METRONIDAZOLE 0,5%-POLPHARMA -

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

METRONIDAZOLE Polpharma 5 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje metronidazolum 5 mg (500 mg ve 100 ml roztoku).
Pomocná látka se známým účinkem: přípravek obsahuje sodík. Jeden ml roztoku obsahuje 3,1 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok
Popis přípravku: čirý, nepatrně žlutozelený roztok, téměř bez zápachu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek METRONIDAZOLE Polpharma infuzní roztok je indikován k léčbě následujících infekcí u
dospělých, dospívajících a dětí:

Léčba infekcí způsobených citlivými anaerobními bakteriemi (viz bod 5.1):
- dutiny břišní a peritonea, abdominálních a jaterních abscesů
- orgánů malé pánve, např. endometritidy, ovariální nebo salpingeálního abscesu, pooperační
infekce
- kůže, kostí, dolních cest dýchacích (pneumonie, plicního emfyzému a abscesu
- CNS, např. meningitidy nebo abscesu mozku
- endokarditidy
Léčba pacientů s bakteriemií vzniklou v souvislosti s jakoukoli infekcí uvedenou výše.

U smíšených infekcí s účastí aerobních bakterií se má metronidazol používat v kombinaci s dalšími
antibiotiky.

Peroperační profylaxe anaerobních infekcí
Přípravek snižuje incidenci pooperačních infekcí vyvolaných anaeroby, zejména při operacích tlustého
střeva, apendektomii nebo gynekologických operacích.

Při použití metronidazolu je vždy nutné vzít v úvahu lokální i doporučení pro správné použití
antimikrobiálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek je určen k léčbě hospitalizovaných nemocných.
Roztok přípravku METRONIDAZOLE Polpharma se nesmí mísit s jinými léčivy.
Během podávání metronidazolu se do infuze nesmí přidávat jiná léčiva. Pacienti mají být převedeni na
perorální formu metronidazolu, co nejdříve je to možné.

Obvyklé doporučené dávkování je následující:

Léčba anaerobních infekcí

Dospělí a dospívající nad 12 let
100 ml 0,5% roztoku metronidazolu (500 mg metronidazolu) intravenózně každých 8 hodin.

Děti ve věku >8 týdnů až 12 let:
Obvyklá denní dávka je 20–30 mg/kg/den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách na 7,5 mg/kg
každých 8 hodin. Denní dávku je možné zvýšit na 40 mg/kg v závislosti na závažnosti infekce.

Děti ve věku <8 týdnů:
15 mg/kg v jedné dávce denně nebo v rozdělených dávkách 7,5 mg/kg každých 12 hodin.
U novorozenců v gestačním věku <40 týdnů může nastat během prvního týdne života akumulace dávky, a
proto je po několika dnech léčby doporučeno monitorovat koncentrace metronidazolu v séru.

Rychlost infuze nesmí překročit 5 ml/min.

Maximální intravenózní dávka metronidazolu pro dospělé je 4 g/den.
Přípravek se podává obvykle po dobu 7 dní, ačkoli v léčbě těžkých infekcí vyvolaných anaerobními
bakteriemi se může podávat delší dobu (viz též bod 4.4).

Profylaktické podávání proti pooperačním infekcím způsobeným anaerobními bakteriemi
Podávání se zahajuje 5–10 minut před operací.

Dospělí a dospívající nad 12 let
100 ml 0,5% roztoku metronidazolu (500 mg metronidazolu) intravenózně v pomalé kapénkové infuzi.
Podá se dávka 500 mg, jejíž aplikace musí být dokončena asi 1 hodinu před operací. Dávka se opakuje po
a 16 hodinách.

Děti ve věku <12 let:
20–30 mg/kg v jedné dávce podané 1–2 hodiny před operací.

Novorozenci v gestačním věku <40 týdnů:
10 mg/kg tělesné hmotnosti v jedné dávce před operací.

Způsob podání
Po zkontrolování neporušenosti vaku a odlepení ochranné fólie se vak připojí k intravenóznímu setu s
dvoucestnou jehlou.
Roztok zbylý po skončení infuze se nesmí znovu použít.
Jsou-li patrné viditelné změny v roztoku, přípravek se nesmí použít.

Porucha funkce jater
Biologický poločas v séru je prodloužený a plazmatická clearance se snižuje u těžké poruchy funkce jater
a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater budou nutné nižší dávky (viz bod 5.2). U pacientů s hepatální
encefalopatií mají být denní dávky sníženy na jednu třetinu a mohou být podávány jednou denně (viz bod
4.4).

Porucha funkce ledvin
U této skupiny pacientů jsou k dispozici omezené údaje. Tyto údaje neukazují na potřebu snížení dávky
(viz bod 5.2).
U pacientů podstupujících hemodialýzu má být konvenční dávka metronidazolu naplánována po
hemodialýze ve dnech provádění hemodialýzy s cílem kompenzovat eliminace metronidazolu během
dialýzy.
U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří podstupují intermitentní peritoneální dialýzu (IDP) nebo
kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu (CAPD) není nutná žádná běžná úprava dávky.

Starší pacienti
Přípravek se má podávat s opatrností u starších pacientů, zvláště pokud jsou podávány vysoké dávky.

4.3 Kontraindikace

- hypersenzitivita na metronidazol nebo jiné nitroimidazolové deriváty nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné
Pacienti mají být informováni, že metabolity metronidazolu mohou způsobit ztmavnutí moči.

Závažné kožní reakce
U metronidazolu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, jako jsou akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) nebo toxická
epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.8). Většina hlášených případů SJS se vyskytla během 7 týdnů od
zahájení léčby metronidazolem. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích a mají být pečlivě
monitorováni s ohledem na kožní reakce. Pokud jsou přítomné příznaky AGEP, SJS nebo TEN (např.
příznaky podobné chřipce spolu s progresivní kožní vyrážkou často s puchýři nebo slizničními lézemi),
má být léčba okamžitě vysazena a zvážena alternativní terapie.

Poruchy nervového systému
Pacienti, u kterých se objeví během intravenózního podání metronidazolu neurologické nežádoucí účinky,
musí být pečlivě sledováni. Pokud je třeba u těchto nemocných pokračovat v léčbě metronidazolem, je
třeba zvážit, zda přínos léčby je vyšší než případné riziko opakovaného podání. (viz bod 4.8.)

Vzhledem k riziku zhoršení příznaků má být metronidazol u pacientů s aktivními nebo chronickými
těžkými onemocněními periferních a centrálních nervových systémů používán pouze tehdy, pokud jejich
očekávané přínosy jasně převažují nad potenciálními riziky.

Hypersenzitivní reakce
V průběhu léčby se mohou vyskytnout závažné, život ohrožující hypersenzitivní reakce. V případně
výskytu závažných hypersenzitivních reakcí (např. anafylaktický šok, viz také bod 4.8) musí být léčba
přípravkem Metronidazol Polpharma okamžitě přerušena a musí být zahájena urgentní léčba
kvalifikovanými zdravotnickými pracovníky.

Pseudomembranózní kolitida
Těžký přetrvávající průjem, který se objevuje během léčby nebo následujících týdnů, může být způsobem
pseudomembranózní kolitidou (ve většině případů způsobenou bakterií Clostridium difficile), viz bod 4.8.
Toto střevní onemocnění vyvolané antibiotickou léčbou může být život ohrožující a vyžaduje okamžitou
odpovídající léčbu. Pseudomembranózní kolitida v souvislosti s léčbou antibiotiky byla zaznamenána
téměř u všech antibiotik, včetně metronidazolu, a může být, co se závažnosti týče, od mírné po život
ohrožující. Tuto diagnózu je nutné zvážit u pacientů s průjmem, který se objeví během nebo po podání
metronidazolu (viz bod 4.8). Je nutné zahájení specifické léčby pro infekci způsobenou bakterií
Clostridium difficile. Nesmí se podávat léčivé přípravky, které inhibují střevní peristaltiku.

Krevní dyskrazie
Pacienti, u kterých byly před a po podání metronidazolu nalezeny závažné odchylky krevním obrazu a v
bílé krevní řadě, musí být v případě nutnosti opakovaného podání pečlivě sledováni.
Prodloužená léčba metronidazolem může být provázena depresí kostní dřeně, což vede k poruše
hematopoezy. Projevy viz bod 4.8. Během prodloužené léčby musí být monitorován krevní obraz.
V ojedinělých případech může dlouhodobé užívání metronidazolu způsobit reverzibilní aplastickou
anémii. Pokud existuje klinické podezření na tento nežádoucí účinek, doporučuje se přerušit podávání
metronidazolu a zvolit alternativní léčbu.

Intenzivní nebo prodloužená léčba metronidazolem
Pokud je nutná dlouhodobá léčba metronidazolem, musí lékař pamatovat na možnost vzniku periferní
neuropatie nebo leukopenie. Oba účinky jsou obvykle reverzibilní. Režimy s vysokými dávkami
souvisely s přechodnými epileptiformními záchvaty. Opatrnost je nutná u pacientů s aktivním
onemocněním centrálního nervového systému kromě mozkového abscesu.

Pokud se metronidazol podává déle než 10 dní, je sledování krevního obrazu nezbytné a pacienti mají být
monitorováni s ohledem na nežádoucí účinky, jako jsou periferní nebo centrální neuropatie (jako jsou
parestezie, ataxie, závratě, záchvaty s křečemi) (viz bod 4.8).
Intenzivní nebo dlouhodobá léčba metronidazolem má být prováděna pouze za podmínek pečlivého
sledování klinických účinků a laboratorní kontroly pod dohledem odborníka.

Léčba má být opakována pouze v odůvodněných případech.
Tato omezení jsou nutná, protože nelze vyloučit poškození lidských zárodečných buněk a studie na
zvířatech ukázaly zvýšení incidence určitých typů nádorů.

Kandidózy
Po podání metronidazolu může dojít k rozvoji kandidózy v dutině ústní, vagině nebo gastrointestinálním
traktu. Tyto stavy vyžadují adekvátní léčbu.

Alkohol
Pacienti mají být informováni, aby během léčby metronidazolem a po dobu nejméně 48 hodin po ní
nekonzumovali alkohol (viz bod 4.5).

Látky prodlužující QT interval
V případě nutnosti podat současně s metronidazolem látky prodlužující QT interval (amiodaron,
astemizol, terfenadin) má být pacient informován, aby okamžitě kontaktoval lékaře při pocitech závratě,
mdlobách, palpitacích, nepravidelném srdečním rytmu, respirační insuficienci nebo pokud u něj došlo k
přechodné ztrátě vědomí (viz bod 4.5).

Kortikosteroidy nebo omezení sodíku
Metronidazol se má podávat opatrně nemocným současně léčeným kortikosteroidy a nemocným se
sklony k otokům, neboť přípravek obsahuje relativně významné množství sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,1 mg sodíku v jednom ml roztoku, což odpovídá 0,15% doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 310 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) ve 100 ml roztoku, což
odpovídá 15,51% doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tento léčivý přípravek lze ředit.
Při výpočtu celkového obsahu sodíku připraveného roztoku je třeba vzít v úvahu obsah sodíku v ředicím
roztoku. Podrobné informace o obsahu sodíku v ředicím roztoku použitém k naředění přípravku naleznete
v souhrnu údajů o přípravku použitého ředicího roztoku.

Poruchy funkce jater
Metronidazol je metabolizován hlavně oxidací v játrech. Podstatná porucha clearance metronidazolu
může nastat při pokročilé poruše funkce jater. K významné akumulaci může dojít u pacientů s hepatální
encefalopatií a výsledné vysoké plazmatické koncentrace metronidazolu mohou přispět k příznakům
encefalopatie. Metronidazol proto má být podáván s opatrností u pacientů s hepatální encefalopatií (viz
bod 4.2).

U pacientů s Cockayneovým syndromem byly při používání přípravků obsahujících metronidazol
určených k systémovému podání hlášeny případy závažné hepatotoxicity / akutního jaterního selhání,
včetně případů s fatálním důsledkem a velmi rychlým nástupem po zahájení léčby. Metronidazol se u této
skupiny pacientů nemá používat, pokud přínos léčby nepřeváží její riziko a pouze tehdy, jestliže není k
dispozici alternativní léčba. Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí, které je nutné
opakovat i během léčby a po jejím ukončení, dokud se jaterní funkce nevrátí do normálního rozmezí nebo
dokud není dosaženo výchozích hodnot. Jestliže dojde během léčby ke značnému zvýšení hodnot testů
jaterních funkcí, má být podávání léčivého přípravku ukončeno.
Pacienty s Cockayneovým syndromem je nutno upozornit, aby jakékoli symptomy možného poškození
jater (viz bod 4.8) oznámili neprodleně svému lékaři a aby přestali metronidazol používat.

Laboratorní testy
Pokud je laboratorní stanovení ALT, AST, LDH, triacylglycerolů a glukózy založeno na bazi měření
absorbance v UV spektru, metronidazol může toto stanovení ovlivnit. V takovém případě mohou být
získány falešně negativní výsledky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kumarinové deriváty
Současná léčba s metronidazolem může zesílit antikoagulační účinek těchto léků a zvýšit riziko krvácení
v důsledku snížené degradace v játrech. Může být nutná úprava dávky antikoagulancia.

Alkohol
Metronidazol inhibuje alkoholdehydrogenázu a ostatní enzymy zprostředkovávající oxidaci alkoholu. U
pacientů léčených metronidazolem a konzumujících alkohol byly pozorovány nežádoucí účinky, podobné
těm, které se objevují ve spojení s disulfiramem, tj. zrudnutí v obličeji, bolesti hlavy, nauzea, úporné
zvracení, břišní diskomfort, pocení (viz bod 4.4).

Disulfiram
Během současného podávání disulfiramu a metronidazolu může dojít k rozvoji zmatenosti a akutní
psychózy, proto se tyto léčivé látky nemají podávat současně. Metronidazol se může podávat dva týdny
po vysazení disulfiramu.

Barbituráty
Fenobarbital může zvýšit hepatální metabolismus metronidazolu, což snižuje jeho eliminační poločas na hodiny.

Fenytoin
Metronidazol inhibuje metabolismus současně podávaného fenytoinu, tj. plazmatická koncentrace
fenytoinu se zvyšuje. Na druhé straně se účinnost metronidazolu snižuje při současném podávání
fenytoinu.

Lithium
U pacientů léčených vysokými dávkami solí lithia může při krátkodobé léčbě metronidazolem dojít ke
zvýšení sérových koncentrací lithia, zvýšení jeho toxicity a může dojít k poškození ledvin. Léčba lithiem
se má snížit nebo vysadit před podáváním metronidazolu. Během společného podávání těchto léčiv je
třeba často sledovat sérové hladiny lithia, elektrolytů a kreatininu.

Amiodaron
Při současném podávání metronidazolu a amiodaronu bylo hlášeno prodloužení QT intervalu a torsade de
pointes. Pokud se amiodaron používá v kombinaci s metronidazolem, může být vhodné provádět
monitorovájní QT intervalu na EKG. Pacienti léčení ambulantně mají být informováni, aby kontaktovali
ihned lékaře, pokud se objeví příznaky torsade de pointes.

Astemizol, terfenadin
Objevily se izolované zprávy o prodloužení QT intervalu a komorových arytmií u pacientů léčených
metronidazolem. Teoreticky může současné podávání s jinými látkami, které prodlužují QT interval, vést
k aditivním účinkům.
Pokud je nutné podávat tyto látky současně s metronidazolem, má být pacient informován, aby
kontaktoval ihned lékaře, pokud se objeví symptomatické změny srdečního rytmu (viz bod 4.4).

Cimetidin
Současné podávání cimetidinu může snížit eliminaci metronidazolu v izolovaných případech a následně
může vést ke zvýšení koncentrací metronidazolu v séru.

Fluoruracil
Metronidazol snižuje clearance fluoruracilu a může proto vést ke zvýšené toxicitě fluoruracilu.

Cyklosporin
Pacienti léčení cyklosporinem mají riziko zvýšených hladin cyklosporinu v séru.
Pokud je nutné současné podávání, mají být pečlivě monitorovány sérové hladiny cyklosporinu a
kreatininu.

Busulfan
Plazmatické hladiny busulfanu mohou být zvýšené při současném podávání metronidazolu, což může vést
k závažné toxicitě busulfanu. Mechanismus interakcí nebyl popsán. V důsledku možné závažné toxicity a
mortality související se zvýšenými hladinami busulfanu v plazmě nemá být současné podávání
prováděno.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Metronidazol prochází placentární bariérou.
Bezpečné použití metronidazolu během těhotenství nebylo dostatečně doloženo. Zejména jsou
nejednoznačné studie použití v rané fázi těhotenství. Některé studie ukazují zvýšený počet malformací. V
pokusech na zvířatech nevykazoval metronidazol teratogenní účinek (viz bod 5.3).
Během prvního trimestru má být přípravek použit pouze k léčbě závažných, život ohrožujících infekcí v
případě, kde není žádná bezpečnější alternativa. Během druhého a třetího trimestru má také být přípravek
použit k léčbě infekcí pouze, převyšuje-li očekávaný přínos jednoznačně možné riziko.

Kojení
Metronidazol a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány mateřským mlékem a byly detekovány v plazmě
kojených dětí, jejichž matky byly metronidazolem léčeny (viz bod 5.2).
Vzhledem k průkazu karcinogenity metronidazolu u některých druhů zvířat (viz bod 5.3) a nejasnému
riziku u člověka se přípravek nemá podávat kojícím ženám. Pokud je jeho podání nezbytné, je třeba
kojení přerušit, Vzhledem k prodlouženému poločasu metronidazolu se má kojení po skončení léčby
metronidazolem obnovit až po 2–3 dnech.

Fertilita
Studie na zvířatech ukazují možný negativní vliv metronidazolu na mužský reprodukční systém (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být informováni o možném riziku ospalosti, závratí, zmatenosti, ataxii, halucinací, křečí
nebo přechodné poruchy zraku a má jim být doporučeno, aby neřídili vozidla a neobsluhovali stroje,
pokud se takové příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou hlavně spojeny s prodlouženou dobou léčby nebo používáním vysokých dávek.
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky zahrnují bolest hlavy, iritace žíly po intravenózní aplikaci,
nauzeu, zvracení, bolesti břicha, kovovou pachuť, průjem a riziko neuropatie v případě dlouhotrvající
léčby.

V následujícím seznamu je k určení frekvence nežádoucích účinků použito následujících označení:
Velmi časté: ≥ 1/10
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10
Méně časté: ≥ 1/1000 až < 1/100
Vzácné: ≥ 1/10000 až < 1/1000
Velmi vzácné: < 1/10000
Není známo: z dostupných údajů nelze určit

Infekce a infestace
Vzácné: genitální superinfekce kmeny Candida, pseudomembranózní kolitida (viz bod 4.4)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: pokles počtu leukocytů a trombocytů během léčby metronidazolem (pancytopenie,
granulocytopenie, trombocytopenie)
Není známo: agranulocytóza, aplastická anémie (viz bod 4.4)

Poruchy metabolismu a výživy
Není známo: anorexie

Poruchy imunitního systemu
Velmi vzácné: lehké až středně těžké hypersenzitivní reakce, např. pruritus, urtika; těžké akutní
systémové hypersenzitivní reakce: anafylaxe až anafylaktický šok (viz bod 4.4)
Není známo: angioedém, léková horečka, erythema
multiforme

Psychiatrické poruchy
Méně časté: podrážděnost
Velmi vzácné: halucinace, stavy zmatenosti
Není známo: deprese

Poruchy nervového systému
Velmi časté: bolest hlavy
Velmi vzácné: křeče, encefalopatie, subakutní cerebelární syndrom (např. ataxie, dysartrie, porucha
chůze, nystagmus a třes), které mohou vymizet po ukončení podávání léku, ospalost, závratě
Není známo: insomnie, aseptická meningitida, periferní neuropatie, která se projevuje jako parestezie,
bolest, neobvyklé pocity na kůži, brnění končetin

Poruchy oka
Velmi vzácné: poruchy zraku, jako jsou diplopie a myopie, které jsou ve většině případů přechodné,
rozmazané vidění, snížená zraková ostrost, změny barevného vidění
Není známo: optická neuropatie/neuritida

Poruchy ucha a labyrintu
Není známo: porucha sluchu/ztráta sluchu (včetně senzorineurální), tinitus

Srdeční poruchy
Není známo: prodloužení QT intervalu

Gastrointestinální poruchy
Méně časté: zvracení, nauzea, průjem, glositida a stomatitida, říhání s pocitem hořkosti v ústech,
tlak v epigastriu, ztráta chuti k jídlu, kovová pachuť, povlak jazyka
Není známo: pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné: hepatitida, žloutenka, zvýšení hladin aminotransferáz a bilirubinu v séru

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)
Není známo: toxická epidermální nekrolýza (TEN), Stevensův-Johnsonův syndrom. Viz bod 4.4.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné: artralgie, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest
Velmi vzácné: dysurie, cystitida, inkontinence moče, tmavé zbarvení moče (způsobené metabolity
metronidazolu)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: iritace žíly (až tromboflebitida) po intravenózní aplikaci
Vzácné: stavy slabosti

U pacientů s Cockayneovým syndromem byly hlášeny případy závažné ireverzibilní
hepatotoxicity/akutního jaterního selhání, včetně případů s fatálními následky s velmi rychlým nástupem
po zahájení systémového podávání metronidazolu (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí je stejná jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48,
100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Humánní letální dávka není známa.
V ojedinělých případech po perorálním podávání metronidazolu v dávce 6–10,4 g každý druhý den po
dobu 5–7 dní byly pozorovány neurotoxické projevy včetně křečí a periferní neuropatie.
Po jednorázovém podání 15 g metronidazolu se objevily nauzea, zvracení a ataxie.

Léčba předávkování:
Pro předávkování metronidazolem není k dispozici specifické antidotum.
V případě předávkování je léčba symptomatická a podpůrná. V případě nutnosti může být metronidazol
efektivně vyloučen hemodialýzou. Peritoneální dialýza však není účinná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, imidazolové deriváty
ATC: J01XD0l

Metronidazol (derivát nitroimidazolu) je chemoterapeutický lék s antiprotozoálním účinkem.

Mechanismus účinku
Metronidazol snadno proniká do jednobuněčných organismů, protozoí a bakterií a neproniká snadno do
savčích buněk. Oxidoredukční potenciál metronidazolu je nižší než potenciál ferrodoxinu, proteinu
transportujícího elektrony. Tento protein je přítomen v anaerobních organismech a v organismech
chudých na kyslík. Rozdíl potenciálů vyvolává redukci metronidazolové nitroskupiny. Reaktivní
meziprodukty způsobují přerušení řetězce DNA v těchto organismech.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Účinky metronidazolu jsou závislé na koncentraci. Účinnost metronidazolu závisí hlavně na kvocientu
maximální sérové koncentrace (Cmax) a na minimální inhibiční koncentraci (MIC) pro příslušný
mikroorganismus.

Hraniční hodnoty
Pro testování metronidazolu platí obvyklé řady ředění. Byly stanoveny následující minimální inhibiční
koncentrace pro rezistentní mikroorganismy:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Version 7.1, March 2017)
hraniční hodnoty oddělující citlivé (S) od rezistentních (R) mikroorganismů jsou následující:

Mikroorganismus Citlivý Rezistentní
Clostridium difficile1 ≤2 mg/l >2 mg/l
Jiné grampozitivní anaeroby ≤4 mg/l >4 mg/l
Gramnegativní anaeroby ≤4 mg/l >4 mg/l
Hraniční hodnoty jsou založeny na epidemiologických mezních hodnotách (ECOFF), které rozlišují
izoláty divokého typu od izolátů se sníženou citlivostí

Seznam citlivých a rezistentních mikroorganismů:

Obecně citlivé druhy
Anaeroby
Clostridium difficile.°
Clostridium perfringens °∆
Fusobacterium spp.°
Peptoniphilus spp.°
Peptostreptococcus spp.°
Porphyromonas spp.°
Prevotella spp.
Veillonella spp.°
Bacteroides fragilis
Jiné mikroorganismy
Entamoeba histolytica°
Gardnerella vaginalis°
Giardia lamblia°
Trichomonas vaginalis°

Druhy, u kterých může být problém získaná rezistence
Gramnegativní aeroby
Helicobacter pylori
Anaeroby

Inherentně rezistentní mikroorganismy
Všechny obligátní aeroby
Grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus spp.
Staphylococcus spp.
Streptococcus spp.
Gramnegativní mikroorganismy
Enterobacteriaceae
Haemophilus spp.

° V době publikace těchto tabulek nebyly dostupné žádné aktualizované údaje. V základní
literatuře, publikovaných standardních odkazech a doporučeních pro léčbu se citlivost těchto
kmenů předpokládá.
Δ Pouze pro použití u pacientů s alergií na penicilin

Mechanismus rezistence na metronidazol
Mechanismus rezistence na metronidazol je chápán stále pouze částečně.
Navrhované mechanismy rezistence na metronidazol zahrnují:
1. Snížená absorpce léku nebo zvýšené vylučování z buňky
2. Snížená aktivace metronidazolu/ změna v biologickém cíli
3. Zvýšení schopnosti vychytávání kyslíku (SOD / kataláza / peroxidáza)
4. Zvýšená aktivita enzymů pro opravu DNA.

Kmeny Bacteroides rezistentní na metronidazol mají geny, které kódují nitroimidazolové reduktázy, které
jsou odpovědné za konverzi nitroimidazolů na aminoimidazoly. Tvorba antibakteriálních účinných
nitroso- radikálů je tak inhibována.

Metronidazol je často používán v léčebných režimech pro H. pylori, mikroaerofilní bakterii, ale rezistence
na léčivo je častá. Na rozdíl od anaerobů je u H. pylori redukce metronidazolu zprostředkována hlavně na
kyslík necitlivou NADPH nitroreduktázou kódovanou rdxA genem. U kmenů rezistentních na
metronidazol byly identifikovány různé mutace zahrnující gen rdxA. Tyto mutace jsou rozpoznávány jako
hlavní mechanismus udělujicí rezistenci na metronidazol u H. pylori.

Existuje kompletní zkřížená rezistence mezi metronidazolem a dalšími nitroimidazolovými deriváty
(tinidazol, ornidazol, nimorazol). Prevalence získané rezistence jednotlivých druhů se může lišit v
závislosti na regionu a čase. Proto mají být pro odpovídající léčbu závažných infekcí k dispozici
specifické lokální informace týkající se rezistence. Pokud existuje pochybnost o účinnosti metronidazolu
v důsledku lokální rezistence, je třeba vyhledat pomoc odborníka. Zvláště v případě závažných infekcí
nebo selhání léčby je nutná mikrobiologická diagnóza, včetně stanovení druhů mikroorganismů a jejich
citlivosti na metronidazol.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetická data byla připravena na podkladu literárních přehledů.

Absorpce
Metronidazol se rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu a perorální biologická dostupnost je
> 90 %. V důsledku toho stejná dávka v mg bude mít za následek podobnou expozici (AUC) při změně
mezi intravenózním a perorálním podáváním. Vzhledem k tomu, že infuzní roztok metronidazolu o
koncentraci 0,5 mg/ml je podáván intravenózně, je biologická dostupnost 100%.

Distribuce
Metronidazol je po injekci rozsáhle distribuován v tělních tkáních. Objevuje se ve většině tělních tkání a
tekutin, včetně kostí, žluči, mozkového abscesu, mozkomíšního moku, jater, slin, semenné tekutiny a
vaginálního sekretu. Rovněž probíhá difuze přes placentu a objevuje se v mateřském mléku kojících
matek v koncentracích odpovídajících koncentraci v séru. Vazba bílkovin je nižší než 20%, zdánlivý
distribuční objem se pohybuje od 0,65 do 0,71 l/kg u novorozenců a 0,51 až 1,1 l/kg u dospělých.
Po podání jednorázové dávky 500 mg jsou průměrné maximální koncentrace metronidazolu v plazmě
přibližně 14–18 mikrogramů/ml dosaženy na konci 20minutové infuze. Plazmatické koncentrace
metronidazolu při ustáleném stavu přibližně 17, resp. 13 mikrogramů/ml jsou dosaženy po podání
metronidazolu každých 8, resp. 12 hodin.

Biotransformace
Přibližně 30–60 % metronidazolu podaného intravenózně se metabolizuje hydroxylací, oxidací a
konjugací s glukuronovou kyselinou. Hlavní metabolit metronidazolu 2-hydroxymetronidazol má rovněž
antibakteriální a antiprotozoální účinky.

Eliminace
Přibližně 80 % látky se vyloučí v močí a méně než 10 % v nezměněné formě. Malá množství se vylučují
játry. Poločas eliminace je 8 (6–10) hodin.

Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů
Porucha funkce ledvin zpomaluje vylučování pouze nepatrně. Poločas eliminace metronidazolu zůstává
nezměněn v případě poruchy funkce ledvin; u těchto pacientů však dochází k ukládání metabolitů
metronidazolu. Klinický význam této skutečnosti v současné době není znám.

Při těžké poruše funkce jater lze očekávat prodlouženou plazmatickou clearance a prodloužený eliminační
poločas (až 30 hodin).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita
V alespoň 6 studiích u myší, včetně studie, v níž byl metronidazol zvířatům aplikován intermitentně
(každé 4 týdny), byla hlavním účinkem metronidazolu podpora vzniku plicních tumorů. Po velmi
vysokých dávkách (500 mg/kg/den) došlo i ke statisticky významnému zvýšení incidence maligních
tumorů jater u myších samců. Navíc v jedné studii, v níž byl myším metronidazol aplikován v potravě po
celou dobu života, došlo ke zvýšení incidence maligních lymfomů a plicních neoplasmat. V
dlouhodobých studiích, v nichž byl potkanům aplikován metronidazol perorálně, došlo ke statisticky
významnému zvýšení incidence různých neoplasmat u samic, a to zvláště tumorů prsních žláz a jater.
Ve dvou studiích kancerogenity, které byly provedeny po celou dobu života u křečků, nebyl prokázán
kancerogenní účinek metronidazolu.

Mutagenita
Bylo prokázáno, že metronidazol je mutagenní u bakterií in vitro. Studie provedené na savčích buňkách in
vitro a rovněž in vivo u potkanů poskytují nejednoznačné výsledky mutagenního potenciálu
metronidazolu.

Reprodukční toxicita
Publikované studie reprodukční toxicity poukazují na hormonální disturbanci s ovlivněním fertility u
potkanů.
Po opakovaném podávání potkanům po dobu 26-80 týdnů była pozorována testikulární a prostatická
dystrofie při vysokých dávkách.
U potkanu nebo králíků nebyla pozorována teratogenita ani embryotoxicita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát kyseliny citronové
dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
chlorid sodný
voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s ostatními léčivými látkami.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Polyethylenový obal s Insocap adaptérem obsahující 100 ml roztoku.
Velikost balení: 1x100 ml, 40x100 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

METRONIDAZOLE Polpharma ve 100 ml polyethylenovém vaku je připraven k použití. Po
zkontrolování neporušenosti vaku a odlepení ochranné fólie zaveďte infuzní set s dvojcestnou jehlou.
Roztok zbylý po ukončení infuze se již nesmí použít. Přípravek se nesmí použít v případě zjištění
viditelných změn v roztoku.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański, Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/109/86-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8.7.Datum posledního prodloužení registrace: 23.4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 1.