Oxlumo

Absorpce

Po subkutánním podání se lumasiran rychle absorbuje s mediánem doby maximální plazmatické koncentrace křivkou koncentrace od času nula do poslední měřitelné koncentrace dávky 3 mg lumasiranu na 1 kg tělesné hmotnosti hodnoty 529 400 lumasiranu po podání doporučené dávky 6 mg lumasiranu na 1 kg tělesné hmotnosti 912 76048 hodin po podání dávky.

Distribuce

Ve vzorcích plazmy zdravých dospělých jedinců je vazba lumasiranu v klinicky významných
koncentracích na proteiny střední až vysoká odhad pro centrální zdánlivý distribuční objem podání distribuuje primárně do jater.

Biotransformace

Lumasiran je metabolizován endo- a exonukleázami na oligonukleotidy kratších délek. Studie in vitro
ukazují, že lumasiran nepodléhá metabolismu pomocí enzymů CYP450.

Eliminace

Podle sdružených údajů o zdravých subjektech a pacientech s PH1 ve věku > 6 let se lumasiran
z plazmy eliminuje primárně hepatálním vychytáváním, přičemž pouhých 7 až 26 % podané dávky se
vylučuje močí jako lumarisan. Střední 5,2 o tělesné hmotnosti 70 kg 26,5 l/h. Střední renální clearance lumasiranu byla nevýznamná
a u pediatrických a dospělých pacientů s PH1 se pohybovala v rozmezí od 2,0 do 3,4 l/h.

Linearita/nelinearita

Lumasiran po jednorázových subkutánních dávkách v rozmezí od 0,3 mg do 6 mg/kg a po
opakovaných dávkách 1 a 3 mg/kg jednou za měsíc nebo 3 mg/kg jednou za čtvrtletí vykazoval
lineární až mírně nelineární, časově závislou farmakokinetiku v plazmě. Opakované podávání jednou
měsíčně nebo jednou čtvrtletně nevedlo ke kumulaci lumasiranu v plazmě.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Plazmatické koncentrace lumasiranu neodrážejí rozsah ani trvání farmakodynamického účinku
lumasiranu. Rychlé a cílené vychytávání lumasiranu játry vede k rychlému poklesu koncentrací
v plazmě. V játrech lumasiran vykazuje dlouhý poločas, což vede k zachování farmakodynamického
účinku v průběhu měsíčního nebo čtvrtletního intervalu mezi podáním dávek.

Interakce

In vitro studie naznačují, že lumasiran není substrátem ani inhibitorem enzymů cytochromu
P450 modulovat aktivitu lékových transportérů.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥ 65 let nebyly provedeny žádné studie. Ve farmakokinetice lumasiranu nebyl věk
významnou kovariátou.

Pohlaví a rasa

V klinických studiích nebyl pozorován žádný rozdíl v expozici nebo farmakodynamice lumasiranu na
základě pohlaví nebo rasy.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie o farmakokinetice u pacientů s mírnou a přechodně zvýšenou hladinou celkového bilirubinu bilirubin > 1,0 až 1,5×ULNfarmakodynamiku jako u pacientů s normální funkcí jater. Publikovaná literatura ukazuje nižší expresi
receptorů asialoglykoproteinu v játrech, tj. receptorů zodpovědných za absorpci lumasiranu, u pacientů
s poruchou funkce jater. Neklinická data však naznačují, že to nemusí mít vliv na absorpci játry nebo
na farmakokinetiku při terapeutických dávkách. Klinická relevance těchto dat je neznámá.

Porucha funkce ledvin

Pacienti s mírnou poruchou funkce ledvin plazmatickou expozici lumasiranu jako pacienti s normální funkcí ledvin U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin Cmax podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin; podle omezených dat byla hodnota AUC
o 25 % vyšší. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin pacienty s ESRD jedné váhové kategorie pozorována přechodně 1,8 až 3,6krát vyšší hladina Cmax a 1,6 až 3,1násobné
zvýšení AUC0–last hladinu detekce v průběhu 24 až 48 hodin, podobně jako u pacientů bez poruchy funkce ledvin bod 5.2 Farmakokinetické/farmakodynamické vztahyfunkce ledvin u pacientů na dialýze byla podobná pacientům s normální funkcí ledvin
Pediatrická populace

Údaje o dětech mladších 1 roku jsou omezené. U dětí s hmotností < 20 kg byla hodnota Cmax
lumasiranu 2krát vyšší vlivem nominálně vyšší dávky 6 mg/kg a rychlejší absorpce. Farmakodynamika
lumasiranu byla srovnatelná u pediatrických pacientů pacientů, a to i přes přechodně zvýšené plazmatické koncentrace u dětí s hmotností < 20 kg, vlivem
rychlé a převládající distribuce lumasiranu do jater.

Tělesná hmotnost

Doporučená rozmezí dávkování vedla k 2krát vyšší hladině Cmax u dětí s hmotností < 20 kg, přičemž
AUC byla podobná napříč studovanými tělesnými hmotnostmi