Inzolfi

Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen na myších, potkanech, psech a
opicích. Hlavní cílové orgány u několika druhů byly lymfoidní systém (lymfopenie a
lymfoidní atrofie), plíce (zvýšená hmotnost, hypertrofie hladkých svalů na
bronchioalveolárním spojení) a srdce (negativně chronotropní účinek, zvýšení krevního
tlaku, perivaskulární změny a myokardiální degenerace); u potkanů pak krevní cévy
(vaskulopatie) pouze při dávkách 0,15 mg/kg a vyšších ve 2leté studii, představující
přibližně 4násobnou hranici na základě systémové expozice (AUC) u lidí při denní dávce
0,5 mg.

Ve 2leté biologické studii na potkanech nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity
při perorálních dávkách fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg/kg, což
představuje přibližně 50násobnou rezervu ve srovnání s lidskou systémovou expozicí
(AUC) při 0,5 mg dávce.
Nicméně ve 2leté studii na myších byla pozorována zvýšená incidence maligního lymfomu
při dávkách 0,25 mg/kg a více, což představuje přibližně 6násobnou rezervu ve srovnání s
lidskou systémovou expozicí (AUC) při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod nebyl ve studiích na zvířatech ani mutagenní, ani klastogenní.

Fingolimod nemá žádný vliv na počet spermií nebo jejich motilitu či na fertilitu u samců a
samic potkanů až do nejvyšší testované dávky (10 mg/kg), což představuje přibližně
150násobnou rezervu ve srovnání s lidskou systémovou expozicí (AUC) při denní dávce
0,5 mg.

Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u
potkanů při této dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg).
Nejčastější fetální viscerální malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt
komorového septa.
Teratogenní potenciál u králíků nemůže být zcela vyhodnocen, avšak byla pozorována
zvýšená embryo-fetální mortalita při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a snížení životaschopnosti
plodů stejně jako retardace fetálního růstu při dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků


při těchto dávkách byla podobná expozici u pacientů.

U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při
dávkách, které nevedly k mateřské toxicitě. Nicméně tělesná hmotnost v generaci F1, její
rozvoj, chování ani plodnost nebyly léčbou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v
koncentracích 2 - 3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. Fingolimod a
jeho metabolity přechází placentární bariéru u březích králíků.

Studie na mladých zvířatech
Výsledky dvou studií toxicity na mladých potkanech ukázaly mírný vliv na neurobehaviorální
odpověď, opožděné pohlavní dozrávání a sníženou imunitní odpověď na opakovanou
stimulaci keyhole limpet haemocyaninem (KLH), která nebyla považována za nežádoucí.
Celkově byly s léčbou související vlivy fingolimodu na mladá zvířata srovnatelné s těmi
pozorovanými u dospělých zvířat po podobných dávkách, s výjimkou změn kostní minerální
denzity a neurobehaviorálních poruch (snížená akustická úleková odpověď) pozorované u
mladých zvířat při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a nepřítomnost hypertrofie hladké svaloviny v
plicích mladých potkanů.