Weldinin

Induktory metabolických enzymů
Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jednorázové dávky sorafenibu mělo za následek
snížení AUC sorafenibu v průměru o 37 %. Jiné induktory aktivity CYP3A4 a/nebo glukuronidace
(např. Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a
dexamethason) mohou také urychlit metabolizmus sorafenibu, a tak snížit jeho koncentraci.

Inhibitory CYP3AKetokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým
dobrovolníkům mužského pohlaví nezměnil průměrnou hodnotu AUC po podání jednorázové dávky
50 mg sorafenibu. Z těchto dat lze usuzovat, že klinická farmakokinetická interakce sorafenibu
s CYP3A4 inhibitory není pravděpodobná.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2CSorafenib inhibuje in vitro CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C19 s podobnou silou. V klinických
farmakologických studiích však současné podávání sorafenibu v dávce 400 mg dvakrát denně
s cyklofosfamidem, substrátem pro CYP2B6, nebo s paklitaxelem, substrátem pro CYP2C8, nevedlo
ke klinicky významné inhibici. Tyto údaje naznačují, že sorafenib v doporučené dávce 400 mg dvakrát
denně nemusí být in vivo inhibitorem CYP2B6 nebo CYP2C8.
Dále, současná léčba sorafenibem spolu s warfarinem, substrátem CYP2C9, nezpůsobila změnu
v průměrné hodnotě PT-INR oproti placebu. Proto lze také očekávat, že riziko pro klinicky
významnou in vivo inhibici CYP2C9 sorafenibem je nízké. Přesto je třeba hodnotu INR u pacientů
Stránka 5 z užívajících warfarin nebo fenprokumon pravidelně kontrolovat (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2CSoučasné podávání sorafenibu a midazolamu, dextromethorfanu nebo omeprazolu, které jsou substráty
cytochromů CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, neovlivnily expozici těchto látek. To ukazuje, že
sorafenib není ani inhibitorem ani induktorem těchto izoenzymů cytochromu P450. Proto jsou klinické
farmakokinetické interakce sorafenibu se substráty těchto enzymů nepravděpodobné.

Substráty UGT1A1 a UGT1AIn vitro sorafenib inhibuje glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam
těchto poznatků není znám (viz níže a bod 4.4).

In vitro studie indukce CYP enzymů
Hodnoty aktivit CYP1A2 a CYP3A4 se po léčbě kultivovaných lidských hepatocytů sorafenibem
nezměnily, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně není induktorem CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp
In vitro sorafenib prokazoval inhibici transportního proteinu p-glykoproteinu (P-gp). Zvýšení
plasmatické koncentrace substrátů P-gp jako je digoxin nelze při současném podávání sorafenibu
vyloučit.

Kombinace s jinými cytostatiky

V rámci klinických studií byl sorafenib podáván s dalšími cytostatiky, jako jsou například gemcitabin,
cisplatina, oxaliplatina, paklitaxel, karboplatina, kapecitabin, doxorubicin, irinotekan, docetaxel a
cyklofosfamid, přičemž byla použita jejich běžná dávkování. Sorafenib neměl žádný klinicky relevantní
účinek na farmakokinetiku gemcitabinu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny nebo cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina
• Podání paklitaxelu (225 mg/m2) a karboplatiny (AUC=6) se sorafenibem (≤400 mg dvakrát
denně), s přerušením podávání sorafenibu na 3 dny (dva dny před a v den podání
paklitaxelu/karboplatiny), nemělo za následek výrazné ovlivnění farmakokinetiky paklitaxelu.

• Současné podávání paklitaxelu (225 mg/m2, jednou za tři týdny) a karboplatiny (AUC=6) se
sorafenibem (400 mg dvakrát denně, bez přerušení podávání) mělo za následek 47% zvýšení
expozice sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení expozice
6-OH paklitaxelu. Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.

Tato data ukazují, že v případě, když je sorafenib podáván současně s paklitaxelem a karboplatinou
s třídenní přestávkou v podávání sorafenibu (dva dny před a v den podání paklitaxelu/karboplatiny),
není potřeba úprava dávkování. Klinický význam zvýšení expozice sorafenibu a paklitaxelu po
současném podávání sorafenibu, bez přestávky v podávání, není znám.

Kapecitabin
Současné podávání kapecitabinu (750-1050 mg/m2 dvakrát denně, den 1-14 každých 21 dnů) a
sorafenibu (200 nebo 400 mg dvakrát denně, kontinuální nepřerušované podávání) nemělo za následek
žádné významné změny v expozici sorafenibu, expozice kapecitabinu se však zvýšila o 15-50 % a
expozice 5-FU se zvýšila o 0-52 %. Klinický význam tohoto malého až mírného zvýšení expozice
kapecitabinu a 5-FU při současném podávání se sorafenibem není znám.

Doxorubicin/irinotekan
Současné podávání sorafenibu vedlo ke zvýšení AUC doxorubicinu o 21 %. Když byl podán
s irinotekanem, jehož aktivní metabolit SN-38 je následně metabolizován cestou UGT1A1, došlo u
SN-38 k vzestupu hodnoty AUC o 67-120 % a hodnota AUC irinotekanu se zvýšila o 26-42 %.
Klinický význam těchto poznatků není znám (viz bod 4.4).

Docetaxel
Stránka 6 z Současné podání docetaxelu (75 nebo 100 mg/m2, podávané jednou za 21 dnů) se sorafenibem (200 mg
dvakrát denně nebo 400 mg dvakrát denně, podávaným ode dne 2 do dne 19 v rámci 21denního cyklu,
s 3denní přestávkou podávání okolo dne, kdy byl podán docetaxel) mělo za následek zvýšení AUC
docetaxelu o 36-80 % a zvýšení Cmax docetaxelu o 16-32 %. Při současném podávání sorafenibu a
docetaxelu se doporučuje postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Kombinace s dalšími látkami
Neomycin
Současné podání neomycinu, nesystémové antimikrobiální látky používané k eradikaci
gastrointestinální flory, interferuje s enterohepatální recyklací sorafenibu (viz bod 5.2 Biotransformace
a eliminace), což má za následek sníženou expozici sorafenibu. U zdravých dobrovolníků, kteří
podstoupili 5denní léčbu neomycinem, se průměrná expozice sorafenibu snížila o 54 %. Účinky jiných
antibiotik nebyly studovány, ale pravděpodobně budou závislé na jejich schopnosti interferovat
s mikroorganismy, které vykazují glukuronidázovou aktivitu.