Valtricom

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém; antagonisté angiotensinu II,
jiné kombinace, ATC kód: C09DX01.

Mechanismus účinku

Přípravek Valtricom kombinuje tři antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku na
úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů
kalcia, a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II a hydrochlorothiazid patřící do třídy
thiazidových diuretik. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Klinická účinnost a bezpečnost
Kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid byla studována ve dvojitě zaslepené studii s aktivní
kontrolou sledující pacienty s hypertenzí. Celkem 2 271 pacientů se středně těžkou až těžkou hypertenzí
(průměrná výchozí hodnota systolického/diastolického krevního tlaku byla 170/107 mmHg) bylo léčeno
kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/320 mg/25 mg,
valsartan/hydrochorothiazid v dávce 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan v dávce 10 mg/320 mg nebo
hydrochlorothiazid/amlodipin v dávce 25 mg/10 mg. Při zahájení studie byla pacientům podávána nižší
dávka jejich kombinace a do 2. týdne byla titrována do plné léčebné dávky.

V 8. týdnu bylo průměrné snížení systolického/diastolického krevního tlaku 39,7/24,7 mmHg při léčbě
kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid, 32,0/19,7 mmHg při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid, 33,5/21,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/valsartan a 31,5/19,5 mmHg
při léčbě kombinací amlodipin/hydrochlorothiazid. Léčba trojkombinací byla statisticky nadřazena každé
z dvojkombinací ve snižování jak systolického, tak diastolického krevního tlaku. Snížení
systolického/diastolického tlaku při léčbě kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid bylo
o 7,6/5,0 mmHg vyšší než u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, o 6,2/3,3 mmHg vyšší než
u kombinace amlodipin/valsartan a o 8,2/5,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/hydrochlorothiazid.
Plného antihypertenzního účinku bylo dosaženo po dvou týdnech užívání maximální dávky kombinace



amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid. Statisticky významně větší podíl pacientů dosáhl kompenzace
krevního tlaku (<140/90 mmHg) při léčbě kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid (71 %) ve
srovnání s duálními kombinačními terapiemi (45–54 %) (p < 0,0001).

V podskupině 283 pacientů zaměřené na ambulantní monitorování krevního tlaku bylo pozorováno klinicky
a statisticky lepší snížení 24hodinových systolických a diastolických krevních tlaků při léčbě trojkombinací
ve srovnání s kombinacemi valsartan/hydrochlorothiazid, valsartan/amlodipin
a hydrochlorothiazid/amlodipin.

Amlodipin

Mechanismus účinku

Amlodipinová složka kombinace amlodipin/valsartan inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do
srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý
relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního
tlaku.

Farmakodynamické účinky

Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na
nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé na
přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke snížení
krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání doprovázeny
významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působily terapeutické dávky amlodipinu snížení renální
vaskulární rezistence a zvýšení glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami bez změny
filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce
v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální
ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na
dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích nebyl
amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických dávek
zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem souběžně podáván s betablokátory.

Amlodipin nezpůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s betablokátory
pacientům s hypertenzí nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na
elektrokardiografické parametry.

Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou
a angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.

Klinická účinnost a bezpečnost

Podávání u pacientů s hypertenzí

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive and
Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání dvou
novějších možností léčby lehké až středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5–10 mg/den (blokátor



kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie namísto podávání
thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5–25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor koronárního
srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (> 6 měsíců před
vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu (celkem
51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu < 35 mg/dl nebo < 0,906 mmol/l (11,6 %),
hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %)
nebo kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo nefatální
infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou
na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR) 0,98 95% CI (0,90–1,07)
p = 0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást složeného
kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině
léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p < 0,001). V mortalitě z důvodu
všech kauzalit však nebyl zjišťen významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou
na chlorthalidonu RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p = 0,20.

Valsartan

Mechanismus účinku

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí selektivně
na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II.

Klinická účinnost a bezpečnost

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek během hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává
po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku s jakoukoli
dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů.

Hydrochlorothiazid
Mechanismus účinku

Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že
v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová
diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku thiazidů spočívá
v inhibici Na+Cl- symportéru pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž ovlivňuje reabsorpci
elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a nepřímo svým diuretickým
účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické reninové aktivity, sekrece
aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid u všech podskupin pediatrické populace v případě
esenciální hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Další: duální blokáda renin-angiotensin-aldosteronu (RAAS)




Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptorů pro
angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou
tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
souběžně (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější
ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné
nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině
s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor

Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi
HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená
ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám
v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou
mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI:
3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě
BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ:
633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru
z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6),
která vzrostla na 3,9 (3,0–4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší
kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).