Rydapt

Midostaurin je sloučeninou s dobrou absorpcí a špatnou rozpustností. Dva z jeho metabolitů vykazují
farmakologickou aktivitu farmakokinetiky midostaurinu a jeho metabolitu CGP62221 po opakovaných dávkách, v prvním týdnu
bylo pozorováno počáteční zvýšení, následně došlo k poklesu koncentrací až do dosažení
rovnovážného stavu ve dni 28. Oproti tomu koncentrace metabolitu CGP52421 neklesala tak
významně jako u midostaurinu a jeho metabolitu CGP62221.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost midostaurinu po perorálním podání není známa.

Midostaurin je u člověka po perorálním podání rychle absorbován s Tmax celkové radioaktivity
dosažené během 1 až 3 hodin po podání dávky. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že
absorpce u pacientů byla nižší než úměrná dávce při dávkách > 50 mg dvakrát denně.

U zdravých jedinců se po podání jedné 50mg dávky midostaurinu s jídlem biologická dostupnost
midostaurinu trend byl pozorován u CGP52421 a CGP62221, kdy se AUC zvýšila na 19 000 a 29 200 ng*h/ml a
koncentrace Cmax se snížila na 172 a 455 ng/ml v uvedeném pořadí. Čas potřebný pro dosažení
maximální koncentrace se s jídlem s vysokým obsahem tuku také prodloužil. Doba Tmax se prodloužila
jak v případě midostaurinu, kdy medián Tmax byl 3 hodiny, tak i v případě CGP52421 a CGP62221 s
Tmax 6 a 7 hodin v uvedeném pořadí.

Účinnost a bezpečnost přípravku Rydapt byla v klinických studiích zkoumána po podání s lehkým
jídlem. Po perorálním podání jednorázové dávky 100 mg midostaurinu po jídle u pacientů s ASM,
SM-AHN a MCL byly v případě midostaurinu hodnoty AUCinf, Cmax a Tmax 49 600 ng*h/ml,
940 ng/ml a 3 hodiny v uvedeném pořadí. U CGP52421 byly hodnoty AUC0-12h a Cmax
770 ng*h/ml a 299 ng/ml v tomto pořadí. AUC0-12h a Cmax v případě CGP62221 byly 8 700 ng*h/ml
a 931 ng/ml v uvedeném pořadí. Po opakovaných 100mg perorálních dávkách midostaurinu dvakrát
denně byla Cmin, ss plazmatického midostaurinu u AML a ASM, SM-AHN, MCL pacientů 919 a
060 ng/ml v uvedeném pořadí. V případě AML a ASM, SM-AHN a MCL populace bylo Cmin,ss pro
CGP62221 1 610 ng/ml a 2 020 ng/ml v uvedeném pořadí. V případě AML a ASM, SM-AHN a MCL
populace bylo Cmin, ss pro CGP52421 8 630 ng/ml a 2 860 ng/ml v uvedeném pořadí.

Distribuce

Midostaurin má tkáňovou distribuci vyjádřenou geometrickým průměrem 95,2 l je spolu s metabolity distribuován spíše prostřednictvím plazmy než erytrocyty. Údaje in vitro ukázaly,
že se midostaurin z více než 98 % váže na proteiny v lidské plazmě, jako je albumin, α1-kyselý
glykoprotein
Biotransformace

Midostaurin je metabolizován CYP3A4 převážně oxidativními cestami. Midostaurin a jeho dva hlavní
metabolity CGP62221 složky plazmy, představují 27,7±2,7 % a 38,0±6,6 % celkové lékové expozice v plazmě 96 hodin po
podání jedné 50mg dávky midostaurinu.

Eliminace

Medián poločasů eliminace midostaurinu a jeho metabolitů CGP62221 a CGP52421 z plazmy jsou
přibližně 20,9, 32,3 a 471 hodin. Průměrná hodnota clearance v krevní plazmě jedinců 2,4 - 3,1 l/hod. Na základě populačních farmakokinetických modelů byly stanoveny hodnoty
clerarance midostaurinu v rovnovážném stavu na 5,9 l/h u pacientů s AML a 4,4 l/h u pacientů s ASM,
SM-AHN a MCL. Z výsledků studie hmotnostní rovnováhy vyplynulo, že hlavní cestou vylučování je
vylučování stolicí forma midostaurinu představuje pouze 3 % dávky. Vylučování močí představuje pouze 4 % dávky.

Linearita/nelinearita

Obecně platí, že midostaurin a jeho metabolity nevykazovaly žádnou významnou odchylku od
dávkové proporcionality po jedné dávce v rozmezí od 25 mg do 100 mg. Nicméně bylo zjištěno menší
než dávce úměrné zvýšení expozice po opakovaných dávkách v rozmezí 50 mg až 225 mg denně.

Po podání opakovaných perorálních dávek midostaurin vykazoval časově závislou farmakokinetiku s
počátečním zvýšením plazmatických koncentrací během prvního týdne poklesem na ustálenou hladinu po 28 dnech koncentrace midostaurinu není zcela jasný, důvodem jsou pravděpodobně autoindukční vlastnosti
midostaurinu a jeho dvou aktivních metabolitů CGP52421 a CGP62221 na CYP3A4. Podobný trend
vykazovala i farmakokinetika metabolitu CGP62221. Po jednom měsíci léčby došlo u CGP52421, v
porovnání s midostaurinem, až k 2,5násobnému zvýšení koncentrace v případě ASM, SM-AHN a
MCL a až k 9násobnému nárůstu u AML.

In vitro hodnocení potenciálu pro vznik lékové interakce
Na základě údajů in vitro midostaurin a jeho dva hlavní metabolity CGP52421 a CGP62221 jsou
považovány za inhibitory CYP1A2 a CYP2E1 a induktory CYP2B6 CYP1A2
Experimenty in vitro prokázaly, že midostaurin, CGP52421 a CPG62221 mohou potenciálně inhibovat
BCRP a BSEP. Simulace využívající fyziologicky založené farmakokinetické naznačují, že midostaurin podávaný v dávce 50 mg nebo 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu
pravděpodobně nezpůsobí klinicky relevantní inhibici OATP1B.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zjištěn žádný významný vliv věku u
pacientů ve věku 65 až 85 let na farmakokinetiku midostaurinu a jeho dvou aktivních metabolitů. U
dospělých pacientů s ASM. SM-AHN a MCL nebo s AML není na základě věku nutná žádná úprava
dávkování midostaurinu.

Paediatrická populace
Přípravek Rydapt se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím populačního farmakokinetického modelu byla v monoterapeutické klinické studii fáze I s eskalací
dávky u 22 pediatrických pacientů 17 letmidostaurinu byla nižší než v případě jednorázového a opakovaného podání dávek 30 mg/m2 a
60 mg/m2. Vzhledem k omezenému množství farmakokinetických údajů u pediatrických pacientů
nelze provést srovnání s farmakokinetikou midostaurinu u dospělých pacientů.

Pohlaví
Na základě populačních farmakokinetických modelových analýz, týkajících se vlivu pohlaví na
clearance midostaurinu a jeho dvou hlavních metabolitů, nebyl zjištěn žádný statisticky významný
nález a předpokládané změny v expozici základě pohlaví není nutná žádná úprava dávkování midostaurinu.

Rasa/etnický původ
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetickém profilu bělochů a černochů. Na základě klinické studie
fáze I u zdravých japonských dobrovolníků bylo zjištěno, že farmakokinetický profil midostaurinu a
jeho metabolitů jiných farmakokinetických studií prováděných u bělochů a černochů. Na základě etnického původu
není nutná žádná úprava dávkování midostaurinu.

Porucha funkce jater
Ve specializované klinické studii byla hodnocena systémová expozice midostaurinu po perorálním
podání 50mg dávky dvakrát denně po dobu 6 dnů a jednorázová dávka 50 mg ve dni 7 u subjektů s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater dávky 50 mg u subjektů s těžkou poruchou funkce jater subjekty s normální funkcí jater. U všech hodnocených skupin bylo dosaženo maximální koncentrace
midostaurinu 2 až 3 hodiny po jednorázovém nebo opakovaném podání dávky. Ve dni 1 byly u
zdravých subjektů hodnoty AUC0-12 a Cmax 8 130 ng*h/ml a 1206 ng/ml. Hodnota AUC0-12 se snížila o
39 % a 36 % u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater v uvedeném pořadí. Ve dni byla u zdravých subjektů hodnota AUCCtrough 410 ng*h/ml, hodnota se snížila o 35 % a 20 % u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou
funkce jater v uvedeném pořadí. AUCtau se snížila o 28 % a 20 % ve dni 7.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater měli nižší geometrický průměr Cmax a AUCinf midostaurinu ve
srovnání s kontrolní skupinou se snížily v průměru o 78 % a 59 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.

Na základě populačních farmakokinetických modelů byly nakonec analyzovány výsledky
dlouhodobých studií u pacientů. U pacientů s ASM, SM-AHN, MCL a u pacientů s AML s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater nebyl zjištěn žádný významný dopad na poruchu funkce jater.

Celkově nebylo zjištěno žádné zvýšení plazmatické expozice oproti subjektům s normální funkcí jater. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater
není nutná žádná úprava dávkování. Expozice midostaurinu a jeho aktivnímu metabolitu CGP62221 je
podstatně nižší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater než u pacientů s normální funkcí jater bod 4.2by naznačovaly nutnost úpravy dávky.

Porucha funkce ledvin
Minoritní formou vylučování midostaurinu je renální eliminace. Nebyla provedena žádná klinická
studie s midostaurinem týkající se poruchy funkce ledvin. Pouze proběhla analýza na základě
populačního farmakokinetického modelu s použitím údajů z klinických studií u pacientů s AML
177 pacientů preexistující lehkou ledvin normální funkci ledvin nebyla clearance midostaurinu významně ovlivněna poruchou funkce ledvin, a proto u pacientů s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.