Rapamune

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva ATCkód:L04AASirolimus inhibuje aktivaci T buněk, vyvolanou většinou podnětů, blokováním kalcium-dependentních
a kalcium-independentních intracelulárních signálních transdukcí. Studie demonstrovaly, že jeho
účinky jsou zprostředkovány mechanismem, který je odlišný od mechanismu účinku cyklosporinu,
takrolimu a dalších imunosupresivních látek. Experimentální důkazy svědčí o tom, že sirolimus se
váže na specifický cytosolový protein FKPB-12 a že komplex FKPB-12 -sirolimus inhibuje aktivaci
savčího rapamycinového cíle mTOR vede k blokádě mnoha specifických signálních transdukčních cest. Výsledkem je inhibice
aktivace lymfocytů, která vede k imunosupresi.
U zvířat má sirolimus přímý účinek na aktivaci T a B buněk, potlačující tak reakce zprostředkované
imunitním systémem, jako je rejekce aloštěpu.
LAM zahrnuje infiltraci tkáně plic buňkami podobnými buňkám hladké svaloviny,nesoucími
inaktivující mutace genu TSC aktivuje signální dráhu mTOR, což následně vede kbuněčné proliferaci auvolnění lymfangiogenních
růstových faktorů. Sirolimus inhibuje aktivovanou dráhu mTOR,atím iproliferaci LAM buněk.
Klinické studie
Profylaxe orgánové rejekce
Ve studiích 3. fáze zahrnujících pacienty s renálním aloštěpem od mrtvého nebo žijícího
dárce byli studováni pacienti s nízkým až středním imunologickým rizikem s ukončeným podáváním
cyklosporinu na udržovací terapii přípravkem Rapamune. Dodatečně byli zařazeni příjemci po
opakované transplantaci, jejichž předchozí štěpy přežily nejméně 6 měsíců po transplantaci. U
pacientů s rejekční epizodou 3. st. dle Banffské klasifikace, kteří byli závislí na dialýze a měli sérový
kreatinin vyšší než 400 μmol/l, nebo kteří měli nepřiměřenou funkci ledvin, aby jim mohl být
cyklosporin vysazen, nebylo podávání cyklosporinu ukončeno. Ve studii s eliminací cyklosporinu při
udržovací terapii přípravkem Rapamune nebylo dostatečné množství pacientů s vysokým
imunologickým rizikem ztráty štěpu, a proto se jim tento léčebný režim nedoporučuje.
Po 12, 24 a 36 měsících bylo přežití štěpu a pacienta vobou skupinách podobné. Po 48 měsících byl
statisticky signifikantní rozdíl vpřežití štěpu ve prospěch přípravku Rapamuneve skupině, u které byl
cyklosporin vysazen, v porovnání se skupinou léčenou přípravkem Rapamune a cyklosporinem
randomizaci byl ve skupině, u které byl cyklosporin vysazen, signifikantně vyšší podíl první rejekce
potvrzené biopsií rozdíl mezi oběma skupinami nebyl signifikantní.
Po 12, 24, 36, 48 a 60 měsících ve skupině pacientů léčených přípravkem Rapamune, u nichž byl
cyklosporin vysazen, byla signifikantně vyšší průměrná vypočítaná glomerulární filtrace skupině léčené přípravkem Rapamunescyklosporinem. Na základě analýzy údajů z36 měsíců a dále,
které ukázaly rostoucí rozdíl vpřežívání štěpu a renálních funkcích, jakož i signifikantně nižší tlak
krve ve skupině, u níž byl cyklosporin vysazen, bylo rozhodnuto ukončit hodnocení ve skupině léčené
přípravkem Rapamune scyklosporinem. Vobdobí do 60 měsíců byla incidence nekožních malignit
signifikantně vyšší vkohortě spokračujícím podáváním cyklosporinu ve které byl cyklosporin vysazen signifikantně prodloužena.
Bezpečnost a účinnost konverze zinhibitorů kalcineurinu na přípravek Rapamune u udržovací terapie
pacientů po transplantaci ledviny multicentrické kontrolovanéstudii rozdělené podle úvodní vypočítané GFR než 40 ml/min.kortikosteroidy. Zařazování do skupiny pacientů súvodní vypočítanou GFR menší než 40 ml/min.
bylo přerušeno kvůli nerovnováze voblasti bezpečnosti Ve skupině pacientů súvodní vypočítanou GFRvětší než 40 ml/min. nedošlo kcelkovému zlepšení
renálních funkcí. Po 1 a 2 letech byl podobný podíl akutních rejekcí, ztráty štěpu a úmrtnost. Léčbu
vyžadující nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji vprvních 6 měsících po konverzi na přípravek
Rapamune. Po 24 měsících ve skupině pacientů súvodní vypočítanou GFR větší než 40 ml/min. byl
průměrný a střední poměr proteinů a kreatininu vmoči signifikantně vyšší ve skupině po konverzi na
přípravek Rapamune než ve skupině pokračující v léčbě inhibitory kalcineurinu hlášen nový nástup nefrózy Po 2 letech byl podíl ne-melanomových kožních malignit signifikantně nižší ve skupině po konverzi
na přípravek Rapamune inhibitory vylučováním proteinů močí bylo vypočítané GFR po 1 a 2 letech vyšší v podskupině pacientů po
konverzi na přípravek Rapamune než v odpovídající podskupině pokračující v léčbě inhibitory
kalcineurinu. Podíl akutních rejekcí, ztráty štěpu a úmrtnost byly podobné, avšak vylučování proteinů
močí ve větvi léčené přípravkem Rapamune v této podskupině bylo vyšší.
V otevřené randomizované komparativní multicentrické studii pacienti po transplantaci ledvinypřešli
3až 5měsíců po transplantaci ztakrolimu na sirolimus, nebo nadále užívali takrolimus. Vrámci této
studie nebyl utěchto pacientů po uplynutí 2let pozorovánžádný významný rozdíl vrenálních
funkcích. Ve skupině pacientů, kteří přešli na sirolimus, se ve srovnání se skupinou užívající
takrolimus vyskytlo výrazně více nežádoucích účinků případů vysazení léčby zdůvodu nežádoucích účinků potvrzená biopsií se vyskytovalačastěji 8,4%sirolimem měla většina rejekcí mírný průběh zjištěna jak rejekce zprostředkovaná protilátkami, tak rejekce zprostředkovaná T-buňkami, byli
započítáni do obou těchto kategorií. Uvíce pacientů, kteří přešli na sirolimus, se nově rozvinul
diabetes mellitus, který byl definován užíváním jakékoli nepřetržité diabetické léčby trvající 30 avíce
dní nebo nejméně 25dní bez přerušení 126mg/dl/ bez lačnění≥ 200mg/dl po randomizaci léčené sirolimem byl pozorován nižší výskyt kožního karcinomuskvamózních buněk *Poznámka: hodnota p nebyla u vícenásobného testování kontrolována.
Ve dvou multicentrických klinických studiích u pacientů s de novotransplantovanou ledvinou mělo
léčení sirolimem, mofetil-mykofenolátem následek signifikantně vyšší podíl akutních rejekcí a početně vyšší úmrtnost ve srovnání spacienty
léčenými inhibitory kalcineurinu, MMF, kortikosteroidy a antagonisty receptoru IL-2 novovětvích léčených sirolimembez inhibitoru kalcineurinu nebyly renální funkce lepší. Vjedné ze
studií bylo použito zkrácené dávkovací schéma daklizumabu.
Vrandomizovaném komparativním porovnání ramiprilu aplacebazhlediska prevence proteinurie
upacientů stransplantovanou ledvinou, po konverzi inhibitorů kalcineurinu na sirolimus, byl
pozorován rozdíl vpočtu pacientů sBCAR vprůběhu 52týdnů [13 Upacientů, kteří léčbu zahájili ramiprilem 10mg, byla vyšší četnost BCAR spacienty, kteří léčbu zahájili ramiprilem 5mg po konverzi ajejich závažnost byla mírná; vprůběhu studie nebyly hlášeny žádné ztráty štěpu bod4.4Pacienti se sporadickoulymfangioleiomyomatózou Bezpečnost a účinnost léčby S-LAM přípravkem Rapamune byla hodnocena vrandomizované,dvojitě
zaslepené multicentrické kontrolovanéstudii. Tato studie srovnávala přípravek Rapamune upravena na 5-15ng/mlobdobí pozorováníu pacientů sTSC-LAM nebo S-LAM. Na 13studijních pracovištích ve Spojených
státechamerických, Kanadě aJaponsku bylo do studie zařazenoosmdesát devět 81 pacientů mělo S-LAM; z těchtopacientů sS-LAM bylo 39 pacientů randomizováno do skupiny
dostávající placebo a 42pacientů do skupiny dostávající přípravek Rapamune. Hlavním kritériem pro
zařazení byl objem postbronchodilatačního usilovného výdechu za 1sekundu předpokládané hodnoty při úvodní návštěvě. U pacientůsS-LAM měli zařazení pacienti středně
pokročilé onemocnění plic a úvodní FEV1 49,2±13,6%Primárním cílovým parametrem byl rozdíl mezi skupinami ve změně léčebného období u pacientů sS-LAM byla průměrná změna FEV1 ±SE -12±2mlza měsíc ve
skupině s placebem a 0,3±2ml za měsíc ve skupině s přípravkem Rapamune rozdíl mezi skupinami v průměrné změně FEV1 během léčebného období byl 152mlneboli přibližně
11% průměrného FEV1 v době zařazení do studie.
Při srovnání se skupinou dostávající placebo bylo u skupiny dostávající sirolimus pozorováno zlepšení
od úvodního stavu do 12měsíců v parametrech usilovné vitální kapacity měsíc, p<0,001-85,3±14,2pg/mlza měsíc, p<0,001výkonnosti nebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi skupinami vparametrech funkčníreziduálníkapacity,
změny vzdálenosti, kterou pacient ujde za 6minut, difúzní kapacity plic pro oxid uhelnatý ani skóre
obecného pocitu pohodyu pacientů sS-LAM.
Pediatrická populace
Přípravek Rapamune byl hodnocen vkontrolované klinické studii trvající36 měsíců, do níž byli
zařazeni pacienti po transplantaci ledviny ve věku pod 18 let suvažovaným vysokým imunologickým
rizikem, definovaným jako jedna nebo více akutních epizod rejekce alotransplantátu vanamnéze
a/nebo přítomnost chronické nefropatie alotransplantátu, potvrzená biopsií ledviny. Pacienti dostávali
přípravek Rapamune kalcineurinu a skortikosteroidy, nebo dostávali imunosupresivní terapii založenou na inhibitorech
kalcineurinu bez přípravku Rapamune. Skupina léčená přípravkem Rapamunenepotvrdila superioritu
v prvním výskytu akutní rejekce, potvrzené biopsií, ani ve ztrátě štěpu, ani v úmrtnosti vporovnání
skontrolní skupinou. Vkaždé skupině došlo kjednomu úmrtí. Použití přípravku Rapamune
vkombinaci sinhibitory kalcineurinu a skortikosteroidy bylo spojeno se zvýšeným rizikem zhoršení
renální funkce, sporuchou hladin lipidů vséru cholesterolu, aj.Vpediatrické klinické studii po transplantaci ledviny byla po podání plné dávky dětem a dospívajícím
přidané k plné dávce inhibitorů kalcineurinu sbasiliximabem a kortikosteroidy pozorována
nepřijatelně vysoká četnost PTLD V jednomretrospektivnímhodnocení jaterníhovenookluzivníhoonemocnění se podrobilimyeloablativní transplantaci kmenových buněkza použití cyklofosfamidua celotělového
ozáření, byl u pacientů léčených přípravkem Rapamune pozorován zvýšený výskyt jaterního
venookluzivního onemocnění