Orgovyx

Potenciál ovlivnění expozice relugolixu jinými léčivými přípravky
Inhibitory P-gp
Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku Orgovyx a perorálních inhibitorů P-gp. Relugolix
je substrátem P-gp 500 mg erytromycinu, který je středně silným inhibitorem P-gp a středně silným inhibitorem CYP3A,
čtyřikrát denně pod dobu 8 dnů, se plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase relugolixu zvýšila 3,5krát a maximální koncentrace v plazmě intestinálního P-gp erytromycinem, což vedlo ke zvýšení perorální biologické dostupnosti relugolixu.
Při současném podání 120mg dávky relugolixu a jedné 500mg dávky azithromycinu, slabého
inhibitoru P-gp, se AUC a Cmax relugolixu zvýšily 1,5násobně resp. 1,6násobně, i když v křivkách
mediánu koncentrace-čas bylo pozorováno až 5násobné zvýšení expozice relugolixu 1-3 hodiny po
podání. Když byla jednotlivá dávka azithromycinu podána 6 hodin po dávce 120 mg relugolixu, AUC
a Cmax relugolixu se zvýšily 1,4násobně resp. 1,3násobně v křivkách mediánu koncentrace-čas bylo maximálně 1,6násobné v časovém intervalu 1-3 hodiny po
podání. Kvůli omezenému počtu subjektů kolem těchto zvýšení široké Současné podávání přípravku Orgovyx s jinými perorálními inhibitory P-gp může rovněž zvýšit AUC
a Cmax relugolixu, a může tak zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s přípravkem Orgovyx.
Mezi léčivé přípravky, které jsou perorálními inhibitory P-gp, patří některá antiinfektiva azithromycin, erythromycin, klaritromycin, gentamicin, tetracyklinitrakonazoldronedaron, propafenon, chinidinproteáz viru lidské imunodeficience Pokud je souběžné užívání s perorálními inhibitory P-gp jednou nebo dvakrát denně nevyhnutelné, je
třeba užít nejdříve přípravek Orgovyx, 6 hodin poté užít perorální inhibitor P-gp, a častěji sledovat u
pacientů nežádoucí účinky. Alternativně lze léčbu přípravkem Orgovyx přerušit na dobu až 2 týdnů,
je-li nutná krátká léčba inhibitorem P-gp přípravkem Orgovyx přerušena na dobu delší než 7 dní, pokračujte v opětovném podávání přípravku
Orgovyx nasycovací dávkou 360 mg první den a následně 120 mg jednou denně Kombinované induktory P-gp a silné induktory CYP3A
Je nutné se vyhnout současnému podávání přípravku Orgovyx s kombinovanými induktory P-gp a
silnými induktory CYP3A. Při současném podání dávky 40 mg relugolixu po podání dávek 600 mg
rifampicinu, silného induktoru P-gp a CYP3A, jednou denně po dobu 13 dnů, byly hodnoty AUC
relugolixu sníženy o 55 % a Cmax o 23 %, a to v důsledku indukce intestinálního P-gp rifampicinem, což vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti relugolixu. Současné podávání
přípravku Orgovyx s jinými kombinovanými induktory P-gp a silnými induktory CYP3A může rovněž
snížit AUC a Cmax relugolixu, a může tak snížit terapeutické účinky přípravku Orgovyx. Mezi léčivé
přípravky, které jsou kombinovanými induktory P-gp a silnými induktory CYP3A4, patří inhibitor
androgenních receptorů apalutamid, některá antikonvulziva fenobarbitalinhibitory proteázy HIV nebo HCV Pokud je souběžné podání nevyhnutelné, má se zvýšit dávka přípravku Orgovyx Po vysazení kombinovaného induktoru P-gp a silného induktoru CYP3A se má obnovit podávání
doporučené dávky přípravku Orgovyx jednou denně.
Jiné léčivé přípravky
Při současném podávání relugolixu s vorikonazolem denně první den a poté 200 mg dvakrát denně po dobu 8 dnůdenně po dobu 10 dnůvýznamné rozdíly ve farmakokinetice relugolixu. Při současném podávání s relugolixem nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice jednorázové dávky 5 mg
midazolamu rezistence karcinomu prsu [BCRP]fáze 3 dostávali současně dávku 120 mg relugolixu a dávky 80 až 160 mg enzalutamidu signalizace androgenních receptorů, který je silným induktorem CYP3A a inhibitorem P-gpaž 266 dnů, se nejnižší úroveň relugolixu v plazmě a koncentrace testosteronu v séru nezměnily
klinicky významným způsobem po přidání enzalutamidu k monoterapii relugolixem. Proto lze během
kombinované léčby zachovat stejnou dávku relugolixu.
Vzhledem k tomu, že androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval, je třeba pečlivě
posoudit že prodlužují QT interval, nebo s léčivými přípravky schopnými vyvolat torsade de pointes, jako jsou
antiarytmické léčivé přípravky třídy IA sotalol, dofetilid, ibutilidÚčinek současně podávaných léčivých přípravků na expozici relugolixu z klinických studií a
související doporučení pro dávkování jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1. Účinek současně podávaných léčivých přípravků na expozici relugolixu Dávkovací režim
interagující léčivé
látky
Dávkovací
režim
relugolixu
Změna AUCinf u relugolixu
Změna Cmax u
relugolixu
Doporučení
erythromycin
500 mg QID, více
dávek
120 mg
v jedné dávce
3,5násobek ↑ 2,9násobek ↑ Současné užívání
přípravku Orgovyx s
erythromycinem a jinými
perorálními inhibitory P-
gp se nedoporučuje.

Pokud je nevyhnutelné
současné užívání s
perorálními inhibitory P-
gp jednou nebo dvakrát
denně azithromycinužívat nejprve Orgovyx a
odděleně dávkovat
inhibitor P-gp až za
nejméně 6 hodin, a
pacienty je třeba častěji
sledovat kvůli
nežádoucím účinkům.
azithromycin
500 mg
jednorázová
dávka
120 mg
v jedné dávce
1,5násobek ↑ 1,6násobek ↑ Pokud je nevyhnutelné
současné užívání s
perorálními inhibitory P-
gp jednou nebo dvakrát
denně azithromycinužívat nejprve Orgovyx a
odděleně dávkovat
inhibitor P-gp až
zanejméně 6 hodin a
pacienty je třeba častěji
sledovat kvůli
nežádoucím účinkům.
Azithromycin
500 mg
jednorázová
dávka 6 hodin po
podání relugolixu
1,4násobek ↑ 1,3násobek ↑
vorikonazol
200 mg BID, více
dávek

120 mg
v jedné dávce
12% ↑ 18% ↓ Při současném podávání
relugolixu a inhibitorů
CYP3A4 bez inhibice P-
gp se nedoporučují žádné
úpravy dávkování.
Flukonazol
200 mg QD, více
dávek

40 mg
v jedné dávce
19% ↑ 44% ↑
atorvastatin
80 mg QD, více
dávek

40 mg
v jedné dávce
5% ↓ 22% ↓
rifampicin
600 mg QD, více
dávek

40 mg
v jedné dávce
55% ↓ 23% ↓ Současné podávání
přípravku Orgovyx s
rifampicinem a jinými
silnými induktory
CYP3A4 a/nebo P-gp se
nedoporučuje.

Potenciál relugolixu ovlivnit expozici jiných léčivých přípravků
Relugolix je slabým induktorem metabolismu zprostředkovaného CYP3A. Po současném podání
jednorázové dávky 5 mg midazolamu, citlivého substrátu CYP3A, následujícím po podávání 120 mg
dávek přípravku Orgovyx jednou denně do ustáleného stavu se AUC0-inf midazolamu snížila o 22 % a
Cmax o 14 %, což není považováno za klinicky významné. Klinicky významné účinky na jiné substráty
CYP3A4 se neočekávají; pokud však dojde ke snížení terapeutických účinků, mohou být léčivé
přípravky Relugolix je inhibitor BCRP in vitro. Po současném podání jednorázové dávky 10 mg rosuvastatinu,
substrátu BCRP a OATP1B1, následujícím po podávání 120 mg dávek relugolixu jednou denně do
ustáleného stavu se AUC0-inf rosuvastatinu snížila o 27 % a Cmax o 34 %. Snížení expozice
rosuvastatinu se nepovažuje za klinicky významné; rosuvastatin však může být titrován tak, aby bylo
dosaženo požadovaných terapeutických účinků. Účinek relugolixu na jiné substráty BCRP nebyl
hodnocen a význam pro jiné substráty BCRP není znám.
Relugolix je inhibitor P-gp in vitro. Nicméně, při současném podání jednorázové dávky 150 mg
dabigatran-etexilátu, substrátu P-gp, s jednorázovou dávkou 120 mgrelugolixu se však AUC0-inf a Cmax
celkového dabigatranu zvýšily o 17 %, resp. 18 %, což není považováno za klinicky významné. Proto
se neočekávají klinicky významné účinky relugolixu v dávce 120 mg na jiné substráty P-gp.
Vzhledem k tomu, že nasycovací dávka 360 mg relugolixu nebyla testována, doporučuje se dávkové
oddělení nasycovací dávky relugolixu od podávání jiných substrátů P-gp.
Hodnocení in vitro
Enzymy cytochromu P450 CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 ani induktorem CYP1A2 nebo CYP2B6 v klinicky relevantních
koncentracích v plazmě.
Transportní systémy: Relugolix není inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3,
OCT2, MATE1, MATE2-K nebo BSEP v klinicky relevantních koncentracích v plazmě.