sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
DESFERAL
Prášek pro injekční roztok.


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Léčivá látka: deferoxamini mesilas
Jedna lahvička obsahuje deferoxamini mesilas 500 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro přípravu injekčního roztoku.

Popis přípravku: bílý až téměř bílý lyofilizát (kompaktní, mikrokrystalický prášek) rozpustný na čirý,
bezbarvý až slabě nažloutlý roztok. Mírná opalescence je přípustná.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Terapeutické:
1. Léčba chronického přetížení (nadměrné zátěže) organismu železem, např.:
 transfuzní hemosideróza vyskytující se při talasemii major, sideroblastické anemii, autoimunní
hemolytické anemii a jiných chronických anemiích;
 idiopatická (primární) hemochromatóza u pacientů, u kterých jejich souběžná onemocnění (např.
těžká anemie, srdeční onemocnění, hypoproteinemie) vylučují flebotomii;
 přetížení (nadměrná zátěž) organismu železem spojené s porphyria cutanea tarda u pacientů
neschopných tolerovat flebotomii.
2. Léčba akutní otravy železem
3. Léčba chronického přetížení (nadměrná zátěž) aluminiem u pacientů s terminálním renálním
selháním (na udržovací dialýze) s:
 onemocněním kostí při otravě aluminiem;
 dialyzační encefalopatií;
 aluminiem související anemií.

Diagnostické
 k diagnóze přetížení (nadměrné koncentrace) organismu železem nebo aluminiem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba chronického přetížení (nadměrné zátěže) železem.
Hlavním cílem chelatační léčby při přetížení železem u pacientů dobře reagujících na léčbu je udržení
rovnovážných hodnot železa a zabránění hemosideróze, zatímco u pacientů s nadměrnou hladinou
železa je negativní bilance železa žádoucí, aby se snižovaly zvýšené zásoby železa a aby se zabránilo
toxickým účinkům železa.


Děti a dospělí
U dětí a dospělých by měla být terapie Desferalem zahájena po prvních 10 až 20 transfuzích krve,
nebo pokud se při klinickém sledování objeví důkaz chronického přetížení železem (např. hladina
feritinu v séru překročí 1000 ng/ml). Retardace růstu může být jak výsledkem nadměrné zátěže
železem, tak i vysokých dávek Desferalu. Pokud je chelatační léčba zahájena u pacientů mladších
let, je nutné pečlivě sledovat jejich růst a dávky by neměly být vyšší než 40 mg/kg (viz bod
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Dávkování a způsob aplikace by měl být stanoven individuálně a průběh terapie přizpůsoben zatížení
pacienta železem. Měla by být použita nejnižší účinná dávka. K posouzení odpovědi na chelatační
léčbu je nutné zpočátku denně sledovat vylučování železa močí za 24 hodin a zjistit odpověď na
stoupající dávky Desferalu. Po stanovení vhodného dávkování by měly být hodnoty vylučování železa
močí kontrolovány v několikatýdenních intervalech. Průměrná denní dávka může být také stanovena
podle hodnot feritinu tak, aby byl udržen terapeutický index nižší než 0,025 (tedy průměrná denní
dávka Desferalu v mg/kg dělená hladinou feritinu v séru (μg/l). Terapeutický index je důležitým
nástrojem při ochraně pacientů před nadměrnou chelatací, nenahrazuje však pečlivé klinické
sledování.
Průměrná denní dávka se obvykle pohybuje mezi 20 a 60 mg/kg. Pacientům s hladinou feritinu v séru
nižší než 2000 ng/ml se obvykle podává 25 mg/kg/den, pacientům, jejichž hladina feritinu v séru je
mezi 2000 až 3000 ng/ml, se podává 35 mg/kg/den. Pacienti s ještě vyšší hladinou feritinu v séru
mohou vyžadovat až 55 mg/kg/den. Nedoporučuje se pravidelně překračovat průměrnou denní dávku
50 mg/kg/den s výjimkou, kdy je nutná intenzivní chelatace a u pacienta byl již dokončen růst. Jakmile
klesnou hladiny feritinu pod 1000 ng/ml, stoupá riziko toxicity Desferalu. Je velmi důležité
monitorovat pečlivě především tyto pacienty a zvážit možnost snížení celkové týdenní dávky.
Uváděné dávky jsou průměrnými denními dávkami. Většina pacientů užívá lék méně než 7 dní v
týdnu a skutečná dávka v infuzi se obvykle liší od průměrné denní dávky; tj. pokud je požadovaná
průměrná dávka 40 mg/kg/den a pacient dostává infuzi po dobu 5 nocí, měla by každá infuze
obsahovat dávku 56 mg/kg.
U pacientů s talasemií zlepšuje pravidelná léčba Desferalem kvalitu života pacientů.

Pomalá podkožní infuze
Pomalá podkožní infuze za použití stolní infuzní pumpy po dobu 8 až 12 hodin je považována za
účinnou a zvláště vhodnou pro ambulantní pacienty. Může být také podávána po dobu až 24 hodin.
Infuze Desferalu pumpou by měla být normálně podávána 5 až 7krát za týden. Desferal není vhodný
pro aplikaci formou bolusu subkutánně.
Starší pacienti
Klinické studie s Desferalem nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby
bylo možné určit, zda budou na léčbu reagovat jinak ve srovnání s mladšími pacienty. Určení dávky
pro starší pacienty má být prováděno s opatrností, má obvykle začínat na nižším konci dávkového
rozpětí a má brát ohled na vyšší četnost výskytu zhoršené funkce jater, ledvin nebo srdce a další
souběžné onemocnění či jinou medikamentózní léčbu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro
použití a bod 4.8 Nežádoucí účinky).
Pacienti se zhoršenou funkcí jater
U pacientů se zhoršenou funkcí jater nebyly provedeny žádné klinické studie.

Intravenózní infuze během krevní transfuze
Dostupnost intravenózní kanyly při krevní transfuzi umožňuje intravenózní podání, především u
pacientů, kteří špatně snášejí subkutánní infuze. Roztok Desferalu nesmí být přidán přímo do vaku s
krví, ale může být přidáván do kanyly pomocí "Y" adaptéru umístěného co nejblíže místa vpichu do
žíly. Desferal může být aplikován infuzní pumpou jako obvykle. Množství léčiva, které je možné
podat intravenózně spolu s transfuzí, je omezené a limituje tudíž klinickou výhodnost takového
podávání. Pacienti i sestry musí být varováni před rychlou i.v. aplikací Desferalu, protože i.v. bolus
Desferalu může způsobit oběhový kolaps. (viz 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Kontinuální infuze
Při provádění intenzivní chelatace může být použito intravenózní kanyly. Kontinuální intravenózní
infuze je indikována u pacientů, u kterých není možná podkožní infuze, a u pacientů, kteří mají
druhotné kardiální potíže vyvolané zvýšeným obsahem železa. Při intenzivní léčbě Desferalem
(chelataci) je nezbytné pravidelně stanovovat množství vyloučeného železa močí za 24 hodin a podle
toho upravovat dávku Desferalu. Zvýšená pozornost musí být věnována proplachování infuzního setu,
aby se zabránilo náhlé infuzi zbytku Desferalu, který může být v mrtvém prostoru infuzního setu,
protože by to mohlo vést k oběhovému kolapsu. (viz oddíl 4.4 - Zvláštní upozornění a opatření pro
použití.)

Intramuskulární podání
Vzhledem k tomu, že podkožní infuze jsou účinnější, využívá se intramuskulární aplikace jen
v případech, kdy subkutánní podání není možné.
Ať je zvolena kterákoliv cesta podávání, bude výběr individuální udržovací dávky záviset na rychlosti
vylučování železa močí z organismu.

Současné podávání vitaminu C
U pacientů s nadbytkem železa obvykle vznikne nedostatek vitaminu C způsobený pravděpodobně
oxidací vitaminu C železem. Vitamin C může být podáván jako adjuvantní terapie chelatační léčby, a
to až v dávce 200 mg denně. Dávka vitaminu C musí být rozdělena do několika denních dávek a jeho
podávání by mělo být zahájeno po měsíci pravidelné léčby Desferalem. (viz 4.4. Zvláštní upozornění a
opatření pro použití). Vitamin C zvyšuje dostupnost železa pro chelataci. Pro děti do 10 let obvykle
stačí 50 mg, pro děti starší 10 let se podává 100 mg. Vyšší dávky vitaminu C již dále nezvyšují
vylučování komplexů železa.

Léčba akutní otravy železem
Desferal je používán jako doplňková terapie standardních opatření při léčbě akutní otravy železem.
Léčba Desferalem je indikována v následujících případech:
 U všech pacientů s přechodnými příznaky, jako je více než jedna epizoda zvracení nebo průjmu.
 U pacientů s letargií, výraznými bolestmi břicha, hypovolemií nebo acidózou.
 U pacientů s pozitivními mnohočetnými nálezy (zastíněním) na rtg břicha (u většiny těchto
pacientů se vyvinou příznaky akutní otravy železem).
 U pacientů s hladinou železa v séru vyšší než 300 až 350 μg/dl (89,5 μmol/l) bez ohledu na
celkovou vazebnou schopnost železa.
U asymptomatických pacientů, stejně jako u pacientů s omezeným zvracením, ev. s průjmy bez
příměsi krve se doporučuje zvážit konzervativní přístup bez terapie Desferalem nebo s terapií
Desferalem vyčkat.
Při akutní otravě železem se preferuje kontinuální intravenózní infuze Desferalu. Doporučená rychlost
infuze je 15 mg/kg za hodinu a dávka by měla být snížena, jakmile to stav pacienta dovolí, obvykle to
je za 4 až 6 hodin, takže by celková i.v. dávka neměla za období 24 hodin přesáhnout dávku 80 mg/kg.
Pokud nejsou splněna následující kriteria, která jsou považována za dostačující (vhodná) pro ukončení
terapie Desferalem, měla by chelatační terapie pokračovat:

 Pacient musí být zbaven všech příznaků nebo symptomů celkové otravy železem (např. acidóza,
zhoršení hepatotoxicity).
 Hodnoty železa v séru jsou normální nebo nižší (méně než 100 μg/dl). Stanovení koncentrace
železa v séru nemůže být během léčby Desferalem přesné, léčbu je možné přerušit, pokud je
dosaženo všech kriterií a hodnoty železa v séru nejsou zvýšené.
 Léčba Desferalem by neměla být přerušena dříve, než vymizí zastínění na rtg břicha.
 Opakované rtg vyšetření břicha by mělo být provedeno u pacientů, u kterých byla na počátku
zjištěna mnohočetná rtg zastínění.
 Normální zbarvení moče. Jestliže bylo u pacientů na počátku léčby Desferalem pozorováno "vin-
rosé" zbarvení moče, mělo by zbarvení vymizet před ukončením terapie Desferalem (samotná
absence zbarvení moče však není indikací k přerušení léčby Desferalem).

Účinnost léčby je závislá na přiměřeném množství vymočené moče, aby bylo jisté, že byl komplex
železa ferioxaminu vyloučen z organizmu. Pokud se vyvine oligurie nebo anurie je nutné přistoupit k
peritoneální dialýze, hemodialýze nebo hemofiltraci.

Léčba nadměrné zátěže hliníkem u pacientů s terminálním selháním ledvin
Komplexy železa a hliníku s Desferalem jsou dialyzovatelné. U pacientů s ledvinným selháním může
být eliminace těchto komplexů dialýzou zvýšena.
Léčba Desferalem by měla být zahájena u pacientů se symptomy přetížení organizmu aluminiem nebo
s orgánovou dysfunkcí. Podávání Desferalu by mělo být zváženo i u asymptomatických pacientů,
jejichž hladiny aluminia v séru jsou vyšší než 60 ng/ml, byl u nich zjištěn pozitivní Desferalový test a
zvláště, jestliže se biopsií kostí prokáže aluminiem způsobené onemocnění kostí.
Desferal by měl být aplikován jednou týdně v dávce 5 mg/kg (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro
likvidaci přípravku a pro zacházení s ním). U pacientů s hladinami aluminia v séru do 300 ng/ml by
měl být Desferal podáván v pomalé intravenózní infuzi během posledních 60 minut dialýzy.
U pacientů s hladinami aluminia v séru nad 300 ng/ml by měl být Desferal podáván v pomalé
intravenózní infuzi 5 hodin před dialýzou. Po skončení první 3měsíční léčebné kúry Desferalem
následuje 4týdenní přerušení léčby ("wash-out perioda"), kdy se provede infuzní Desferalový test.
Pokud bylo dvěma po sobě provedenými testy s jednoměsíčním odstupem prokázáno, že hodnoty
aluminia v séru nepřevyšují normální hladinu o více než 50 ng/ml, nedoporučuje se další pokračování
léčby Desferalem.

Pacientům s kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou nebo kontinuální cyklickou peritoneální
dialýzou by měl být Desferal podáván jednou týdně v dávce 5 mg/kg před skončením poslední denní
výměny.
Doporučuje se, aby u těchto pacientů byl použit intraperitoneální způsob podání, ale Desferal může
být aplikován též i.m., pomalou i. v. infuzí nebo subkutánně.

Desferalový test
Princip testu: u osob s normálními hodnotami železa a aluminia Desferal nezvyšuje jejich vylučování
nad určitou hodnotu.

1. Desferalový test u pacientů s nadměrnou zátěží železem a normálními ledvinnými funkcemi
500 mg Desferalu se injikuje do svalu. Po dobu 6 hodin se sbírá moč a stanoví se obsah železa.
Vyloučení 1 až 1,5 mg železa (18 až 27 mikromol) v průběhu tohoto šestihodinového období
naznačuje možnost přetížení železem, hodnoty vyšší než 1,5 mg (27 mikromol) jsou považovány za
patologické. Tento test dává spolehlivé výsledky jen v těch případech, kdy je ledvinná funkce
normální.

2. Infuzní desferalový test u pacientů s nadměrnou zátěží aluminiem a terminálním ledvinným
selháním
Test se doporučuje u pacientů, u nichž je sérová hladina aluminia vyšší než 60 ng/ml a hladiny feritinu
v séru jsou vyšší než 100 ng/ml. Těsně před zahájením hemodialýzy je pacientovi odebrána krev na
stanovení výchozí hladiny aluminia v séru. Během posledních 60 min.
hemodialýzy se pacientovi aplikuje dávka 5 mg/kg v pomalé i.v. infuzi (viz bod 6.6 Zvláštní opatření
pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním). Při zahájení následující hemodialýzy (tj. 44 hodin od
výše uvedené infuze Desferalu) je odebrán druhý vzorek krve na další stanovení aluminia v séru.
Desferalový test je považován za pozitivní, pokud se při druhém stanovení, ve srovnání s výchozí
hodnotou, zvýší hladina aluminia v séru o více než 150 ng/ml.
Negativní test však absolutně nevylučuje přetížení organismu aluminiem.

4.3 Kontraindikace
Známá hypersenzitivita na léčivou látku s výjimkou těch případů, kde je možná desenzibilizace.




4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rychlá intravenózní infuze
Rychlá intravenózní infuze může vyvolat oběhový kolaps (zrudnutí, tachykardii, kopřivku a oběhové
selhání).

Poruchy zraku a sluchu
Vysoké dávky Desferalu mohou mít za následek poruchy zraku a sluchu (viz bod 4.8 Nežádoucí
účinky). U pacientů s renálním selháním, kteří jsou udržováni na dialýze a mají nízké hladiny feritinu,
se mohou častěji vyskytovat nežádoucí účinky. Poruchy vidění byly popsány i po jednotlivých
dávkách Desferalu. Výskyt nežádoucích účinků je možné snížit použitím nižších dávek. Pokud se
vyskytnou poruchy sluchu nebo zraku, měla by být terapie Desferalem okamžitě přerušena. Změny
vyvolané Desferalem jsou při jejich časné identifikaci obvykle reverzibilní. Terapie Desferalem může
být později znovu obnovena, ale v nižších dávkách a za pečlivého monitorování audiovizuálních
funkcí.

Před zahájením léčby a dále pak v pravidelných intervalech každé 3 měsíce se doporučuje provést
vyšetření očí a uší specialistou, zvláště pokud jsou hladiny feritinu nízké.
Udržování poměru denní dávky Desferalu (mg/kg) dělené hodnotou feritinu v séru (μg/l) pod 0,snižuje riziko audiometrických poruch u pacientů s talasemií.

Porucha funkce ledvin
Přibližně polovina kovových komplexů je u pacientů s normálními renálními funkcemi vyloučena
močí, u pacientů s renálním selháváním je proto třeba zvýšené opatrnosti.
Deferoxaminové komplexy železa a hliníku jsou dialyzovatelné a u pacientů se selháním ledvin může
být jejich eliminace dialýzou zvýšena.

Byly hlášené ojedinělé případy akutního selhání ledvin (viz také bod 4.8 Nežádoucí účinky). Je tedy
vhodné sledovat funkci ledvin a její možné změny (např. zvýšení hladiny kreatininu).

Pediatrická populace: retardace růstu
Vysoké dávky Desferalu a současné nízké hladiny sérového feritinu nebo nízký věk pacientů (<3 roky
při zahájení terapie) bývají často spojovány s retardací růstu, avšak po snížení dávky se může u
některých pacientů rychlost růstu vrátit na úroveň před léčbou (viz bod 4.2 Dávkování a způsob
podání: Léčba chronického přetížení (nadměrné zátěže) železem). Retardace růstu spojovaná
s vysokými dávkami Desferalu musí být odlišena od retardace růstu způsobené zvýšeným obsahem
železa. Retardace růstu vyvolaná Desferalem je vzácná, pokud jsou dávky nižší než 40 mg/kg. Pokud
retardace růstu souvisí s vysokými dávkami Desferalu, může po jejich snížení dojít ke zrychlení růstu,
ale předpokládané výšky dospělých nebývá dosaženo.

U pediatrických pacientů by měl být každé tři měsíce sledován přírůstek tělesné hmotnosti a výšky.

Akutní syndrom dechové tísně
U pacientů s akutní intoxikací železem a talasemií, léčených vysokými dávkami Desferalu i.v. byl
popsán syndrom dechové tísně. Doporučované denní dávky by proto neměly být překračovány.

Infekce
U pacientů s nadbytkem železa byla po Desferalu zjištěna zvýšená vnímavost k infekcím (včetně
septikemie), zvláště těch, které jsou způsobeny Yersinia enterocolitica a Yersinia pseudotuberculosis.
Pokud se u pacienta léčeného Desferalem objeví horečka doprovázená akutní enteritidou,
enterokolitidou, difuzní bolestí v břiše nebo faryngitidou, mělo by být léčení dočasně přerušeno,
provedeny odpovídající bakteriologické testy a ihned zahájena vhodná antibiotická léčba. Obnovit
léčbu Desferalem je možné po vyléčení infekce.

Objevily se ojedinělé zprávy, že se u některých pacientů v průběhu užívání Desferalu vyskytly případy

mukormykózy, některé s fatálním koncem. Pokud se vyskytnou jakékoliv podezřelé příznaky nebo
symptomy, je nutné léčbu přerušit, provést mykologické vyšetření a zahájit vhodnou terapii.
Mukormykóza se může také vyskytnout i u pacientů, kteří nejsou léčeni Desferalem, což znamená, že
se i jiné faktory, jako je diabetes mellitus, poruchy acidobazické rovnováhy, leukemie,
imunosupresivní látky nebo i snížená funkce imunitního systému, mohou podílet na vzniku infekce.

Zbarvení moči
Vylučování komplexu železa může způsobit červenohnědé zbarvení moči.

Upozornění
Desferal by neměl být podáván ve vyšších než doporučených dávkách. Neměl by být při subkutánním
podání používán ve vyšší koncentraci než 95 mg/ml, protože vyšší koncentrace zvyšuje riziko výskytu
lokálních reakcí při subkutánním podání. Při výjimečném intramuskulárním podání lze pro usnadnění
injekce použít i vyšší koncentrace (viz bod 6.2 Inkompatibility).
Při doporučované koncentraci 95 mg/ml by měl být připravený roztok čirý, bezbarvý až lehce
nažloutlý. Smí být použit pouze čirý roztok. Opalescentní, zakalený nebo zbarvený roztok nesmí být
použit a musí být zlikvidován. Přípravě roztoku musí být věnována zvláštní pozornost, stejně tak i
aplikaci - pro subkutánní infuzi nesmí být jehla umístěna příliš blízko kůže.

Porucha srdeční funkce a vysoké dávky vitamínu C
U pacientů s těžkým chronickým přetížením organismu železem bylo při souběžné terapii Desferalu s
vitaminem C (více než 500 mg denně) popsáno zhoršení srdeční funkce. Poruchy srdečních funkcí
byly reverzibilní a vymizely po vysazení vitaminu C.
Při souběžném podávání Desferalu a vitaminu C by měla být provedena následující opatření:
- pacientům se srdečním selháním se nemá podávat vitamin C;
- vitamin C se má začít podávat až za 1 měsíc po zahájení léčby Desferalem;
- vitamin C by se měl podávat pouze pacientům, kteří dostávají Desferal pravidelně, ideálně brzy po
zavedení infuzní pumpy;
- nikdy by neměla být překročena denní dávka vitaminu C, tj. 200 mg, která se podává rozdělena do
několika dílčích dávek;
- během této kombinované terapie se doporučuje monitorování srdečních funkcí.

Léčba pacientů s nadměrnou zátěží aluminiem
U pacientů s encefalopatií související s aluminiem mohou vysoké dávky Desferalu zhoršit
neurologické dysfunkce (křeče), způsobené pravděpodobně prudkým vzestupem cirkulujícího hliníku
(viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Desferal může urychlit nástup dialyzační demence. Existují údaje, že
předchozí léčení klonazepamem je prevencí zhoršení neurologického stavu. Léčba přetížení organismu
aluminiem může vést k hypokalcemii a zhoršení hyperparatyreoidismu.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Souběžná léčba Desferalu s prochlorperazinem, deriváty fenothiazinu, může vést k dočasnému
zhoršení vědomí. U pacientů trpících těžkou chronickou hemosiderózou může mít léčba Desferalem a
perorálním podáváním vitaminu C (více než 500 mg denně) za následek zhoršení srdeční funkce (viz
bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití), které je reverzibilní, pokud se podávání
vitaminu C včas přeruší.
Výsledky scintigrafie 67-Galliem mohou být při léčbě Desferalem zkreslené, protože Desferal váže
67-Gallium. Doporučuje se přerušit terapii Desferalem 48 hod. před tímto vyšetřením.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
V každém případě musí být zvážen prospěch pro matku proti riziku pro plod.


Těhotenství
Pro podávání deferoxaminu u těhotných je k dispozici pouze omezené množství informací. Studie u
zvířat (králíků) potvrdily toxicitu/teratogenicitu (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k
bezpečnosti). Riziko pro plod/matku není známo.
Během těhotenství má být Desferal používán pouze v případě, pokud očekávaný prospěch pro matku
převýší možné riziko pro plod.

Kojení
Není známo, zda deferoxamin prostupuje do mateřského mléka. Protože mnoho léčiv přechází do
mateřského mléka a vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojených novorozenců/kojenců, má
být na základě důležitosti léčby pro matku rozhodnuto, zda bude přerušeno kojení nebo užívání léčiva.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti, kteří trpí závratěmi, poruchou centrálního nervového systému, sluchu nebo zhoršeným
viděním, nemají řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).


4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky z Tabulky 1 jsou uvedeny dle orgánových systémů. V každém orgánovém systému
jsou řazeny podle klesající závažnosti a dále dle frekvence výskytu od nejčastěji se vyskytujících
pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až
<1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) včetně jednotlivých hlášení, „není
známo“ (pokud není možno spolehlivě stanovit četnost nežádoucích účinků hlášených po registraci
přípravku, protože hlášení pochází od populace neznámé velikosti).
Některé známky a příznaky onemocnění popisované jako nežádoucí účinky mohou být také
manifestací základního onemocnění (zátěže železem nebo hliníkem).
Tabulka Infekce a infestace
Vzácné: Mukormykóza. (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití)
Velmi vzácné: Gastroenteritida Yersinia (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření
pro použití).
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: Poruchy krve (vč. trombocytopenie, leukopenie).
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Anafylaktický šok, anafylaktické reakce, angioneurotický edém.
Poruchy nervového systému
Časté: Bolest hlavy.
Velmi vzácné: Neurologické poruchy včetně závratě, výskyt nebo exacerbace
neurologických dysfunkcí u encefalopatií vyvolaných aluminiem,
periferní neuropatie, parestezie. (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a
opatření pro použití).
Není známo Křeče (viz níže Zvláštní pozorování).
Poruchy oka
Vzácné: Ztráta zraku, skotomy, retinální degenerace, zánět očního nervu,
katarakta, snížení ostrosti vidění, neostré vidění, šeroslepost, defekty
zorného pole, chromatopsie (zhoršené vidění barev), opacita rohovky.
(viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití, a viz níže
Zvláštní pozorování)
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Neurosensorická hluchota, tinitus. (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a
opatření pro použití, a viz níže Zvláštní pozorování)
Cévní poruchy
Vzácné: Hypotenze, tachykardie a šok, pokud není dorženo doporučené

dávkování. (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a bod 4.4 Zvláštní
upozornění a opatření pro použití)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Astma.
Velmi vzácné: Akutní dechová tíseň, plicní infiltrace. (viz bod 4.4 Zvláštní
upozornění a opatření pro použití)
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea.
Méně časté: Zvracení, bolest břicha.
Velmi vzácné: Průjem.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Urtikarie.
Velmi vzácné: Generalizovaná vyrážka.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie, myalgie.
Časté: Retardace růstu a kostní poruchy (např. dysplazie metafýzy) při
vyšších dávkách a u malých dětí (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a
opatření pro použití, a viz níže Zvláštní pozorování).
Není známo Svalové křeče.
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: Akutní selhání ledvin, porucha tubulů ledvin, zvýšená hladina
kreatininu v krvi, zvýšené jaterní enzymy (viz bod 4.4 Zvláštní
upozornění a opatření pro použití a bod 4.9 Předávkování).
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě injekce včetně bolestivosti, zduření, prosáknutí,
zarudnutí, svědění, tvorba krust (viz níže Zvláštní pozorování)
Časté: Pyrexie
Méně časté: Reakce v místě injekce včetně puchýřků, otoky, pálení. (viz níže
Zvláštní pozorování)


Zvláštní pozorování
Neurosenzorická hluchota a tinitus jsou méně časté nežádoucí účinky, pokud jsou dávky dodržovány
dle pokynů a jestliže jsou dávky redukovány, jakmile hladina feritinu klesne (podíl průměrné denní
dávky Desferalu dělené hladinou feritinu v séru by měl být pod 0,025).
Různé oční poruchy jsou vzácné, kromě případů po podávání vysokých dávek (viz bod 4.4 Zvláštní
upozornění a opatření pro použití).
Retardace růstu a kostní poruchy (např. dysplazie metafýzy) jsou časté nežádoucí účinky u dávek
vyšších než 60 mg/kg, zejména u těch pacientů, kteří začínají chelatační léčbu v prvních třech letech
života. Toto riziko je podstatně sníženo u dávek 40 mg/kg nebo nižších.
Reakce v místě injekce včetně bolestivosti, zduření, prosáknutí, zarudnutí, svědění a tvorba krust jsou
velmi časté, zatímco puchýřky, místní otoky a pálení jsou méně časté nežádoucí účinky. Lokální
projevy mohou být provázeny systémovými reakcemi, jako jsou artralgie/myalgie (velmi časté),
bolesti hlavy (časté), urtikarie (časté), nauzea (časté), pyrexie (časté), zvracení (méně časté), bolesti
břicha (méně časté) nebo astma (méně časté).
Vylučování komplexu železa může způsobit červenohnědé zbarvení moči.
Křeče byly hlášené především u dialyzovaných pacientů předávkovaných aluminiem (viz bod 4.Zvláštní upozornění a opatření k použití).


Léčba pacientů s nadměrnou zátěží hliníkem
Při chelatační léčbě přetížení organismu aluminiem může dojít k hypokalcemii a zhoršení
hyperparatyreoidismu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření k použití).



4.9 Předávkování

Příznaky a symptomy
Vzhledem k lékové formě Desferalu je akutní otrava nepravděpodobná. Nicméně u pacientů, kteří
dostali nadměrné dávky Desferalu, došlo v některých případech k tachykardii, hypotenzi a ke vzniku
gastrointestinálních symptomů. Neuvážené předávkování Desferalem při i.v. podání (bolus, rychlá
aplikace) může být doprovázeno akutní, ale přechodnou ztrátou vidění, afázií, agitovaností, bolestí
hlavy, nauzeou, bradykardií stejně jako akutním renálním selháním (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).
U pacientů s akutní intoxikací železem a u pacientů s talasemií byl po intravenózním podání vysokých
dávek Desferalu popsán akutní syndrom dechové tísně (viz též bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření
k použití).

Léčba
Neexistuje žádné specifické antidotum. Podávání Desferalu by mělo být přerušeno a měla by být
zajištěna symptomatická terapie.
Desferal je dialyzovatelný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidotum, látky tvořící cheláty se železem
ATC: V03AC
Deferoxamin (DFO) je chelatační činidlo, které vytváří chelatační komplexy převážně s trojmocným
železem a trojmocným hliníkem: konstanty tvorby komplexů jsou 1031 a 1025. Afinita DFO k
dvojmocným iontům jako je např. Fe2+, Cu2+, Zn2+ a Ca2+ je podstatně nižší (konstanty komplexů a méně). K chelataci (tvorbě komplexů) dochází na molární bazi 1:1, takže 1 g DFO může teoreticky
vázat 85 mg trojmocného železa, anebo 41 mg Al3+. Vzhledem ke svým chelatačním
(komplexotvorným) vlastnostem je DFO schopen vychytávat železo buď volné, nebo vázané ve
feritinu a hemosiderinu buněk, a tak vytvářet komplex feroxaminu (FO). Vyloučení železa FO močí
odráží především obrat plazmatického železa, zatímco železo vyloučené stolicí je odrazem
intrahepatální chelatace železa. Vychytávání železa z feritinu nebo hemosiderinu je nízké v klinické
koncentraci DFO. DFO však nevychytává železo z transferinu nebo z hemoglobinu a z ostatních
hemin obsahujících sloučenin.

Deferoxamin byl použit jako komparátor v randomizované jednoroční klinické studii zaměřené na
hodnocení jiného chelatačního činidla pro železo (deferasiroxu) u pacientů s beta-talasemií a
transfúzní hemosiderózou. Celkem bylo podkožním podáním deferoxaminu léčeno 290 pacientů.
Počáteční dávky činily 20 až 60 mg/kg pětkrát týdně. Studie prokázala na dávce závislý účinek
deferoxaminu na hladiny feritinu v séru, koncentraci železa v játrech a rychlost vylučování železa.
Deferoxamin byl také užit jako komparátor ve druhé, otevřené, randomizovné jednoroční studii, která
hodnotila užití deferasiroxu u pacintů se srpkovitou anémií a transfúzní hemosiderózou. Celkem bylo
podkožním podáním deferoxaminu léčeno 63 pacientů. Počáteční dávky činily 20 až 60 mg/kg pětkrát
týdně. Na konci studie byla průměrná změna koncentrace železa v játrech (liver iron concentration -
LIC) – 0,7 mg Fe/g suché hmotnosti.

Farmakodynamické účinky
DFO může rovněž mobilizovat v tkáni vázané aluminium a vytvářet s ním komplex aluminoxamin
AIO. Protože oba komplexy - feroxamin FO a aluminioxamin AIO - jsou úplně vylučovány, podporuje
DFO vylučování železa a aluminia močí a stolicí, a tak snižuje patologická ložiska železa a aluminia v
orgánech.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intramuskulární anebo subkutánní aplikaci je deferoxamin (DFO) rychle vstřebáván.
Z gastrointestinálního traktu, při neporušené mukóze je vstřebáván špatně. Po perorální aplikaci 1 g
DFO je jeho absolutní biologická dostupnost nižší než 2 %. Pokud je DFO podán v dialyzační
tekutině, je během peritoneální dialýzy absorbován.

Distribuce v organismu
U zdravých dobrovolníků dosahovaly hladiny plazmatické koncentrace nejvyšších hodnot
15,5 mikromol/l (8,7 μg/ml) za 30 minut po intramuskulární aplikaci 10 mg/kg DFO. Za hodinu po
aplikaci byla maximální koncentrace feroxaminu (FO) 3,7 mikromol/l (2,3 μg/ml). Po intravenózní
infuzi 2 g (29 mg/kg) DFO zdravým dobrovolníkům bylo za dvě hodiny dosaženo rovnovážného stavu
koncentrace DFO 30,5 μmol/l; distribuce DFO je velmi rychlá a průměrný distribuční poločas je
0,4 hodiny. Na proteiny séra se váže méně než 10 % DFO.

Biotransformace
V organismu je DFO metabolizován transaminací a oxidací, beta-oxidací, dekarboxylací a N-
hydroxylací. V moči pacientů se zvýšeným výskytem železa byly nalezeny čtyři metabolity DFO.

Eliminace z organismu
Jak DFO, tak FO se u zdravých dobrovolníků po i.m. injekci vylučují bifázicky, v první, rychlé fázi, je
poločas vylučování DFO 1 hodina a pro FO 2,4 hodiny. Ve druhé, pomalé fázi, je poločas vylučování
pro oba 6 hodin. Z injikované dávky se za 6 hodin objeví v moči 22 % jako DFO a 1 % jako FO.

Charakteristika pacientů
U pacientů s hemochromatózou byly hodinu po intramuskulární injekci 10 mg/kg DFO naměřeny
nejvyšší plazmatické koncentrace 7,0 μmol/l (3,9 μg/ml) pro DFO a 15,7 μmol/l (9,6 μg/ml) pro FO.
U těchto pacientů nastalo vylučování DFO a FO s poločasy 5,6 a 4,6 hodin. Šest hodin po injekci bylo
17 % podané dávky vyloučeno v moči jako DFO a 12 % jako FO.

U pacientů s talasemií vede kontinuální infuze 50 mg/kg/24 hod. DFO k vytvoření rovnovážného
stavu DFO v plazmě 7,4 μmol/l (4,1 μg/ml). Vylučování z plazmy bylo dvoufázové s průměrným
distribučním poločasem 0,28 hodiny a konečným poločasem 3,0 hodiny. Celková plazmatická
clearance byla 0,5 l/hod/kg a stanovený distribuční objem při rovnovážném stavu byl 1,35 l/kg.
Expozice k hlavnímu metabolitu s navázaným železem byla 54 % z AUC DFO. Poločas
monoexponenciálního vylučování metabolitu bylo 1,3 hodiny.

Pacienti na dialýze pro ledvinné selhání, kterým byla aplikována intravenózní infuzí v průběhu jedné
hodiny dávka 40 mg/kg DFO, dosáhla výše plazmatické koncentrace na konci infuze 152 μmol/l
(85,2 μg/ml), pokud byla infuze aplikována mezi jednotlivými dialýzami. Pokud byla infuze podána v
průběhu dialýzy, byla plazmatická koncentrace o 13 až 27 % nižší. Koncentrace FO byly ve všech
případech přibližně 7,0 μmol/l (4,3 μg/ml) a pro aluminoxamin (AIO) 2 až 3 μmol/l (1,2-1,8 μg/ml).
Po přerušení infuze koncentrace DFO v plazmě rychle poklesla, poločas byl 20 minut. Menší část
dávky byla vylučována s delším poločasem dosahujícím 14 hodin.
Plazmatická koncentrace AIO stoupala až do 48 hodin po infuzi a dosáhla hodnoty přibližně 7 μmol/l
(4 μg/ml). Po dialýze klesla plazmatická koncentrace AIO na 2,2 μmol/l (1,3 μg/ml).


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Subkutánní aplikace vysokých dávek DFO po dobu několika týdnů potkanům, psům a kočkám
vyvolala opacitu oční čočky s kataraktou.
In vitro (Ames test) ani in vivo (micronucleus test u potkanů) nebyly prokázány genotoxické nebo
mutagenní účinky DFO. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny.

DFO nebyl teratogenní po aplikaci potkanům a myším. U králičích plodů způsobil DFO malformace
skeletu v toxických dávkách pro matky. Ačkoliv jsou výsledky studie považovány za předběžné,
teratogenní účinky DFO u králíků nemohou být za daných experimentálních podmínek vyloučeny (viz
bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení).



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Nejsou přítomny.

6.2 Inkompatibility
 Injekční roztok heparinu.
 Fyziologický roztok (0,9 %) by neměl být používán jako rozpouštědlo lyofilizátu, může však být
použit k dalšímu ředění ve vodě na injekci již rozpuštěného lyofilizátu.


6.3 Doba použitelnosti
roky
Po rekonstituci a následném naředění: viz body 6.4 a 6.6.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Jedna lahvička je pouze pro jedno použití.
Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci vodou na injekci a následném naředění infuzními
roztoky nebo roztoky pro peritoneální dialýzu (viz bod 6.6) byla prokázána na dobu 24 hodin při
pokojové teplotě.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


6.5 Druh obalu a velikost balení
Bezbarvá skleněná lahvička uzavřená gumovou zátkou, pertlem a krytem, lahvičky zatavené v PE
fólii, krabička.

Velikost balení: 10 injekčních lahviček nebo
50 injekčních lahviček.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem
Pokud je Desferal podáván parenterálně, měl by být použit ve formě roztoku 95 mg/ml ve vodě na
injekci s výjimkou i.m. aplikace, kde je nutná vyšší koncentrace. Příprava prášku pro injekční roztok
je uvedená v tabulkách 2 a 3, postupně pro podkožní, intravenózní a intramuskulární podání. Po
přidání vhodného množství vody do lahvičky s desferalovým práškem se lahvička jemně protřepe. Smí
být použity pouze čiré bezbarvé až slabě nažloutlé roztoky (viz též bod 4.4 Zvláštní upozornění a
opatření pro použití.





Tabulka 2 Příprava pro podání podkožní a intravenózní
SMÍCHÁNÍ DESFERALU SE STERILNÍ VODOU NA INJEKCI
Velikost
lahvičky
Množství sterilní vody na
injekci nutné ke smíchání
Celkové množství léčivé
látky po smíchání
Výsledná koncentrace roztoku po
smíchání
500 mg 5 ml 500 mg/5,3 ml 95 mg/ml


Tabulka 3 Příprava pro podání intramuskulární
SMÍCHÁNÍ DESFERALU SE STERILNÍ VODOU NA INJEKCI
Velikost lahvičky Množství sterilní vody
na injekci nutné ke
smíchání
Celkové množství léčivé
látky po smíchání
Výsledná koncentrace roztoku po
smíchání
500 mg 2 ml 500 mg/2,35 ml 213 mg/ml


Roztok Desferalu 95 mg/ml může být po smíchání dále ředěn nebo přidáván k běžným infuzním
roztokům (NaCl 0,9 %, glukóza 5 %, Ringerův roztok, Ringer-laktátový roztok, roztoky pro
peritoneální dialýzu -Dianeal 137 glukóza 2,27 %, Dianeal PD4 glukóza 2,27 a CAPD/DPCA glukóza 1,5 %).


Pro použití k Desferalovému testu a léčbě chronické zátěže hliníkem stačí 5,3 ml roztoku Desferalu v
lahvičce (o velikosti 500 mg - adekvátní dávka 5 mg/kg) pro pacienta o hmotnosti 100 kg. Podle
skutečné hmotnosti pacienta musí být z lahvičky odebráno patřičné množství a přidáno k 150 ml 0,9 %
fyziologického roztoku (roztoku NaCl).
Rozpuštěný Desferal může být také přidáván k dialyzační tekutině a podáván intraperitoneálně
pacientům na CAPD anebo CCPD.
Aplikace Desferalu stolní infuzní pumpou pacientům s chronickou zátěží železa je popsáno níže:
1. Do stříkačky natáhněte vodu na injekci.
2. Alkoholem očistěte gumovou zátku na lahvičce s Desferalem a obsah stříkačky injikujte do
lahvičky.
3. Jemně, ale dobře zatřepejte lahvičkou, aby se přípravek dobře rozpustil.
4. Takto připravený roztok natáhněte do stříkačky.
5. Na stříkačku nasaďte hadičku, kterou připojte na jehlu s motýlkem a potom vyplňte prázdný
prostor hadičky roztokem ze stříkačky.
6. Stříkačku umístěte do infuzní pumpy.
7. Infuzní jehla motýlkového typu může být zapíchnuta do kůže břicha, paže, horní končetiny nebo
stehna tak, že křidélko jehly směřuje vzhůru. Místo vpichu musí být před aplikací pečlivě
očištěno alkoholem, teprve poté pevně vpíchněte jehlu až po křidélka do kožní řasy vytvořené
druhou rukou. Špička jehly musí být volně pohyblivá, pokud tomu tak není, je možné, že je jehla
vpíchnuta příliš mělko pod kůži a je nutné ji přepíchnout na jiné, alkoholem očištěné místo.
8. Potom jehlu zafixujte a přelepte náplastí.
9. Pacient obvykle nosí pumpu s sebou upevněnou na rameni pomocí pásky. Mnoho pacientů může
zvažovat užívání pumpy přes noc, protože to považují za pohodlnější.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
19/050/70-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9.4.Datum posledního prodloužení registrace: 21.3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
30. 3. 2017