Dasatinib mylan

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.

Absorpce
Po perorálním podání pacientovi se dasatinib rychle absorbuje a maximální koncentrace dosahuje za
0,5–3 hodiny. Po perorálním podání dochází ke zvýšení průměrné expozice (AUCτ) přibližně přímo
úměrně zvýšení dávky, a to v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální
poločas dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.

Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po jídle
s vysokým obsahem tuků značily zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu o 14 %. Jídlo s nízkým
obsahem tuků podané 30 minut před užitím dasatinibu mělo za následek zvýšení průměrné hodnoty
AUC dasatinibu o 21 %. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny v expozici.

Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem (2 505 l), variační koeficient (CV% 93 %)
značí, že se tento léčivý přípravek extenzivně distribuuje do extravaskulárního prostoru. Na základě
experimentů in vitro vazba dasatinibu na plazmatické bílkoviny byla při jeho klinicky relevantních
koncentracích přibližně 96 %.

Biotransformace
Dasatinib se u člověka extenzivně metabolizuje za účasti mnoha enzymů, jež se podílí na vzniku
metabolitů. U zdravých subjektů, kterým bylo podáno 100 mg dasatinibu značeného [14C], představoval
nezměněný dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená
aktivita in vitro ukazují, že metabolity dasatinibu pravděpodobně nemají velkou roli v pozorované
farmakologii přípravku. CYP3A4 je hlavním enzymem odpovědným za metabolismus dasatinibu.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná zdánlivá perorální clearance je
363,8 l/h (CV% 81,3 %).

Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
dasatinibu značeného [14C] se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se
objevily v moči a 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 %
dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbývající podíl dávky byl ve formě metabolitů.

Porucha jater a ledvin
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u 8 pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s těžkou poruchou
funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, v porovnání s přiřazenou skupinou zdravých subjektů, kteří
dostávali dasatinib v dávce 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu upravená na dávku 70 mg
byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 % v porovnání se subjekty
s normální funkcí jater, u kterých byla snížena o 8 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla
průměrná hodnota Cmax a AUC upravená na dávku 70 mg snížena o 43 % v porovnání se subjekty
s normální funkcí jater, u kterých byla snížena o 28 % (viz body 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.

Pediatrická populace
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukemií nebo solidními
tumory (72 jej dostávalo ve formě tablet a 32 ve formě prášku pro perorální suspenzi).

V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce (Cprům, Cmin a Cmax)
jeví podobná jako u 21 pacientů s CP-CML a 16 pacientů s Ph+ ALL.

Farmakokinetika dasatinibu ve formě tablet byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s relabující či
refrakterní leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/m²
jednou denně a od 50 do 110 mg/m² dvakrát denně. Údaje, které byly poolovány ze dvou studií, ukázaly,
že dasatinib byl rychle absorbován. Průměrná hodnota Tmax byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin
a průměrný poločas byl v rozmezí od 2 do 5 hodin, a to ve všech úrovních dávek a ve všech věkových
skupinách. Farmakokinetika dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se zvýšením
expozice pozorované u pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl ve farmakokinetice
dasatinibu žádný významný rozdíl. Geometrické průměry Cmax, AUC(0–T) a AUC(INF) po podání
dasatinibu v normalizované dávce se zdály být mezi dětmi a dospívajícími podobné, a to v různých
úrovních dávek. Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že doporučené
dávkování závislé na tělesné hmotnosti popsané pro formu tablet v bodu 4.2 poskytne podobnou
expozici jako v případě podání tablety v dávce 60 mg/m². Tyto údaje je třeba vzít v úvahu, pokud mají
pacienti přejít z tablet na prášek pro perorální suspenzi nebo naopak.