تفاصيل العقاقير غير متاحة باللغة المختارة ، يتم عرض النص الأصلي

Atriance


Nelarabin je proléčivo analogu deoxyguanosinu ara-G. Nelarabin je rychle demetylován
adenosindeaminázou (ADA) na ara-G a poté dochází k intracelulární fosforylaci
deoxyguanosinkinázou a deoxycitidinkinázou na metabolit 5’-monofosfát. Monofosfát je následně
přeměněn na aktivní 5’-trifosfát, ara-GTP. Nahromadění ara-GTP v leukemických blastech umožňuje
přednostní inkorporaci ara-GTP do deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s následnou inhibicí DNA
syntézy. Výsledkem je buněčná smrt. K cytotoxickému účinku nelarabinu mohou přispívat i jiné
mechanismy. In vitro jsou T-buňky k cytotoxickému účinku nelarabinu citlivější než B-buňky.

V analýze zkřížených studií za použití údajů z fáze I čtyř studií byla hodnocena farmakokinetika
nelarabinu a ara-G u pacientů mladších 18 let a u dospělých pacientů s refrakterní leukémií nebo
lymfomem.

Absorpce

Dospělí

Maximální plazmatické hodnoty Cmax ara-G se obvykle objevily na konci infuze nelarabinu a obvykle
byly vyšší než hodnoty Cmax nelarabinu, což naznačuje rychlou a extenzivní přeměnu nelarabinu na
ara-G. Po infuzi nelarabinu v dávce 1500 mg/m2 podané dospělým pacientům v průběhu 2 hodin byly
průměrné (%CV) plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf nelarabinu 13,9 μM (81 %), respektive
13,5 μM.h (56 %). Průměrné plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf pro ara-G byly 115 μM (16 %),
respektive 571 μM.h (30 %).

Intracelulární Cmax ara-GTP se objevily v průběhu 3 až 25 hodin v den 1. Průměrné (%CV)
intracelulární hodnoty Cmax a AUC ara-GTP činily po podání této dávky 95,6 μM (139 %) a
2214 μM.h (263 %).

Pediatričtí pacienti
Po infuzi nelarabinu v dávce 400 nebo 650 mg/m2 během jedné hodiny 6 pediatrickým pacientům
činily průměrné (%CV) plazmatické hodnoty nelarabinu Cmax a AUCinf, upravené vzhledem k dávce
650 mg/m2, 45,0 μM (40 %) a 38,0 μM.h (39 %). Průměrné plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf pro
ara-G byly 60,1 μM (17 %), respektive 212 μM.h (18 %).

Distribuce

Nelarabin a ara-G jsou extenzivně distribuovány v těle, což bylo prokázáno na podkladě
kombinovaných farmakokinetických údajů z fáze I při podávání nelarabinu v dávkách 104 až
2900 mg/m2. Průměrné (%CV) hodnoty VSS pro nelarabin činily u dospělých pacientů 115 l/m(159 %) a u pediatrických pacientů 89,4 l/m2 (278 %). Průměrné hodnoty VSS/F pro ara-G činily u
dospělých pacientů 44,8 l/m2 (32 %) a u pediatrických pacientů 32,1 l/m2 (25 %).

Nelarabin ani ara-G nejsou in vitro výrazně vázány na bílkoviny lidské plazmy (méně než 25 %) a tato
vazba je nezávislá na koncentraci nelarabinu nebo ara-G až do koncentrace 600 μM.

Po podávání nelarabinu každý den nebo v den 1, 3 a 5 nebylo zaznamenáno žádné nahromadění
nelarabinu nebo ara-G v plazmě.

Intracelulární koncentrace ara-GTP v leukemických blastech byly hodnotitelné dlouhou dobu po
podání nelarabinu. Po opakovaném podávání nelarabinu docházelo k hromadění ara-GTP. Při
dávkovém režimu podávání v den 1, 3 a 5 byly hodnoty Cmax a AUC(0-t) v den 3 přibližně 50 %,
respektive 30 %. Tyto hodnoty byly vyšší než hodnoty Cmax a AUC(0-t) v den 1.

Biotransformace

Hlavní metabolickou cestou nelarabinu je O-demetylace adenosindeaminázou na ara-G, který je
hydrolyzován na guanin. Kromě toho je určitá část nelarabinu hydrolyzována na methylguanin, který
je cestou O-demetylace přeměňován na guanin. Guanin je N-deaminací metabolizován na xantin, který
je oxidací přeměňován na kyselinu močovou.

Eliminace

Nelarabin a ara-G jsou rychle vylučovány z plazmy s eliminačním poločasem přibližně 30 minut,
respektive 3 hodiny. Tyto farmakokinetické údaje byly prokázány u pacientů s refrakterní leukémií
nebo lymfomem po podání nelarabinu v dávce 1500 mg/ m2 dospělým pacientům nebo po podání
nelarabinu v dávce 650 mg/m2 pediatrickým pacientům.

Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od
104 do 2900 mg/m2 naznačují, že průměrná (%CV) clearance (Cl) nelarabinu v den 1 činí 138 l/h/m(104 %) u dospělých a 125 l/h/m2 (214 %) u dětí (n = 65 dospělých, n = 21 pediatrických pacientů).
Zdánlivá clearance ara-G (Cl/F) je v den 1 u obou skupin srovnatelná [9,5 l/h/m2 (35 %) u dospělých
pacientů a 10,8 l/h/m2 (36 %) u pediatrických pacientů].

Nelarabin a ara-G jsou částečně vylučovány ledvinami. 24 hodin po podání nelarabinu v den 1 u dospělých pacientů činilo průměrné vylučování nelarabinu a ara-G močí 5,3 %, respektive 23,2 %
podané dávky. U 21 dospělých pacientů byla naměřena průměrná renální clearance nelarabinu
9,0 l/h/m2 (151 %) a průměrná renální clearance ara-G činila 2,6 l/h/m2 (83 %).

Vzhledem k dlouhodobé přítomnosti ara-GTP intracelulárně, nemohl být jeho eliminační poločas
přesně určen.

Pediatrická populace

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se klinické farmakologie u pacientů mladších než
roky.

Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od
104 do 2900 mg/m2 naznačují, že hodnoty clearance (Cl) a Vss nelarabinu a ara-G jsou u obou skupin
srovnatelné. Ostatní údaje týkající se farmakokinetiky nelarabinu a ara-G v pediatrické populaci jsou
uváděny v dalších oddílech.

Pohlaví

Pohlaví nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Hodnoty Cmax a AUC(0-t)
intracelulárního ara-GTP byly při stejných dávkových hladinách v průměru 2 až 3krát vyšší u
dospělých pacientek než u dospělých pacientů.

Rasa

Vliv rasy na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G nebyl specificky studován. V analýze
farmakokinetických/farmakodynamických údajů napříč studiemi neměla rasa zjevný vliv na
farmakokinetiku nelarabinu, ara-G nebo intracelulárního ara-GTP.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika nelarabinu a ara-G nebyla specificky studována u pacientů s poruchou renálních
funkcí nebo u hemodialyzovaných pacientů. Nelarabin je vylučován ledvinami v malém množství (až 10 % podané dávky). Ara-G je vylučován ledvinami ve větší míře (20 až 30 % podané dávky
nelarabinu). Podle stupně renálního poškození byli dospělí a děti v klinických studiích rozděleni do tří
skupin: s normální funkcí ledvin s ClCr více než 80 l/min (n = 56), s lehkou poruchou funkce ledvin s
ClCr v rozmezí od 50 do 80 ml/min (n = 12) a se středně těžkou poruchou funkce ledvin s ClCr méně
než 50 ml/min (n = 2). Střední zdánlivá clearance (Cl/F) ara-G byla u pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin o 7 % nižší než u pacientů s normální renální funkcí (viz bod 4.2). K dispozici nejsou
žádné údaje dostatečné k doporučení vhodné dávky u pacientů s ClCr menší než 50 ml/min.

Starší pacienti

Věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Snížená renální funkce, která je u
starších pacientů častější, může vést ke snížení clearance ara-G (viz bod 4.2).

Atriance

اختيار المنتجات في عرضنا من الصيدلية لدينا
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
559 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
555 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
599 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
139 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
99 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
1 790 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
199 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
609 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
609 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
135 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
499 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
435 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
15 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
309 CZK
 
في المخزن | الشحن من 79 CZK
155 CZK

حول المشروع

مشروع غير تجاري متاح بحرية لغرض مقارنات الأدوية اللائية على مستوى التفاعلات والآثار الجانبية وكذلك أسعار الأدوية وبدائلها

اللغات

Czech English Slovak

مزيد من المعلومات