Anaya

Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory, ATC kód: L02BG
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Anastrozol je účinný vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se
estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického
komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických
hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je
podáním 1 mg anastrozolu denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití
nejcitlivějších metod stanovení.
Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.
Denní dávka přípravku Anaya do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu, stanovenou
před nebo po standardním zátěžovém ACTH testu. Není proto třeba suplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu
První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě zaslepené kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie
1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem
v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým
stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu. Celkem bylo
randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg
jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru,
objektivní výskyt odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky
významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95%
interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp.
tamoxifen, p=0,006; objektivní výskyt odpovědi nádoru byl podobný pro anastrozol i tamoxifen.
Studie 1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobný objektivní výskyt odpovědi
nádoru a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s
výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí,
takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u
postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po
podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol-acetát mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní
výskyt odpovědi. Vypočítávány byly též výskyt prodloužené stabilizované nemoci (více než týdnů), výskyt progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi
léčebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory
Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem
prsu léčeno po dobu 5 let (viz níže). Léčba přípravkem obsahující anastrozol u nich prokázala
statisticky lepší výsledek v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou
tamoxifenem. Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace
pacientek s hormonálně pozitivními receptory.

Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
Cílové parametry účinnosti Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle
původního léčebného záměru
Nádor s pozitivními
hormonálními receptory
anastrozol
(n=3125)
tamoxifen
(n=3116)
anastrozol
(n=2618)
tamoxifen
(n=2598)
Přežití bez příznakůa 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Poměr rizik 0,87 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,78 až 0,97 0,73 až 0,Hodnota p 0,0127 0,Přežití bez vzdálených
příznakůb
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Poměr rizik 0,94 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,83 až 1,06 0,80 až 1,Hodnota p 0,2850 0,Doba do progresec 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Poměr rizik 0,79 0, Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
Cílové parametry účinnosti Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle
původního léčebného záměru
Nádor s pozitivními
hormonálními receptory
anastrozol
(n=3125)
tamoxifen
(n=3116)
anastrozol
(n=2618)
tamoxifen
(n=2598)
Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,70 až 0,90 0,64 až 0,Hodnota p 0,0005 0,Doba do vzdáleného relapsud 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Poměr rizik 0,86 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,74 až 0,99 0,70 až 1,Hodnota p 0,0427 0,Kontralaterální primární
karcinom prsu
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Pravděpodobnost 0,59 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,39 až 0,89 0,30 až 0,Hodnota p 0,0131 0,Celkové přežití e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Poměr rizik 0,97 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,85 až 1,12 0,83 až 1,Hodnota p 0,7142 0,
a ) Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy a je definováno jako první projev
lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí
(z jakékoliv příčiny).
b) Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo
úmrtí (z jakékoliv příčiny).
c ) Doba do relapsu je definována jako první lokoregionální rekurence, kontralaterální nový
karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu.
d ) Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí na
karcinom prsu.
e) Počet pacientek (%), které zemřely.

Kombinace anastrozolu a tamoxifenu nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s
tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato
léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.
Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání
léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem
Byla provedena klinická studie fáze III (ABCSG 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně
dependentním časným karcinomem prsu, které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez
ozařování a bez chemoterapie (viz níže). Pacientky převedené na anastrozol po 2 letech adjuvantní
léčby tamoxifenem vykazovaly statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době
sledování až 24 měsíců ve srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4: Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG Cílové parametry účinnosti Počet případů (frekvence)
anastrozol
(n=1297)
tamoxifen
(n=1282)
Doba přežití bez příznaků 65 (5,0) 93 (7,3)
Poměr rizik 0,2stranný 95% interval spolehlivosti 0,49 až 0,Hodnota p 0,Doba do jakéhokoliv relapsu 36 (2,8) 66 (5,1)
Poměr rizik 0,2stranný 95% interval spolehlivosti 0,35 až 0,Hodnota p 0,Doba do vzdáleného relapsu 22(1,7) 41(3,2)
Poměr rizik 0,2stranný 95% interval spolehlivosti 0,31 až 0,Hodnota p 0,Nový kontralaterální karcinom
prsu
(0,5) 15 (1,2)
Poměr rozdílů 0,2stranný 95% interval spolehlivosti 0,19 až 1,Hodnota p 0,Celkové přežití e 43(3,3) 45(3,5)
Poměr rizik 0,2stranný 95% interval spolehlivosti 0,63 až 1,Hodnota p 0,
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky podstoupily
chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO podpořily tyto výsledky.
Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto třech studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu
zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)

Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE])
bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.
Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle aktuálního rizika
zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla analýza
měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací metody DEXA.
Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem
zlomenin dostávaly samotný anastrozol (n=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány do
skupiny anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a placebo (n=77) a
pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát 35 mg jednou
týdně (n=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu obratle
bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin
nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní
páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou
týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem
zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem 1mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i
sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty
minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě
anastrozolem.

Pediatrická populace

Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace
nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat
spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých
účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu
růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albrightova syndromu (viz bod
4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až
16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem v
kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční
sledování.
Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti,
výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o
konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo
možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke
snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza
V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let) s
familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli
léčeni kombinací anastrozol a bikalutamid. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti
a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů
dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn
statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v
průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních
chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali
anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu
pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve
skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebem.
Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců.
Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení
objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50 % při srovnání dne 1 a po 6 měsících
sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56 % (20/36) chlapců
pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50 % a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená explorativní studie s anastrozolem u dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým
parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu 1 mg/den u pacientek s MAS.
Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným
kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě nebyla zjištěna statisticky
významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky významným změnám ve
stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke
statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem.
Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena (p  0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce
až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).