TOPIRAMAT ACTAVIS -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topiramat Actavis 25 mg potahované tablety
Topiramat Actavis 50 mg potahované tablety
Topiramat Actavis 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mg, 50 mg nebo 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Topiramat Actavis 50 mg a 100 mg obsahuje: lecitin (obsahuje sójový olej).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Topiramat Actavis 25 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, průměr 6 mm, s označením V1.
Topiramat Actavis 50 mg: světle žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety, průměr 8 mm,
s označením V3.
Topiramat Actavis 100 mg: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety, průměr 10 mm, s označením
V4.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Monoterapie dospělých, dospívajících a dětí od 6 let věku s parciálními epileptickými záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní a s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty.

Doplňková terapie dětí od 2 let věku, dospělých a dospívajících s parciálními epileptickými záchvaty
se sekundární generalizací nebo bez ní nebo primárními generalizovanými tonicko-klonickými
záchvaty a léčba záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem.

Topiramát je po důkladném zvážení jiných možných léčebných postupů určen k profylaxi
migrenózních bolestí hlavy u dospělých. Topiramát není určen k akutní léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a titrace se
řídí klinickou odpovědí.

K optimalizaci léčby přípravkem Topiramat Actavis není nutné monitorovat plazmatické koncentrace
topiramátu. Ve vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k docílení
optimální klinické odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a
karbamazepinu při doplňkové léčbě přípravkem Topiramat Actavis může vyžadovat úpravu dávkování
přípravku Topiramat Actavis.

Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů
s anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat
antiepileptika včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky
snižovány v týdenních intervalech: u epileptických pacientů o 50-100 mg, v profylaxi migrény, kde
byl topiramát podáván až do dávek 100 mg/den, o 25-50 mg. V pediatrických klinických studiích byl
topiramát vysazován postupně během období 2-8 týdnů.

Monoterapie epilepsie

Všeobecně
Při vysazování současně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno brát v
úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné
vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování přibližně
třetiny dávky současně podávaného antiepileptika každý 2. týden.

Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li pro
to klinické důvody, může být nutné dávkování přípravku Topiramat Actavis (topiramatum) snížit.

Dospělí
Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu
týdne. Dávka by poté měla být zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 nebo
50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou dávkách. Pokud pacient není schopen titrační režim snášet,
mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až 200 mg/den
podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den ve 2 dílčích
dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v denní dávce
000 mg topiramátu. Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí
ledvinovými poruchami.

Pediatrická populace (děti od 6 let věku)

Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších by měla být zahájena
dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc po dobu prvního týdne. Dávkování by mělo být poté zvyšováno
v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5-1 mg/kg/den, a dávka má být podávána rozděleně
ve dvou dílčích dávkách. Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat, mohou být sníženy
přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den
v závislosti na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6-16 let přibližně 2,0 mg/kg/den).

Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní,
primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým
syndromem)

Dospělí
Léčba by měla být zahájena dávkou 25-50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno použití
nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka by měla být následně
zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25-50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou
dílčích dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování jednou denně.

V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní dávku
představuje 200-400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými
poruchami (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (děti od 2 let věku)

Doporučená celková denní dávka přípravku Topiramat Actavis (topiramatum) při doplňkové léčbě činí
přibližně 5 až 9 mg/kg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být
zahájena první týden dávkou 25 mg na noc (nebo nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den). Poté by měla být
dávka zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (ve dvou dílčích
dávkách) až do dosažení optimální klinické odpovědi.

Ověřené denní dávky do 30 mg/kg byly obecně dobře tolerovány.

Migréna

Dospělí
Doporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den,
podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po
dobu jednoho týdne. Dávka by měla být dále zvyšována v týdenních intervalech o 25 mg/den. Pokud
pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly mezi navyšováním
dávky.
Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou
denní dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli
zvýšenému výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost.

Pediatrická populace

Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Topiramat Actavis
(topiramatum) doporučen k léčbě nebo prevenci migrény u dětí.

Všeobecná dávkovací doporučení pro přípravek Topiramat Actavis u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální
clearance topiramátu a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázanou poruchou funkce
ledvin může být prodloužena doba do dosažení rovnovážného stavu při každé dávce. Doporučuje se
polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky (viz bod 5.2).

Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stádiem selhání ledvin je
proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku přípravku Topiramat Actavis, která se rovná
přibližně polovině denní dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně, na začátku a po
ukončení hemodialýzy. Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na vlastnostech použitého
dialyzačního přístroje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je nutno topiramát podávat
opatrně, protože jeho clearance je snížena.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávkování, pokud je funkce ledvin neporušena.

Způsob podání

Potahované tablety se nedoporučuje dělit.

Přípravek Topiramat Actavis lze užívat bez ohledu na příjem potravy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1.

Profylaxe migrény v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají vysoce účinnou formu
antikoncepce.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje
příslušné monitorování (viz bod 4.2).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit
zvýšená frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem předávkování,
snížení plazmatických koncentrací současně užívaných antiepileptik, vývoje onemocnění nebo
paradoxního účinku.

V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit riziko
nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností jako je cvičení nebo vystavení
se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku

Pokud je topiramát podáván těhotným ženám, může způsobit poškození plodu a růstovou retardaci
plodu (malý vzrůst vzhledem ke gestačnímu věku a nízkou porodní hmotnost). Údaje z těhotenského
registru North American Antiepileptic Drug u těhotných žen prokázaly průměrně 3krát vyšší
prevalenci závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem v porovnání s
referenční skupinou, která neužívá antiepileptika (1,4 %). Údaje z dalších studií navíc naznačují, že
kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních účinků než monoterapie.

Před zahájením léčby topiramátem se musí u žen ve fertilním věku provést těhotenský test a doporučit
vysoce účinnou formu antikoncepce (viz bod 4.5). Pacientky musí být plně informovány o riziku
souvisejícím s užíváním topiramátu během těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).

Oligohidróza
V souvislosti s užíváním topiramátu byla hlášena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení a
hypertermie (zvýšení tělesné teploty) se mohou objevit zejména u mladších dětí vystavených vysoké
okolní teplotě.

Poruchy nálady/deprese

V průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a
chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik
ukázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování. Mechanismus
tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramátu.

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné
myšlenky, sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem
s frekvencí 0,5 % (46 z 8 652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo (0,2 %; 8 ze 4 045 pacientů).

Pacienty je proto nutno monitorovat s ohledem na výskyt známek sebevražedných myšlenek a chování
a zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich ošetřovatele) je nutno poučit, aby v případě výskytu
sebevražedných myšlenek nebo chování vyhledali lékařskou pomoc.

Závažné kožní reakce
U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny závažné kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom
(SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN)) (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby byli pacienti
informováni o známkách závažných kožních reakcí. V případě podezření na SJS nebo TEN se má
užívání topiramátu zastavit.

Nefrolitiáza

U některých pacientů, zejména s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby
ledvinových kamenů a rozvoje doprovodných příznaků např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo
slabin.

K rizikovým faktorům nefrolitiázy patří nefrolitiáza v anamnéze, rodinná anamnéza nefrolitiázy a
hyperkalciurie (viz níže - Metabolická acidóza). Žádný z nich však neznamená jistou predikci tvorby
kamenů během léčby topiramátem. Zvýšené riziko se týká zejména pacientů, kteří užívají ještě další
léčivé přípravky spojené s nefrolitiázou.

Snížená funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 70 ml/min) je nutno podávat topiramát s opatrností,
protože plazmatická i renální clearance topiramátu jsou sníženy. Doporučení pro dávkování u pacientů
s poruchou funkce ledvin jsou uvedena v bodu 4.2.

Snížená funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je zapotřebí topiramát podávat s opatrností vzhledem k možnosti
snížení clearance topiramátu.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie provázené sekundárním
glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest očí.
Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, změlčení přední komory oční, hyperemii (zarudnutí
oka) a zvýšení nitroočního tlaku. Mydriáza může nebo nemusí být přítomna. Tento syndrom zřejmě
souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem dopředu, čímž dochází
ke vzniku sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle dostaví do 1 měsíce po
zahájení léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným úhlem, který je vzácný u
lidí mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem v souvislosti s léčbou topiramátem
hlášen u pediatrických i dospělých pacientů. Léčba spočívá v co nejrychlejším ukončení podávání
topiramátu ošetřujícím lékařem a v zavedení příslušných opatření ke snížení nitroočního tlaku. Tato
opatření většinou vedou ke snížení nitroočního tlaku.

Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé ztráty
zraku.

U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná.

Vady zorného pole
U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny vady zorného pole nezávislé na zvýšeném nitroočním
tlaku. V klinických studiích byla většina těchto příhod po vysazení topiramátu reverzibilní. Pokud se
kdykoli během léčby topiramátem vyskytnou vady zorného pole, je třeba zvážit ukončení léčby.

Metabolická acidóza

S léčbou topiramátem souvisí hyperchloremická „bez anion gap“ metabolická acidóza (tj. snížení
sérového bikarbonátu pod normální referenční rozmezí při absenci respirační alkalózy). Toto snížení
sérového bikarbonátu je způsobeno inhibičním účinkem topiramátu na renální karboanhydrázu.
Obecně dochází ke snížení bikarbonátu v časném stadiu léčby, může se však objevit kdykoli v jejím
průběhu. Tato snížení jsou obvykle mírná až středně závažná (průměrné snížení o 4 mmol/l u dávky
100 mg/den nebo vyšší u dospělých a při podávání přibližně 6 mg/kg/den u pediatrických pacientů).
Vzácně může u pacientů dojít ke snížení na hodnoty nižší než 10 mmol/l. Stavy nebo terapie, které
predisponují k acidóze (např. ledvinové choroby, závažné respirační poruchy, status epilepticus,
průjem, chirurgické výkony, ketogenní dieta nebo některé léčivé přípravky) mohou potencovat účinek
topiramátu na snížení bikarbonátu.

Chronická, neléčená metabolická acidóza zvyšuje riziko nefrolitiázy a nefrokalcinózy a může
potenciálně vést k osteopenii (viz výše - Nefrolitiáza).

Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek
topiramátu na další kostní defekty nebyl v pediatrické ani dospělé populaci systematicky studován.

V závislosti na základním onemocnění se při léčbě topiramátem doporučuje příslušné vyšetření včetně
hladin bikarbonátu v séru. Pokud jsou přítomny známky nebo příznaky (např. Kussmaulovo dýchání,
dušnost, anorexie, nauzea, zvracení, nadměrná únava, tachykardie nebo arytmie) svědčící o
metabolické acidóze, doporučuje se úprava sérového bikarbonátu. Při rozvoji a přetrvávání
metabolické acidózy je zapotřebí zvážit snížení dávky nebo vysazení topiramátu (postupným
snižováním dávky).

Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u pacientů
léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat.

Porucha kognitivních funkcí

Kognitivní porucha u epilepsie je multifaktoriální a může být způsobena buď základní etiologií,
epilepsií nebo antiepileptickou léčbou. V literatuře byly popsány případy poruchy kognitivních funkcí
u dospělých léčených topiramátem, které vyžadovaly snížení dávky nebo ukončení léčby. Studie
týkající se kognitivních vlivů u dětí léčených topiramátem jsou však nedostatečné a jeho vliv v této
oblasti je nutno dále objasnit.

Hyperamonémie a encefalopatie
Při léčbě topiramátem byla hlášena hyperamonémie s encefalopatií nebo bez ní (viz bod 4.8). Riziko
hyperamonémie u topiramátu se zdá být závislé na dávce. Hyperamonemie byla hlášena častěji, pokud
se topiramát používá současně s kyselinou valproovou (viz bod 4.5).

U pacientů, u kterých se rozvine nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu spojené s
monoterapií topiramátem nebo přídavnou terapií, se doporučuje zvážit hyperammonemickou
encefalopatii a měřit hladiny amoniaku.

Pomocné látky

Lecitin

Přípravek Topiramat Actavis 50 mg a 100 mg obsahuje lecitin (obsahuje sójový olej). Pacienti s alergií
na arašídy a sóju by tento přípravek neměli užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv přípravku Topiramat Actavis na jiná antiepileptika

Kombinace přípravku Topiramat Actavis s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina
valproová, fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném
stavu s výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek přípravku Topiramat Actavis k fenytoinu může
navodit zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické
polymorfní izoformy enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem
by proto při klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání topiramátu
v dávkách 100-400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu v
rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná
dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném
stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány
tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na přípravek Topiramat Actavis

Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení
při léčbě přípravkem Topiramat Actavis může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví
titrací dávky až k dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke
klinicky významným změnám plazmatických koncentrací přípravku Topiramat Actavis, úprava
dávkování přípravku Topiramat Actavis tedy není nutná. Interakce shrnuje následující tabulka:

Současně podávané antiepileptikum Koncentrace
antiepileptika
Koncentrace přípravku
Topiramat Actavis
Fenytoin  
Karbamazepin  
Kyselina valproová  
Lamotrigin  
Fenobarbital  NS
Primidon  NS
 = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
 = v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
 = pokles plazmatické koncentrace
NS = nebylo studováno

Další lékové interakce

Digoxin
Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání přípravku Topiramat Actavis zjištěno
snížení plochy pod křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto
pozorování není prozatím zřejmý. Je-li přípravek Topiramat Actavis nasazován nebo vysazován u
pacientů léčených digoxinem, je nutné věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových
hladin digoxinu.

Látky tlumící centrální nervový systém
Současné užívání přípravku Topiramat Actavis a alkoholu nebo jiných přípravků tlumících centrální
nervový systém nebylo v klinických studiích hodnoceno. Současné užívání přípravku Topiramat
Actavis s alkoholem nebo jinými centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce
Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce
antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE) se
současně užívaným přípravkem Topiramat Actavis v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další
medikace, nedošlo ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné komponenty
perorálního antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému snížení
expozice EE při podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako doplňkové
léčby epilepsie u pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii přípravek Topiramat
Actavis (v dávkách 50 až 200 mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s
epilepsií) významně neovlivnil expozici NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 800 mg/den) pozorováno na dávce závislé snížení expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na
dávce závislé snížení expozice EE (při dávkách 50-200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam
těchto změn není znám. U pacientek užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň
s přípravkem Topiramat Actavis je zapotřebí počítat s možností snížení antikoncepční účinnosti a
zvýšení možnosti výskytu intermenstruačního krvácení. Pacientky užívající antikoncepci obsahující
estrogeny je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli změn menstruačního krvácení. Antikoncepční
účinnost může být snížena i při absenci intermenstruačního krvácení.

Lithium
U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při
současném podání topiramátu 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení
systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by
měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon
Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání
pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při současném podání s topiramátem ve
zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu
(podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu při
podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci nebyly u léčby
samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla
pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a
9-hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k
významným změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu. Byl-li
topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny častěji
(90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %),
parestézie (22 %, resp. 0 %) a nauzea (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg/24 hod) a
topiramátu (96 mg/12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném podání. Při přidání
HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o 29 %. Klinický
význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování
topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným podáním topiramátu
významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po
podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu.

Metformin
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu
v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této
studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax metforminu
zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %. Topiramát
neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu
není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání metforminu zdá být
snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku
topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba přípravkem Topiramat Actavis,
je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky
významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy-metabolitu
a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není
znám. Je-li přípravek Topiramat Actavis přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě
přípravkem Topiramat Actavis, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám
kompenzace diabetu.

Glibenklamid
V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetiku glibenklamidu
(5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den). Při
současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice
aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a
3-cis-hydroxy-glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla
současným podáním glibenklamidu ovlivněna.

Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou
pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze
Přípravek Topiramat Actavis může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto
riziko dále zvýšit. Při užívání přípravku Topiramat Actavis by proto uvedené přípravky měly být
vysazeny, neboť mohou navodit příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.

Kyselina valproová
Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky
jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů
známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků (viz bod 4.4 a 4.8). Tento
nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím.

Hypotermie, definovaná jako mimovolný pokles tělesné teploty < 35 ºC, byla hlášena v souvislosti se
současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové (VPA) jak s přítomností hyperamonemie tak
bez hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně topiramát a
valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Warfarin
U pacientů léčených topiramátem v kombinaci s warfarinem bylo hlášeno snížení protrombinového
času/mezinárodního normalizovaného poměru (PT/INR). Proto by měl být INR pečlivě sledován u
pacientů současně léčených topiramátem a warfarinem.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí

Byla provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně
podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace
topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci
topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí
Současně podávané léčivo Koncentrace současně
podávaného léčivaa
Koncentrace topiramátua
Amitriptylin 20% zvýšení Cmax a AUC
metabolitu nortryptylinu
NS
Dihydroergotamin
(perorální a subkutánní)
 
Haloperidol 31% zvýšení AUC
redukovaného metabolitu
NS
Propranolol 17% zvýšení Cmax u 4-OH
propranololu (topiramát
50 mg/12 hod)
9% a 16% zvýšení Cmax,
9% a 17% zvýšení AUC
(40, resp. 80 mg
propranololu/12 hod)
Sumatriptan (perorální a
subkutánní)
 NS
Pizotifen  
Diltiazem 25% snížení AUC diltiazemu
a 18% snížení DEA
a  DEM*
20% zvýšení AUC
Venlafaxin  
Flunarizin 16% zvýšení AUC
(topiramát 50 mg/12 hod)b

a Hodnoty v % jsou průměrné změny cmax nebo AUC u monoterapie
 = žádný účinek na Cmax a AUC ( 15% změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení
expozice může být přičítáno akumulaci během období dosahování rovnovážného stavu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky obecně
U žen, které mohou otěhotnět, je třeba poradit se se specialistou. Je nutné zhodnotit antiepileptickou
léčbu u žen plánujících těhotenství. U žen, které se léčí na epilepsii, je třeba se vyhnout náhlému
ukončení antiepileptické léčby, protože by mohlo dojít k výskytu záchvatů, což by mohlo mít závažné
důsledky pro ženu a nenarozené dítě.
Kdykoli je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože kombinovaná léčba může
souviset s vyšším rizikem kongenitálních malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na
současně podávané antiepileptické léčbě.

Riziko související s topiramátem
Topiramát byl teratogenní u myší, potkanů a králíků (viz bod 5.3). U potkanů přestupuje topiramát
placentární bariéru.

U člověka topiramát přestupuje placentou a podobné koncentrace byly hlášeny v pupečníkové i
mateřské krvi.

Klinická data z těhotenských registrů naznačují, že děti vystavené působení topiramátu v monoterapii
mají:
• Zvýšené riziko kongenitálních malformací (zejména rozštěp rtu/patra, hypospádie a anomálie
různých tělesných systémů) následkem expozice v průběhu prvního trimestru těhotenství.
Data z těhotenského registru the North American Antiepileptic Drug prokázala průměrně 3krát
vyšší prevalenci závažných kongetinálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem
v porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik (1,4 %).

Údaje z dalších studií navíc ukazují, že kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko
teratogenních účinků než monoterapie. Z hlášení vyplývá, že riziko je závislé na dávce; účinky byly
pozorovány u všech dávek. Zdá se, že u žen, které užívaly topiramát a mají dítě s kongenitální
malformací, existuje při následném těhotenství zvýšené riziko malformací při expozici topiramát.

• Vyšší prevalence nízké porodní hmotnosti (<2500 gramů) ve srovnání s referenční skupinou.
• Zvýšená prevalence malého vzrůstu vzhledem ke gestačnímu věku (SGA; definovaná jako
porodní váha pod 10. percentilem upravená pro jejich gestační věk, stratifikovaná podle
pohlaví). Dlouhodobé důsledky zjištění SGA nebylo možné určit.

Indikace epilepsie
U žen ve fertilním věku se doporučuje zvážit alternativní terapeutické možnosti. Pokud se topiramát
používá u žen ve fertilním věku, doporučuje se používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.5) a
žena musí být zcela informována o známých rizicích nekontrolované epilepsie na těhotenství a
potenciálních rizicích léčivého přípravku pro plod.
Pokud žena plánuje těhotenství, doporučuje se předběžná návštěva za účelem přehodnocení léčby a
zvážení dalších léčebných možností. V případě podávání v průběhu prvního trimestru je nutné
provádět pečlivé prenatální sledování.

Indikace profylaxe migrény
Topiramát je kontraindikován v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají vysoce
účinnou metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5).

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do lidského
mateřského mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezené údaje od pacientek svědčí o
značném vylučování topiramátu do mateřského mléka. Účinky, které byly pozorovány u kojených
novorozenců/kojenců léčených matek zahrnovaly průjem, ospalost, podrážděnost a nedostatečný přírůstek
tělesné hmotnosti. Z toho důvodu je nutno zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby topiramátem pro
ženu a rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu topiramátem (viz bod 4.4).

Plodnost
Studie na zvířatech neodhalily zhoršení plodnosti topiramátem (viz bod 5.3). Účinek topiramátu na
lidskou plodnost nebyl stanoven.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Topiramát Actavis má malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Topiramát působí na centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další
podobné příznaky. Rovněž může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto
nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné při řízení nebo obsluze strojních zařízeních,
zejména do doby, dokud nebude zjištěna pacientova individuální vnímavost k léčivému přípravku.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala
111 pacientů (3 182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili
20 dvojitě zaslepených studií. Dalších 2 847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií
s topiramátem v doplňkové léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí, parciálních
záchvatů, záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii nově nebo nedávno
diagnostikované epilepsie nebo v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí účinky mírné nebo
středně závažné. Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích a během post-marketingového
sledování (označeno „*“) jsou uvedeny podle výskytu v klinických studiích v Tabulce 1 s těmito
četnostmi:

Velmi časté  Časté  1/100 až < Méně časté  1/1000 až < Vzácné  1/10 000 až < Není známo z dostupných údajů nelze určit

Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích
s topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než bylo u placeba) zahrnují: anorexii,
snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální koordinaci,
poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestézii, letargii, poruchu paměti, nystagmus,
parestézie, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nauzeu, únavu, podrážděnost a
snížení tělesné hmotnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není
známo
Infekce a
infestace
Nazo-
faryngitida*


Poruchy
krve a
lymfatickéh
o systému
Anemie Leukopenie,
trombocytopenie,
lymfadenopatie,
eozinofilie
Neutropenie*

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Alergický
edém*

Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie, snížení
chuti k jídlu
Metabolická
acidóza,
hypokalemie,
zvýšení chuti k
jídlu, polydipsie
Hyper-
chloremická
acidóza,
hyperamoném
ie *,
hyperammone
mická
encefalopatie
*



Psychiatric-
ké poruchy
Deprese Bradyfrenie,
insomnie,
expresivní porucha
řeči, úzkost,
stav zmatenosti,
dezorientace,
agresivita,
změna nálady,
agitovanost,
výkyvy nálady,
depresivní nálada,
vztek,
abnormální chování
Sebevražedné
představy,
sebevražedné
pokusy,
halucinace,
psychotická
porucha,
sluchové
halucinace,
zrakové
halucinace,
apatie,
nedostatek
spontánní řeči,
porucha spánku,
afektivní labilita,
snížení libida,
neklid,
pláč, dysfemie,
euforická nálada,
paranoia,
perseverace,
panické ataky,
plačtivost,
porucha čtení,
časná insomnie,
plochý afekt,
abnormální
myšlení,
ztráta libida,
lhostejnost,
střední insomnie,
roztržitost, brzké
ranní probouzení,
panická reakce,
povznesená
nálada
Mánie,
panická
porucha, pocit
zoufalství*,
hypománie


Poruchy
nervového
systému
Parestézie,
somnolence
, závratě
Porucha pozornosti,
porucha paměti,
amnézie, kognitivní
porucha, mentální
porucha, zhoršené
psychomotorické
dovednosti, konvulze,
abnormální
koordinace, tremor,
letargie, hypestézie,
nystagmus,
dysgeuzie, porucha
rovnováhy, dysartrie,
intenční tremor,
sedace
Snížená úroveň
vědomí, záchvat
typu grand mal,
defekt zrakového
pole, komplexní
parciální záchvat,
porucha řeči,
psychomotorická
hyperaktivita,
synkopa,
senzorická
porucha, slinění,
hypersomnie,
afázie, opakovaná
řeč, hypokineze,
dyskineze,
posturální
závratě,
nekvalitní spánek,
pálivý pocit,
ztráta senzitivity,
parosmie,
cerebelární
syndrom,
dysestézie,
hypogeuzie,
stupor,
neobratnost, aura,
ageuzie,
dysgrafie,
dysfázie, periferní
neuropatie,
presynkopa,
dystonie,
mravenčení
Apraxie,
cirkadiánní
porucha
spánkového
rytmu,
hyperestézie,
hyposmie,
anosmie,
esenciální
tremor,
akineze,
nereagování
na podněty


Poruchy oka Rozmazané vidění,
diplopie, porucha
vidění
Snížení zrakové
ostrosti, skotom,
myopie*,
abnormální pocit
v oku*, suché
oko, fotofobie,
blefarospasmus,
zvýšená tvorba
slz, fotopsie,
mydriáza,
presbyopie
Unilaterární
slepota,
přechodná
slepota,
glaukom,
porucha
akomodace,
poškození
vnímaní
hloubky
zrakové
ostrosti,
scintilační
skotom, otok
očních
víček*,
neschopnost
vidět ve tmě,
amblyopie
Glaukom
s uzavře-
ným
úhlem*,
makulo-
patie*,
porucha
hybnosti
oka*,
edém
spojivek*
, uveitida

Poruchy
ucha a
labyrintu
Vertigo, tinitus,
bolest ucha
Hluchota,
jednostranná
hluchota,
percepční
hluchota,
nepříjemný pocit
v uchu, porucha
sluchu


Srdeční
poruchy
Bradykardie,
sinová
bradykardie,
palpitace


Cévní
poruchy
Hypotenze,
ortostatická
hypotenze,
návaly, návaly
horka
Raynaudův
fenomén


Respirační,
hrudní a
media-
stinální
poruchy
Dyspnoe, epistaxe,
nazální překrvení,
rinorea, kašel*
Námahová
dušnost,
hypersekrece v
paranazálních
dutinách,
dysfonie


Gastrointesti
nální
poruchy
Nauzea,
průjem
Zvracení, zácpa,
bolest horní poloviny
břicha, dyspepsie,
bolest břicha, sucho v
ústech, žaludeční
diskomfort, orální
parestézie, gastritida,
břišní diskomfort
Pankreatitida,
flatulence,
refluxní choroba
jícnu,bolest dolní
poloviny břicha,
orální hypestézie,
krvácení z dásně,
distenze břicha,
diskomfort v
epigastriu,
citlivost břicha,
hypersekrece slin,
bolest úst, zápach
z úst, glosodynie


Poruchy
jater a
žlučových
cest
Hepatitida,
jaterní selhání


Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Alopecie, vyrážka,
pruritus
Anhidróza,
hypestézie tváře,
kopřivka, erytém,
generalizovaný
pruritus,
makulózní
vyrážka, kožní
diskolorace,
alergická
dermatitida, otok
obličeje
Stevens-
Johnsonův
syndrom*,
erythema
multiforme*,
netypický
pach kůže,
periorbitální
otok*,
lokalizovaná
kopřivka
Toxická
epi-
dermální
nekrolýza
*

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Artralgie, svalový
spasmus, myalgie,
svalová fascikulace,
svalová slabost,
muskuloskeletální
bolest hrudníku
Otok kloubů*,
muskuloskeletální
ztuhlost, bolest v
boku, svalová
únava
Diskomfort
končetiny*


Poruchy
ledvin a
močových
cest
Nefrolitiáza,
polakisurie, dysurie,
nefrokalcinóza*

Močový
konkrement,
inkontinence
moči, hematurie,
inkontinence
urgentní močení,
renální kolika,
renální bolest
Ureterální
kameny,
renální
tubulární
acidóza*


Poruchy
reprodukční
ho systému
a prsu
Erektilní
dysfunkce,
sexuální
dysfunkce


Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
Únava Pyrexie, astenie,
podrážděnost,
porucha chůze,
abnormální pocit,
malátnost
Hypertermie,
žízeň,
onemocnění
podobné
chřipce*,
stagnace, chladná
akra končetin,
pocit opilosti,
pocit
roztřesenosti
Otok obličeje

Vyšetření Snížení
hmotnosti
Zvýšení hmotnosti* Přítomnost
krystalů v moči,
abnormální
výsledky testu
tandemové chůze,
snížení počtu
bílých krvinek,
zvýšení jaterních
enzymů
Snížení
bikarbonátu v
krvi


Sociální
okolnosti
Narušená
schopnost učení


* Identifikováno jako nežádoucí účinek ze spontánních post-marketingových hlášení. Frekvence byla
vypočítána na základě incidence v klinických studiích, nebo byla vypočtena, pokud k události nedošlo
v klinických studiích.

Kongenitální malformace a růstová retardace plodu (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky častější (≥ dvojnásobně) u dětí než u dospělých ve dvojitě zaslepených
kontrolovaných studiích zahrnují:
- Snížení chuti k jídlu
- Zvýšení chuti k jídlu
- Hyperchloremickou acidózu
- Hypokalémii
- Abnormální chování
- Agresi
- Apatii
- Problémy s usínáním
- Sebevražedné myšlenky
- Poruchu pozornosti
- Letargii
- Cirkardiánní poruchu spánkového rytmu
- Špatnou kvalitu spánku
- Zvýšenou tvorbu slz
- Sinovou bradykardii
- Abnormální pocity
- Poruchu chůze

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u dětí ale nikoli u dospělých v dvojitě zaslepených
kontrolovaných studiích, zahrnují:
- Eozinofilii
- Psychomotorickou hyperaktivitu
- Vertigo
- Zvracení
- Hypertermii
- Pyrexii
- Zhoršenou schopnost učení.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

Byly hlášeny případy předávkování topiramátem. K známkám a příznakům patřily křeče, ospalost,
poruchy řeči, rozmazané vidění, dvojité vidění, narušené myšlenkové pochody, letargie, abnormální
koordinace, ztuhlost, hypotenze, abdominální bolest, agitovanost, závratě a deprese. Ve většině
případů nebyly klinické důsledky závažné, byla však hlášena úmrtí po současném předávkování více
přípravky včetně topiramátu.

Předávkování topiramátem může vyústit v závažnou metabolickou acidózu (viz bod 4.4).

Léčba

V případě předávkování má být podávání topiramátu přerušeno a má být podávána obecná podpůrná
léčba, dokud nebude snížena nebo odstraněna klinická toxicita. Pacient má být dostatečně zavodněn.
Účinným prostředkem eliminace topiramátu z organismu je hemodialýza. Mohou být přijata další
opatření dle uvážení lékaře.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus, jakým
topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám.
V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly
identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány
v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu.
Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které -aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a
zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na
potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu
nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které modulují
GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát
schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje
schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu
N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou
závislé na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou v
koncentracích 1 až 10 μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je
mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není
považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech
vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na hlodavcích
včetně tonických a pseudoabstinenčních záchvatů u spontánně epileptických potkanů a tonických a
klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischemií. Topiramát
vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAA receptorovým
antagonistou pentylenetrazolem.

Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší
zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán
antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla
prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí
nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Záchvaty typu absence

S dětmi ve věku 4 – 11 let byly provedeny dvě malé studie s jedním ramenem (CAPSS-326 a
TOPAMAT-ABS-001). Jedna zahrnovala 5 dětí a druhá 12 dětí, než byla předčasně ukončena kvůli
nedostatečné terapeutické odpovědi. Dávky užité v těchto studiích byly až do přibližně 12 mg/kg ve
studii TOPAMAT-ABS-001 a ve studii CAPSS-326 buď 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den, podle toho,
co poskytlo nižší dávku. Tyto studie neposkytly dostatečný průkaz pro závěr týkající se účinnosti a
bezpečnosti u pediatrické populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární
farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek
klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho
plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán
konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky.

Absorpce

Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých
subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální
dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost
topiramátu klinicky významný účinek.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo v
erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je saturovatelné
při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru
k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg hmotnosti po
jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem.
Hodnoty získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším
podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace

Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů
léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může
metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací,
hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě,
moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání
14C-topiramátu. Dva metabolity, které měly zachovanou podstatnou část struktury topiramátu, byly
testovány avšak prokázaly jen nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinností.

Eliminace

U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny
(nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného
14C-topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance
18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce
topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň
s topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se
plazmatická clearance u lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min.

Linearita/nelinearita

Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho
farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou
clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob
po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s dávkou.
Pacienti s normálními ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických
koncentrací 4 až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně v dávce
100 mg zdravým subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát
denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin.

Užívání s jinými antiepileptiky
Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo
karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin (CLCR 70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto předpokládá vyšší
rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s fyziologickou funkcí ledvin. Navíc pacienti
s poruchou funkce ledvin potřebují delší čas k dosažení rovnovážného stavu při každé dávce.
U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje polovina obvyklé
počáteční a udržovací dávky.
Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Prodloužená doba hemodialýzy může
způsobit pokles koncentrace topiramátu pod hladiny, které jsou nezbytné k udržení jeho
protizáchvatového účinku. Aby se zabránilo rychlému poklesu plazmatické koncentrace topiramátu při
hemodialýze, může být nutná dodatečná dávka topiramátu. Při úpravě dávky se má zohlednit 1) délka
dialýzy, 2) rychlost clearance použitého dialyzačního zařízení, a 3) efektivní renální clearance
topiramátu dialyzovaného pacienta.

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance topiramátu se pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater
snižuje v průměru o 26%. Z tohoto důvodu by měl být topiramát u pacientů s poruchou funkce jater
podáván s opatrností.

Starší populace

U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí
ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)

Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance
nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však
vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace
topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika
působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do 100 mg/kg/den
pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla pozorována již při
dávkách 8 mg/kg/den.

V předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a králíci)
teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a skeletální osifikace
ve shodě s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly zvýšeny pro všechny
léčené skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den).

U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a embryo/fetální
toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky 400 mg/kg/den a vyšší
měly teratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce závislá maternální toxicita
pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita (zvýšená úmrtnost) již od dávky
35 mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenní účinky (malformace žeber a obratlů).

Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u inhibitorů
karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly naznačeny také
nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů léčených 20 nebo
100 mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát placentární bariéru.

U nedospělých potkanů vyústilo podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den během období vývoje
odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých jedinců (snížení příjmu
potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární hypertrofie). Nebyl
pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální kostní denzitu (femur),
vývoj před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení paměti a učení),
páření a plodnost nebo hysterotomní parametry.

V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mannitol (E421)
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potah:
25 mg
Potahová soustava Opadry II 85F18422 bílá: polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350,
mastek

50 mg
Potahová soustava Opadry II 85G32312 žlutá: polyvinylalkohol, mastek, oxid titaničitý (E171),
makrogol 3350, sójový lecitin (E322), žlutý oxid železitý (E172)

100 mg
Potahová soustava Opadry II 85G32313 žlutá: polyvinylalkohol, mastek, oxid titaničitý (E171),
makrogol 3350, žlutý oxid železitý (E172), sójový lecitin (E322)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Doba použitelnosti po otevření: 100 dní (pouze plastové lahvičky)

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry Al/Al a lahvička z HDPE s víčkem na zacvaknutí obsahující 7, 10, 14, 20, 56 a 60 potahovaných
tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-220 Hafnarfjordur
Island


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

25 mg: 21/605/09-C
50 mg: 21/606/09-C
100 mg: 21/607/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 08. Datum posledního prodloužení registrace: 21. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 10.