SPRYCEL -
Tabulka obsahu pro lék Sprycel
عام: dasatinibالمادة الفعالة:
مجموعة ATC: L01EA02 - dasatinib
محتوى المادة الفعالة: 100MG, 10MG/ML, 140MG, 20MG, 50MG, 70MG, 80MG
التعبئة والتغليف: Tablet container
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 27 mg monohydrátu laktosy.
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 50 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 67,5 mg monohydrátu laktosy.
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 70 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 94,5 mg monohydrátu laktosy.
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 80 mg
Pomocná látká se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 108 mg monohydrátu laktosy.
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 100 mg
Pomocná látká se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 135,0 mg monohydrátu laktosy.
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 140 mg
Pomocná látká se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 189 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s textem „BMS“ vyraženým na jedné straně
a "527" na druhé straně.
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta s textem „BMS“ vyraženým na jedné straně
a "528" na druhé straně.
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s textem „BMS“ vyraženým na jedné straně
a "524" na druhé straně.
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, trojúhelníková potahovaná tableta s textem „BMS 80“ vyraženým na
jedné straně a "855" na druhé straně.
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta s textem „BMS 100“ vyraženým na jedné
straně a "852" na druhé straně.
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s textem „BMS 140“ vyraženým na jedné
straně a "857" na druhé straně.
SPRYCEL je indikován k léčbě dospělých pacientů s:
nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě
včetně imatinibu.
Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií intolerancí k předchozí léčbě.
SPRYCEL je indikován k léčbě pediatrických pacientů s:
nově diagnostikovanou Ph+ CML v chronické fázi či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu.
nově diagnostikovanou Ph+ ALL v kombinaci s chemoterapií.
Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.
Dávkování
Dospělí pacienti
Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně.
Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze
se má podávat prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě
individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou přípravkem SPRYCEL u dětí
mladších než 1 rok nejsou zkušenosti.
SPRYCEL potahované tablety a SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi nejsou bioekvivalentní.
Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří mohou přejít z formy SPRYCEL prášek pro
perorální suspenzi na SPRYCEL tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří
chtějí přejít z tablet na perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou dodržena
doporučení pro správné dávkování.
Doporučená zahajovací denní dávka přípravku SPRYCEL tablety u pediatrických pacientů je uvedena
v tabulce 1.
Tabulka 1: Dávkování přípravku SPRYCEL tablety u pediatrických pacientů s
Ph+ CML-CP a Ph+ ALL
Tělesná hmotnost 10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat prášek pro perorální suspenzi.
Délka léčby
V klinických studiích léčba přípravkem SPRYCEL u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v
akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP trvala do doby progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient
přestal tolerovat. Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické
nebo molekulární odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi odpovědi
V klinických studiích se léčba přípravkem SPRYCEL podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL
kontinuálně, přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let.
U pacientů, kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze přípravek SPRYCEL
podávat ještě rok po transplantaci.
Aby se dosáhlo doporučené dávky, je SPRYCEL dostupný jako potahované tablety o síle 20 mg,
50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg a jako prášek pro perorální suspenzi rozpuštění. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její
snášenlivosti.
Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na
140 mg jednou denně stadia CML nebo u Ph+ ALLcytogenetická odpověď při podávání doporučené počáteční dávky.
Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CML-
CP, kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární
odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.
Tabulka 2: Zvyšování dávky pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP
Dávka Zahajovací dávka Zvyšování
Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg
Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
přípravek SPRYCEL podává v kombinaci s chemoterapií.
Úprava dávkování při nežádoucích účincích
Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo
vysazením zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů
s rezistentní myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci
s chemoterapií jsou v samostatném odstavci níže pod tabulkami.
Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých
Dospělí s chronickou fází
CML
jednou denněANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
Přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l a
trombocyty ≥ 50 x 109/l.
Obnovte léčbu původní zahajovací dávkou.
Jestliže je počet trombocytů < 25 x 109/l
a/nebo se opět objeví ANC < 0,5 x 109/l po
dobu > 7 dnů, zopakujte krok 1 a obnovte
léčbu sníženou dávkou 80 mg jednou denně
v druhé epizodě. Ve třetí epizodě dále
snižte dávku na 50 mg jednou denně nově diagnostikovaných pacientůpřerušte intolerancí k předchozí léčbě, včetně
imatinibu
Dospělí s akcelerovanou a
blastickou fází CML a
Ph+ ALL
jednou denněANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí
s leukemií dřeně
Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l
a trombocyty ≥ 20 x 109/l, a poté
obnovte léčbu původní zahajovací
dávkou.
Jestliže se opět objeví cytopenie, zopakujte
krok 1 a obnovte léčbu sníženou dávkou
100 mg jednou denně 80 mg jednou denně
Pokud cytopenie souvisí s leukemií, zvažte
zvýšení dávky na 180 mg jednou denně.
ANC: absolutní počet neutrofilů
Tabulka 4: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů
s Ph+ CML-CP
1. Jestliže cytopenie trvá
více než 3 týdny,
zkontrolujte, zda cytopenie
souvisí s leukemií kostní dřeně nebo biopsie
2. Jestliže cytopenie
nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud ANC
≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥
75 x 109/l, a poté obnovte
léčbu původní zahajovací či
sníženou dávkou.
3. Jestliže se opět objeví
cytopenie, zopakujte
aspiraci/biopsii a obnovte
léčbu sníženou dávkou.
Dávka Původní
zahajovací
dávka
Snížení dávky o
jednu úroveň
Snížení dávky o
dvě úrovně
Tablety 40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
ANC: absolutní počet neutrofilů
*nižší dávka tablet není dostupná
Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi
poté může být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního stupně a
odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.
U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem SPRYCEL přerušit, a jakmile
začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo
trombocytopenie přetrvává a následující léčbný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést
vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní
dřeně < 10 %, léčba přípravkem SPRYCEL se má přerušit, dokud není ANC > 500/μl poté může být léčba obnovena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně >10 %, lze zvážit
pokračování léčby přípravkem SPRYCEL.
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit.
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4,
musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena sníženou dávkou
v závislosti na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML, kteří
dostávali 100 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud je to
nutné, snížení z 80 mg na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL,
kteří dostávali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně,
dále pokud je to nutné, snížení ze 100 mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů CML-CP
s nehematologickými nežádoucími účinky; je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše
popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů Ph+ ALL s nehematologickými
nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena jedna úroveň snížení dávky podle doporučení
pro snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.
Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient
vyšetřen, nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se
epizoda nezlepší přibližně během jednoho týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik,
kortikosteroidů nebo obou skupin současně pokračovat v podávání stejné dávky dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v
podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po vyřešení závažné příhody obnovena ve snížené dávce odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.
Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s
přípravkem SPRYCEL bez nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek SPRYCEL musí podávat
se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
40 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 140 mg denně.
20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 100 mg denně.
20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 70 mg denně.
U pacientů, kteří užívají přípravek SPRYCEL 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení
dávky přípravku SPRYCEL, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud nebyl pacient
převeden na nižší dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenziSPRYCEL je nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru
ukončeno.
U těchto snížených dávek přípravku SPRYCEL se předpokládá, že plocha pod křivkou upraví na rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u
pacientů, kteří dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li přípravek SPRYCEL po
snížení dávky tolerován, je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání
přípravku SPRYCEL, dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky přípravku SPRYCEL je
nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti
na věku. U starších pacientů není třeba doporučovat snížení dávky.
Porucha funkce jater
Pacienti s mírnou, středně težkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně, u pacientů s poruchou funkce jater je třeba SPRYCEL používat s
opatrností
Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s přípravkem SPRYCEL u pacientů se sníženou funkcí ledvin
sérovou koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u
pacientů s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli
vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normyJelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální
insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.
Způsob podání
SPRYCEL se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, krájet nebo žvýkat, aby se zachovala konzistence dávkování a
minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají
dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří
polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty s
CML-CP, kteří nemohou polykat tablety, je také k dispozici SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi.
SPRYCEL se může podávat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno nebo večer
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.
Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3Adžussouběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující
Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanoupotenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při
současném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 bod 4.5
Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy
Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 pumpy dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po
podání dasatinibu
Zvláštní populace
Dle zjistění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater
doporučuje opatrnost.
Důležité nežádoucí reakce
Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapií, a poté
jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každé
měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem
v kombinaci s chemoterapií se má CBC provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle
klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má CBC provést každé 2 dny až do
normalizace stavu dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.
Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL u 6 % pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy
krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých
nežádoucích účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 bod 4.8reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.
Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.
Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů přípravkem SPRYCEL se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL CML nebo Ph+ ALL léčených přípravkem SPRYCEL v doporučené dávce tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku stupně nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně nebo 4 a plicní hypertenze u 1 % pacientů.
Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může
vyžadovat torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými
léčebnými opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů 4.8kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto by měli
být pečlivě sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu bod 4.8
Plicní arteriální hypertenze PAH hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.
Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava
po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii
nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků
přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo
přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.
Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci QT s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí
hodnotě 3,0 msc ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 msc.
V každé skupině měl jeden pacient 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí
hodnotě podle Fridericiovy metody všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 msc Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15
Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou
to zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem
dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a
pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba
před zahájením podávání dasatinibu upravit.
Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory hyperlipidemie, diabetesintervenci, prokázanou koronární arteriární chorobouznámkám a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová
nedostatečnost a diaforéza.
Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží by mělo
před znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v
původní dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích po těžkých nežádoucích účincích být pravidelně monitorováni.
Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do
klinických studií zařazeni.
Trombotická mikroangiopatie Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku SPRYCEL,
jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatíe který užívá přípravek SPRYCEL, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se
léčba přípravkem SPRYCEL přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity
ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená
ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem SPRYCEL nemá být obnovena.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem SPRYCEL mají být pacienti vyšetřeni kvůli infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na
odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem
SPRYCEL, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s
ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s přípravkem SPRYCEL byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie bod 5.1CML, a vyžadují dlouhodobé sledování.
V pediatrických studiích s přípravkem SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií byly u nově
diagnostikovaných pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou
související nežádoucí účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta šlo o osteopenii 1. stupně.
V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených přípravkem SPRYCEL pozorováno
zpomalení růstu výšce ve stejné míře jako při použití samotné chemoterapie, aniž by byla ovlivněna očekávaná tělesná
hmotnost a BMI. Nebyla zjištěna žádná souvislost s hormonálními abnormalitami nebo jinými
laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.
Pomocné látky
Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
léčivý přípravek užívat.
Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých
přípravků nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džusdasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných
inhibitorů CYP3A4
Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na
bílkoviny v plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící interakce
dasatinibu s jinými léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho
klinický význam není znám.
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Když byl dasatinib podán po 8 denních dávkách 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3Apodávaného vždy večer, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují
aktivitu enzymu CYP3A4 přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanoumetabolizmus a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných
induktorů CYP3A4 a dasatinibu nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné
induktory CYP3A4, je třeba použít alternativní léčivé přípravky s menším indukčním potenciálem
tohoto enzymu. Souběžné užívání dexamethasonu, slabého induktoru CYP3A4, s dasatinibem je
možné; předpokládá se, že se AUC dasatinibu snižuje přibližně o 25 % při souběžném užívání
dexamethasonu, což pravděpodobně není klinicky významné.
Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy
Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové
pumpy jednorázové dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou
přípravku SPRYCEL koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii na 14 zdravých jedincích došlo po
podání jednorázové dávky 100 mg přípravku SPRYCEL, kterému 22 hodin předtím předcházelo
4denní podávání 40 mg omeprazolu v rovnovážném stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 %
a Cmax dasatinibu o 42 %. U pacientů léčených přípravkem SPRYCEL je třeba zvážit použití antacid
místo antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové pumpy
Antacida
Neklinické údaje prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů
souběžné užití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s přípravkem SPRYCEL snížilo
AUC u jednorázové dávky přípravku SPRYCEL o 55 % a Cmax o 58 %. Když však byla antacida
podána 2 hodiny před jednorázovou dávkou přípravku SPRYCEL, v koncentraci dasatinibu nebyly
pozorovány žádné relevantní změny. Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo
hodiny po podání přípravku SPRYCEL
Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit
Souběžné použití dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat působení substrátu CYP3A4. Ve
studii u zdravých subjektů jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a Cmax simvastatinu,
což je známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách
dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index
dihydroergotamin]Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku mají používat během léčby účinné metody
antikoncepce.
Těhotenství
Na základě zkušeností u lidí existuje podezření, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje
kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na
plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu SPRYCEL se nesmí během těhotenství podávát, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem
nevyžaduje. Jestliže je SPRYCEL používán v průběhu těhotenství, musí být pacientka informována o
potenciálním riziku pro plod.
Kojení
Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou
nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o
dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro kojené
dítě.
V průběhu léčby přípravkem SPRYCEL se má kojení ukončit.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů ovlivněna léčbou dasatinibem bod5.3možných účincích přípravku SPRYCEL na fertilitu, a toto poradenství může zahrnovat posouzení
Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici přípravku SPRYCEL v monoterapii ve všech dávkách
hodnocených v klinických studiích chronickou fází CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické
nebo pokročilé fázi CML nebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientů.
U 2 712 dospělých pacientů s chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián
léčby 19,2 měsíců diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých
pacientů s chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců 094 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 6,2 měsíců až 93,2 měsíců99,6 měsícůSPRYCEL byl medián léčby 42,3 měsíců
U většiny pacientů léčených přípravkem SPRYCEL se po určité době objevily nežádoucí účinky. V
celkové populaci 2 712 dospělých pacientů léčených přípravkem SPRYCEL byla léčba kvůli
nežádoucím účinkům ukončena u 520 pacientů
Celkový bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný
profilu dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že nebyl hlášen výskyt
perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze u pediatrické
populace. Ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP léčených přípravkem SPRYCEL byly u 2 zaznamenány nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V klinických studiích a po uvedení přípravku SPRYCEL užívaného v monoterapii na trh byly u
léčených pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit Tyto účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence
výskytu jsou definovány jako: velmi časté nelze určitV každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce Časté pneumonie cest dýchacích, infekce herpetickými viry enterokolitida, sepse Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Ćasté neuropatie Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida,
paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté poruchy vidění viděníMéně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie
Méně časté infarkt myokardu elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie tachykardieelektrokardiogramu, zvýšený troponin
Vzácné cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava, prodloužení
PR intervalu na elektrokardiogramu, ischemická choroba srdeční, pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní/síňový flutter
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení*, kolitida sliznic onemocnění měkkých tkání v dutině ústní
Méně časté pankreatitida ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida hyperhidróza
Méně časté neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní vřed,
bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, porucha
ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, svalová ztuhlost, svalová křeč
Méně časté rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze
a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, předčasnou nasycenost, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom, intrakraniální krvácení, hemoragická cévní mozková příhoda, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom a
subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární dysfunkci, pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, městnavé srdeční
selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární
selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární selhání a ventrikulární hypokinezu.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární
vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku,
pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, iritaci kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a
vaskulitickou vyrážku.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nedalo se určit, zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s přípravkem SPRYCEL nebo s konkomitantním léčivým
přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
j Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní edém, edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém, edém způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok varlete, vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti, viz část "Popis vybraných nežádoucích účinků"
Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Léčba přípravkem SPRYCEL se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt
nastává dříve a je častější u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů v chronické
fázi CML
Krvácení
S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální
krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení do CNS byly hlášeny u pacientů užívajících přípravek
SPRYCEL
Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako “retence tekutin”. Ve studii nově
diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí
účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku superficiálního edému perikardiálního výpotku edému byl hlášen u < 2 % pacientů.
Celkový výskyt pleurálního výpotku času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 % v
60 měsících. Opakující se pleurální výpotek související s léčbou dasatinibem mělo celkem
46 pacientů. Sedmnáct pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky,
18 mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.
Medián do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byl 114 týdnů Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo těžké pleurální výpotky související s léčbou dasatinibem. Medián do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů pleurálního výpotku Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání přípravku SPRYCEL a
použitím diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby Mezi pacienty s pleurálním výpotkem přerušenou léčbu a 30 podávána diuretika, 23 kortikosteroidy, tak diuretika. 9 Šest % pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku
souvisejícího s léčbou.
Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat odpovědi. Mezi pacienty s
pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 % dosáhlo MMR a 50 %
dosáhlo MR4.5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz
bod 4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu
vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala
také přídatnou léčbu.
Plicní arteriální hypertenze V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH potvrzená pravostrannou srdeční katetrizacídasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během
léčeby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo trpěli, kromě základní
malignity, dalšími onemocněními. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem
pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.
Prodloužení QT
Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním
12měsíčním sledování 1 pacient bod 4.4QTcF > 500 msec.
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem
bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových
intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících přípravek SPRYCEL v dávce 70 mg dvakrát denně
byly hodnoceny centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy
metody. Ve všech časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí
hodnotě intervalu QTcF 4–6 msec při související horní mezi 95 % intervalu spolehlivosti < 7 msec.
Z 2 182 pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni přípravkem SPRYCEL, bylo u 15 pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů > 500 msec
Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě
monitorovány známky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny 4.4
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta
Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo
intolerancí na předchozí léčbu imatinibem pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených
přípravkem SPRYCEL v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených přípravkem SPRYCEL
v dávce 70 mg dvakrát denně. Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině při
dávce 100 mg jednou denně skupině 100 mg jednou denně byl 37 měsíců nežádoucích účinků, které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je
uveden v tabulce 6a.
Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze 3 fáze CML s intolerancí nebo rezistencí na imatinib Minimální 2leté sledování Minimální 5leté sledování Minimální 7leté sledování
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Preferovaný termín Procento Průjem 27 2 28 2 28 Retence tekutin 34 4 42 6 48 Superficiální edém 18 0 21 0 22 Pleurální výpotek 18 2 24 4 28 Generalizovaný edém 3 0 4 0 4 Perikardiální výpotek 2 1 2 1 3 Plicní hypertenze 0 0 0 0 2 Krvácení 11 1 11 1 12 Gastrointestinální
krvácení 2 1 2 1 2 a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze 3 hlášené u populace zahajovací dávce 100 mg jednou denně
Ve studii fáze III optimalizace dávkování u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián
trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce
u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž byl
studován léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal srovnatelný
profil účinku s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.
Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze III:
Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně n = Všechny stupně Stupně
Preferovaný termín Procento Průjem 28 Retence tekutin 33 Superficiální edém 15 < Pleurální výpotek 20 Generalizovaný edém 2 Městnavé srdeční selhání
/srdeční dysfunkceb
Perikardiální výpotek 2 Plicní edém 1 Krvácení 23 Gastrointestinální krvácení 8 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 u populace b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.
Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se
přípravek SPRYCEL podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických
pacientů podáván přípravek SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního
dávkování. V podpůrné studii z 55 pediatrických pacientů 35 užívalo přípravek SPRYCEL v
kombinaci s chemoterapií v přerušovaném dávkovacím režimu dvoutýdenním přerušenímrežimu kontinuálního dávkování. Ve skupině 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
přípravkem SPRYCEL v režimu kontinuálního dávkování byl medián trvání léčby 23,6 měsíce
Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti
pediatrických studiích s frekvencí 10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou
uvedeny v tabulce 7. Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů proto není zahrnutý do tabulky.
Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u ≥10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
přípravkem SPRYCEL v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s
chemoterapií Procento Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupně febrilní neutropenie 27,0 26,nausea 20,6 5,zvracení 20,6 4,bolest břicha 14,3 3,průjem 12,7 4,horečka 12,7 5,bolesti hlavy 11,1 4,snížená chuť k jídlu 10,3 4,únava 10,3 a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi, z nichž 8 dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.
Abnormality laboratorních hodnot
Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálně 12měsíčním
sledování u pacientů užívajících přípravek SPRYCEL hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo
4: neutropenie 60měsíčním sledování byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anemie.
U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících přípravek SPRYCEL, u kterých
se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálně 12měsíčním sledování zpravidla
zlepšil po krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u
1,6 % pacientů. Po minimálně 60měsíčním sledování činil celkový výskyt trvalého přerušení z důvodu
myelosuprese stupně 3 nebo 4 2,3 %.
U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie
závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v
tabulce č. 8.
Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických studiích u
pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibema
Chronická fáze
Akcelerovaná
fáze
Myeloidní
blastická
fáze
Lymfoidní blastická
fáze
a Ph+ ALL
Procento Hematologické
parametry
Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anemie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 ve 2letém sledování.
b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně. Stupně dle CTC: neutropenie Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byly podobné po 2 a 5 letech včetně: neutropenie 24 % U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku
a/nebo snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 %
pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.
Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 12měsíčním sledování u
% pacientů užívajících přípravek SPRYCEL hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 %
pacientů bylo hlášeno zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po
minimálně 60měsíčním sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a
bilirubinu stupně 3 nebo 4 a zvýšení transamináz stupně 3 nebo 4 zůstalo na 1 %. Kvůli těmto
biochemickým laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby přípravkem SPRYCEL.
Dvouleté sledování
Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi
CML četností 1 až 7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením
dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo
zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou
incidencí ve čtyřech léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze
CML a Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 %
pacientů napříč léčebnými skupinami
U přibližně 5 % pacientů léčených přípravkem SPRYCEL, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo
v určitém okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcémii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn
žádný vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula
hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia. Hypokalcemie,
hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích CML, avšak
se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází CML a
Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v chronické fázi CML a
častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.
Ph+ CML-CP byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil přípravku
SPRYCEL podávaný v kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se
známým bezpečnostním profilem přípravku SPRYCEL u dospělých a s očekávanými nežádoucími
účinky chemoterapie, s výjimkou nižšího výskytu pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve
srovnání s dospělými.
V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých.
V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní
chemoterapeutický režim.
Zvláštní populace
I když byl bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL u starších pacientů obdobný tomu v populaci
mladší, u pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální
výpotek, dyspnoe, kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji
méně často hlášeny nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé
srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být monitorováni pozorněji
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenost s předávkováním přípravku SPRYCEL během klinických studií je limitována na ojedinělé
případy. Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a
u obou se objevil významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený s
myelosupresí stupně 3 nebo 4 důkladně monitorováni kvůli myelosupresi a mají dostat vhodnou podpůrnou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA
Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak
na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.
Mechanizmus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signalizačních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při
subnanomolární koncentraci.
In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované
od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a
Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly
trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.
Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná
nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba
imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny
dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s imatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.
Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaná míra přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.
Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.
Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
SPRYCEL 100 mg jednou denně, nebo imatinib 400 mg jednou denně. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi další progrese CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi
Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s přípravkem SPRYCEL a
260 imatinibem. Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk pro skupinu SPRYCEL, resp. 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku
≥ 65 let37 %riziko: 33 % ve skupině přípravku SPRYCEL, resp. 34 % ve skupině imatinib; střední riziko: 48 %,
resp. 47 %; vysoké riziko 19 %, resp. 19 %Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny přípravku
SPRYCEL a 81 % ze skupiny imatinib bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během
12 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených přípravkem
SPRYCEL a u 5 % pacientů léčených imatinibem.
Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno lečbou první volby 60 % pacientů
randomizovaných do skupiny SPRYCEL a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem.
Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů léčených
přípravkem SPRYCEL a u 14 % pacientů léčených imatinibem.
Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 9. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině
přípravku SPRYCEL dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi pacienty ve skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost přípravku SPRYCEL byla
konzistentní napříč různými podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví,
Hasfordova indexu před zahájením léčby.
Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou
chronickou fází CML
SPRYCEL
n= imatinib
n= p-value
Odpověď Cytogenetická odpověď
ve 12 měsících
cCCyRa 76,8% CCyRb 85,3% ve 24 měsících
cCCyRa 80,3% 74,2%
CCyRb 87,3% 82,3%
ve 36 měsících
cCCyRa 82,6% 77,3%
CCyRb 88,0% 83,5%
ve 48 měsících
cCCyRa 82,6% 78,5%
CCyRb 87,6% 83,8%
v 60 měsících
cCCyRa 83,0% 78,5%
CCyRb 88,0% 83,8%
Velká molekulární odpověďc
12 měsíců 52,1% 24 měsíců 64,5% 36 měsíců 69,1% 48 měsíců 75,7% 60 měsíců 76,4% ve 12 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,55 Doba k dosažení MMR 2,01 Doba trvání cCCyR 0,7 Doba k dosažení cCCyR 1,49 Doba k dosažení MMR 1,69 Doba trvání cCCyR 0,77 ve 36 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,48 Doba k dosažení MMR 1,59 Doba trvání cCCyR 0,77 ve 48 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,45 Doba k dosažení MMR 1,55 Doba trvání cCCyR 0,81 v 60 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,46 b Kompletní cytogenetická odpověď c Velká molekulární odpověď reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti.
CI = interval spolehlivosti
Po 60měsíčním sledování medián k dosažení cCCyR byl 3,1 měsíce ve skupině přípravku SPRYCEL
a 5,8 měsíců ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické
odpovědi. Medián k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byl 9,3 měsíců ve skupině přípravku
SPRYCEL a 15,0 měsíců ve skupině imatinibu. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými
výsledky ve 12, 24 a 36 měsících.
Doba do dosažení velké molekulární odpovědi dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.
Obrázek 1: Odhad doby do dosažení velké molekulární odpovědi
MĚSÍCE
___ Dasatinib ------ Imatinib
Censorováno Censorováno
SKUPINA # ODPOVÍDAJÍCÍ / # RANDOMIZOVANÍ POMĚR RIZKA
Dasatinib Iimatinib Dasatinib vs. imatinib 1,54 1,89 Výskyt cCCyR ve 3 měsících měsících 36 měsících primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících resp. 0,4 % pro skupinu imatinib12 měsících 48 měsících parametrem účinnosti.
Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
PODÍL ODPOVÍDAJÍCÍCH
Obrázek 2: Hodnoty MMR v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii fáze u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML
počet měsíců od randomizace
n
______ Dasatinib 100 mg jednou denně --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260
Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,01 % skupině SPRYCEL v porovnání se skupinou imatinibu dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,0032 % oproti skupině imatinibu
Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
% s MMR
V 1. roce
46%, p<.Ve 2. roce
64%, p<.Ve 3. roce
67%, p<.Ve 4. roce
73%, p<.V 5. roce
76%, p<. Obrázek 3: Hodnoty MR4,5 v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii
fáze 3 u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML
počet měsíců od randomizace
n
______ Dasatinib 100 mg jednou denně --------- --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260
Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině
SPRYCEL ve srovnání se skupinou imatinibu resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %
V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi měsícíchčasnou molekulární odpovědí měli nižší riziko transformace, vyšší míru přežití bez progrese vyšší míru celkového přežití
Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících
Dasatinib n = Pacienti s BCR-ABL ≤ 10%
ve 3 měsících
Pacienti s BCR-ABL > 10%
ve 3 měsících
Počet pacientů Transformace u pacientů za
60 měsíců, n/n 6/198 Podíl pacientů přežívajících bez
progrese 92,0% Podíl celkově přežívajících pacientů
93,8%
Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Míra OS byla
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.
% s MR4,V 5.roce
42%, p<.V 1. roce
5%, p<.Ve 2. roce
19%, p<.Ve 3. roce
24%, p<.Ve 4. roce
34%, p<. Obrázek 4: „Landmarkový graf" celkového přežití u dasatinibu při BCR-ABL úrovni nebo > 10 %s chronickou fází CML
MĚSÍCE
Rizikoví pacienti
<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0
___≤10% ------ >10%
Censorováno Censorováno
SKUPINA # ÚMRTÍ / # Land pacient MEDIÁN CI≤10% 14/198 .>10% 8/37 . 0,Progrese onemocnění byla definována jako úbytek krevinek navzdory odpovídající terapii, ztráta
kompletní hematologické odpovědi akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez
progrese imatinibu. Ve 48 měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů
léčených dasatinibem procento přežití po 60 měsících bylo 90,9 % 89,6 % dasatinibu a imatinibu.
U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, byla sekvence BCR-ABL provedena u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině
léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci
T315I.
Chronická fáze CML – rezistence a intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních k imatinibu nebo intolerantních k
imatinibu; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická
odpověď
Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni do skupiny dasatinibu alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
PODÍL PŘEŽIVŠÍCH
intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla
velká cytogenetická odpověď imatinib52 měsíců ve skupině s imatinibem. Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí
kompletní hematologická odpověď pacientů. Předchozí velká cytogenetická odpověď ve skupině dasatinibu a u 29 % pacientů ve skupině imatinibu.
Medián léčby byl 23 měsíce u dasatinibu > 24 měsícůVe skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď
V průběhu 3 měsíců, došlo k velké cytogenetické odpovědi hlášena kompletní cytogenetická odpověď cytogenetická odpověď 33 % pacientů léčených imatinibem pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR 61 %
pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % CI: [85 % - 100 %]100 %]100 %]
Podle Kaplan-Meierových odhadů podíl přežívajících pacientů bez progrese Podíl pacientů přežívajících bez progrese 2 roky byl 86 % dasatinibem a 65%
Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s
imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení léčbu
Podíl velké molekulární odpovědi RQ-PCR ve vzorcích periferní krvedasatinib a 12 % pro imatinib.
Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu toxicitě, která zabránila další léčběCelkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně pacientů a 99 intolerantních pacientůpacientů pacientů pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí
transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Medián léčby dasatinibem byl 24 měsíce, přičemž 51 % pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce č. 11. MCyR byla
dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu.
V průběhu minimálně 24 měsíců sledování cytogenetické odpovědi
Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů 88 % pacientů rok, byl 97 % dva % pacientů rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib dasatinibem MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za
roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci
Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % 92 %]odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % roky.
Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % a 74 % u pacientů netolerujících imatinib
Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
léčby byl 82 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů je doposud
léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 % u 41 pacientů s CCyR
Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3,5 měsíce, přičemž 12 %
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 68%
Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
léčby byl 28 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud
léčena po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 % 22 léčených pacientů s CCyR70 mg dvakrát denně zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7 % pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 52%
pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů
s Ph+ ALL
Tabulka č. 11 Účinnost v jednoramenných klinických studiícha fáze II s přípravkem
SPRYCEL
Chronická
Akcelerova
ná
Myeloidní
blastická
Lymfoidní
blastická
Ph+ ALL
Hematologická odpověďb MaHR CHR NEL Trvání MaHR 1. rok n/a 79% 2. rok n/a 60% Cytogenetická odpověďc MCyR CCyR Přežití Bez progrese 1. rok 91% 2. rok 80% Celkem
1 rok
97%
83%
48%
30%
35% 2. rok 94% Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod 4.doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi CHR promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi
a žádné extramedulární postižení.
CHR žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů
v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní n/a = neuplatňuje se; CI = konfidenční interval; ULN = horní hranice normálního rozpětí
Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.
Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi, nebo v myeloidní blastické
krizi, a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z
2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.
Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u
imatinib-rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití
bez další progrese imatinib, bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg
jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Medián léčby pro všechny dosud
léčené pacienty s minimálně 5letým sledováním Medián léčení byl 29,8 měsíců
Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost parametru účinnosti léčebný režim100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.
Tabulka 12: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze III optimalizace
dávkování: imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML
Všichni pacienti n= Imatinib rezistentní pac. n=Výskyt hematologické odpovědib CHR 92% Cytogenetická odpověďc MCyR
Všichni pacienti 63% Imatinib rezistentní pacienti 59% CCyR
Všichni pacienti 50% Imatinib rezistentní pac. 44% Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd Všichni pacienti 69% Imatinib rezistentní pac. 72% a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kriteria hematologické odpovědi 3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR ve vzorcích periferní krve.
Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze III optimalizace dávkování:
imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CMLa
Minimální doba sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti NA 37% Imatinib rezistentní
pacienti
NA 35% Imatinib intolerantní
pacienti
NA 43% Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90% Imatinib rezistentní
pacienti
88% Imatinib intolerantní
pacienti
97% Celkové přežití
Všichni pacienti 96% Imatinib rezistentní
pacienti
94% Imatinib intolerantní
pacienti
100% a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, 30 % zvýšení v Ph+ metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a pacienti byli
sledování do příhod včetně následné léčby.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených přípravkem dasatinib 100 mg jednou
denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 %
Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.
Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců
Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti 95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti.
Míra odpovědi je uvedena v tabulce 14.
Tabulka 14: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii optimalizace dávkování fáze III:
pokročilá fáze CML a Ph+ ALL Akcelerovaná
Myeloidní blastická
Lymfoidní
blastická
Ph+ ALL
MaHRb
66%
28%
42%
38%
CHRb
47%
17%
21%
33%
NELb
19%
11%
21%
5%
MCyRc
39%
28%
52%
70%
CCyR
32%
17%
39%
50%
a Výsledky získané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně b Kritéria hematologické odpovědi CHR: leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi,
basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kriteria jako pro CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3, nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní
U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně medián trvání MaHR a
medián celkového přežití nebyl dosažen, ale medián PFS byl 25 měsíců.
U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání
MaHR 8 měsíců; medián PFS byl 4 měsíce; medián celkového přežití byl 8 měsíců. U pacientů v
lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR
měsíců; medián PFS byl 5 měsíců, medián celkového přežití byl 11 měsíců.
U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců;
medián PFS byl 4 měsíce, medián celkového přežití byl 7 měsíců.
Ze 130 pacientů s chronickou fází CML otevřené, nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii
fáze II, 84 pacientů studie fáze I a 29 z fáze IIDevadesát sedm ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno přípravkem SPRYCEL tablety
60 mg/m2 jednou denně těla toxicity.
Hlavní cíle účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď
Tabulka 15: Účinnost přípravku SPRYCEL u pediatrických pacientů s CML-CP
Kumulativní odpověď v průběhu minimálního sledovacího období
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
Nově
diagnostikováno
43,1%
66,7%
96,1%
96,1%
Před imatinibem
45,7%
71,7%
78,3%
82,6%
MCyR
Nově
diagnostikováno
60,8%
90,2%
98,0%
98,0%
Před imatinibem
60,9%
82,6%
89,1%
89,1%
MMR
Nově
diagnostikováno
7,8%
31,4%
56,9%
74,5%
Před imatinibem
15,2%
26,1%
39,1%
52,2%
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II rezistentní nebo netolerující imatinib s CML-CP užívajících perorální tablety
V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s CML-CP s rezistencí
nebo intolerancí na imatinib byl medián PFS 53,6 měsíců a míra OS byla 82,4%.
V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byla u 51 pacientů s nově
diagnostikovanou CML-CP 24měsíční míra PFS 94,0% 29 pacientů s CML-CP s rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování bylo OS u nově
diagnostikovaných pacientů 100%, a 96,6% u pacientů resistentních nebo intolerantních na imatinib.
V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na
imatinib postoupili do blastické fáze CML.
Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali SPRYCEL
prášek pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve
srovnání s doporučenou dávkou suspenzi
U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci
léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před
zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné
mutace.
Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost přípravku SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u
pediatrických pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.
V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo výhradně
tablety dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib prášek pro perorální suspenzi, z
nichž 8 dostávalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický
režim byl stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 chemoterapie65,5%
Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt
založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt
nepřítomnosti MRD byl na konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % cytometrií
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.
Absorpce
Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy
za 0,5–3 hodiny. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas
dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.
Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po
jídle s vysokým obsahem tuků ukázaly 14 % zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo
s nízkým obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21 % zvýšení průměrné
hodnoty AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice.
Variabilita expozice dasatinibu je vyšší nalačno nízkým obsahem tuků
Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu
zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase individuální variabilita v biologické dostupnosti a clearance by náhodná variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo bezpečnost.
Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem což ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při
klinicky relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle experimentů
in vitro přibližně 96 %.
Biotransformace
Dasatinib se u lidí extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů. U
zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [14C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný
dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro
ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.
Hlavním enzymem odpovědným za metabolizmus dasatinibu je CYP3A4.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná perorální clearance je 363,8 l/h
Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
[14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se
objevila v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 %
dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.
Porucha funkce jater a ledvin
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s
těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých
dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu
korigovaná na dávku 70 mg, byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %,
resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla
průměrná hodnota Cmax a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti
pacientům s normální funkcí jater
Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.
tumory
V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce Cmax
Farmakokinetika tablet dasatinibu byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s recidivující nebo
refrakterní leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/mjednou denně a od 50 do 110 mg/m2 dvakrát denně. Údaje byly shrnuty ve dvou studiích a ukázaly, že
dasatinib byl rychle absorbován. Průměrná hodnota Tmax byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin a
průměrný poločas byl v rozmezí od 2 do 5 hodin ve všech hladinách dávek a ve všech věkových
skupinách. Farmakokinetika dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se zvýšením
expozice pozorované u pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl žádný významný
rozdíl PK dasatinibu. Geometrické průměry Cmax, AUC dávky dasatinibu se zdály být podobné mezi dětmi a dospívajícími v různých dávkových hladinách.
Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že doporučené dávkování závislé na
tělesné hmotnosti popsané pro tablety v bodu 4.2 předpokládá podobnou expozici jako u tablety v
dávce 60 mg/m2. Tyto údaje se mají vzít v úvahu, pokud mají pacienti přejít z tablet na prášek pro
perorální suspenzi nebo naopak.
Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.
Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových
parametrů doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic.
Lymfatická toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických žláz, sleziny a thymu a ve
snížené hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém
systému byly po ukončení léčby reverzibilní.
Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve
studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do
kůže, ale takovéto krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích
nebo potkanech. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas
krvácení do kůže in vivo, avšak nevyvolával spontánní hemoragii.
Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkynových vláken naznačuje možnost prodloužení
srdeční ventrikulární repolarizace telemetricky měřených opicích při vědomí však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru
vlny na EKG.
Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se
ovariální buňky čínského křečíka
V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí
ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval
embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu
zároveň se zmenšením velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i
králíků. Tyto účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že
dasatinib je látka se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.
U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně
zvládat snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu
fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in
vivo po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým
při expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky
Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den,
mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 mg až 140 mg
denně. Byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného karcinomu a
papilomů v děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu prostaty u
samců léčených nízkými dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro
člověka známý.
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Hyprolosa
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý Makrogol
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
SPRYCEL 20 mg,SPRYCEL 50 mg a SPRYCEL 70 mg potahované tablety
Al/Al blistry HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem.
Krabička obsahující 56 potahovaných tablet ve 4 kalendářních blistrech se 14 potahovanými tabletami
v každém blistru.
Krabička obsahující 60 x 1 potahovanou tabletu v jednodávkových perforovaných blistrech.
Krabička obsahující jednu lahvičku se 60 potahovanými tabletami.
SPRYCEL 80 mg,SPRYCEL 100 mg a SPRYCEL 140 mg potahované tablety
Al/Al blistry HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem.
Krabička obsahující 30 x 1 potahovanou tabletu v jednodávkových perforovaných blistrech.
Krabička obsahující jednu lahvičku se 30 potahovanými tabletami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Potahované tablety se skládají z jádra tablety obaleného potahem, který má zabránit působení léčivé
látky na zdravotnické pracovníky. Pro správnou likvidaci tablet, které jsou neúmyslně rozdrceny nebo
rozbité, se doporučuje použít latexové nebo nitrilové rukavice, aby se minimalizovalo riziko kožní
expozice.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/EU/1/06/
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/EU/1/06/
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/EU/1/06/
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 15. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi
Jedna lahvička prášku pro perorální suspenzi obsahuje dasatinibum 990 mg monohydricumPo rozpuštění obsahuje jedna lahvička 99 ml perorální suspenze. Jeden ml perorální suspenze obsahuje
dasatinibum 10 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml perorální suspenze obsahuje přibližně 291 mg sacharosy; 2,1 mg sodíku; 0,25 mg natrium-
benzoátu; 0,25 mg kyseliny benzoové; 0,017 mg benzylalkoholu a <10 ppm oxidu siřičitého
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Prášek pro perorální suspenzi.
Bílý až téměř bílý prášek.
SPRYCEL je indikován k léčbě pediatrických pacientů s:
nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní chronickou myelogenní leukemií v
chronické fázi včetně imatinibu.
nově diagnostikovanou Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií
Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.
Dávkování
Dávkování se stanoví dle tělesné hmotnosti denně ve formě přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi nebo potahované tablety souhrn údajů o přípravku SPRYCEL potahované tabletynebo i častěji, pokud je třeba, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s
tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů se má podávat prášek pro perorální suspenzi.
Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě individuální odpovědi pacienta na léčbu a její
snášenlivosti. S léčbou přípravkem SPRYCEL u dětí mladších než 1 rok nejsou zkušenosti.
SPRYCEL potahované tablety a SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi nejsou bioekvivalentní.
Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří mohou přejít z formy SPRYCEL prášek pro
perorální suspenzi na SPRYCEL tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří
chtějí přejít z tablet na perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou dodržena
doporučení pro správné dávkování.
Doporučená zahajovací denní dávka přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi u
pediatrických pacientů a dospělých pacientů, kteří nemohou polykat tablety, je uvedena v tabulce 1.
Tabulka 1: Dávkování přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi u pacientů s
Ph+ CML-CP a pediatrických pacientů s Ph+ ALL Tělesná hmotnost až méně než 10 kg 4 ml 10 až méně než 20 kg 6 ml 20 až méně než 30 kg 9 ml 30 až méně než 45 kg 10,5 ml alespoň 45 kg 12 ml
Při použití prášku pro perorální suspenzi u dospělých pacientů v akcelerované, myeloidní nebo
lymfoidní blastické fázi
Délka léčby
V klinických studiích léčba přípravkem SPRYCEL u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v
akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP trvala do doby progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient
přestal tolerovat. Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické
nebo molekulární odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi odpovědi
V klinických studiích se léčba přípravkem SPRYCEL podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL
kontinuálně, přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let.
U pacientů, kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze přípravek SPRYCEL
podávat ještě rok po transplantaci.
Aby se dosáhlo doporučené dávky, je SPRYCEL dostupný jako potahované tablety o síle 20 mg,
50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg a jako prášek pro perorální suspenzi rozpuštěnísnášenlivosti.
Zvyšování dávky
Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s
Ph+ CML-CP, kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a
molekulární odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.
Tabulka 2: Zvyšování dávky u pacientů s Ph+ CML-CP
Dávka Zahajovací dávka Zvyšování
Prášek pro perorální suspenzi 4 ml 6 ml 9 ml 10,5 ml 12 ml
Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
přípravek SPRYCEL podává v kombinaci s chemoterapií.
Úprava dávkování při nežádoucích účincích
Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo
vysazením zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů
s rezistentní myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u pediatrických pacientů s CML-CP jsou uvedeny v tabulce 3. Pokyny
pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci s chemoterapií jsou v samostatném odstavci
níže pod tabulkou.
Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s
Ph+ CML-CP
1. Jestliže
cytopenie trvá
více než 3 týdny,
zkontrolujte, zda
cytopenie souvisí
s leukemií
dřeně nebo
biopsie
2. Jestliže
cytopenie
nesouvisí
s leukémií,
přerušte léčbu,
dokud ANC
≥ 1,0 x 109/l a
trombocyty
≥ 75 x 109/l, a
poté obnovte
léčbu původní
zahajovací či
sníženou
dávkou.
3. Jestliže se opět
objeví cytopenie,
zopakujte
aspiraci/biopsii a
obnovte léčbu
sníženou dávkou.
Dávka
Původní
zahajovací dávka
Snížení dávky o
jednu úroveň
Snížení dávky o
dvě úrovně
Prášek pro
perorální
suspenzi
ml ml 9 ml 10,5 ml 12 ml ANC: absolutní počet neutrofilů
Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi
poté může být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního stupně a
odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.
U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem SPRYCEL přerušit, a jakmile
začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo
trombocytopenie přetrvává a následující léčbný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést
vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně
<10 %, léčba přípravkem SPRYCEL se má přerušit, dokud není ANC >500/μl být léčba obnovena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně >10 %, lze zvážit pokračování léčby
přípravkem SPRYCEL.
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit.
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4,
musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena sníženou dávkou
v závislosti na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pediatrických pacientů s CML-CP s
nehematologickými nežádoucími účinky; je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše
popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL s nehematologickými
nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena jedna úroveň snížení dávky podle doporučení
pro snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.
Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud nedojde k
vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se epizoda nezlepší
přibližně během jednoho týdne, mají se zvážit diuretika, kortikosteroidy nebo obě skupiny současně
Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky dasatinibu snížené o jeden stupeň.
Po vyřešení závažné příhody odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.
Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s
přípravkem SPRYCEL bez nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek SPRYCEL musí podávat
se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
40 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 140 mg denně.
20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 100 mg denně.
20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 70 mg denně.
U pacientů, kteří užívají přípravek SPRYCEL 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení
dávky přípravku SPRYCEL, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud nebyl pacient
převeden na nižší dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenziSPRYCEL je nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru
ukončeno.
U těchto snížených dávek přípravku SPRYCEL se předpokládá, že plocha pod křivkou upraví na rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u
pacientů, kteří dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li přípravek SPRYCEL po
snížení dávky tolerován, je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání
přípravku SPRYCEL, dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky přípravku SPRYCEL je
nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.
Pokyny pro snížení dávky u pediatrických pacientů, kterým je nutno podávat přípravek SPRYCEL
prášek pro perorální suspenzi se silným inhibitorem CYP3A4, jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4 Snížení dávky při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A4 u pediatrických
pacientů
Dávka
Tělesná hmotnost Prášek pro perorální suspenzi
až méně než 10 4 ml 10 až méně než 20 6 ml 20 až méně než 30 9 ml 30 až méně než 45 10,5 ml nejméně 45 12 ml
Zvláštní populace
Starší pacienti
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti
na věku. U starších pacientů není nutné žádné zvláštní dávkování.
Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně težkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba SPRYCEL používat s
opatrností
Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s přípravkem SPRYCEL u pacientů se sníženou funkcí ledvin
sérovou koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u
pacientů s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli
vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normyJelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální
insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.
Způsob podání
SPRYCEL se musí podávat perorálně. Může být podáván s jídlem nebo bez jídla a má se užívat
pravidelně buď ráno nebo večer grapefruitovým džusem mlékem, jogurtem, jablečným džusem nebo jablečným pyré.
Pro podrobnější informace o přípravě a podávání tohoto léčivého přípravku a pokyny pro užívání viz
bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.
Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3Adžussouběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující
Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanoupotenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při
současném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 bod 4.5
Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy
Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 pumpy dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po
podání dasatinibu
Zvláštní populace
Dle zjistění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater
doporučuje opatrnost.
Důležité nežádoucí reakce
Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo u pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapií, a poté
jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý 2 týden po dobu 12 týdnů, poté každé
měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem
v kombinaci s chemoterapií se má CBC provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle
klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má CBC provést každé 2 dny až do
normalizace stavu dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.
Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL u 6 % pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy
krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých
nežádoucích účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 bod 4.8reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.
Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.
Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů přípravkem SPRYCEL se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL CML nebo Ph+ ALL léčených přípravkem SPRYCEL v doporučené dávce tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku stupně nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně nebo 4 a plicní hypertenze u 1 % pacientů.
Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může
vyžadovat torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými
léčebnými opatřeními, jakými jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů 4.8kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají
být pečlivě sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu bod 4.8
Plicní arteriální hypertenze PAH hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.
Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava
po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii
nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků
přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo
přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.
Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci QTs nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí
hodnotě 3,0 msc ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 msc.
V každé skupině měl jeden pacient 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí
hodnotě podle Fridericiovy metody všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 msc Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15
Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou
to zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem
dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a
pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba
před zahájením podávání dasatinibu upravit.
Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory hyperlipidemie, diabetesintervenci, prokázanou koronární arteriární chorobouznámkám a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová
nedostatečnost a diaforéza.
Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží má před
znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v
původní dávce lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích těžkých nežádoucích účincích pravidelně monitorováni.
Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do
klinických studií zařazeni.
Trombotická mikroangiopatie Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku SPRYCEL,
jsou spojovány s trombotickou mikroangiopatií přípravek SPRYCEL, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojedné s TMA, má se léčba
přípravkem SPRYCEL přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity
ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka ADAMTS13 zvýšená ve
spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem SPRYCEL nemá být obnovena.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem SPRYCEL mají být pacienti vyšetřeni kvůli infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na
odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem
SPRYCEL, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s
ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s přípravkem SPRYCEL byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie 5.1a vyžadují dlouhodobé sledování.
V pediatrických studiích s přípravkem SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií byly u nově
diagnostikovaných pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou
související nežádoucí účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta šlo o osteopenii 1. stupně.
V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených přípravkem SPRYCEL pozorováno
zpomalení růstu výšce ve stejné míře jako při použití samotné chemoterapie, aniž by byla ovlivněna očekávaná tělesná
hmotnost a BMI. Nebyla zjištěna žádná souvislost s hormonálními abnormalitami nebo jinými
laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.
Pomocné látky
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,1 mg sodíku v jednom ml perorální suspenze přípravku SPRYCEL.
Při maximální denní dávce 16 ml perorální suspenze to odpovídá 1,7 % doporučeného maximálního
denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g.
Sacharosa
SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi obsahuje přibližně 0,29 g/ml sacharosy po rozpuštění ve
vodě. Při doporučeném pediatrickém dávkování přípravku SPRYCEL perorální suspenze obsahuje
1,17 gramů sacharosy v 40 mg dasatinibu a 4,37 gramů sacharosy ve 150 mg dasatinibu. To je třeba
vzít v úvahu u pacientů s diabetes mellitus.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy
nebo se sacharoso-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Může být škodlivý pro zuby.
Kyselina benzoová a benzoáty
SPRYCEL obsahuje 0,25 mg kyseliny benzoové v jednom ml perorální suspenze a 0,25 mg natrium-
benzoátu v jednom ml perorální suspenze.
Kyselina benzoová/sůl kyseliny benzoové mohou zhoršit žloutenku novorozenců
Benzylalkohol
SPRYCEL obsahuje 0,017 mg benzylalkoholu v jednom ml perorální suspenze.
Benzylalkohol může způsobit alergické reakce.
U pacientů do 3 let monitorujte respirační příznaky.
SPRYCEL se nesmí během těhotenství podávat, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem
nevyžaduje pro plod, jelikož dasatinib a pomocná látka benzylalkohol se mohou časem hromadit a způsobit
metabolickou acidózu.
Používejte s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, protože benzylalkohol se může
časem hromadit a způsobit metabolickou acidózu.
Oxid siřičitý Vzácně může způsobovat těžké alergické reakce a bronchospazmus.
Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých
přípravků nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džusdasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných
inhibitorů CYP3A4
Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na
bílkoviny v plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící interakce
dasatinibu s jinými léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho
klinický význam není znám.
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Když byl dasatinib podán po 8denních dávkách 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3Apodávaného vždy večer, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují
aktivitu enzymu CYP3A4 přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanoumetabolizmus a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných
induktorů CYP3A4 a dasatinibu nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné
induktory CYP3A4, je třeba použít alternativní léčivé přípravky s menším indukčním potenciálem
tohoto enzymu. Souběžné užívání dexamethasonu, slabého induktoru CYP3A4, s dasatinibem je
možné; předpokládá se, že se AUC dasatinibu snižuje přibližně o 25 % při souběžném užívání
dexamethasonu, což pravděpodobně není klinicky významné.
Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy
Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové
pumpy jednorázové dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou
přípravku SPRYCEL koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii na 14 zdravých jedincích došlo po
podání jednorázové dávky 100 mg přípravku SPRYCEL, kterému 22 hodin předtím předcházelo
4denní podávání 40 mg omeprazolu v rovnovážném stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 %
a Cmax dasatinibu o 42 %. U pacientů léčených přípravkem SPRYCEL je třeba zvážit použití antacid
místo antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové pumpy
Antacida
Neklinické údaje prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů
souběžné užití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s přípravkem SPRYCEL snížilo
AUC u jednorázové dávky přípravku SPRYCEL o 55 % a Cmax o 58 %. Když však byla antacida
podána 2 hodiny před jednorázovou dávkou přípravku SPRYCEL, v koncentraci dasatinibu nebyly
pozorovány žádné relevantní změny. Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo
hodiny po podání přípravku SPRYCEL
Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit
Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Ve studii
u zdravých subjektů jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a Cmax simvastatinu, což je
známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách
dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index
dihydroergotamin]Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku mají používat během léčby účinné metody
antikoncepce.
Těhotenství
Na základě zkušeností u lidí existuje podezření, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje
kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na
plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu SPRYCEL se nesmí během těhotenství podávat, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem
nevyžaduje. Jestliže je SPRYCEL používán v průběhu těhotenství, musí být pacientka informována o
potenciálním riziku pro plod.
Kojení
Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou
nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o
dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro kojené
dítě.
V průběhu léčby přípravkem SPRYCEL se má kojení ukončit.
Těhotné nebo kojící ženy se mají vyvarovat expozici přípravku SPRYCEL prášek pro perorální
suspenzi.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů ovlivněna léčbou dasatinibem bod5.3možných účincích přípravku SPRYCEL na fertilitu, a toto poradenství může zahrnovat posouzení
Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici přípravku SPRYCEL v monoterapii ve všech dávkách
hodnocených v klinických studiích chronickou fází CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické
nebo pokročilé fázi CML nebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientů.
U 2 712 dospělých pacientů s chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián
léčby 19,2 měsíců diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby přibližně 60 měsíců. U 1 618 pacientů s
chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 6,2 měsíců U 188 pacientů v pediatrických studiích byl medián léčby 26,3 měsíců podskupině 130 pediatrických pacientů v chronické fázi CML léčených přípravkem SPRYCEL byl
medián léčby 42,3 měsíců
U většiny pacientů léčených přípravkem SPRYCEL se po určité době objevily nežádoucí účinky. V
celkové populaci 2 712 pacientů léčených přípravkem SPRYCEL byla léčba kvůli nežádoucím
účinkům ukončena u 520 pacientů
Celkový bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný
profilu dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že nebyl hlášen výskyt
perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze u pediatrické
populace. Ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP léčených přípravkem SPRYCEL byly u 2 zaznamenány nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V klinických studiích a po uvedení přípravku SPRYCEL užívaného v monoterapii na trh byly u
léčených pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit Tyto účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence
výskytu jsou definovány jako: velmi časté nelze určitV každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce Časté pneumonie cest dýchacích, infekce herpetickými viry enterokolitida, sepse Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté neuropatie Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida,
paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté poruchy vidění viděníMéně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie
Méně časté infarkt myokardu elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie tachykardieelektrokardiogramu, zvýšený troponin
Vzácné cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava, prodloužení
PR intervalu na elektrokardiogramu, ischemická choroba srdeční, pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní/síňový flutter
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení*, kolitida sliznic onemocnění měkkých tkání v dutině ústní
Méně časté pankreatitida ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida hyperhidróza
Méně časté neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní vřed,
bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, porucha
ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, svalová ztuhlost, svalová křeč
Méně časté rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémj, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze
a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, předčasnou nasycenost, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nerovové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom, intrakraniální krvácení, hemoragická cévní mozková příhoda, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom a
subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární dysfunkci, pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, městnavé srdeční
selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární
selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární selhání a ventrikulární hypokinezu.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární
vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku,
pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, iritaci kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a
vaskulitickou vyrážku.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nedalo se určit, zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s přípravkem SPRYCEL nebo s konkomitantním léčivým
přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
j Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní edém, edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém, edém způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok varlete, vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti, viz bod "Popis vybraných nežádoucích účinků"
Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Léčba přípravkem SPRYCEL se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt
nastane dříve a je častější u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů v chronické
fázi CML
Krvácení
S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální
krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení do CNS byly hlášeny u pacientů užívajících přípravek
SPRYCEL
Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako “retence tekutin”. Ve studii nově
diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí
účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku superficiálního edému perikardiálního výpotku edému byl hlášen u < 2 % pacientů.
Celkový výskyt pleurálního výpotku času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 % v
60 měsících. Opakující se pleurální výpotek související s léčbou dasatinibem mělo celkem
46 pacientů. Sedmnáct pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky,
18 mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.
Medián do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byl 114 týdnů Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo těžké pleurální výpotky související s léčbou dasatinibem. Medián do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů pleurálního výpotku Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání přípravku SPRYCEL a
použitím diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby Mezi pacienty s pleurálním výpotkem přerušenou léčbu a 30 podávána diuretika, 23 kortikosteroidy, tak diuretika. Devět Šest % pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku
souvisejícího s léčbou.
Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat odpovědi. Mezi pacienty s
pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 % dosáhlo MMR a 50 %
dosáhlo MR4.5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz
bod 4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu
vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala
také přídatnou léčbu.
Plicní arteriální hypertenze V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH potvrzená pravostrannou srdeční katetrizacídasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během
léčby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo trpěli, kromě základní malignity,
dalšími onemocněními. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem pozorováno zlepšení
hemodynamických a klinických parametrů.
Prodloužení QT
Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním
12měsíčním sledování 1 pacient bod 4.4QTcF > 500 msec.
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem
bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových
intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících přípravek SPRYCEL v dávce 70 mg dvakrát denně
byly hodnoceny centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy
metody. Ve všech časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí
hodnotě intervalu QTcF 4–6 msec při související horní mezi 95 % intervalu spolehlivosti < 7 msec.
Z 2 182 pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni přípravkem SPRYCEL, bylo u 15 pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů > 500 msec
Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě
monitorovány známky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny 4.4
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta
Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo
intolerancí na předchozí léčbu imatinibem pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených
přípravkem SPRYCEL v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených přípravkem SPRYCEL
v dávce 70 mg dvakrát denně. Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině při
dávce 100 mg jednou denně skupině 100 mg jednou denně byl 37 měsíců nežádoucích účinků, které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je
uveden v tabulce 6a.
Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze Minimální 2leté sledování Minimální 5leté sledování Minimální 7leté sledování
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Preferovaný termín Procento Průjem 27 2 28 2 28 Retence tekutin 34 4 42 6 48 Superficiální edém 18 0 21 0 22 Pleurální výpotek 18 2 24 4 28 Generalizovaný edém 3 0 4 0 4 Perikardiální výpotek 2 1 2 1 3 Plicní hypertenze 0 0 0 0 2 Krvácení 11 1 11 1 12 Gastrointestinální
krvácení 2 1 2 1 2 a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze 3 hlášené u populace
Ve studii fáze III optimalizace dávkování u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián
trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce
u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž byl
studován léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal srovnatelný
profil účinku s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.
Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze III:
Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně
n = Všechny stupně Stupně
Preferovaný termín Procento Průjem 28 Retence tekutin 33 Superficiální edém 15 < Pleurální výpotek 20 Generalizovaný edém 2 Městnavé srdeční selhání
/srdeční dysfunkceb
Perikardiální výpotek 2 Plicní edém 1 Krvácení 23 Gastrointestinální krvácení 8 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 u populace b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.
Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se
přípravek SPRYCEL podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických
pacientů podáván přípravek SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního
dávkování. V podpůrné studii z 55 pediatrických pacientů 35 užívalo přípravek SPRYCEL v
kombinaci s chemoterapií v přerušovaném dávkovacím režimu dvoutýdenním přerušenímrežimu kontinuálního dávkování. Ve skupině 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
přípravkem SPRYCEL v režimu kontinuálního dávkování byl medián trvání léčby 23,6 měsíce
Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti
pediatrických studiích s frekvencí 10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou
uvedeny v tabulce 7. Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů proto není zahrnutý do tabulky.
Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u ≥10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
přípravkem SPRYCEL v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s
chemoterapií Procento Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupně febrilní neutropenie 27,0 26,nausea 20,6 5,zvracení 20,6 4,bolest břicha 14,3 3,Průjem 12,7 4,horečka 12,7 5,bolesti hlavy 11,1 4,snížená chuť k jídlu 10,3 4,únava 10,3 a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi, z nichž 8 dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.
Abnormality laboratorních hodnot
Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálně 12měsíčním
sledování u pacientů užívajících přípravek SPRYCEL hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo
4: neutropenie 60měsíčním sledování byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anemie.
U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících přípravek SPRYCEL, u kterých
se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálně 12měsíčním sledování zpravidla
zlepšil po krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u
1,6 % pacientů. Po minimálně 60měsíčním sledování činil celkový výskyt trvalého přerušení z důvodu
myelosuprese stupně 3 nebo 4 2,3 %.
U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie
závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v
tabulce č. 8.
Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických studiích u
pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibema
Chronická fáze
Akcelerovaná
fáze
Myeloidní
blastická
fáze
Lymfoidní blastická
fáze
a Ph+ ALL
Procento Hematologické
parametry
Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anemie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 ve 2letém sledování.
b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně. Stupně dle CTC: neutropenie Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byly podobné po 2 a 5 letech včetně: neutropenie 24 % U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku
a/nebo snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 %
pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.
Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 12měsíčním sledování u
% pacientů užívajících přípravek SPRYCEL hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 %
pacientů bylo hlášeno zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po
minimálně 60měsíčním sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a
bilirubinu stupně 3 nebo 4 a zvýšení transamináz stupně 3 nebo 4 zůstalo na 1 %. Kvůli těmto
biochemickým laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby přípravkem SPRYCEL.
Dvouleté sledování
Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi
CML četností 1 až 7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením
dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo
zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou
incidencí ve čtyřech léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze
CML a Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 %
pacientů napříč léčebnými skupinami
U přibližně 5 % pacientů léčených přípravkem SPRYCEL, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo
v určitém okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn
žádný vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula
hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia. Hypokalcemie,
hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích CML, avšak
se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází CML a
Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v chronické fázi CML a
častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.
Ph+ CML-CP byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých.
Bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL podávaný v kombinaci s chemoterapií u pediatrických
pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým bezpečnostním profilem přípravku SPRYCEL u
dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s výjimkou nižšího výskytu
pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.
V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých.
V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní
chemoterapeutický režim.
Zvláštní populace
I když byl bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL u starších pacientů obdobný tomu v populaci
mladší, u pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální
výpotek, dyspnoe, kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji
méně často hlášeny nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé
srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být monitorováni pozorněji
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenost s předávkováním přípravku SPRYCEL během klinických studií je limitována na ojedinělé
případy. Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a
u obou se objevil významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený s
myelosupresí stupně 3 nebo 4 důkladně monitorováni kvůli myelosupresi a mají dostat vhodnou podpůrnou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA
Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak
na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.
Mechanizmus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signalizačních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při
subnanomolární koncentraci.
In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované
od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a
Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly
trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.
Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná
nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba
imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny
dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s imatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.
Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaná míra přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.
Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.
Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
SPRYCEL 100 mg jednou denně, nebo imatinib 400 mg jednou denně. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi další progrese CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi
Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 přípravkem SPRYCEL a imatinibem. Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk skupinu SPRYCEL, resp. 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku ≥ 65 letpohlaví zahájením léčby bylo v obou skupinách rozložení Hasfordova indexu obdobné skupině přípravku SPRYCEL, resp. 34 % ve skupině imatinib; střední riziko: 48 %, resp. 47 %;
vysoké riziko 19 %, resp. 19 %Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny přípravku
SPRYCEL a 81 % ze skupiny imatinib bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během
12 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených přípravkem
SPRYCEL a u 5 % pacientů léčených imatinibem.
Minimální doba sledování byla 60 měsíců, 60% pacientů randomizovaných do skupiny přípravku
SPRYCEL a 63% ze skupiny imatinib bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během
60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11% pacientů ze skupiny léčených přípravkem
SPRYCEL a u 14% pacientů léčených imatinibem.
Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 9. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině
přípravku SPRYCEL dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi pacienty ve skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost přípravku SPRYCEL byla
konzistentní napříč různými podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví,
Hasfordova indexu před zahájením léčby.
Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou
chronickou fází CML
SPRYCEL
n= imatinib
n= p-value
Odpověď Cytogenetická odpověď
ve 12 měsících
cCCyRa 76,8% CCyRb 85,3%
73,5%
ve 24 měsících
cCCyRa 80,3% 74,2%
CCyRb 87,3% 82,3%
ve 36 měsících
cCCyRa 82,6% 77,3%
CCyRb 88,0% 83,5%
ve 48 měsících
cCCyRa 82,6% 78,5%
CCyRb 87,6% 83,8%
v 60 měsících
cCCyRa 83,0% 78,5%
CCyRb 88,0% 83,8%
Velká molekulární odpověďc
12 měsíců 52,1% 24 měsíců 64,5%
50%
36 měsíců 69,1%
56,2%
48 měsíců 75,7%
62,7%
60 měsíců 76,4%
64,2%
p=0, Poměr rizika ve 12 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,55 Doba k dosažení MMR 2,01 Doba trvání cCCyR 0,7 Doba k dosažení cCCyR 1,49 Doba k dosažení MMR 1,69 Doba trvání cCCyR 0,77 ve 36 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,48 Doba k dosažení MMR 1,59 Doba trvání cCCyR 0,77 ve 48 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,45 Doba k dosažení MMR 1,55 Doba trvání cCCyR 0,81 ve 60 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,46 b Kompletní cytogenetická odpověď c Velká molekulární odpověď reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
*Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti. CI = interval spolehlivosti
Po 60měsíčním sledování medián k dosažení cCCyR byl 3,1 měsíce ve skupině přípravku SPRYCEL
a 5,8 měsíců ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické
odpovědi. Medián k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byl 9,3 měsíců ve skupině přípravku
SPRYCEL a 15,0 měsíců ve skupině imatinibu. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými
výsledky ve 12, 24 a 36 měsících.
Doba do dosažení velké molekulární odpovědi dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.
Obrázek 1: Odhad doby do dosažení velké molekulární odpovědi
MĚSÍCE
___ Dasatinib ------ Imatinib
Censorováno Censorováno
SKUPINA # ODPOVÍDAJÍCÍ / # RANDOMIZOVANÍ POMĚR RIZKA
Dasatinib Imatinib Dasatinib vs. imatinib 1,54 1,89 Výskyt cCCyR ve 3 měsících měsících 36 měsících primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících resp. 0,4 % pro skupinu imatinib12 měsících 48 měsících parametrem účinnosti.
Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
PODÍL ODPOVÍDAJÍCÍCH
Obrázek 2: Hodnoty MMR v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii fáze u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML
počet měsíců od randomizace
n
______ Dasatinib 100 mg jednou denně --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260
Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,01 % skupině SPRYCEL v porovnání se skupinou imatinibu dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,0032 % oproti skupině imatinibu
Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
% s MMR
V 1. roce
46%, p<.Ve 2. roce
64%, p<.Ve 3. roce
67%, p<.Ve 4. roce
73%, p<.V 5. roce
76%, p<. Obrázek 3: Hodnoty MR4,5 v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii
fáze 3 u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML
počet měsíců od randomizace
n
______ Dasatinib 100 mg jednou denně --------- --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260
Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině
SPRYCEL ve srovnání se skupinou imatinibu resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %
V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi měsícíchčasnou molekulární odpovědí měli nižší riziko transformace, vyšší míru přežití bez progrese vyšší míru celkového přežití
Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících
Dasatinib n = Pacienti s BCR-ABL ≤ 10%
ve 3 měsících
Pacienti s BCR-ABL > 10%
ve 3 měsících
Počet pacientů Transformace u pacientů za
60 měsíců, n/n 6/198 Podíl pacientů přežívajících bez
progrese 92,0% Podíl celkově přežívajících pacientů
93,8%
Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Míra OS byla
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.
% s MR4,V 5.roce
42%, p<.V 1. roce
5%, p<.Ve 2. roce
19%, p<.Ve 3. roce
24%, p<.Ve 4. roce
34%, p<. Obrázek 4: "Landmarkový graf" celkového přežití u dasatinibu při BCR-ABL úrovni nebo > 10 %s chronickou fází CML
MĚSÍCE
Rizikoví pacienti
<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0
___≤10% ------ >10%
Censorováno Censorováno
SKUPINA # ÚMRTÍ / # Land pacient MEDIÁN CI≤10% 14/198 .>10% 8/37 . 0,Progrese onemocnění byla definována jako úbytek krvinek navzdory odpovídající terapii, ztráta
kompletní hematologické odpovědi akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez
progrese imatinibu. Ve 48 měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů
léčených dasatinibem procento přežití po 60 měsících bylo 90,9 % 89,6 % dasatinibu a imatinibu.
U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, byla sekvence BCR-ABL provedena u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině
léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci
T315I.
Chronická fáze CML – rezistence a intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních k imatinibu nebo intolerantních k
imatinibu; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická
odpověď
Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni do skupiny dasatinibu alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
PODÍL PŘEŽIVŠÍCH
intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla
velká cytogenetická odpověď imatinib52 měsíců ve skupině s imatinibem. Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí
kompletní hematologická odpověď pacientů. Předchozí velká cytogenetická odpověď ve skupině dasatinibu a u 29 % pacientů ve skupině imatinibu.
Medián léčby byl 23 měsíců u dasatinibu > 24 měsícůVe skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď
V průběhu 3 měsíců došlo k velké cytogenetické odpovědi hlášena kompletní cytogenetická odpověď cytogenetická odpověď 33 % pacientů léčených imatinibem pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR 61 %
pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % CI: [85 % - 100 %]100 %]100 %]
Podle Kaplan-Meierových odhadů podíl přežívajících pacientů bez progrese Podíl pacientů přežívajících bez progrese 2 roky byl 86 % dasatinibem a 65%
Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s
imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení léčbu
Podíl velké molekulární odpovědi RQ-PCR ve vzorcích periferní krvedasatinib a 12 % pro imatinib.
Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu toxicitě, která zabránila další léčběCelkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně pacientů a 99 intolerantních pacientůpacientů pacientů pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí
transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Medián léčby dasatinibem byl 24 měsíce, přičemž 51% pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce č. 11. MCyR byla
dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu.
V průběhu minimálně 24 měsíců sledování cytogenetické odpovědi
Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů 88 % pacientů rok, byl 97 % dva % pacientů rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib dasatinibem MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za
roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci
Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % 92 %]odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % roky.
Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % a 74 % u pacientů netolerujících imatinib
Akcelerovaná fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně diagnózy do zahájení léčby byl 82 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 14 měsíců, přičemž 31%
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 46 %
Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3,5 měsíce, přičemž 12%
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 68%
Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
léčby byl 28 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud
léčena po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 % 22 léčených pacientů s CCyR70 mg dvakrát denně zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7% pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 52%
pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů
s Ph+ ALL
Tabulka č. 11 Účinnost v jednoramenných klinických studiích fáze II
s přípravkem SPRYCELa
Chronická
Akcelerovan
á
Myeloidní
blastická
Lymfoidní
blastická
Ph+ ALL
Hematologická odpověďb MaHR CHR NEL Trvání MaHR 1. rok n/a 79% 2. rok n/a 60% Cytogenetická odpověďc MCyR CCyR Přežití Bez progrese 1. rok 91% 2. rok 80% Celkem 1. rok 97% 2. rok 94% Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod 4.doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi CHR promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi
a žádné extramedulární postižení.
CHR žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů
v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1,000/mm3, nebo trombocyty ≥ 20,000/mm3 a
≤ 100,000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní n/a = neuplatňuje se; CI = konfidenční interval; ULN = horní hranice normálního rozpětí.
Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.
Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi, nebo v myeloidní blastické
krizi, a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z
2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.
Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u
imatinib-rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití
bez další progrese imatinib, bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg
jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Medián léčby pro všechny dosud
léčené pacienty s minimálně 5letým sledováním Medián léčení byl 29,8 měsíců
Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost parametru účinnosti léčebný režim100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.
Tabulka 12: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze III optimalizace dávkování: na
imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti v chronické fázi CML výsledky Všichni pacienti n= Imatinib rezistentní pac. n=Výskyt hematologické odpovědib CHR 92% Cytogenetická odpověďc MCyR
Všichni pacienti 63% Imatinib rezistentní pacienti 59% CCyR
Všichni pacienti 50% Imatinib rezistentní pacienti 44% Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd Všichni pacienti 69% Imatinib rezistentní pacienti 72% a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kriteria hematologické odpovědi 3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR ve vzorcích periferní krve.
Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze 3 optimalizace
dávkování: na imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti v chronické fázi
CMLa
Minimální doba sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti NA 37% Imatinib rezistentní pacienti NA 35% Imatinib intolerantní
pacienti
NA 43% Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90% Imatinib rezistentní pacienti 88% Imatinib intolerantní
pacienti
97% Celkové přežití
Všichni pacienti 96% Imatinib rezistentní pacienti 94% Imatinib intolerantní
pacienti
100% a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, 30% zvýšení v Ph+ metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a pacienti byli
sledování do příhod včetně následné léčby.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených přípravkem dasatinib 100 mg jednou
denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 %
Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.
Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců
Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti 95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti.
Míra odpovědi je uvedena v tabulce 14.
Tabulka 14: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii optimalizace dávkování fáze III:
pokročilé stadium CML a Ph+ ALL Akcelerovaná
Myeloidní blastická
Lymfoidní
blastická
Ph+ ALL
MaHRb
66%
28%
42%
38%
CHRb
47%
17%
21%
33%
NELb
19%
11%
21%
5%
MCyRc
39%
28%
52%
70%
CCyR
32%
17%
39%
50%
a Výsledky získané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně b Kritéria hematologické odpovědi CHR: leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi,
basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní
U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně medián trvání MaHR a
medián celkového přežití nebyl dosažen, ale medián PFS byl 25 měsíců.
U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání
MaHR 8 měsíců; medián PFS byl 4 měsíce; medián celkového přežití byl 8 měsíců. U pacientů v
lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR
měsíců; medián PFS byl 5 měsíců, medián celkového přežití byl 11 měsíců.
U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců;
medián PFS byl 4 měsíce, medián celkového přežití byl 7 měsíců.
Ze 130 pacientů s chronickou fází CML otevřené, nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii
fáze II, 84 pacientů studie fáze I a 29 z fáze II Devadesát sedm ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno přípravkem SPRYCEL tablety
60 mg/m2 jednou denně těla toxicity.
Hlavní cílové parametry účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď cytogenetická odpověď uvedeny v tabulce 15.
Tabulka 15: Účinnost přípravku SPRYCEL u pediatrických pacientů s CML-CP
Kumulativní odpověď v průběhu minimálního sledovacího období
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
Nově
diagnostikováno
43,1%
66,7%
96,1%
96,1%
Před imatinibem
45,7%
71,7%
78,3%
82,6%
MCyR
Nově
diagnostikováno
60,8%
90,2%
98,0%
98,0%
Před imatinibem
60,9%
82,6%
89,1%
89,1%
MMR
Nově
diagnostikováno
7,8%
31,4%
56,9%
74,5%
Před imatinibem
15,2%
26,1%
39,1%
52,2%
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP užívající perorální tablety
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II rezistentní nebo netolerující imatinib s CML-CP užívajících perorální tablety
V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s rezistencí nebo
intolerancí na imatinib s CML-CP byl medián PFS 53,6 měsíců a míra OS byla 82,4%.
V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byla u 51 pacientů s nově
diagnostikovanou CML-CP 24měsíční míra PFS 94,0% 29 pacientů s CML-CP s rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování byla OS u nově
diagnostikovaných pacientů 100%, a 96,6% u pacientů resistentních nebo intoleratních na imatinib.
V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na
imatinib postoupili do blastické fáze CML.
Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali SPRYCEL
prášek pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30% nižší expozici ve
srovnání s doporučenou dávkou suspenzi
U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci
léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před
zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné
mutace.
Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost přípravku SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u
pediatrických pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.
V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo výhradně
tablety dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib prášek pro perorální suspenzi, z
nichž 8 dostávalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický
režim byl stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 chemoterapie65,5%
Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt
založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt
nepřítomnosti MRD byl na konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % cytometrií
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.
Absorpce
Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy
za 0,5–3 hodiny. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas
dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.
Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po
jídle s vysokým obsahem tuků ukázaly 14 % zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo
s nízkým obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21 % zvýšení průměrné
hodnoty AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice.
Variabilita expozice dasatinibu je vyšší nalačno nízkým obsahem tuků
Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu
zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase individuální variabilita v biologické dostupnosti a clearance by náhodná variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo bezpečnost.
Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem což ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při
klinicky relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle experimentů
in vitro přibližně 96 %.
Biotransformace
Dasatinib se u lidí extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů. U
zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [14C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný
dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro
ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.
Hlavním enzymem odpovědným za metabolizmus dasatinibu je CYP3A4.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná perorální clearance je 363,8 l/h
Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
[14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se
objevila v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 %
dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.
Porucha funkce jater a ledvin
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s
těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých
dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu
korigovaná na dávku 70 mg, byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %,
resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla
průměrná hodnota Cmax a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti
pacientům s normální funkcí jater
Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.
tumory
V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce Cmax
Studie bioekvivalence, která hodnotila prášek pro perorální suspenzi k referenčním tabletám, ukázala u
77 dospělých pacientů, že expozice po prášku pro perorální suspenzi byla o 19% nižší než u
referenčních tablet. Od 32 pediatrických pacientů léčených práškem pro perorální suspenzi v dávce
72 mg/m2 byly pro analýzu populační farmakokinetiky z užívání tablet. Ta ukázala, že expozice prášku pro perorální suspenzi koncentrace v ustáleném stavu [Cavgss]dávce 60 mg/m2. Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že dávkování závislé
na tělesné hmotnosti popsané pro prášek pro perorální suspenzi v bodu 4.2 souhrnu údajů o přípravku
pro prášek pro perorální suspenci předpokládá podobnou expozici jako u tablety v dávce 60 mg/m2.
Tyto údaje se mají vzít v úvahu, pokud mají pacienti přejít z tablet na prášek pro perorální suspenzi
nebo naopak.
Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.
Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových
parametrů doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic.
Lymfatická toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických žláz, sleziny a thymu a ve
snížené hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém
systému byly po ukončení léčby reverzibilní.
Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve
studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do
kůže, ale takovéto krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích
nebo potkanech. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas
krvácení do kůže in vivo, avšak nevyvolával spontánní hemoragii.
Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkynových vláken naznačuje možnost prodloužení
srdeční ventrikulární repolarizace telemetricky měřených opicích při vědomí však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru
vlny na EKG.
Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se
ovariální buňky čínského křečíka
V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí
ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval
embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu
zároveň se zmenšením velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i
králíků. Tyto účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že
dasatinib je látka se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.
U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně
zvládat snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu
fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in
vivo po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým
při expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky
Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den,
mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 mg až 140 mg
denně. Byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného karcinomu a
papilomů v děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu prostaty u
samců léčených nízkými dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro
člověka známý.
6.1 Seznam pomocných látek
Sacharosa
Sodná sůl karmelosy
Simetikonová emulze
složená z:
simetikonu,
polysorbátu 65,
makrogol-stearátu,
acylglycerolů,
methylcelulosy,
xanthanové klovatiny,
kyseliny benzoové,
kyseliny sorbové,
kyseliny sírové.
Kyselina vinná
Natrium-citrát
Natrium-benzoát Hydrofobní koloidní oxid křemičitý
Smíšené bobulové aroma [obsahující benzylalkohol, oxid siřičitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená lahvička
roky.
Po rozpuštění
Perorální suspenze je stabilní po dobu 60 dní. Uchovávejte v chladničce mrazem.
Rozpuštěná perorální suspenze smíchaná s mlékem, jogurtem, jablečným džusem nebo jablečným
pyré může být uchovávána do 25 °C po dobu 1 hodiny.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rozpuštění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
120ml HDPE uzávěrem obsahující 33 g prášku pro perorální suspenzi.
Velikost balení: 1 lahvička
Krabička také obsahuje vtlačovací adaptér z polyethylenu s nízkou hustotou dávkovací stříkačku plastovém sáčku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před vydáním přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi pacientovi musí být přípravek
připraven lékárníkem nebo kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem. Prášek pro perorální
suspenzi se skládá z práškové směsi s léčivou látkou a pomocnými látkami, které jsou obsaženy v
lahvičce. Po rozpuštění lahvička obsahuje 99 ml perorální suspenze, z čehož 90 ml je určeno pro
dávkování a podání.
Pro správnou likvidaci prášku, který se neúmyslně vysype z lahve, se doporučuje použít latexové nebo
nitrilové rukavice, aby se minimalizovalo riziko kožní expozice.
Pokyny pro rozpuštění prášku pro perorální suspenzi
SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi se připraví následovně:
Poznámka: Pokud musíte připravit více než jednu lahvičku, dokončete přípravu nejprve jedné
lahvičky, než začnete připravovat další.
Před přípravou si umyjte ruce. Tento postup je třeba provádět na čistém povrchu.
Krok 1: Klepnutím na dno lahvičky SPRYCELsoučasně přidejte 77,0 ml čištěné vody a pevně uzavřete uzávěrem.
Krok 2: Lahvičku ihned obraťte a intenzivně protřepejte po dobu nejméně 60 sekund, aby se dosáhlo
jednotné suspenze. Protřepávejte tak dlouho, dokud se nerozpustí veškeré hrudky. Tímto způsobem
rozpuštění se dosáhne 90 ml koncentraci 10 mg/ml.
Krok 3: Odstraňte uzávěr, vložte vtlačovací adaptér PIBA do hrdla lahvičky a pevně lahvičku uzavřete
dětským bezpečnostním uzávěrem.
Krok 4: Napište datum použitelnosti připravené perorální suspenze na štítek na lahvičce uplynutí doby použitelnosti připravené perorální suspenze je 60 dnů od data přípravyKrok 5: Lahvičku s vloženým adaptérem PIBA, příbalovou informaci a perorální dávkovací stříkačkou
v původním obalu vydejte pacientovi nebo jeho ošetřovateli. Pacientovi nebo jeho ošetřovateli je třeba
připomenout, aby před každým použitím lahvičku intenzivně protřepal.
Pokyny pro podání pacientovi
Užívejte přípravek SPRYCEL perorální suspenzi na prázdný nebo plný žaludek.
Umyjte si ruce před a po každém použití.
Uchovávejte připravenou perorální suspenzi v chladničce Zkontrolujte celkovou předepsanou dávku a spočítejte si počet mililitrů potřebovat.
Pokud je potřebné množství větší než 11 ml, musí být rozděleno do 2 dávek, jak je uvedeno v
tabulce 16.
Tabulka 16: Jak rozdělit dávku perorální suspenze, která je vetší než 11 ml
Celková předepsaná dávka 12 6 13 7 14 7 15 8 16 8
Před přípravou dávky přípravku SPRYCEL perorální suspenze pro podání pacientovi si připravte
následující pomůcky:
Papírovou utěrku
Jednu lahvičku
perorální suspenze
přípravku
SPRYCEL
obsahující bílou až
žlutou
neprůhlednou
suspenzi.
12ml perorální
stříkačku
přiloženou k
lahvičce.
Malou nádobku
naplněnou vodou,
která slouží k
opláchnutí
stříkačky.
perorální stříkačka lahvička
Pečlivě připravte perorální suspenzi přípravku SPRYCEL pro podání, změřte dávku a naplňte
stříkačku takto:
1. Perorální suspenzi přípravku
SPRYCEL promíchejte v
uzavřené lahvičce třepáním po
dobu 30 sekund.
Dobře protřepejte před
každým použitím.
2. Z lahvičky odstraňte uzávěr.
Ujistěte se, že adaptér
nasazený na lahvičce pro
umístění stříkačky je pevně
přitlačen do lahvičky.
Třepte
lahvičkou
opakovan
ě po dobu
30 sekund
.
Ujistěte
se, že
adaptér
na
lahvičce
je pevně
přitlačen
ý.
3. Než začnete, podívejte se na
značení obsahu na straně
stříkačky, abyste zjistilkolik obsahu natáhnout.
Všimněte si, že značení na
stříkačce je v ml. Najděte
označení, které odpovídá
dávce, kterou Vám lékař
předepsal.
Před každým použitím se
ujistěte, že je píst stříkačky
stlačen úplně dole směrem k
hrotu stříkačky.
4. Vložte hrot stříkačky pevně
do adaptéru na lahvičce.
Lahvička je ve vzpřímené
poloze.
5. Pevně přidržte hrot
stříkačky v lahvičce a otočte
lahvičku se stříkačkou dnem
vzhůru.
6. Pomalu odebírejte
předepsané množství perorální
suspenze přípravku SPRYCEL
tažením pístu stříkačky, dokud
se nedosáhne označené
předepsané dávky.
Podržte píst, abyste
zabránilMůže dojít k zasunutí pístu
zpět do válce stříkačky.
Pokud jedna lahvička
nestačí na předepsanou
dávku, použijte druhou
lahvičku k doplnění plné
dávky. Ujistěte se, že
druhá lahvička je před
použitím protřepaná.
7. Pevně přidržte hrot
stříkačky v lahvičce a znovu
lahvičku se stříkačkou otočte
do původní polohy.
8. Vyjměte stříkačku z
lahvičky a dbejte na to, aby
nedošlo ke stlačení pístu.
9. Držte pacienta ve vzpřímené
poloze, umístěte hrot stříkačky
do úst mezi vnitřní stranu tváře
a jazyk. Pomalu tlačte na píst,
dokud není celá dávka podána.
Zkontrolujte, zda pacient
spolkl celou dávku.
Pokud je potřeba druhá
dávka pro dokončení
celkové předepsané dávky,
zopakujte kroky 3 až 10.
Vložte uzávěr zpět na
lahvičku a těsně ji
uzavřete. Uchovávejte ji
ve svislé poloze.
10. Omyjte vnější a
vnitřní část stříkačky
vodou a nechte
vyschnout po každém
použití, aby se mohla
znovu použít další
den.
Nemyjte v
myčce na
nádobí.
Nerozebírejte
stříkačku na
jednotlivé díly,
aby nedošlo k
poškození.
11. Informace o
likvidaci nepoužitého
léku, stříkačky a
lahvičky naleznete v
příbalové informaci
SPRYCEL
uchovávat
Připravená perorální suspenze se má podávat pouze s použitím perorální dávkovací stříkačky
dodávané s každým balením. Podrobnější pokyny k použití naleznete v příbalové informaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
NEPOUŽÍVEJTE MYČKU NÁDOBÍ
PO KAŽDÉM POUŽITÍ
NECHTE VYSCHNOUT
NEROZEBÍREJTE
STŘÍKAČKU
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/06/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 15. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
SPRYCEL potahované tablety
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 Anagni Itálie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění šarže.
SPRYCEL 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15 Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DDIrsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56 potahovaných tablet
60 x 1 potahovaná tableta
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/004 – 56 potahovaných tablet EU/1/06/363/007 – 60 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/001 – 60 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 20 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 20 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
kalendářní balení:
Pondělí
Úterý
Středa
Čtvrtek
Pátek
Sobota
Neděle
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 50 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56 potahovaných tablet
60 x 1 potahovaná tableta
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/005 – 56 potahovaných tablet EU/1/06/363/008 – 60 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/002 – 60 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 50 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 50 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
kalendářní balení:
Pondělí
Úterý
Středa
Čtvrtek
Pátek
Sobota
Neděle
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 70 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56 potahovaných tablet
60 x 1 potahovaná tableta
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/006 – 56 potahovaných tablet EU/1/06/363/009 – 60 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/003 – 60 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 70 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 70 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
kalendářní balení:
Pondělí
Úterý
Středa
Čtvrtek
Pátek
Sobota
Neděle
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 80 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 x 1 potahovaná tableta
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/013 – 30 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/012 – 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 80 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 80 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 100 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 x 1 potahovaná tableta
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/011 – 30 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/010 – 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 100 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 100 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 140 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 x 1 potahovaná tableta
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/015 – 30 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/014 – 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 140 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 140 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna lahvička prášku pro perorální suspenzi obsahuje dasatinibum 990 mg monohydricumPo rozpuštění lahvička obsahuje 99 ml perorální suspenze. Jeden ml perorální suspenze obsahuje
dasatinibum 10 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje sacharosu, sodík, natrium-benzoát, kyselinu benzoovou, benzylalkohol a
oxid siřičitý Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro perorální suspenzi
Krabička:
lahvička s práškem 33 g
adaptér na lahvičku
perorální stříkačka
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání po rozpuštění.
Před každým použitím lahvičku řádně protřepejte.
Použijte perorální stříkačku přiloženou v balení.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Prášek: Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Po rozpuštění: Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Nespotřebovanou suspenzi
zlikvidujte po 60 dnech od rozpuštění.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 10 mg/ml
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
dasatinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je SPRYCEL a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SPRYCEL užívat
3. Jak se SPRYCEL užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak SPRYCEL uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je SPRYCEL a k čemu se používá
SPRYCEL obsahuje léčivou látku dasatinib. Tento přípravek se užívá k léčbě chronické myeloidní
leukemie onemocnění bílých krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají organizmu při boji s infekcí. U osob
s CML dochází k nekontrolovanému růstu bílých krvinek, tzv. granulocytů. SPRYCEL zastavuje růst
těchto leukemických buněk.
SPRYCEL se také užívá k léčbě Philadelphia chromozom pozitivní leukemie nichž nezabrala předchozí léčba. U osob s ALL se bílé krvinky zvané lymfocyty množí příliš rychle a
přežívají příliš dlouho. SPRYCEL potlačuje růst těchto leukemických buněk.
Máte-li jakékoli otázky, jak SPRYCEL funguje nebo proč Vám byl tento lék předepsán, zeptejte se
svého lékaře.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SPRYCEL užívat
Neužívejte přípravek SPRYCEL
jestliže jste alergickýPoraďte se se svým lékařem, pokud byste mohl
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku SPRYCEL se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem
jestliže užíváte léky na ředění krve nebo k zabránění vzniku sraženin přípravky a přípravek SPRYCEL“ jestliže máte potíže s játry nebo se srdcem nebo jestliže jste tyto potíže měl jestliže při užívání přípravku SPRYCEL začnete mít potíže s dýcháním, bolest na hrudi nebo
kašel: mohly by to být známky zadržování tekutin v plicích nebo hrudníku u pacientů ve věku 65 let a staršíchzásobujících plíce
pokud jste někdy mělsoučasné době. Přípravek SPRYCEL může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v některých
případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s ohledem na možný
výskyt známek této infekce.
jestliže se u Vás během léčby přípravkem SPRYCEL objeví modřiny, krvácení, horečka, únava
a zmatenost, kontaktujte svého lékaře. Může to být známka poškození krevních cév známá jako
trombotická mikroangiopatie
Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav a kontrolovat, zda má SPRYCEL požadovaný
účinek. Po dobu užívání přípravku SPRYCEL Vám bude pravidelně prováděno vyšetření krve.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem do 1 roku. V této věkové skupině jsou pouze omezené
zkušenosti s používáním přípravku SPRYCEL. U dětí užívajících přípravek SPRYCEL bude pečlivě
sledován růst a vývoj kostí.
Další léčivé přípravky a přípravek SPRYCEL
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.
SPRYCEL se odbourává převážně v játrech. Určité léky mohou ovlivňovat účinek přípravku
SPRYCEL, pokud se podávají společně.
Současně s přípravkem SPRYCEL neužívejte tyto léky:
ketokonazol, itrakonazol – jde o protiplísňové léky
erytromycin, klaritromycin, telitromycin – jde o antibiotika
ritonavir – jde o protivirový lék
fenytoin, karbamazepin, fenobarbital – jde o přípravky k léčbě epilepsie
rifampicin – jde o přípravek k léčbě tuberkulózy
famotidin, omeprazol – jde o léky, které blokují žaludeční kyseliny
třezalka tečkovaná – rostlinný přípravek, který je dostupný bez lékařského předpisu a používá se
k léčbě deprese a jiných stavů
Neužívejte léky, které neutralizují žaludeční kyseliny hydroxid hořečnatý
Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky na ředění krve nebo k zabránění vzniku sraženin.
Přípravek SPRYCEL s jídlem a pitím
Neužívejte přípravek SPRYCEL s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, okamžitě to řekněte svému lékaři.
SPRYCEL se nemá užívat v těhotenství, není-li to nezbytně nutné. Lékař Vám vysvětlí možná rizika
užívání přípravku SPRYCEL během těhotenství.
Mužům i ženám užívajícím SPRYCEL se doporučuje používat po dobu léčby účinnou antikoncepci.
Jestliže kojíte, informujte svého lékaře. Při léčbě přípravkem SPRYCEL máte kojení ukončit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Věnujte zvláštní opatrnost řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů, pokud se u Vás objevily
nežádoucí účinky, jako jsou závratě a rozmazané vidění.
SPRYCEL obsahuje laktosu
Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
3. Jak se SPRYCEL užívá
SPRYCEL Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou leukemie. Vždy
užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem. SPRYCEL se předepisuje dospělým a dětem nejméně od 1 roku věku.
Počáteční dávka doporučená pro dospělé pacienty v chronické fázi CML je 100 mg jednou
denně.
Počáteční dávka doporučená pro dospělé pacienty v akcelerované fázi nebo blastické krizi CML
nebo s Ph+ ALL je 140 mg jednou denně.
Dávkování u dětí v chronické fázi CML nebo Ph+ ALL se stanoví dle tělesné hmotnosti.
SPRYCEL se podává perorálně prášku pro perorální suspenzi přípravku SPRYCEL. SPRYCEL tablety se nedoporučují u pacientů s
tělesnou hmotností nižší než 10 kg. Prášek pro perorální suspenzi se má používat u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 10 kg a u pacientů, kteří nemohou polykat tablety. Změna v dávkování může
nastat, jestliže se mění podávání lékových forem nemáte přecházet z jedné formy na druhou.
Lékař rozhodne o vhodné formě léčiva a dávce na základě tělesné hmotnosti, jakýchkoli nežádoucích
účinků a odpovědi na léčbu. Zahajovací dávka přípravku SPRYCEL pro děti se vypočte podle tělesné
hmotnosti, jak je uvedeno níže:
Tělesná hmotnost 10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat prášek pro perorální suspenzi.
U dětí do 1 roku neexistuje doporučení pro dávkování přípravku SPRYCEL.
V závislosti na Vaší odpovědi na léčbu Vám lékař může dávku zvýšit nebo snížit nebo dokonce na čas
léčbu přerušit. Aby se dosáhlo vyšší nebo nižší dávky, může být potřeba kombinovat tablety o různých
sílách.
Tablety mohou být dodávány v balení s kalendářními blistry. Jsou to blistry s označením dne v
týdnu. Šipky ukazují další tabletu, která se má užít podle Vašeho léčebného režimu.
Jak se přípravek SPRYCEL užívá
Tablety užívejte každý den ve stejnou dobu. Tablety polykejte celé. Nedrťte je, nekrájejte ani je
nežvýkejte. Neužívejte tablety rozpuštěné. Pokud tablety rozdrtíte, rozkrájíte, rozžvýkáte nebo
rozpustíte, nemůžete si být jistýs jídlem nebo bez jídla.
Zvláštní pokyny pro zacházení s přípravkem SPRYCEL
Rozdrobení tablet přípravku SPRYCEL je nepravděpodobné. Pokud k tomu dojde, osoby jiné než
pacient musejí při zacházení s přípravkem SPRYCEL použít rukavice.
Jak dlouho se SPRYCEL užívá
Užívejte SPRYCEL denně, dokud Vám lékař neřekne, že jej máte přestat užívat. Určitě užívejte
SPRYCEL tak dlouho, jak Vám byl předepsán.
Jestliže jste užilJestliže jste nedopatřením užilmožné, že budete potřebovat lékařské ošetření.
Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradildávku v předepsané době.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Následující projevy mohou být známkami závažných nežádoucích účinků:
jestliže máte bolest na hrudi, stížené dýchání, kašel a mdloby
jestliže se u Vás objeví nečekané krvácení nebo modřiny bez jakéhokoli zranění
jestliže zjistíte krev ve zvratcích, stolici nebo v moči nebo jestliže máte černou stolici
jestliže se u Vás objeví známky infekce, jako je horečka, silná zimnice
jestliže máte horečku, bolest v ústech nebo v krku, objeví se puchýře nebo olupování kůže
a/nebo sliznic
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zjistíte kterýkoli z výše uvedených příznaků.
Velmi časté nežádoucí účinky Infekce Srdce a plíce: dušnost
Zažívací problémy: průjem, nevolnost Kůže, vlasy, oči, všeobecně: kožní vyrážka, horečka, otoky obličeje, rukou a nohou, bolest
hlavy, pocit únavy nebo slabosti, krvácení
Bolest: bolest svalů Testy mohou ukázat: nízký počet krevních destiček, nízký počet bílých krvinek chudokrevnost, tekutina kolem plic
Časté nežádoucí účinky Infekce: zápal plic, infekce způsobená herpetickými viry infekce horních cest dýchacích, závažné infekce krve nebo tkání možným úmrtím Srdce a plíce: bušení srdce, nepravidelný srdeční tep, městnavé srdeční selhání, zhoršená
funkce srdečního svalu, vysoký krevní tlak, vzestup krevního tlaku v plicích, kašel.
Zažívací problémy: nechutenství, poruchy chutě, nadýmání nebo nafouknuté břicho, zánět
tlustého střeva, zácpa, pálení žáhy, afty, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti,
zánět žaludeční sliznice
Kůže, vlasy, oči, všeobecně: píchání v kůži, svědění, suchá kůže, akné, zánět kůže, trvalý šum
v uších, vypadávání vlasů, nadměrné pocení, poruchy vidění porušené vidění Bolest: bolesti kloubů, svalová slabost, bolesti na prsou, bolest v oblasti rukou a nohou,
zimnice, ztuhlost svalů a kloubů, svalové křeče
Testy mohou ukázat: tekutina u srdce, tekutina kolem plic, poruchy srdečního rytmu, horečka
doprovázející snížené množství bílých krvinek vysoké hladiny kyseliny močové v krvi
Méně časté nežádoucí účinky Srdce a plíce: srdeční příhoda obklopující srdceprokrvení srdce dýchací obtíže, astma, vzestup krevního tlaku v tepnách Zažívací problémy: zánět slinivky břišní, vřed v žaludku nebo dvanáctníku, zánět jícnu,
roztažení břišní stěny, trhliny na kůži řitního otvoru, potíže při polykání, zánět žlučníku, ucpání
žlučovodu, gastroezofageální reflux jícnu Kůže, vlasy, oči, všeobecně: alergická reakce včetně přecitlivělosti, červené bulky na kůži
oka, který způsobuje zarudnutí nebo bolest, kožní onemocnění charakterizované citlivými,
červenými, dobře ohraničenými skvrnami, s náhlou horečkou a zvýšeným počtem bílých
krvinek slz, změna barvy kůže, zánět podkožní tukové tkáně, kožní vřed, puchýře na kůži, poruchy
nehtů, porucha ochlupení, změny na kůži dlaní a chodidel selhání ledvin, časté močení, zvětšení prsů u mužů, porucha menstruace, celková slabost a
nepříjemný pocit, snížená funkce štítné žlázy, ztráta rovnováhy při chůzi, osteonekróza
kosti Bolest: zánět žil, který může způsobit zarudnutí, přecitlivělost a otok, zánět šlachy
Mozek: ztráta paměti
Testy mohou ukázat: abnormální výsledky krevních testů a případně zhoršení funkce ledvin
způsobené odpadními produkty rozpadajícího se nádoru hladiny albuminu v krvi, nízké hladiny lymfocytů cholesterolu v krvi, zduření mízních uzlin, krvácení do mozku, nepravidelnost elektrické
aktivity srdce, zvětšené srdce, zánět jater, bílkovinu v moči, zvýšenou kreatinfosfokinázu
nacházející se zejména v srdeční a kosterní svalovině
Vzácné nežádoucí účinky Srdce a plíce: zvětšení pravé srdeční komory, zánět srdečního svalu, soubor příznaků
vyplývajících z ucpání přítoku krve do srdečního svalu zástava srdce a plíce, krevní sraženiny, krevní sraženiny v plicích
Zažívací problémy: ztráta životně důležitých látek jako je bílkovina ze zažívacího traktu,
neprůchodnost střev, řitní píštěl okolí řitního otvoru Kůže, vlasy, oči, všeobecně: křeče nebo částečnou ztrátu zraku, modrofialové mramorování kůže, nadměrná funkce štítné žlázy,
zánět štítné žlázy, ataxie samovolný potrat, zánět podkožních cév, kožní fibróza kůže Mozek: mozková příhoda sníženým průtokem krve, obrna nervu v obličeji, demence
Imunitní systém: těžká alergická reakce
Svalová a kosterní soustava a pojivové tkáně: opožděný uzávěr zakulacených konců kostí,
které tvoří klouby
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny s četností výskytu není známo nelze určit Zápal plic
Krvácení do žaludku nebo do střev, což může způsobit úmrtí
Recidiva Horečnaté stavy, puchýře na kůži a tvorbu vředů na sliznicích
Onemocnění ledvin s příznaky, které zahrnují otok a abnormální výsledky laboratorních testů,
jako je bílkovina v moči a nízká hladina bílkovin v krvi
Poškození krevních cév, známé jako trombotická mikroangiopatie červených krvinek, snížení počtu krevních destiček a tvorby krevních sraženin
Lékař bude v průběhu léčby tyto nežádoucí účinky sledovat.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak SPRYCEL uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku na lahvičce, blistru
nebo krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento lék nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co SPRYCEL obsahuje
Léčivou látkou je dasatinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum dasatinibum monohydricum Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa; sodná sůl kroskarmelosy; hyprolosa; magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety: hypromelosa; oxid titaničitý Jak SPRYCEL vypadá a co obsahuje toto balení
SPRYCEL 20 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní tableta s textem „BMS“
vyraženým na jedné straně a číslem „527“ na druhé straně.
SPRYCEL 50 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá oválná bikonvexní tableta s textem „BMS“
vyraženým na jedné straně a číslem „528“ na druhé straně.
SPRYCEL 70 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní tableta s textem „BMS“
vyraženým na jedné straně a číslem „524“ na druhé straně.
SPRYCEL 80 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá trojúhelníková bikonvexní tableta s textem
„BMS 80“ vyraženým na jedné straně a číslem „855“ na druhé straně.
SPRYCEL 100 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá oválná bikonvexní tableta s textem „BMS
100“ vyraženým na jedné straně a číslem „852“ na druhé straně.
SPRYCEL 140 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní tableta s textem „BMS
140“ vyraženým na jedné straně a číslem „857“ na druhé straně.
SPRYCEL 20 mg, 50 mg nebo 70 mg potahované tablety se dodávají v krabičkách obsahujících
56 potahovaných tablet ve 4 kalendářních blistrech se 14 potahovanými tabletami v každém blistru a
v krabičkách obsahujících 60 x1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech. Jsou
rovněž dostupné také v lahvích s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahujících 60 potahovaných
tablet. Krabička obsahuje jednu lahev.
SPRYCEL 80 mg, 100 mg nebo 140 mg potahové tablety se dodávají v krabičkách obsahujících
30 x1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech. Jsou rovněž dostupné také
v lahvích s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahujících 30 potahovaných tablet. Krabička obsahuje
jednu lahev.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 Anagni Itálie
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese
http://www.emea.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky
týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Příbalová informace: informace pro uživatele
SPRYCEL 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi
dasatinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je SPRYCEL a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SPRYCEL užívat
3. Jak se SPRYCEL užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak SPRYCEL uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je SPRYCEL a k čemu se používá
SPRYCEL obsahuje léčivou látku dasatinib. Tento léčivý přípravek se užívá k léčbě chronické
myeloidní leukemie krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají organizmu při boji s infekcí. U osob s CML dochází
k nekontrolovanému růstu bílých krvinek, tzv. granulocytů. SPRYCEL zastavuje růst těchto
leukemických buněk.
Máte-li jakékoli otázky, jak SPRYCEL funguje nebo proč Vám byl tento přípravek předepsán, zeptejte
se svého lékaře.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SPRYCEL užívat
Neužívejte přípravek SPRYCEL
jestliže jste alergickýPoraďte se se svým lékařem, pokud byste Vy nebo Vaše dítě mohlo být alergické.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku SPRYCEL se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem
jestliže užíváte léky na ředění krve nebo k zabránění vzniku sraženin přípravky a přípravek SPRYCEL“ jestliže máte potíže s játry nebo se srdcem nebo jestliže jste tyto potíže měl jestliže při užívání přípravku SPRYCEL začnete mít potíže s dýcháním, bolest na hrudi nebo
kašel: mohly by to být známky zadržování tekutin v plicích nebo hrudníku u pacientů ve věku 65 let a staršíchzásobujících plíce
pokud jste někdy mělsoučasné době. Přípravek SPRYCEL může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v některých
případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s ohledem na možný
výskyt známek této infekce.
jestliže se u Vás během léčby přípravkem SPRYCEL objeví modřiny, krvácení, horečka, únava
a zmatenost, kontaktujte svého lékaře. Může to být známka poškození krevních cév známá jako
trombotická mikroangiopatie
Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav a kontrolovat, zda má SPRYCEL požadovaný
účinek. Po dobu užívání přípravku SPRYCEL Vám nebo Vašemu dítěti bude pravidelně prováděno
vyšetření krve.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem do 1 roku.
U dětí užívajících přípravek SPRYCEL bude pečlivě sledován růst a vývoj kostí.
Další léčivé přípravky a přípravek SPRYCEL
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.
SPRYCEL se odbourává převážně v játrech. Určité léky mohou ovlivňovat účinek přípravku
SPRYCEL, pokud se podávají společně.
Současně s přípravkem SPRYCEL neužívejte tyto léky:
ketokonazol, itrakonazol – jde o protiplísňové léky
erytromycin, klaritromycin, telitromycin – jde o antibiotika
ritonavir – jde o protivirový lék
fenytoin, karbamazepin, fenobarbital – jde o přípravky k léčbě epilepsie
rifampicin – jde o přípravek k léčbě tuberkulózy
famotidin, omeprazol – jde o léky, které blokují žaludeční kyseliny
třezalka tečkovaná – rostlinný přípravek, který je dostupný bez lékařského předpisu a používá se
k léčbě deprese a jiných stavů
Neužívejte léky, které neutralizují žaludeční kyseliny hydroxid hořečnatý
Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky na ředění krve nebo k zabránění vzniku sraženin.
Přípravek SPRYCEL s jídlem a pitím
Neužívejte přípravek SPRYCEL s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, okamžitě to řekněte svému lékaři.
SPRYCEL se nemá užívat v těhotenství, není-li to nezbytně nutné. Lékař vám vysvětlí možná rizika
užívání přípravku SPRYCEL během těhotenství.
Mužům i ženám užívajícím SPRYCEL se doporučuje používat po dobu léčby účinnou antikoncepci.
Jestliže kojíte, informujte svého lékaře. Při léčbě přípravkem SPRYCEL máte kojení ukončit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Věnujte zvláštní opatrnost řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů, pokud se u Vás objevily
nežádoucí účinky, jako jsou závratě a rozmazané vidění.
SPRYCEL obsahuje sacharosu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Jeden ml perorální suspenze obsahuje 0,29 g sacharosy. To je třeba vzít v úvahu u pacientů s diabetes
mellitus
SPRYCEL obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,1 mg sodíku perorální suspenze přípravku SPRYCEL. Při maximální denní dávce 16 ml perorální suspenze to
odpovídá 1,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g.
SPRYCEL obsahuje kyselinu benzoovou a natrium-benzoát
SPRYCEL obsahuje 0,25 mg kyseliny benzoové v jednom ml perorální suspenze a 0,25 mg natrium-
benzoátu v jednom ml perorální suspenze.
Kyselina benzoová/sůl kyseliny benzoové mohou zhoršit žloutenku novorozenců
SPRYCEL obsahuje benzylalkohol
SPRYCEL obsahuje 0,017 mg benzylalkoholu v jednom ml perorální suspenze.
Benzylalkohol může způsobit alergické reakce.
Užívání přípravku SPRYCEL se během těhotenství nedoporučuje. Pokud jste těhotná nebo kojíte,
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Důvodem je to, že se ve Vašem těle může hromadit
velké množství benzylalkoholu což může způsobovat nežádoucí účinky acidóza”
Požádejte o radu svého lékaře nebo lékárníka, pokud máte onemocnění jater nebo ledvin. Důvodem je
to, že se ve Vašem těle může hromadit velké množství benzylalkoholu, což může způsobovat
nežádoucí účinky
SPRYCEL obsahuje oxid siřičitý Vzácně může způsobit těžké alergické reakce a bronchospazmus
3. Jak se SPRYCEL užívá
SPRYCEL Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou leukemie. Vždy
užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem.
SPRYCEL perorální suspenze se užívá jednou denně. Lékař rozhodne o správné dávce podle Vaší
tělesné hmotnosti. Zahajovací dávka přípravku SPRYCEL se vypočte podle tělesné hmotnosti, jak je
uvedeno níže:
Tělesná hmotnost až méně než 10 kg 4 ml 10 až méně než 20 kg 6 ml 20 až méně než 30 kg 9 ml 30 až méně než 45 kg 10,5 ml alespoň 45 kg 12 ml
SPRYCEL je také dostupný jako tablety pro užívání u dospělých a dětí od jednoho roku věku, kteří
mají tělesnou hmotnost vyšší než 10 kg. Prášek pro perorální suspenzi se má používat u pacientů, kteří
mají tělesnou hmotnost nižší než 10 kg, a u pacientů, kteří nemohou polykat tablety. Změna v
dávkování může nastat, jestliže se mění podávání lékových forem suspenzidávce na základě tělesné hmotnosti dítěte, jakýchkoli nežádoucích účinků a odpovědi na léčbu.
U dětí do 1 roku věku neexistuje doporučení pro dávkování přípravku SPRYCEL.
V závislosti na Vaší odpovědi na léčbu Vám lékař může dávku zvýšit nebo snížit nebo dokonce na čas
léčbu přerušit.
Jak se SPRYCEL užívá
Lékárník nebo kvalifikovaný zdravotnických pracovník rozpustí přípravek SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi, aby vytvořil přípravek SPRYCEL
perorální suspenzi předtím, než Vám přípravek vydá.
SPRYCEL se má užívat každý den ve stejnou dobu. Může se užívat s jídlem nebo bez jídla.
Rozpuštěný přípravek SPRYCEL perorální suspenze se může smíchat s mlékem, jogurtem, jablečným
džusem nebo jablečným pyré.
Informace o tom jak připravit a podat dávku přípravku SPRYCEL perorální suspenze naleznete v části
„Pokyny pro podání pacientovi“ na konci příbalové informace.
Zvláštní pokyny pro zacházení s přípravkem SPRYCEL
Osoby jiné než pacient musejí při zacházení s přípravkem SPRYCEL použít rukavice.
Těhotné nebo kojící ženy se mají vyhnout přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi.
Jak dlouho se SPRYCEL užívá
Užívejte SPRYCEL denně, dokud Vám lékař neřekne, že jej máte přestat užívat. Určitě užívejte
SPRYCEL tak dlouho, jak Vám byl předepsán.
Jestliže jste užilJestliže jste nedopatřením užilsvým lékařem. Je možné, že budete potřebovat lékařské ošetření.
Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradildávku v předepsané době.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Následující projevy mohou být známkami závažných nežádoucích účinků:
jestliže máte bolest na hrudi, stížené dýchání, kašel a mdloby
jestliže se u Vás objeví nečekané krvácení nebo modřiny bez jakéhokoli zranění
jestliže zjistíte krev ve zvratcích, stolici nebo v moči nebo jestliže máte černou stolici
jestliže se u Vás objeví známky infekce, jako je horečka, silná zimnice
jestliže máte horečku, bolest v ústech nebo v krku, objeví se puchýře nebo olupování kůže
a/nebo sliznic
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zjistíte kterýkoli z výše uvedených příznaků.
Velmi časté nežádoucí účinky Infekce Srdce a plíce: dušnost
Zažívací problémy: průjem, nevolnost Kůže, vlasy, oči, všeobecně: kožní vyrážka, horečka, otoky obličeje, rukou a nohou, bolest
hlavy, pocit únavy nebo slabosti, krvácení
Bolest: bolest svalů Testy mohou ukázat: nízký počet krevních destiček, nízký počet bílých krvinek chudokrevnost, tekutina kolem plic
Časté nežádoucí účinky Infekce: zápal plic, infekce způsobená herpetickými viry infekce horních cest dýchacích, závažné infekce krve nebo tkání možným úmrtím Srdce a plíce: bušení srdce, nepravidelný srdeční tep, městnavé srdeční selhání, zhoršená
funkce srdečního svalu, vysoký krevní tlak, vzestup krevního tlaku v plicích, kašel.
Zažívací problémy: nechutenství, poruchy chutě, nadýmání nebo nafouknuté břicho, zánět
tlustého střeva, zácpa, pálení žáhy, afty, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti,
zánět žaludeční sliznice
Kůže, vlasy, oči, všeobecně: píchání v kůži, svědění, suchá kůže, akné, zánět kůže, trvalý šum
v uších, vypadávání vlasů, nadměrné pocení, poruchy vidění porušené vidění Bolest: bolesti kloubů, svalová slabost, bolesti na prsou, bolest v oblasti rukou a nohou,
zimnice, ztuhlost svalů a kloubů, svalové křeče
Testy mohou ukázat: tekutina u srdce, tekutina kolem plic, poruchy srdečního rytmu, horečka
doprovázející snížené množství bílých krvinek vysoké hladiny kyseliny močové v krvi
Méně časté nežádoucí účinky Srdce a plíce: srdeční příhoda obklopující srdceprokrvení srdce dýchací obtíže, astma, vzestup krevního tlaku v tepnách Zažívací problémy: zánět slinivky břišní, vřed v žaludku nebo dvanáctníku, zánět jícnu,
roztažení břišní stěny, trhliny na kůži řitního otvoru, potíže při polykání, zánět žlučníku, ucpání
žlučovodu, gastroezofageální reflux jícnu Kůže, vlasy, oči, všeobecně: alergická reakce včetně přecitlivělosti, červené bulky na kůži
oka, který způsobuje zarudnutí nebo bolest, kožní onemocnění charakterizované citlivými,
červenými, dobře ohraničenými skvrnami, s náhlou horečkou a zvýšeným počtem bílých
krvinek slz, změna barvy kůže, zánět podkožní tukové tkáně, kožní vřed, puchýře na kůži, poruchy
nehtů, porucha ochlupení, změny na kůži dlaní a chodidel selhání ledvin, časté močení, zvětšení prsů u mužů, porucha menstruace, celková slabost a
nepříjemný pocit, snížená funkce štítné žlázy, ztráta rovnováhy při chůzi, osteonekróza
kosti Bolest: zánět žil, který může způsobit zarudnutí, přecitlivělost a otok, zánět šlachy
Mozek: ztráta paměti
Testy mohou ukázat: abnormální výsledky krevních testů a případně zhoršení funkce ledvin
způsobené odpadními produkty rozpadajícího se nádoru hladiny albuminu v krvi, nízké hladiny lymfocytů cholesterolu v krvi, zduření mízních uzlin, krvácení do mozku, nepravidelnost elektrické
aktivity srdce, zvětšené srdce, zánět jater, bílkovinu v moči, zvýšenou kreatinfosfokinázu
nacházející se zejména v srdeční a kosterní svalovině
Vzácné nežádoucí účinky Srdce a plíce: zvětšení pravé srdeční komory, zánět srdečního svalu, soubor příznaků
vyplývajících z ucpání přítoku krve do srdečního svalu zástava srdce a plíce, krevní sraženiny, krevní sraženiny v plicích
Zažívací problémy: ztráta životně důležitých látek jako je bílkovina ze zažívacího traktu,
neprůchodnost střev, řitní píštěl okolí řitního otvoru Kůže, vlasy, oči, všeobecně: křeče nebo částečnou ztrátu zraku, modrofialové mramorování kůže, nadměrná funkce štítné žlázy,
zánět štítné žlázy, ataxie samovolný potrat, zánět podkožních cév, kožní fibróza kůže Mozek: mozková příhoda sníženým průtokem krve, obrna nervu v obličeji, demence
Imunitní systém: závažná alergická reakce
Svalová a kosterní soustava a pojivové tkáně: opožděný uzávěr zakulacených konců kostí,
které tvoří klouby
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny s četností výskytu není známo nelze určit Zápal plic
Krvácení do žaludku nebo do střev, což může způsobit úmrtí
Recidiva Horečnaté stavy, puchýře na kůži a tvorba vředů na sliznicích
Onemocnění ledvin s příznaky, které zahrnují otok a abnormální výsledky laboratorních testů,
jako je bílkovina v moči a nízká hladina bílkoviny v krvi
Poškození krevních cév, známé jako trombotická mikroangiopatie červených krvinek, snížení počtu krevních destiček a tvorby krevních sraženin
Lékař bude v průběhu léčby tyto nežádoucí účinky sledovat.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak SPRYCEL uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku na lahvičce a krabičce
za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Prášek
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Po rozpuštění
Uchovávejte v chladničce po 60 dnech od rozpuštění.
Rozpuštěnou perorální suspenzi smíchanou s mlékem, jogurtem, jablečným džusem nebo jablečným
pyré lze uchovávat při teplotě do 25 °C po dobu 1 hodiny.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co SPRYCEL obsahuje
Léčivou látkou je dasatinibum. Jedna lahvička prášku pro perorální suspenzi obsahuje
dasatinibum 990 mg perorální suspenze. Jeden ml perorální suspenze obsahuje dasatinibum 10 mg monohydricum Dalšími složkami jsou: sacharosa, sodná sůl karmelosy, simetikonová emulze simetikonu, polysorbátu 65, makrogol-stearátu, acylglycerolů, methylcelulosy, xanthanové
klovatiny, kyseliny benzoové, kyseliny sorbové, kyseliny sírovénatrium-benzoát začnete SPRYCEL užívat"
Jak SPRYCEL vypadá a co obsahuje toto balení
SPRYCEL se dodává jako bílý až téměř bílý prášek pro perorální suspenzi, který po smíchání s vodou
vytváří neprůhlednou bílou až žlutou suspenzi.
120ml lahvička z plastu suspenzi.
Po rozpuštění lahvička obsahuje 99 ml perorální suspenze, z čehož 90 ml je určeno pro dávkování a
podání.
Krabička také obsahuje vtlačovací adaptér do lahvičky zataveném plastovém sáčku.
Krabička obsahuje jednu lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15 Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DDIreland
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese
http://www.emea.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky
týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Pokyny pro podání pacientovi
Tyto pokyny Vám ukáží, jak podat dávku perorální suspenze přípravku SPRYCEL pacientovi.
Perorální suspenze připravená lékárníkem nebo zdravotnických pracovníkem se má podávat pouze s
použitím perorální dávkovací stříkačky dodávané s každým balením. Lékař rozhodne o správné dávce
podle Vašeho věku a tělesné hmotnosti. Před užitím perorální suspenze si přečtěte tyto pokyny a
ujistěte se, že jim rozumíte.
Co potřebujete vědět před užitím tohoto léčivého přípravku
Užívejte přípravek SPRYCEL perorální suspenzi na prázdný nebo plný žaludek.
Umyjte si ruce před a po každém použití.
Uchovávejte připravenou perorální suspenzi v chladničce Zkontrolujte celkovou předepsanou dávku a spočítejte si počet mililitrů potřebovat.
Pokud je potřebné množství větší než 11 ml, musí být rozděleno do 2 dávek, jak je uvedeno níže:
Jak rozdělit dávku, která je větší než 11 ml
Celková předepsaná dávka 12 6 13 7 14 7 15 8 16 8
Před přípravou dávky přípravku SPRYCEL perorální suspenze pro podání pacientovi si
připravte následující pomůcky:
Papírovou utěrku
Jednu lahvičku
perorální suspenze
přípravku
SPRYCEL, která
obsahuje bílou až
žlutou
neprůhlednou
suspenzi.
12ml perorální
stříkačku
přiloženou k
lahvičce.
Malou nádobku
naplněnou vodou,
která slouží k
opláchnutí
stříkačky.
Pečlivě připravte perorální suspenzi přípravku SPRYCEL pro podání, změřte dávku a naplňte
stříkačku takto:
perorální stříkačka lahvička
1. Perorální suspenzi přípravku
SPRYCEL promíchejte v
uzavřené lahvičce třepáním po
dobu 30 sekund.
Dobře protřepejte před
každým použitím.
2. Z lahvičky odstraňte uzávěr.
Ujistěte se, že adaptér
nasazený na lahvičce pro
umístění stříkačky je pevně
přitlačen do lahvičky.
3. Než začnete, podívejte se na
značení obsahu na straně
stříkačky, abyste zjistilkolik obsahu natáhnout.
Všimněte si, že značení na
stříkačce je v ml. Najděte
označení, které odpovídá
dávce, kterou Vám lékař
předepsal.
Před každým použitím se
ujistěte, že je píst stříkačky
stlačen úplně dole směrem k
hrotu stříkačky.
Třepte
lahvičkou
opakovan
ě po dobu
30 sekund
.
Ujistěte
se, že
adaptér
na
lahvičce
je pevně
přitlačen
ý.
4. Vložte hrot stříkačky pevně
do adaptéru na lahvičce.
Lahvička je ve vzpřímené
poloze.
5. Pevně přidržte hrot
stříkačky v lahvičce a otočte
lahvičku se stříkačkou dnem
vzhůru.
6. Pomalu odebírejte
předepsané množství perorální
suspenze přípravku SPRYCEL
tažením pístu stříkačky, dokud
se nedosáhne označené
předepsané dávky.
Podržte píst, abyste
zabránilMůže dojít k zasunutí pístu
zpět do válce stříkačky.
Pokud jedna lahvička
nestačí na předepsanou
dávku, použijte druhou
lahvičku k doplnění plné
dávky. Ujistěte se, že
druhá lahvička je před
použitím protřepaná.
7. Pevně přidržte hrot
stříkačky v lahvičce a znovu
lahvičku se stříkačkou otočte
do původní polohy.
8. Vyjměte stříkačku z
lahvičky a dbejte na to, aby
nedošlo ke stlačení pístu.
9. Držte pacienta ve vzpřímené
poloze, umístěte hrot stříkačky
do úst mezi vnitřní stranu tváře
a jazyk. Pomalu tlačte na píst,
dokud není celá dávka podána.
Zkontrolujte, zda pacient
spolkl celou dávku.
Pokud je potřeba druhá
dávka pro dokončení
celkové předepsané dávky,
zopakujte kroky 3 až 10.
Vložte uzávěr zpět na
lahvičku a těsně ji
uzavřete. Uchovávejte ji
ve svislé poloze.
10. Omyjte vnější a
vnitřní část stříkačky
vodou a nechte
vyschnout po každém
použití, aby se mohla
znovu použít další
den.
Nemyjte v
myčce na
nádobí.
Nerozebírejte
stříkačku na
jednotlivé díly,
aby nedošlo k
poškození.
1
1. Informace o
likvidaci nepoužitého
léku, stříkačky a
lahvičky naleznete v
příbalové informaci
SPRYCEL
uchovávat
Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže máte jakékoli otázky, jak
připravit a podat dávku perorální suspenze přípravku SPRYCEL.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Pokyny pro rozpuštění prášku pro perorální suspenzi
SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi se připraví následovně:
Poznámka: Pokud musíte připravit více než jednu lahvičku, dokončete přípravu nejprve jedné
lahvičky, než začnete připravovat další.
Před přípravou si umyjte ruce. Tento postup je třeba provádět na čistém povrchu.
NEPOUŽÍVEJTE MYČKU NÁDOBÍ
PO KAŽDÉM POUŽITÍ NECHTE
VYSCHNOUT
NEROZEBÍREJTE STŘÍKAČKU
Krok 1: Klepnutím na dno lahvičky SPRYCELsoučasně přidejte 77,0 ml čištěné vody a pevně uzavřete uzávěrem.
Krok 2: Lahvičku ihned obraťte a intenzivně protřepejte po dobu nejméně 60 sekund, aby se dosáhlo
jednotné suspenze. Protřepávejte tak dlouho, dokud se nerozpustí veškeré hrudky. Tímto způsobem
rozpuštění se dosáhne 90 ml koncentraci 10 mg/ml.
Krok 3: Odstraňte uzávěr, vložte vtlačovací adaptér PIBA do hrdla lahvičky a pevně lahvičku uzavřete
dětským bezpečnostním uzávěrem.
Krok 4: Napište datum použitelnosti připravené perorální suspenze na štítek na lahvičce uplynutí doby použitelnosti připravené perorální suspenze je 60 dnů od data přípravyKrok 5: Lahvičku s vloženým adaptérem PIBA, příbalovou informaci a perorální dávkovací stříkačkou
v původním obalu vydejte pacientovi nebo jeho ošetřovateli. Pacientovi nebo jeho ošetřovateli je třeba
připomenout, aby před každým použitím lahvičku intenzivně protřepal.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 27 mg monohydrátu laktosy.
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 50 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 67,5 mg monohydrátu laktosy.
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 70 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 94,5 mg monohydrátu laktosy.
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 80 mg
Pomocná látká se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 108 mg monohydrátu laktosy.
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 100 mg
Pomocná látká se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 135,0 mg monohydrátu laktosy.
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 140 mg
Pomocná látká se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 189 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s textem „BMS“ vyraženým na jedné straně
a "527" na druhé straně.
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta s textem „BMS“ vyraženým na jedné straně
a "528" na druhé straně.
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s textem „BMS“ vyraženým na jedné straně
a "524" na druhé straně.
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, trojúhelníková potahovaná tableta s textem „BMS 80“ vyraženým na
jedné straně a "855" na druhé straně.
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta s textem „BMS 100“ vyraženým na jedné
straně a "852" na druhé straně.
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s textem „BMS 140“ vyraženým na jedné
straně a "857" na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
SPRYCEL je indikován k léčbě dospělých pacientů s:
nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě
včetně imatinibu.
Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií intolerancí k předchozí léčbě.
SPRYCEL je indikován k léčbě pediatrických pacientů s:
nově diagnostikovanou Ph+ CML v chronické fázi či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu.
nově diagnostikovanou Ph+ ALL v kombinaci s chemoterapií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.
Dávkování
Dospělí pacienti
Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně.
Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze
Pediatrická populace Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet přípravku SPRYCEL nebo prášku pro perorální
suspenzi přípravku SPRYCEL suspenzihmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientůse má podávat prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě
individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou přípravkem SPRYCEL u dětí
mladších než 1 rok nejsou zkušenosti.
SPRYCEL potahované tablety a SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi nejsou bioekvivalentní.
Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří mohou přejít z formy SPRYCEL prášek pro
perorální suspenzi na SPRYCEL tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří
chtějí přejít z tablet na perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou dodržena
doporučení pro správné dávkování.
Doporučená zahajovací denní dávka přípravku SPRYCEL tablety u pediatrických pacientů je uvedena
v tabulce 1.
Tabulka 1: Dávkování přípravku SPRYCEL tablety u pediatrických pacientů s
Ph+ CML-CP a Ph+ ALL
Tělesná hmotnost 10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat prášek pro perorální suspenzi.
Délka léčby
V klinických studiích léčba přípravkem SPRYCEL u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v
akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP trvala do doby progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient
přestal tolerovat. Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické
nebo molekulární odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi odpovědi
V klinických studiích se léčba přípravkem SPRYCEL podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL
kontinuálně, přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let.
U pacientů, kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze přípravek SPRYCEL
podávat ještě rok po transplantaci.
Aby se dosáhlo doporučené dávky, je SPRYCEL dostupný jako potahované tablety o síle 20 mg,
50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg a jako prášek pro perorální suspenzi rozpuštění. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její
snášenlivosti.
Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na
140 mg jednou denně stadia CML nebo u Ph+ ALLcytogenetická odpověď při podávání doporučené počáteční dávky.
Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CML-
CP, kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární
odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.
Tabulka 2: Zvyšování dávky pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP
Dávka Zahajovací dávka Zvyšování
Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg
Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
přípravek SPRYCEL podává v kombinaci s chemoterapií.
Úprava dávkování při nežádoucích účincích
Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo
vysazením zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů
s rezistentní myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci
s chemoterapií jsou v samostatném odstavci níže pod tabulkami.
Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých
Dospělí s chronickou fází
CML
jednou denněANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
Přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l a
trombocyty ≥ 50 x 109/l.
Obnovte léčbu původní zahajovací dávkou.
Jestliže je počet trombocytů < 25 x 109/l
a/nebo se opět objeví ANC < 0,5 x 109/l po
dobu > 7 dnů, zopakujte krok 1 a obnovte
léčbu sníženou dávkou 80 mg jednou denně
v druhé epizodě. Ve třetí epizodě dále
snižte dávku na 50 mg jednou denně nově diagnostikovaných pacientůpřerušte intolerancí k předchozí léčbě, včetně
imatinibu
Dospělí s akcelerovanou a
blastickou fází CML a
Ph+ ALL
jednou denněANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí
s leukemií dřeně
Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l
a trombocyty ≥ 20 x 109/l, a poté
obnovte léčbu původní zahajovací
dávkou.
Jestliže se opět objeví cytopenie, zopakujte
krok 1 a obnovte léčbu sníženou dávkou
100 mg jednou denně 80 mg jednou denně
Pokud cytopenie souvisí s leukemií, zvažte
zvýšení dávky na 180 mg jednou denně.
ANC: absolutní počet neutrofilů
Tabulka 4: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů
s Ph+ CML-CP
1. Jestliže cytopenie trvá
více než 3 týdny,
zkontrolujte, zda cytopenie
souvisí s leukemií kostní dřeně nebo biopsie
2. Jestliže cytopenie
nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud ANC
≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥
75 x 109/l, a poté obnovte
léčbu původní zahajovací či
sníženou dávkou.
3. Jestliže se opět objeví
cytopenie, zopakujte
aspiraci/biopsii a obnovte
léčbu sníženou dávkou.
Dávka Původní
zahajovací
dávka
Snížení dávky o
jednu úroveň
Snížení dávky o
dvě úrovně
Tablety 40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
ANC: absolutní počet neutrofilů
*nižší dávka tablet není dostupná
Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi
poté může být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního stupně a
odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.
U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem SPRYCEL přerušit, a jakmile
začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo
trombocytopenie přetrvává a následující léčbný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést
vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní
dřeně < 10 %, léčba přípravkem SPRYCEL se má přerušit, dokud není ANC > 500/μl poté může být léčba obnovena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně >10 %, lze zvážit
pokračování léčby přípravkem SPRYCEL.
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit.
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4,
musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena sníženou dávkou
v závislosti na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML, kteří
dostávali 100 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud je to
nutné, snížení z 80 mg na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL,
kteří dostávali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně,
dále pokud je to nutné, snížení ze 100 mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů CML-CP
s nehematologickými nežádoucími účinky; je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše
popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů Ph+ ALL s nehematologickými
nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena jedna úroveň snížení dávky podle doporučení
pro snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.
Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient
vyšetřen, nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se
epizoda nezlepší přibližně během jednoho týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik,
kortikosteroidů nebo obou skupin současně pokračovat v podávání stejné dávky dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v
podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po vyřešení závažné příhody obnovena ve snížené dávce odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.
Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s
přípravkem SPRYCEL bez nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek SPRYCEL musí podávat
se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
40 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 140 mg denně.
20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 100 mg denně.
20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 70 mg denně.
U pacientů, kteří užívají přípravek SPRYCEL 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení
dávky přípravku SPRYCEL, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud nebyl pacient
převeden na nižší dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenziSPRYCEL je nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru
ukončeno.
U těchto snížených dávek přípravku SPRYCEL se předpokládá, že plocha pod křivkou upraví na rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u
pacientů, kteří dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li přípravek SPRYCEL po
snížení dávky tolerován, je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání
přípravku SPRYCEL, dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky přípravku SPRYCEL je
nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti
na věku. U starších pacientů není třeba doporučovat snížení dávky.
Porucha funkce jater
Pacienti s mírnou, středně težkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně, u pacientů s poruchou funkce jater je třeba SPRYCEL používat s
opatrností
Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s přípravkem SPRYCEL u pacientů se sníženou funkcí ledvin
sérovou koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u
pacientů s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli
vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normyJelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální
insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.
Způsob podání
SPRYCEL se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, krájet nebo žvýkat, aby se zachovala konzistence dávkování a
minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají
dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří
polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty s
CML-CP, kteří nemohou polykat tablety, je také k dispozici SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi.
SPRYCEL se může podávat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno nebo večer
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3Adžussouběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující
Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanoupotenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při
současném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 bod 4.5
Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy
Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 pumpy dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po
podání dasatinibu
Zvláštní populace
Dle zjistění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater
doporučuje opatrnost.
Důležité nežádoucí reakce
Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapií, a poté
jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každé
měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem
v kombinaci s chemoterapií se má CBC provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle
klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má CBC provést každé 2 dny až do
normalizace stavu dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.
Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL u 6 % pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy
krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých
nežádoucích účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 bod 4.8reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.
Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.
Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů přípravkem SPRYCEL se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL CML nebo Ph+ ALL léčených přípravkem SPRYCEL v doporučené dávce tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku stupně nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně nebo 4 a plicní hypertenze u 1 % pacientů.
Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může
vyžadovat torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými
léčebnými opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů 4.8kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto by měli
být pečlivě sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu bod 4.8
Plicní arteriální hypertenze PAH hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.
Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava
po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii
nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků
přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo
přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.
Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci QT s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí
hodnotě 3,0 msc ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 msc.
V každé skupině měl jeden pacient 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí
hodnotě podle Fridericiovy metody všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 msc Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15
Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou
to zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem
dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a
pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba
před zahájením podávání dasatinibu upravit.
Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory hyperlipidemie, diabetesintervenci, prokázanou koronární arteriární chorobouznámkám a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová
nedostatečnost a diaforéza.
Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží by mělo
před znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v
původní dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích po těžkých nežádoucích účincích být pravidelně monitorováni.
Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do
klinických studií zařazeni.
Trombotická mikroangiopatie Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku SPRYCEL,
jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatíe který užívá přípravek SPRYCEL, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se
léčba přípravkem SPRYCEL přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity
ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená
ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem SPRYCEL nemá být obnovena.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem SPRYCEL mají být pacienti vyšetřeni kvůli infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na
odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem
SPRYCEL, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s
ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s přípravkem SPRYCEL byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie bod 5.1CML, a vyžadují dlouhodobé sledování.
V pediatrických studiích s přípravkem SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií byly u nově
diagnostikovaných pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou
související nežádoucí účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta šlo o osteopenii 1. stupně.
V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených přípravkem SPRYCEL pozorováno
zpomalení růstu výšce ve stejné míře jako při použití samotné chemoterapie, aniž by byla ovlivněna očekávaná tělesná
hmotnost a BMI. Nebyla zjištěna žádná souvislost s hormonálními abnormalitami nebo jinými
laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.
Pomocné látky
Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
léčivý přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých
přípravků nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džusdasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných
inhibitorů CYP3A4
Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na
bílkoviny v plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící interakce
dasatinibu s jinými léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho
klinický význam není znám.
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Když byl dasatinib podán po 8 denních dávkách 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3Apodávaného vždy večer, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují
aktivitu enzymu CYP3A4 přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanoumetabolizmus a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných
induktorů CYP3A4 a dasatinibu nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné
induktory CYP3A4, je třeba použít alternativní léčivé přípravky s menším indukčním potenciálem
tohoto enzymu. Souběžné užívání dexamethasonu, slabého induktoru CYP3A4, s dasatinibem je
možné; předpokládá se, že se AUC dasatinibu snižuje přibližně o 25 % při souběžném užívání
dexamethasonu, což pravděpodobně není klinicky významné.
Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy
Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové
pumpy jednorázové dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou
přípravku SPRYCEL koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii na 14 zdravých jedincích došlo po
podání jednorázové dávky 100 mg přípravku SPRYCEL, kterému 22 hodin předtím předcházelo
4denní podávání 40 mg omeprazolu v rovnovážném stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 %
a Cmax dasatinibu o 42 %. U pacientů léčených přípravkem SPRYCEL je třeba zvážit použití antacid
místo antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové pumpy
Antacida
Neklinické údaje prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů
souběžné užití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s přípravkem SPRYCEL snížilo
AUC u jednorázové dávky přípravku SPRYCEL o 55 % a Cmax o 58 %. Když však byla antacida
podána 2 hodiny před jednorázovou dávkou přípravku SPRYCEL, v koncentraci dasatinibu nebyly
pozorovány žádné relevantní změny. Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo
hodiny po podání přípravku SPRYCEL
Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit
Souběžné použití dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat působení substrátu CYP3A4. Ve
studii u zdravých subjektů jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a Cmax simvastatinu,
což je známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách
dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index
dihydroergotamin]Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku mají používat během léčby účinné metody
antikoncepce.
Těhotenství
Na základě zkušeností u lidí existuje podezření, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje
kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na
plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu SPRYCEL se nesmí během těhotenství podávát, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem
nevyžaduje. Jestliže je SPRYCEL používán v průběhu těhotenství, musí být pacientka informována o
potenciálním riziku pro plod.
Kojení
Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou
nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o
dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro kojené
dítě.
V průběhu léčby přípravkem SPRYCEL se má kojení ukončit.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů ovlivněna léčbou dasatinibem bod
5.3možných účincích přípravku SPRYCEL na fertilitu, a toto poradenství může zahrnovat posouzení
uchování spermatu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek SPRYCEL má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba
upozornit, že se u nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou
například závratě nebo rozmazané vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze
strojů doporučuje opatrnost.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici přípravku SPRYCEL v monoterapii ve všech dávkách
hodnocených v klinických studiích chronickou fází CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické
nebo pokročilé fázi CML nebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientů.
U 2 712 dospělých pacientů s chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián
léčby 19,2 měsíců diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých
pacientů s chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců 094 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 6,2 měsíců až 93,2 měsíců99,6 měsícůSPRYCEL byl medián léčby 42,3 měsíců
U většiny pacientů léčených přípravkem SPRYCEL se po určité době objevily nežádoucí účinky. V
celkové populaci 2 712 dospělých pacientů léčených přípravkem SPRYCEL byla léčba kvůli
nežádoucím účinkům ukončena u 520 pacientů
Celkový bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný
profilu dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že nebyl hlášen výskyt
perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze u pediatrické
populace. Ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP léčených přípravkem SPRYCEL byly u 2 zaznamenány nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V klinických studiích a po uvedení přípravku SPRYCEL užívaného v monoterapii na trh byly u
léčených pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit Tyto účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence
výskytu jsou definovány jako: velmi časté nelze určitV každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce Časté pneumonie cest dýchacích, infekce herpetickými viry enterokolitida, sepse Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Ćasté neuropatie Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida,
paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté poruchy vidění viděníMéně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie
Méně časté infarkt myokardu elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie tachykardieelektrokardiogramu, zvýšený troponin
Vzácné cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava, prodloužení
PR intervalu na elektrokardiogramu, ischemická choroba srdeční, pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní/síňový flutter
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení*, kolitida sliznic onemocnění měkkých tkání v dutině ústní
Méně časté pankreatitida ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida hyperhidróza
Méně časté neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní vřed,
bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, porucha
ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, svalová ztuhlost, svalová křeč
Méně časté rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze
a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, předčasnou nasycenost, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom, intrakraniální krvácení, hemoragická cévní mozková příhoda, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom a
subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární dysfunkci, pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, městnavé srdeční
selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární
selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární selhání a ventrikulární hypokinezu.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární
vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku,
pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, iritaci kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a
vaskulitickou vyrážku.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nedalo se určit, zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s přípravkem SPRYCEL nebo s konkomitantním léčivým
přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
j Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní edém, edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém, edém způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok varlete, vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti, viz část "Popis vybraných nežádoucích účinků"
Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Léčba přípravkem SPRYCEL se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt
nastává dříve a je častější u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů v chronické
fázi CML
Krvácení
S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální
krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení do CNS byly hlášeny u pacientů užívajících přípravek
SPRYCEL
Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako “retence tekutin”. Ve studii nově
diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí
účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku superficiálního edému perikardiálního výpotku edému byl hlášen u < 2 % pacientů.
Celkový výskyt pleurálního výpotku času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 % v
60 měsících. Opakující se pleurální výpotek související s léčbou dasatinibem mělo celkem
46 pacientů. Sedmnáct pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky,
18 mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.
Medián do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byl 114 týdnů Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo těžké pleurální výpotky související s léčbou dasatinibem. Medián do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů pleurálního výpotku Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání přípravku SPRYCEL a
použitím diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby Mezi pacienty s pleurálním výpotkem přerušenou léčbu a 30 podávána diuretika, 23 kortikosteroidy, tak diuretika. 9 Šest % pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku
souvisejícího s léčbou.
Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat odpovědi. Mezi pacienty s
pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 % dosáhlo MMR a 50 %
dosáhlo MR4.5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz
bod 4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu
vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala
také přídatnou léčbu.
Plicní arteriální hypertenze V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH potvrzená pravostrannou srdeční katetrizacídasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během
léčeby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo trpěli, kromě základní
malignity, dalšími onemocněními. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem
pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.
Prodloužení QT
Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním
12měsíčním sledování 1 pacient bod 4.4QTcF > 500 msec.
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem
bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových
intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících přípravek SPRYCEL v dávce 70 mg dvakrát denně
byly hodnoceny centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy
metody. Ve všech časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí
hodnotě intervalu QTcF 4–6 msec při související horní mezi 95 % intervalu spolehlivosti < 7 msec.
Z 2 182 pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni přípravkem SPRYCEL, bylo u 15 pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů > 500 msec
Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě
monitorovány známky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny 4.4
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta
Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo
intolerancí na předchozí léčbu imatinibem pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených
přípravkem SPRYCEL v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených přípravkem SPRYCEL
v dávce 70 mg dvakrát denně. Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině při
dávce 100 mg jednou denně skupině 100 mg jednou denně byl 37 měsíců nežádoucích účinků, které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je
uveden v tabulce 6a.
Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze 3 fáze CML s intolerancí nebo rezistencí na imatinib Minimální 2leté sledování Minimální 5leté sledování Minimální 7leté sledování
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Preferovaný termín Procento Průjem 27 2 28 2 28 Retence tekutin 34 4 42 6 48 Superficiální edém 18 0 21 0 22 Pleurální výpotek 18 2 24 4 28 Generalizovaný edém 3 0 4 0 4 Perikardiální výpotek 2 1 2 1 3 Plicní hypertenze 0 0 0 0 2 Krvácení 11 1 11 1 12 Gastrointestinální
krvácení 2 1 2 1 2 a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze 3 hlášené u populace zahajovací dávce 100 mg jednou denně
Ve studii fáze III optimalizace dávkování u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián
trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce
u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž byl
studován léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal srovnatelný
profil účinku s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.
Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze III:
Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně n = Všechny stupně Stupně
Preferovaný termín Procento Průjem 28 Retence tekutin 33 Superficiální edém 15 < Pleurální výpotek 20 Generalizovaný edém 2 Městnavé srdeční selhání
/srdeční dysfunkceb
Perikardiální výpotek 2 Plicní edém 1 Krvácení 23 Gastrointestinální krvácení 8 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 u populace b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.
Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se
přípravek SPRYCEL podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických
pacientů podáván přípravek SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního
dávkování. V podpůrné studii z 55 pediatrických pacientů 35 užívalo přípravek SPRYCEL v
kombinaci s chemoterapií v přerušovaném dávkovacím režimu dvoutýdenním přerušenímrežimu kontinuálního dávkování. Ve skupině 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
přípravkem SPRYCEL v režimu kontinuálního dávkování byl medián trvání léčby 23,6 měsíce
Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti
pediatrických studiích s frekvencí 10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou
uvedeny v tabulce 7. Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů proto není zahrnutý do tabulky.
Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u ≥10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
přípravkem SPRYCEL v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s
chemoterapií Procento Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupně febrilní neutropenie 27,0 26,nausea 20,6 5,zvracení 20,6 4,bolest břicha 14,3 3,průjem 12,7 4,horečka 12,7 5,bolesti hlavy 11,1 4,snížená chuť k jídlu 10,3 4,únava 10,3 a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi, z nichž 8 dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.
Abnormality laboratorních hodnot
Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálně 12měsíčním
sledování u pacientů užívajících přípravek SPRYCEL hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo
4: neutropenie 60měsíčním sledování byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anemie.
U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících přípravek SPRYCEL, u kterých
se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálně 12měsíčním sledování zpravidla
zlepšil po krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u
1,6 % pacientů. Po minimálně 60měsíčním sledování činil celkový výskyt trvalého přerušení z důvodu
myelosuprese stupně 3 nebo 4 2,3 %.
U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie
závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v
tabulce č. 8.
Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických studiích u
pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibema
Chronická fáze
Akcelerovaná
fáze
Myeloidní
blastická
fáze
Lymfoidní blastická
fáze
a Ph+ ALL
Procento Hematologické
parametry
Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anemie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 ve 2letém sledování.
b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně. Stupně dle CTC: neutropenie Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byly podobné po 2 a 5 letech včetně: neutropenie 24 % U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku
a/nebo snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 %
pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.
Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 12měsíčním sledování u
% pacientů užívajících přípravek SPRYCEL hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 %
pacientů bylo hlášeno zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po
minimálně 60měsíčním sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a
bilirubinu stupně 3 nebo 4 a zvýšení transamináz stupně 3 nebo 4 zůstalo na 1 %. Kvůli těmto
biochemickým laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby přípravkem SPRYCEL.
Dvouleté sledování
Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi
CML četností 1 až 7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením
dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo
zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou
incidencí ve čtyřech léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze
CML a Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 %
pacientů napříč léčebnými skupinami
U přibližně 5 % pacientů léčených přípravkem SPRYCEL, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo
v určitém okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcémii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn
žádný vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula
hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia. Hypokalcemie,
hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích CML, avšak
se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází CML a
Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v chronické fázi CML a
častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL podávaný jako monoterapie u pediatrických pacientů sPh+ CML-CP byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil přípravku
SPRYCEL podávaný v kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se
známým bezpečnostním profilem přípravku SPRYCEL u dospělých a s očekávanými nežádoucími
účinky chemoterapie, s výjimkou nižšího výskytu pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve
srovnání s dospělými.
V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých.
V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní
chemoterapeutický režim.
Zvláštní populace
I když byl bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL u starších pacientů obdobný tomu v populaci
mladší, u pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální
výpotek, dyspnoe, kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji
méně často hlášeny nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé
srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být monitorováni pozorněji
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Zkušenost s předávkováním přípravku SPRYCEL během klinických studií je limitována na ojedinělé
případy. Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a
u obou se objevil významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený s
myelosupresí stupně 3 nebo 4 důkladně monitorováni kvůli myelosupresi a mají dostat vhodnou podpůrnou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA
Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak
na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.
Mechanizmus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signalizačních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při
subnanomolární koncentraci.
In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované
od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a
Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly
trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.
Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná
nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba
imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny
dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s imatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.
Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaná míra přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.
Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.
Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
SPRYCEL 100 mg jednou denně, nebo imatinib 400 mg jednou denně. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi další progrese CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi
Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s přípravkem SPRYCEL a
260 imatinibem. Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk pro skupinu SPRYCEL, resp. 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku
≥ 65 let37 %riziko: 33 % ve skupině přípravku SPRYCEL, resp. 34 % ve skupině imatinib; střední riziko: 48 %,
resp. 47 %; vysoké riziko 19 %, resp. 19 %Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny přípravku
SPRYCEL a 81 % ze skupiny imatinib bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během
12 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených přípravkem
SPRYCEL a u 5 % pacientů léčených imatinibem.
Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno lečbou první volby 60 % pacientů
randomizovaných do skupiny SPRYCEL a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem.
Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů léčených
přípravkem SPRYCEL a u 14 % pacientů léčených imatinibem.
Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 9. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině
přípravku SPRYCEL dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi pacienty ve skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost přípravku SPRYCEL byla
konzistentní napříč různými podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví,
Hasfordova indexu před zahájením léčby.
Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou
chronickou fází CML
SPRYCEL
n= imatinib
n= p-value
Odpověď Cytogenetická odpověď
ve 12 měsících
cCCyRa 76,8% CCyRb 85,3% ve 24 měsících
cCCyRa 80,3% 74,2%
CCyRb 87,3% 82,3%
ve 36 měsících
cCCyRa 82,6% 77,3%
CCyRb 88,0% 83,5%
ve 48 měsících
cCCyRa 82,6% 78,5%
CCyRb 87,6% 83,8%
v 60 měsících
cCCyRa 83,0% 78,5%
CCyRb 88,0% 83,8%
Velká molekulární odpověďc
12 měsíců 52,1% 24 měsíců 64,5% 36 měsíců 69,1% 48 měsíců 75,7% 60 měsíců 76,4% ve 12 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,55 Doba k dosažení MMR 2,01 Doba trvání cCCyR 0,7 Doba k dosažení cCCyR 1,49 Doba k dosažení MMR 1,69 Doba trvání cCCyR 0,77 ve 36 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,48 Doba k dosažení MMR 1,59 Doba trvání cCCyR 0,77 ve 48 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,45 Doba k dosažení MMR 1,55 Doba trvání cCCyR 0,81 v 60 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,46 b Kompletní cytogenetická odpověď c Velká molekulární odpověď reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti.
CI = interval spolehlivosti
Po 60měsíčním sledování medián k dosažení cCCyR byl 3,1 měsíce ve skupině přípravku SPRYCEL
a 5,8 měsíců ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické
odpovědi. Medián k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byl 9,3 měsíců ve skupině přípravku
SPRYCEL a 15,0 měsíců ve skupině imatinibu. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými
výsledky ve 12, 24 a 36 měsících.
Doba do dosažení velké molekulární odpovědi dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.
Obrázek 1: Odhad doby do dosažení velké molekulární odpovědi
MĚSÍCE
___ Dasatinib ------ Imatinib
Censorováno Censorováno
SKUPINA # ODPOVÍDAJÍCÍ / # RANDOMIZOVANÍ POMĚR RIZKA
Dasatinib Iimatinib Dasatinib vs. imatinib 1,54 1,89 Výskyt cCCyR ve 3 měsících měsících 36 měsících primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících resp. 0,4 % pro skupinu imatinib12 měsících 48 měsících parametrem účinnosti.
Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
PODÍL ODPOVÍDAJÍCÍCH
Obrázek 2: Hodnoty MMR v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii fáze u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML
počet měsíců od randomizace
n
______ Dasatinib 100 mg jednou denně --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260
Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,01 % skupině SPRYCEL v porovnání se skupinou imatinibu dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,0032 % oproti skupině imatinibu
Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
% s MMR
V 1. roce
46%, p<.Ve 2. roce
64%, p<.Ve 3. roce
67%, p<.Ve 4. roce
73%, p<.V 5. roce
76%, p<. Obrázek 3: Hodnoty MR4,5 v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii
fáze 3 u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML
počet měsíců od randomizace
n
______ Dasatinib 100 mg jednou denně --------- --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260
Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině
SPRYCEL ve srovnání se skupinou imatinibu resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %
V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi měsícíchčasnou molekulární odpovědí měli nižší riziko transformace, vyšší míru přežití bez progrese vyšší míru celkového přežití
Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících
Dasatinib n = Pacienti s BCR-ABL ≤ 10%
ve 3 měsících
Pacienti s BCR-ABL > 10%
ve 3 měsících
Počet pacientů Transformace u pacientů za
60 měsíců, n/n 6/198 Podíl pacientů přežívajících bez
progrese 92,0% Podíl celkově přežívajících pacientů
93,8%
Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Míra OS byla
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.
% s MR4,V 5.roce
42%, p<.V 1. roce
5%, p<.Ve 2. roce
19%, p<.Ve 3. roce
24%, p<.Ve 4. roce
34%, p<. Obrázek 4: „Landmarkový graf" celkového přežití u dasatinibu při BCR-ABL úrovni nebo > 10 %s chronickou fází CML
MĚSÍCE
Rizikoví pacienti
<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0
___≤10% ------ >10%
Censorováno Censorováno
SKUPINA # ÚMRTÍ / # Land pacient MEDIÁN CI≤10% 14/198 .>10% 8/37 . 0,Progrese onemocnění byla definována jako úbytek krevinek navzdory odpovídající terapii, ztráta
kompletní hematologické odpovědi akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez
progrese imatinibu. Ve 48 měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů
léčených dasatinibem procento přežití po 60 měsících bylo 90,9 % 89,6 % dasatinibu a imatinibu.
U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, byla sekvence BCR-ABL provedena u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině
léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci
T315I.
Chronická fáze CML – rezistence a intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních k imatinibu nebo intolerantních k
imatinibu; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická
odpověď
Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni do skupiny dasatinibu alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
PODÍL PŘEŽIVŠÍCH
intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla
velká cytogenetická odpověď imatinib52 měsíců ve skupině s imatinibem. Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí
kompletní hematologická odpověď pacientů. Předchozí velká cytogenetická odpověď ve skupině dasatinibu a u 29 % pacientů ve skupině imatinibu.
Medián léčby byl 23 měsíce u dasatinibu > 24 měsícůVe skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď
V průběhu 3 měsíců, došlo k velké cytogenetické odpovědi hlášena kompletní cytogenetická odpověď cytogenetická odpověď 33 % pacientů léčených imatinibem pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR 61 %
pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % CI: [85 % - 100 %]100 %]100 %]
Podle Kaplan-Meierových odhadů podíl přežívajících pacientů bez progrese Podíl pacientů přežívajících bez progrese 2 roky byl 86 % dasatinibem a 65%
Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s
imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení léčbu
Podíl velké molekulární odpovědi RQ-PCR ve vzorcích periferní krvedasatinib a 12 % pro imatinib.
Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu toxicitě, která zabránila další léčběCelkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně pacientů a 99 intolerantních pacientůpacientů pacientů pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí
transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Medián léčby dasatinibem byl 24 měsíce, přičemž 51 % pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce č. 11. MCyR byla
dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu.
V průběhu minimálně 24 měsíců sledování cytogenetické odpovědi
Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů 88 % pacientů rok, byl 97 % dva % pacientů rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib dasatinibem MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za
roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci
Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % 92 %]odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % roky.
Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % a 74 % u pacientů netolerujících imatinib
Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
léčby byl 82 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů je doposud
léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 % u 41 pacientů s CCyR
Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3,5 měsíce, přičemž 12 %
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 68%
Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
léčby byl 28 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud
léčena po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 % 22 léčených pacientů s CCyR70 mg dvakrát denně zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7 % pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 52%
pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů
s Ph+ ALL
Tabulka č. 11 Účinnost v jednoramenných klinických studiícha fáze II s přípravkem
SPRYCEL
Chronická
Akcelerova
ná
Myeloidní
blastická
Lymfoidní
blastická
Ph+ ALL
Hematologická odpověďb MaHR CHR NEL Trvání MaHR 1. rok n/a 79% 2. rok n/a 60% Cytogenetická odpověďc MCyR CCyR Přežití Bez progrese 1. rok 91% 2. rok 80% Celkem
1 rok
97%
83%
48%
30%
35% 2. rok 94% Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod 4.doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi CHR promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi
a žádné extramedulární postižení.
CHR žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů
v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní n/a = neuplatňuje se; CI = konfidenční interval; ULN = horní hranice normálního rozpětí
Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.
Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi, nebo v myeloidní blastické
krizi, a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z
2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.
Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u
imatinib-rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití
bez další progrese imatinib, bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg
jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Medián léčby pro všechny dosud
léčené pacienty s minimálně 5letým sledováním Medián léčení byl 29,8 měsíců
Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost parametru účinnosti léčebný režim100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.
Tabulka 12: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze III optimalizace
dávkování: imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML
Všichni pacienti n= Imatinib rezistentní pac. n=Výskyt hematologické odpovědib CHR 92% Cytogenetická odpověďc MCyR
Všichni pacienti 63% Imatinib rezistentní pacienti 59% CCyR
Všichni pacienti 50% Imatinib rezistentní pac. 44% Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd Všichni pacienti 69% Imatinib rezistentní pac. 72% a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kriteria hematologické odpovědi 3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR ve vzorcích periferní krve.
Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze III optimalizace dávkování:
imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CMLa
Minimální doba sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti NA 37% Imatinib rezistentní
pacienti
NA 35% Imatinib intolerantní
pacienti
NA 43% Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90% Imatinib rezistentní
pacienti
88% Imatinib intolerantní
pacienti
97% Celkové přežití
Všichni pacienti 96% Imatinib rezistentní
pacienti
94% Imatinib intolerantní
pacienti
100% a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, 30 % zvýšení v Ph+ metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a pacienti byli
sledování do příhod včetně následné léčby.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených přípravkem dasatinib 100 mg jednou
denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 %
Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.
Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců
Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti 95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti.
Míra odpovědi je uvedena v tabulce 14.
Tabulka 14: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii optimalizace dávkování fáze III:
pokročilá fáze CML a Ph+ ALL Akcelerovaná
Myeloidní blastická
Lymfoidní
blastická
Ph+ ALL
MaHRb
66%
28%
42%
38%
CHRb
47%
17%
21%
33%
NELb
19%
11%
21%
5%
MCyRc
39%
28%
52%
70%
CCyR
32%
17%
39%
50%
a Výsledky získané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně b Kritéria hematologické odpovědi CHR: leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi,
basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kriteria jako pro CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3, nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní
U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně medián trvání MaHR a
medián celkového přežití nebyl dosažen, ale medián PFS byl 25 měsíců.
U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání
MaHR 8 měsíců; medián PFS byl 4 měsíce; medián celkového přežití byl 8 měsíců. U pacientů v
lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR
měsíců; medián PFS byl 5 měsíců, medián celkového přežití byl 11 měsíců.
U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců;
medián PFS byl 4 měsíce, medián celkového přežití byl 7 měsíců.
Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti s CMLZe 130 pacientů s chronickou fází CML otevřené, nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii
fáze II, 84 pacientů studie fáze I a 29 z fáze IIDevadesát sedm ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno přípravkem SPRYCEL tablety
60 mg/m2 jednou denně těla toxicity.
Hlavní cíle účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď
Tabulka 15: Účinnost přípravku SPRYCEL u pediatrických pacientů s CML-CP
Kumulativní odpověď v průběhu minimálního sledovacího období
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
Nově
diagnostikováno
43,1%
66,7%
96,1%
96,1%
Před imatinibem
45,7%
71,7%
78,3%
82,6%
MCyR
Nově
diagnostikováno
60,8%
90,2%
98,0%
98,0%
Před imatinibem
60,9%
82,6%
89,1%
89,1%
MMR
Nově
diagnostikováno
7,8%
31,4%
56,9%
74,5%
Před imatinibem
15,2%
26,1%
39,1%
52,2%
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II rezistentní nebo netolerující imatinib s CML-CP užívajících perorální tablety
V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s CML-CP s rezistencí
nebo intolerancí na imatinib byl medián PFS 53,6 měsíců a míra OS byla 82,4%.
V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byla u 51 pacientů s nově
diagnostikovanou CML-CP 24měsíční míra PFS 94,0% 29 pacientů s CML-CP s rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování bylo OS u nově
diagnostikovaných pacientů 100%, a 96,6% u pacientů resistentních nebo intolerantních na imatinib.
V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na
imatinib postoupili do blastické fáze CML.
Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali SPRYCEL
prášek pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve
srovnání s doporučenou dávkou suspenzi
U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci
léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před
zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné
mutace.
Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost přípravku SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u
pediatrických pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.
V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo výhradně
tablety dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib prášek pro perorální suspenzi, z
nichž 8 dostávalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický
režim byl stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 chemoterapie65,5%
Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt
založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt
nepřítomnosti MRD byl na konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % cytometrií
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.
Absorpce
Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy
za 0,5–3 hodiny. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas
dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.
Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po
jídle s vysokým obsahem tuků ukázaly 14 % zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo
s nízkým obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21 % zvýšení průměrné
hodnoty AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice.
Variabilita expozice dasatinibu je vyšší nalačno nízkým obsahem tuků
Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu
zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase individuální variabilita v biologické dostupnosti a clearance by náhodná variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo bezpečnost.
Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem což ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při
klinicky relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle experimentů
in vitro přibližně 96 %.
Biotransformace
Dasatinib se u lidí extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů. U
zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [14C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný
dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro
ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.
Hlavním enzymem odpovědným za metabolizmus dasatinibu je CYP3A4.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná perorální clearance je 363,8 l/h
Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
[14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se
objevila v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 %
dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.
Porucha funkce jater a ledvin
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s
těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých
dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu
korigovaná na dávku 70 mg, byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %,
resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla
průměrná hodnota Cmax a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti
pacientům s normální funkcí jater
Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.
Pediatrická populace
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukemií nebo solidnímitumory
V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce Cmax
Farmakokinetika tablet dasatinibu byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s recidivující nebo
refrakterní leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/mjednou denně a od 50 do 110 mg/m2 dvakrát denně. Údaje byly shrnuty ve dvou studiích a ukázaly, že
dasatinib byl rychle absorbován. Průměrná hodnota Tmax byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin a
průměrný poločas byl v rozmezí od 2 do 5 hodin ve všech hladinách dávek a ve všech věkových
skupinách. Farmakokinetika dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se zvýšením
expozice pozorované u pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl žádný významný
rozdíl PK dasatinibu. Geometrické průměry Cmax, AUC dávky dasatinibu se zdály být podobné mezi dětmi a dospívajícími v různých dávkových hladinách.
Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že doporučené dávkování závislé na
tělesné hmotnosti popsané pro tablety v bodu 4.2 předpokládá podobnou expozici jako u tablety v
dávce 60 mg/m2. Tyto údaje se mají vzít v úvahu, pokud mají pacienti přejít z tablet na prášek pro
perorální suspenzi nebo naopak.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.
Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových
parametrů doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic.
Lymfatická toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických žláz, sleziny a thymu a ve
snížené hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém
systému byly po ukončení léčby reverzibilní.
Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve
studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do
kůže, ale takovéto krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích
nebo potkanech. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas
krvácení do kůže in vivo, avšak nevyvolával spontánní hemoragii.
Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkynových vláken naznačuje možnost prodloužení
srdeční ventrikulární repolarizace telemetricky měřených opicích při vědomí však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru
vlny na EKG.
Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se
ovariální buňky čínského křečíka
V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí
ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval
embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu
zároveň se zmenšením velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i
králíků. Tyto účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že
dasatinib je látka se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.
U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně
zvládat snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu
fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in
vivo po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým
při expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky
Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den,
mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 mg až 140 mg
denně. Byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného karcinomu a
papilomů v děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu prostaty u
samců léčených nízkými dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro
člověka známý.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Hyprolosa
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý Makrogol
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
SPRYCEL 20 mg,SPRYCEL 50 mg a SPRYCEL 70 mg potahované tablety
Al/Al blistry HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem.
Krabička obsahující 56 potahovaných tablet ve 4 kalendářních blistrech se 14 potahovanými tabletami
v každém blistru.
Krabička obsahující 60 x 1 potahovanou tabletu v jednodávkových perforovaných blistrech.
Krabička obsahující jednu lahvičku se 60 potahovanými tabletami.
SPRYCEL 80 mg,SPRYCEL 100 mg a SPRYCEL 140 mg potahované tablety
Al/Al blistry HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem.
Krabička obsahující 30 x 1 potahovanou tabletu v jednodávkových perforovaných blistrech.
Krabička obsahující jednu lahvičku se 30 potahovanými tabletami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Potahované tablety se skládají z jádra tablety obaleného potahem, který má zabránit působení léčivé
látky na zdravotnické pracovníky. Pro správnou likvidaci tablet, které jsou neúmyslně rozdrceny nebo
rozbité, se doporučuje použít latexové nebo nitrilové rukavice, aby se minimalizovalo riziko kožní
expozice.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/EU/1/06/
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/EU/1/06/
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/EU/1/06/
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
EU/1/06/EU/1/06/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 15. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička prášku pro perorální suspenzi obsahuje dasatinibum 990 mg monohydricumPo rozpuštění obsahuje jedna lahvička 99 ml perorální suspenze. Jeden ml perorální suspenze obsahuje
dasatinibum 10 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml perorální suspenze obsahuje přibližně 291 mg sacharosy; 2,1 mg sodíku; 0,25 mg natrium-
benzoátu; 0,25 mg kyseliny benzoové; 0,017 mg benzylalkoholu a <10 ppm oxidu siřičitého
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro perorální suspenzi.
Bílý až téměř bílý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
SPRYCEL je indikován k léčbě pediatrických pacientů s:
nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní chronickou myelogenní leukemií v
chronické fázi včetně imatinibu.
nově diagnostikovanou Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.
Dávkování
Dávkování se stanoví dle tělesné hmotnosti denně ve formě přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi nebo potahované tablety souhrn údajů o přípravku SPRYCEL potahované tabletynebo i častěji, pokud je třeba, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s
tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů se má podávat prášek pro perorální suspenzi.
Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě individuální odpovědi pacienta na léčbu a její
snášenlivosti. S léčbou přípravkem SPRYCEL u dětí mladších než 1 rok nejsou zkušenosti.
SPRYCEL potahované tablety a SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi nejsou bioekvivalentní.
Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří mohou přejít z formy SPRYCEL prášek pro
perorální suspenzi na SPRYCEL tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří
chtějí přejít z tablet na perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou dodržena
doporučení pro správné dávkování.
Doporučená zahajovací denní dávka přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi u
pediatrických pacientů a dospělých pacientů, kteří nemohou polykat tablety, je uvedena v tabulce 1.
Tabulka 1: Dávkování přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi u pacientů s
Ph+ CML-CP a pediatrických pacientů s Ph+ ALL Tělesná hmotnost až méně než 10 kg 4 ml 10 až méně než 20 kg 6 ml 20 až méně než 30 kg 9 ml 30 až méně než 45 kg 10,5 ml alespoň 45 kg 12 ml
Při použití prášku pro perorální suspenzi u dospělých pacientů v akcelerované, myeloidní nebo
lymfoidní blastické fázi
Délka léčby
V klinických studiích léčba přípravkem SPRYCEL u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v
akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP trvala do doby progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient
přestal tolerovat. Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické
nebo molekulární odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi odpovědi
V klinických studiích se léčba přípravkem SPRYCEL podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL
kontinuálně, přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let.
U pacientů, kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze přípravek SPRYCEL
podávat ještě rok po transplantaci.
Aby se dosáhlo doporučené dávky, je SPRYCEL dostupný jako potahované tablety o síle 20 mg,
50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg a jako prášek pro perorální suspenzi rozpuštěnísnášenlivosti.
Zvyšování dávky
Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s
Ph+ CML-CP, kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a
molekulární odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.
Tabulka 2: Zvyšování dávky u pacientů s Ph+ CML-CP
Dávka Zahajovací dávka Zvyšování
Prášek pro perorální suspenzi 4 ml 6 ml 9 ml 10,5 ml 12 ml
Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
přípravek SPRYCEL podává v kombinaci s chemoterapií.
Úprava dávkování při nežádoucích účincích
Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo
vysazením zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů
s rezistentní myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u pediatrických pacientů s CML-CP jsou uvedeny v tabulce 3. Pokyny
pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci s chemoterapií jsou v samostatném odstavci
níže pod tabulkou.
Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s
Ph+ CML-CP
1. Jestliže
cytopenie trvá
více než 3 týdny,
zkontrolujte, zda
cytopenie souvisí
s leukemií
dřeně nebo
biopsie
2. Jestliže
cytopenie
nesouvisí
s leukémií,
přerušte léčbu,
dokud ANC
≥ 1,0 x 109/l a
trombocyty
≥ 75 x 109/l, a
poté obnovte
léčbu původní
zahajovací či
sníženou
dávkou.
3. Jestliže se opět
objeví cytopenie,
zopakujte
aspiraci/biopsii a
obnovte léčbu
sníženou dávkou.
Dávka
Původní
zahajovací dávka
Snížení dávky o
jednu úroveň
Snížení dávky o
dvě úrovně
Prášek pro
perorální
suspenzi
ml ml 9 ml 10,5 ml 12 ml ANC: absolutní počet neutrofilů
Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi
poté může být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního stupně a
odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.
U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem SPRYCEL přerušit, a jakmile
začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo
trombocytopenie přetrvává a následující léčbný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést
vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně
<10 %, léčba přípravkem SPRYCEL se má přerušit, dokud není ANC >500/μl být léčba obnovena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně >10 %, lze zvážit pokračování léčby
přípravkem SPRYCEL.
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit.
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4,
musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena sníženou dávkou
v závislosti na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pediatrických pacientů s CML-CP s
nehematologickými nežádoucími účinky; je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše
popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL s nehematologickými
nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena jedna úroveň snížení dávky podle doporučení
pro snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.
Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud nedojde k
vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se epizoda nezlepší
přibližně během jednoho týdne, mají se zvážit diuretika, kortikosteroidy nebo obě skupiny současně
Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky dasatinibu snížené o jeden stupeň.
Po vyřešení závažné příhody odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.
Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s
přípravkem SPRYCEL bez nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek SPRYCEL musí podávat
se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
40 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 140 mg denně.
20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 100 mg denně.
20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety SPRYCEL 70 mg denně.
U pacientů, kteří užívají přípravek SPRYCEL 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení
dávky přípravku SPRYCEL, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud nebyl pacient
převeden na nižší dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenziSPRYCEL je nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru
ukončeno.
U těchto snížených dávek přípravku SPRYCEL se předpokládá, že plocha pod křivkou upraví na rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u
pacientů, kteří dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li přípravek SPRYCEL po
snížení dávky tolerován, je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání
přípravku SPRYCEL, dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky přípravku SPRYCEL je
nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.
Pokyny pro snížení dávky u pediatrických pacientů, kterým je nutno podávat přípravek SPRYCEL
prášek pro perorální suspenzi se silným inhibitorem CYP3A4, jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4 Snížení dávky při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A4 u pediatrických
pacientů
Dávka
Tělesná hmotnost Prášek pro perorální suspenzi
až méně než 10 4 ml 10 až méně než 20 6 ml 20 až méně než 30 9 ml 30 až méně než 45 10,5 ml nejméně 45 12 ml
Zvláštní populace
Starší pacienti
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti
na věku. U starších pacientů není nutné žádné zvláštní dávkování.
Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně težkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba SPRYCEL používat s
opatrností
Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s přípravkem SPRYCEL u pacientů se sníženou funkcí ledvin
sérovou koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u
pacientů s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli
vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normyJelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální
insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.
Způsob podání
SPRYCEL se musí podávat perorálně. Může být podáván s jídlem nebo bez jídla a má se užívat
pravidelně buď ráno nebo večer grapefruitovým džusem mlékem, jogurtem, jablečným džusem nebo jablečným pyré.
Pro podrobnější informace o přípravě a podávání tohoto léčivého přípravku a pokyny pro užívání viz
bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3Adžussouběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující
Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanoupotenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při
současném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 bod 4.5
Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy
Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 pumpy dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po
podání dasatinibu
Zvláštní populace
Dle zjistění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater
doporučuje opatrnost.
Důležité nežádoucí reakce
Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo u pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapií, a poté
jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý 2 týden po dobu 12 týdnů, poté každé
měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem
v kombinaci s chemoterapií se má CBC provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle
klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má CBC provést každé 2 dny až do
normalizace stavu dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.
Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL u 6 % pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy
krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých
nežádoucích účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 bod 4.8reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.
Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.
Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů přípravkem SPRYCEL se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL CML nebo Ph+ ALL léčených přípravkem SPRYCEL v doporučené dávce tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku stupně nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně nebo 4 a plicní hypertenze u 1 % pacientů.
Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může
vyžadovat torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými
léčebnými opatřeními, jakými jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů 4.8kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají
být pečlivě sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu bod 4.8
Plicní arteriální hypertenze PAH hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.
Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava
po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii
nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků
přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo
přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.
Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci QTs nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí
hodnotě 3,0 msc ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 msc.
V každé skupině měl jeden pacient 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí
hodnotě podle Fridericiovy metody všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 msc Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15
Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou
to zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem
dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a
pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba
před zahájením podávání dasatinibu upravit.
Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory hyperlipidemie, diabetesintervenci, prokázanou koronární arteriární chorobouznámkám a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová
nedostatečnost a diaforéza.
Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží má před
znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v
původní dávce lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích těžkých nežádoucích účincích pravidelně monitorováni.
Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do
klinických studií zařazeni.
Trombotická mikroangiopatie Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku SPRYCEL,
jsou spojovány s trombotickou mikroangiopatií přípravek SPRYCEL, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojedné s TMA, má se léčba
přípravkem SPRYCEL přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity
ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka ADAMTS13 zvýšená ve
spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem SPRYCEL nemá být obnovena.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem SPRYCEL mají být pacienti vyšetřeni kvůli infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na
odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem
SPRYCEL, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s
ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s přípravkem SPRYCEL byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie 5.1a vyžadují dlouhodobé sledování.
V pediatrických studiích s přípravkem SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií byly u nově
diagnostikovaných pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou
související nežádoucí účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta šlo o osteopenii 1. stupně.
V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených přípravkem SPRYCEL pozorováno
zpomalení růstu výšce ve stejné míře jako při použití samotné chemoterapie, aniž by byla ovlivněna očekávaná tělesná
hmotnost a BMI. Nebyla zjištěna žádná souvislost s hormonálními abnormalitami nebo jinými
laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.
Pomocné látky
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,1 mg sodíku v jednom ml perorální suspenze přípravku SPRYCEL.
Při maximální denní dávce 16 ml perorální suspenze to odpovídá 1,7 % doporučeného maximálního
denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g.
Sacharosa
SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi obsahuje přibližně 0,29 g/ml sacharosy po rozpuštění ve
vodě. Při doporučeném pediatrickém dávkování přípravku SPRYCEL perorální suspenze obsahuje
1,17 gramů sacharosy v 40 mg dasatinibu a 4,37 gramů sacharosy ve 150 mg dasatinibu. To je třeba
vzít v úvahu u pacientů s diabetes mellitus.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy
nebo se sacharoso-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Může být škodlivý pro zuby.
Kyselina benzoová a benzoáty
SPRYCEL obsahuje 0,25 mg kyseliny benzoové v jednom ml perorální suspenze a 0,25 mg natrium-
benzoátu v jednom ml perorální suspenze.
Kyselina benzoová/sůl kyseliny benzoové mohou zhoršit žloutenku novorozenců
Benzylalkohol
SPRYCEL obsahuje 0,017 mg benzylalkoholu v jednom ml perorální suspenze.
Benzylalkohol může způsobit alergické reakce.
U pacientů do 3 let monitorujte respirační příznaky.
SPRYCEL se nesmí během těhotenství podávat, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem
nevyžaduje pro plod, jelikož dasatinib a pomocná látka benzylalkohol se mohou časem hromadit a způsobit
metabolickou acidózu.
Používejte s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, protože benzylalkohol se může
časem hromadit a způsobit metabolickou acidózu.
Oxid siřičitý Vzácně může způsobovat těžké alergické reakce a bronchospazmus.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých
přípravků nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džusdasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných
inhibitorů CYP3A4
Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na
bílkoviny v plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící interakce
dasatinibu s jinými léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho
klinický význam není znám.
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Když byl dasatinib podán po 8denních dávkách 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3Apodávaného vždy večer, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují
aktivitu enzymu CYP3A4 přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanoumetabolizmus a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných
induktorů CYP3A4 a dasatinibu nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné
induktory CYP3A4, je třeba použít alternativní léčivé přípravky s menším indukčním potenciálem
tohoto enzymu. Souběžné užívání dexamethasonu, slabého induktoru CYP3A4, s dasatinibem je
možné; předpokládá se, že se AUC dasatinibu snižuje přibližně o 25 % při souběžném užívání
dexamethasonu, což pravděpodobně není klinicky významné.
Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy
Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové
pumpy jednorázové dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou
přípravku SPRYCEL koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii na 14 zdravých jedincích došlo po
podání jednorázové dávky 100 mg přípravku SPRYCEL, kterému 22 hodin předtím předcházelo
4denní podávání 40 mg omeprazolu v rovnovážném stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 %
a Cmax dasatinibu o 42 %. U pacientů léčených přípravkem SPRYCEL je třeba zvážit použití antacid
místo antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové pumpy
Antacida
Neklinické údaje prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů
souběžné užití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s přípravkem SPRYCEL snížilo
AUC u jednorázové dávky přípravku SPRYCEL o 55 % a Cmax o 58 %. Když však byla antacida
podána 2 hodiny před jednorázovou dávkou přípravku SPRYCEL, v koncentraci dasatinibu nebyly
pozorovány žádné relevantní změny. Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo
hodiny po podání přípravku SPRYCEL
Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit
Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Ve studii
u zdravých subjektů jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a Cmax simvastatinu, což je
známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách
dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index
dihydroergotamin]Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku mají používat během léčby účinné metody
antikoncepce.
Těhotenství
Na základě zkušeností u lidí existuje podezření, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje
kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na
plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu SPRYCEL se nesmí během těhotenství podávat, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem
nevyžaduje. Jestliže je SPRYCEL používán v průběhu těhotenství, musí být pacientka informována o
potenciálním riziku pro plod.
Kojení
Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou
nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o
dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro kojené
dítě.
V průběhu léčby přípravkem SPRYCEL se má kojení ukončit.
Těhotné nebo kojící ženy se mají vyvarovat expozici přípravku SPRYCEL prášek pro perorální
suspenzi.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů ovlivněna léčbou dasatinibem bod
5.3možných účincích přípravku SPRYCEL na fertilitu, a toto poradenství může zahrnovat posouzení
uchování spermatu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek SPRYCEL má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba
upozornit, že se u nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou
například závratě nebo rozmazané vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze
strojů doporučuje opatrnost.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici přípravku SPRYCEL v monoterapii ve všech dávkách
hodnocených v klinických studiích chronickou fází CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické
nebo pokročilé fázi CML nebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientů.
U 2 712 dospělých pacientů s chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián
léčby 19,2 měsíců diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby přibližně 60 měsíců. U 1 618 pacientů s
chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 6,2 měsíců U 188 pacientů v pediatrických studiích byl medián léčby 26,3 měsíců podskupině 130 pediatrických pacientů v chronické fázi CML léčených přípravkem SPRYCEL byl
medián léčby 42,3 měsíců
U většiny pacientů léčených přípravkem SPRYCEL se po určité době objevily nežádoucí účinky. V
celkové populaci 2 712 pacientů léčených přípravkem SPRYCEL byla léčba kvůli nežádoucím
účinkům ukončena u 520 pacientů
Celkový bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný
profilu dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že nebyl hlášen výskyt
perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze u pediatrické
populace. Ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP léčených přípravkem SPRYCEL byly u 2 zaznamenány nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V klinických studiích a po uvedení přípravku SPRYCEL užívaného v monoterapii na trh byly u
léčených pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit Tyto účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence
výskytu jsou definovány jako: velmi časté nelze určitV každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce Časté pneumonie cest dýchacích, infekce herpetickými viry enterokolitida, sepse Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté neuropatie Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida,
paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté poruchy vidění viděníMéně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie
Méně časté infarkt myokardu elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie tachykardieelektrokardiogramu, zvýšený troponin
Vzácné cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava, prodloužení
PR intervalu na elektrokardiogramu, ischemická choroba srdeční, pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní/síňový flutter
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení*, kolitida sliznic onemocnění měkkých tkání v dutině ústní
Méně časté pankreatitida ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida hyperhidróza
Méně časté neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní vřed,
bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, porucha
ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, svalová ztuhlost, svalová křeč
Méně časté rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémj, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze
a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, předčasnou nasycenost, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nerovové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom, intrakraniální krvácení, hemoragická cévní mozková příhoda, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom a
subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární dysfunkci, pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, městnavé srdeční
selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární
selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární selhání a ventrikulární hypokinezu.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární
vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku,
pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, iritaci kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a
vaskulitickou vyrážku.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nedalo se určit, zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s přípravkem SPRYCEL nebo s konkomitantním léčivým
přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
j Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní edém, edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém, edém způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok varlete, vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti, viz bod "Popis vybraných nežádoucích účinků"
Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Léčba přípravkem SPRYCEL se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt
nastane dříve a je častější u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů v chronické
fázi CML
Krvácení
S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální
krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení do CNS byly hlášeny u pacientů užívajících přípravek
SPRYCEL
Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako “retence tekutin”. Ve studii nově
diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí
účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku superficiálního edému perikardiálního výpotku edému byl hlášen u < 2 % pacientů.
Celkový výskyt pleurálního výpotku času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 % v
60 měsících. Opakující se pleurální výpotek související s léčbou dasatinibem mělo celkem
46 pacientů. Sedmnáct pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky,
18 mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.
Medián do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byl 114 týdnů Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo těžké pleurální výpotky související s léčbou dasatinibem. Medián do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů pleurálního výpotku Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání přípravku SPRYCEL a
použitím diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby Mezi pacienty s pleurálním výpotkem přerušenou léčbu a 30 podávána diuretika, 23 kortikosteroidy, tak diuretika. Devět Šest % pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku
souvisejícího s léčbou.
Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat odpovědi. Mezi pacienty s
pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 % dosáhlo MMR a 50 %
dosáhlo MR4.5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz
bod 4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu
vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala
také přídatnou léčbu.
Plicní arteriální hypertenze V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH potvrzená pravostrannou srdeční katetrizacídasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během
léčby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo trpěli, kromě základní malignity,
dalšími onemocněními. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem pozorováno zlepšení
hemodynamických a klinických parametrů.
Prodloužení QT
Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním
12měsíčním sledování 1 pacient bod 4.4QTcF > 500 msec.
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem
bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových
intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících přípravek SPRYCEL v dávce 70 mg dvakrát denně
byly hodnoceny centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy
metody. Ve všech časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí
hodnotě intervalu QTcF 4–6 msec při související horní mezi 95 % intervalu spolehlivosti < 7 msec.
Z 2 182 pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni přípravkem SPRYCEL, bylo u 15 pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů > 500 msec
Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě
monitorovány známky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny 4.4
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta
Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo
intolerancí na předchozí léčbu imatinibem pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených
přípravkem SPRYCEL v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených přípravkem SPRYCEL
v dávce 70 mg dvakrát denně. Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině při
dávce 100 mg jednou denně skupině 100 mg jednou denně byl 37 měsíců nežádoucích účinků, které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je
uveden v tabulce 6a.
Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze Minimální 2leté sledování Minimální 5leté sledování Minimální 7leté sledování
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Preferovaný termín Procento Průjem 27 2 28 2 28 Retence tekutin 34 4 42 6 48 Superficiální edém 18 0 21 0 22 Pleurální výpotek 18 2 24 4 28 Generalizovaný edém 3 0 4 0 4 Perikardiální výpotek 2 1 2 1 3 Plicní hypertenze 0 0 0 0 2 Krvácení 11 1 11 1 12 Gastrointestinální
krvácení 2 1 2 1 2 a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze 3 hlášené u populace
Ve studii fáze III optimalizace dávkování u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián
trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce
u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž byl
studován léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal srovnatelný
profil účinku s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.
Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze III:
Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně
n = Všechny stupně Stupně
Preferovaný termín Procento Průjem 28 Retence tekutin 33 Superficiální edém 15 < Pleurální výpotek 20 Generalizovaný edém 2 Městnavé srdeční selhání
/srdeční dysfunkceb
Perikardiální výpotek 2 Plicní edém 1 Krvácení 23 Gastrointestinální krvácení 8 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 u populace b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.
Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se
přípravek SPRYCEL podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických
pacientů podáván přípravek SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního
dávkování. V podpůrné studii z 55 pediatrických pacientů 35 užívalo přípravek SPRYCEL v
kombinaci s chemoterapií v přerušovaném dávkovacím režimu dvoutýdenním přerušenímrežimu kontinuálního dávkování. Ve skupině 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
přípravkem SPRYCEL v režimu kontinuálního dávkování byl medián trvání léčby 23,6 měsíce
Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti
pediatrických studiích s frekvencí 10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou
uvedeny v tabulce 7. Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů proto není zahrnutý do tabulky.
Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u ≥10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
přípravkem SPRYCEL v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s
chemoterapií Procento Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupně febrilní neutropenie 27,0 26,nausea 20,6 5,zvracení 20,6 4,bolest břicha 14,3 3,Průjem 12,7 4,horečka 12,7 5,bolesti hlavy 11,1 4,snížená chuť k jídlu 10,3 4,únava 10,3 a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi, z nichž 8 dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.
Abnormality laboratorních hodnot
Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálně 12měsíčním
sledování u pacientů užívajících přípravek SPRYCEL hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo
4: neutropenie 60měsíčním sledování byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anemie.
U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících přípravek SPRYCEL, u kterých
se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálně 12měsíčním sledování zpravidla
zlepšil po krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u
1,6 % pacientů. Po minimálně 60měsíčním sledování činil celkový výskyt trvalého přerušení z důvodu
myelosuprese stupně 3 nebo 4 2,3 %.
U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie
závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v
tabulce č. 8.
Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických studiích u
pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibema
Chronická fáze
Akcelerovaná
fáze
Myeloidní
blastická
fáze
Lymfoidní blastická
fáze
a Ph+ ALL
Procento Hematologické
parametry
Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anemie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 ve 2letém sledování.
b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně. Stupně dle CTC: neutropenie Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byly podobné po 2 a 5 letech včetně: neutropenie 24 % U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku
a/nebo snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 %
pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.
Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 12měsíčním sledování u
% pacientů užívajících přípravek SPRYCEL hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 %
pacientů bylo hlášeno zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po
minimálně 60měsíčním sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a
bilirubinu stupně 3 nebo 4 a zvýšení transamináz stupně 3 nebo 4 zůstalo na 1 %. Kvůli těmto
biochemickým laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby přípravkem SPRYCEL.
Dvouleté sledování
Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi
CML četností 1 až 7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením
dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo
zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou
incidencí ve čtyřech léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze
CML a Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 %
pacientů napříč léčebnými skupinami
U přibližně 5 % pacientů léčených přípravkem SPRYCEL, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo
v určitém okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn
žádný vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula
hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia. Hypokalcemie,
hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích CML, avšak
se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází CML a
Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v chronické fázi CML a
častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL podávaný jako monoterapie u pediatrických pacientů sPh+ CML-CP byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých.
Bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL podávaný v kombinaci s chemoterapií u pediatrických
pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým bezpečnostním profilem přípravku SPRYCEL u
dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s výjimkou nižšího výskytu
pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.
V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých.
V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní
chemoterapeutický režim.
Zvláštní populace
I když byl bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL u starších pacientů obdobný tomu v populaci
mladší, u pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální
výpotek, dyspnoe, kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji
méně často hlášeny nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé
srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být monitorováni pozorněji
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Zkušenost s předávkováním přípravku SPRYCEL během klinických studií je limitována na ojedinělé
případy. Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a
u obou se objevil významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený s
myelosupresí stupně 3 nebo 4 důkladně monitorováni kvůli myelosupresi a mají dostat vhodnou podpůrnou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA
Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak
na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.
Mechanizmus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signalizačních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při
subnanomolární koncentraci.
In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované
od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a
Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly
trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.
Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná
nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba
imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny
dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s imatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.
Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaná míra přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.
Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.
Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
SPRYCEL 100 mg jednou denně, nebo imatinib 400 mg jednou denně. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi další progrese CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi
Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 přípravkem SPRYCEL a imatinibem. Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk skupinu SPRYCEL, resp. 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku ≥ 65 letpohlaví zahájením léčby bylo v obou skupinách rozložení Hasfordova indexu obdobné skupině přípravku SPRYCEL, resp. 34 % ve skupině imatinib; střední riziko: 48 %, resp. 47 %;
vysoké riziko 19 %, resp. 19 %Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny přípravku
SPRYCEL a 81 % ze skupiny imatinib bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během
12 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených přípravkem
SPRYCEL a u 5 % pacientů léčených imatinibem.
Minimální doba sledování byla 60 měsíců, 60% pacientů randomizovaných do skupiny přípravku
SPRYCEL a 63% ze skupiny imatinib bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během
60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11% pacientů ze skupiny léčených přípravkem
SPRYCEL a u 14% pacientů léčených imatinibem.
Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 9. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině
přípravku SPRYCEL dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi pacienty ve skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost přípravku SPRYCEL byla
konzistentní napříč různými podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví,
Hasfordova indexu před zahájením léčby.
Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou
chronickou fází CML
SPRYCEL
n= imatinib
n= p-value
Odpověď Cytogenetická odpověď
ve 12 měsících
cCCyRa 76,8% CCyRb 85,3%
73,5%
ve 24 měsících
cCCyRa 80,3% 74,2%
CCyRb 87,3% 82,3%
ve 36 měsících
cCCyRa 82,6% 77,3%
CCyRb 88,0% 83,5%
ve 48 měsících
cCCyRa 82,6% 78,5%
CCyRb 87,6% 83,8%
v 60 měsících
cCCyRa 83,0% 78,5%
CCyRb 88,0% 83,8%
Velká molekulární odpověďc
12 měsíců 52,1% 24 měsíců 64,5%
50%
36 měsíců 69,1%
56,2%
48 měsíců 75,7%
62,7%
60 měsíců 76,4%
64,2%
p=0, Poměr rizika ve 12 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,55 Doba k dosažení MMR 2,01 Doba trvání cCCyR 0,7 Doba k dosažení cCCyR 1,49 Doba k dosažení MMR 1,69 Doba trvání cCCyR 0,77 ve 36 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,48 Doba k dosažení MMR 1,59 Doba trvání cCCyR 0,77 ve 48 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,45 Doba k dosažení MMR 1,55 Doba trvání cCCyR 0,81 ve 60 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,46 b Kompletní cytogenetická odpověď c Velká molekulární odpověď reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
*Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti. CI = interval spolehlivosti
Po 60měsíčním sledování medián k dosažení cCCyR byl 3,1 měsíce ve skupině přípravku SPRYCEL
a 5,8 měsíců ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické
odpovědi. Medián k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byl 9,3 měsíců ve skupině přípravku
SPRYCEL a 15,0 měsíců ve skupině imatinibu. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými
výsledky ve 12, 24 a 36 měsících.
Doba do dosažení velké molekulární odpovědi dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.
Obrázek 1: Odhad doby do dosažení velké molekulární odpovědi
MĚSÍCE
___ Dasatinib ------ Imatinib
Censorováno Censorováno
SKUPINA # ODPOVÍDAJÍCÍ / # RANDOMIZOVANÍ POMĚR RIZKA
Dasatinib Imatinib Dasatinib vs. imatinib 1,54 1,89 Výskyt cCCyR ve 3 měsících měsících 36 měsících primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících resp. 0,4 % pro skupinu imatinib12 měsících 48 měsících parametrem účinnosti.
Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
PODÍL ODPOVÍDAJÍCÍCH
Obrázek 2: Hodnoty MMR v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii fáze u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML
počet měsíců od randomizace
n
______ Dasatinib 100 mg jednou denně --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260
Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,01 % skupině SPRYCEL v porovnání se skupinou imatinibu dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,0032 % oproti skupině imatinibu
Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
% s MMR
V 1. roce
46%, p<.Ve 2. roce
64%, p<.Ve 3. roce
67%, p<.Ve 4. roce
73%, p<.V 5. roce
76%, p<. Obrázek 3: Hodnoty MR4,5 v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii
fáze 3 u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML
počet měsíců od randomizace
n
______ Dasatinib 100 mg jednou denně --------- --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260
Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině
SPRYCEL ve srovnání se skupinou imatinibu resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %
V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi měsícíchčasnou molekulární odpovědí měli nižší riziko transformace, vyšší míru přežití bez progrese vyšší míru celkového přežití
Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících
Dasatinib n = Pacienti s BCR-ABL ≤ 10%
ve 3 měsících
Pacienti s BCR-ABL > 10%
ve 3 měsících
Počet pacientů Transformace u pacientů za
60 měsíců, n/n 6/198 Podíl pacientů přežívajících bez
progrese 92,0% Podíl celkově přežívajících pacientů
93,8%
Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Míra OS byla
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.
% s MR4,V 5.roce
42%, p<.V 1. roce
5%, p<.Ve 2. roce
19%, p<.Ve 3. roce
24%, p<.Ve 4. roce
34%, p<. Obrázek 4: "Landmarkový graf" celkového přežití u dasatinibu při BCR-ABL úrovni nebo > 10 %s chronickou fází CML
MĚSÍCE
Rizikoví pacienti
<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0
___≤10% ------ >10%
Censorováno Censorováno
SKUPINA # ÚMRTÍ / # Land pacient MEDIÁN CI≤10% 14/198 .>10% 8/37 . 0,Progrese onemocnění byla definována jako úbytek krvinek navzdory odpovídající terapii, ztráta
kompletní hematologické odpovědi akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez
progrese imatinibu. Ve 48 měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů
léčených dasatinibem procento přežití po 60 měsících bylo 90,9 % 89,6 % dasatinibu a imatinibu.
U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, byla sekvence BCR-ABL provedena u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině
léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci
T315I.
Chronická fáze CML – rezistence a intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních k imatinibu nebo intolerantních k
imatinibu; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická
odpověď
Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni do skupiny dasatinibu alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
PODÍL PŘEŽIVŠÍCH
intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla
velká cytogenetická odpověď imatinib52 měsíců ve skupině s imatinibem. Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí
kompletní hematologická odpověď pacientů. Předchozí velká cytogenetická odpověď ve skupině dasatinibu a u 29 % pacientů ve skupině imatinibu.
Medián léčby byl 23 měsíců u dasatinibu > 24 měsícůVe skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď
V průběhu 3 měsíců došlo k velké cytogenetické odpovědi hlášena kompletní cytogenetická odpověď cytogenetická odpověď 33 % pacientů léčených imatinibem pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR 61 %
pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % CI: [85 % - 100 %]100 %]100 %]
Podle Kaplan-Meierových odhadů podíl přežívajících pacientů bez progrese Podíl pacientů přežívajících bez progrese 2 roky byl 86 % dasatinibem a 65%
Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s
imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení léčbu
Podíl velké molekulární odpovědi RQ-PCR ve vzorcích periferní krvedasatinib a 12 % pro imatinib.
Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu toxicitě, která zabránila další léčběCelkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně pacientů a 99 intolerantních pacientůpacientů pacientů pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí
transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Medián léčby dasatinibem byl 24 měsíce, přičemž 51% pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce č. 11. MCyR byla
dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu.
V průběhu minimálně 24 měsíců sledování cytogenetické odpovědi
Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů 88 % pacientů rok, byl 97 % dva % pacientů rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib dasatinibem MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za
roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci
Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % 92 %]odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % roky.
Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % a 74 % u pacientů netolerujících imatinib
Akcelerovaná fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně diagnózy do zahájení léčby byl 82 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 14 měsíců, přičemž 31%
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 46 %
Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3,5 měsíce, přičemž 12%
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 68%
Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
léčby byl 28 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud
léčena po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 % 22 léčených pacientů s CCyR70 mg dvakrát denně zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7% pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 52%
pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů
s Ph+ ALL
Tabulka č. 11 Účinnost v jednoramenných klinických studiích fáze II
s přípravkem SPRYCELa
Chronická
Akcelerovan
á
Myeloidní
blastická
Lymfoidní
blastická
Ph+ ALL
Hematologická odpověďb MaHR CHR NEL Trvání MaHR 1. rok n/a 79% 2. rok n/a 60% Cytogenetická odpověďc MCyR CCyR Přežití Bez progrese 1. rok 91% 2. rok 80% Celkem 1. rok 97% 2. rok 94% Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod 4.doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi CHR promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi
a žádné extramedulární postižení.
CHR žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů
v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1,000/mm3, nebo trombocyty ≥ 20,000/mm3 a
≤ 100,000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní n/a = neuplatňuje se; CI = konfidenční interval; ULN = horní hranice normálního rozpětí.
Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.
Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi, nebo v myeloidní blastické
krizi, a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z
2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.
Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u
imatinib-rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití
bez další progrese imatinib, bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg
jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Medián léčby pro všechny dosud
léčené pacienty s minimálně 5letým sledováním Medián léčení byl 29,8 měsíců
Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost parametru účinnosti léčebný režim100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.
Tabulka 12: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze III optimalizace dávkování: na
imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti v chronické fázi CML výsledky Všichni pacienti n= Imatinib rezistentní pac. n=Výskyt hematologické odpovědib CHR 92% Cytogenetická odpověďc MCyR
Všichni pacienti 63% Imatinib rezistentní pacienti 59% CCyR
Všichni pacienti 50% Imatinib rezistentní pacienti 44% Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd Všichni pacienti 69% Imatinib rezistentní pacienti 72% a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kriteria hematologické odpovědi 3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR ve vzorcích periferní krve.
Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze 3 optimalizace
dávkování: na imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti v chronické fázi
CMLa
Minimální doba sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti NA 37% Imatinib rezistentní pacienti NA 35% Imatinib intolerantní
pacienti
NA 43% Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90% Imatinib rezistentní pacienti 88% Imatinib intolerantní
pacienti
97% Celkové přežití
Všichni pacienti 96% Imatinib rezistentní pacienti 94% Imatinib intolerantní
pacienti
100% a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, 30% zvýšení v Ph+ metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a pacienti byli
sledování do příhod včetně následné léčby.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených přípravkem dasatinib 100 mg jednou
denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 %
Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.
Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců
Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti 95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti.
Míra odpovědi je uvedena v tabulce 14.
Tabulka 14: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii optimalizace dávkování fáze III:
pokročilé stadium CML a Ph+ ALL Akcelerovaná
Myeloidní blastická
Lymfoidní
blastická
Ph+ ALL
MaHRb
66%
28%
42%
38%
CHRb
47%
17%
21%
33%
NELb
19%
11%
21%
5%
MCyRc
39%
28%
52%
70%
CCyR
32%
17%
39%
50%
a Výsledky získané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně b Kritéria hematologické odpovědi CHR: leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi,
basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní
U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně medián trvání MaHR a
medián celkového přežití nebyl dosažen, ale medián PFS byl 25 měsíců.
U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání
MaHR 8 měsíců; medián PFS byl 4 měsíce; medián celkového přežití byl 8 měsíců. U pacientů v
lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR
měsíců; medián PFS byl 5 měsíců, medián celkového přežití byl 11 měsíců.
U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců;
medián PFS byl 4 měsíce, medián celkového přežití byl 7 měsíců.
Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti s CMLZe 130 pacientů s chronickou fází CML otevřené, nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii
fáze II, 84 pacientů studie fáze I a 29 z fáze II Devadesát sedm ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno přípravkem SPRYCEL tablety
60 mg/m2 jednou denně těla toxicity.
Hlavní cílové parametry účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď cytogenetická odpověď uvedeny v tabulce 15.
Tabulka 15: Účinnost přípravku SPRYCEL u pediatrických pacientů s CML-CP
Kumulativní odpověď v průběhu minimálního sledovacího období
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
Nově
diagnostikováno
43,1%
66,7%
96,1%
96,1%
Před imatinibem
45,7%
71,7%
78,3%
82,6%
MCyR
Nově
diagnostikováno
60,8%
90,2%
98,0%
98,0%
Před imatinibem
60,9%
82,6%
89,1%
89,1%
MMR
Nově
diagnostikováno
7,8%
31,4%
56,9%
74,5%
Před imatinibem
15,2%
26,1%
39,1%
52,2%
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP užívající perorální tablety
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II rezistentní nebo netolerující imatinib s CML-CP užívajících perorální tablety
V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s rezistencí nebo
intolerancí na imatinib s CML-CP byl medián PFS 53,6 měsíců a míra OS byla 82,4%.
V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byla u 51 pacientů s nově
diagnostikovanou CML-CP 24měsíční míra PFS 94,0% 29 pacientů s CML-CP s rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování byla OS u nově
diagnostikovaných pacientů 100%, a 96,6% u pacientů resistentních nebo intoleratních na imatinib.
V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na
imatinib postoupili do blastické fáze CML.
Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali SPRYCEL
prášek pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30% nižší expozici ve
srovnání s doporučenou dávkou suspenzi
U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci
léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před
zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné
mutace.
Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost přípravku SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u
pediatrických pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.
V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo výhradně
tablety dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib prášek pro perorální suspenzi, z
nichž 8 dostávalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický
režim byl stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 chemoterapie65,5%
Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt
založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt
nepřítomnosti MRD byl na konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % cytometrií
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.
Absorpce
Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy
za 0,5–3 hodiny. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas
dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.
Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po
jídle s vysokým obsahem tuků ukázaly 14 % zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo
s nízkým obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21 % zvýšení průměrné
hodnoty AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice.
Variabilita expozice dasatinibu je vyšší nalačno nízkým obsahem tuků
Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu
zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase individuální variabilita v biologické dostupnosti a clearance by náhodná variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo bezpečnost.
Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem což ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při
klinicky relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle experimentů
in vitro přibližně 96 %.
Biotransformace
Dasatinib se u lidí extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů. U
zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [14C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný
dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro
ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.
Hlavním enzymem odpovědným za metabolizmus dasatinibu je CYP3A4.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná perorální clearance je 363,8 l/h
Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
[14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se
objevila v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 %
dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.
Porucha funkce jater a ledvin
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s
těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých
dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu
korigovaná na dávku 70 mg, byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %,
resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla
průměrná hodnota Cmax a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti
pacientům s normální funkcí jater
Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.
Pediatrická populace
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukémií nebo solidnímitumory
V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce Cmax
Studie bioekvivalence, která hodnotila prášek pro perorální suspenzi k referenčním tabletám, ukázala u
77 dospělých pacientů, že expozice po prášku pro perorální suspenzi byla o 19% nižší než u
referenčních tablet. Od 32 pediatrických pacientů léčených práškem pro perorální suspenzi v dávce
72 mg/m2 byly pro analýzu populační farmakokinetiky z užívání tablet. Ta ukázala, že expozice prášku pro perorální suspenzi koncentrace v ustáleném stavu [Cavgss]dávce 60 mg/m2. Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že dávkování závislé
na tělesné hmotnosti popsané pro prášek pro perorální suspenzi v bodu 4.2 souhrnu údajů o přípravku
pro prášek pro perorální suspenci předpokládá podobnou expozici jako u tablety v dávce 60 mg/m2.
Tyto údaje se mají vzít v úvahu, pokud mají pacienti přejít z tablet na prášek pro perorální suspenzi
nebo naopak.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.
Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových
parametrů doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic.
Lymfatická toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických žláz, sleziny a thymu a ve
snížené hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém
systému byly po ukončení léčby reverzibilní.
Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve
studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do
kůže, ale takovéto krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích
nebo potkanech. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas
krvácení do kůže in vivo, avšak nevyvolával spontánní hemoragii.
Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkynových vláken naznačuje možnost prodloužení
srdeční ventrikulární repolarizace telemetricky měřených opicích při vědomí však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru
vlny na EKG.
Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se
ovariální buňky čínského křečíka
V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí
ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval
embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu
zároveň se zmenšením velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i
králíků. Tyto účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že
dasatinib je látka se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.
U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně
zvládat snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu
fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in
vivo po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým
při expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky
Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den,
mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 mg až 140 mg
denně. Byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného karcinomu a
papilomů v děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu prostaty u
samců léčených nízkými dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro
člověka známý.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sacharosa
Sodná sůl karmelosy
Simetikonová emulze
složená z:
simetikonu,
polysorbátu 65,
makrogol-stearátu,
acylglycerolů,
methylcelulosy,
xanthanové klovatiny,
kyseliny benzoové,
kyseliny sorbové,
kyseliny sírové.
Kyselina vinná
Natrium-citrát
Natrium-benzoát Hydrofobní koloidní oxid křemičitý
Smíšené bobulové aroma [obsahující benzylalkohol, oxid siřičitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená lahvička
roky.
Po rozpuštění
Perorální suspenze je stabilní po dobu 60 dní. Uchovávejte v chladničce mrazem.
Rozpuštěná perorální suspenze smíchaná s mlékem, jogurtem, jablečným džusem nebo jablečným
pyré může být uchovávána do 25 °C po dobu 1 hodiny.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rozpuštění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
120ml HDPE uzávěrem obsahující 33 g prášku pro perorální suspenzi.
Velikost balení: 1 lahvička
Krabička také obsahuje vtlačovací adaptér z polyethylenu s nízkou hustotou dávkovací stříkačku plastovém sáčku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před vydáním přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi pacientovi musí být přípravek
připraven lékárníkem nebo kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem. Prášek pro perorální
suspenzi se skládá z práškové směsi s léčivou látkou a pomocnými látkami, které jsou obsaženy v
lahvičce. Po rozpuštění lahvička obsahuje 99 ml perorální suspenze, z čehož 90 ml je určeno pro
dávkování a podání.
Pro správnou likvidaci prášku, který se neúmyslně vysype z lahve, se doporučuje použít latexové nebo
nitrilové rukavice, aby se minimalizovalo riziko kožní expozice.
Pokyny pro rozpuštění prášku pro perorální suspenzi
SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi se připraví následovně:
Poznámka: Pokud musíte připravit více než jednu lahvičku, dokončete přípravu nejprve jedné
lahvičky, než začnete připravovat další.
Před přípravou si umyjte ruce. Tento postup je třeba provádět na čistém povrchu.
Krok 1: Klepnutím na dno lahvičky SPRYCELsoučasně přidejte 77,0 ml čištěné vody a pevně uzavřete uzávěrem.
Krok 2: Lahvičku ihned obraťte a intenzivně protřepejte po dobu nejméně 60 sekund, aby se dosáhlo
jednotné suspenze. Protřepávejte tak dlouho, dokud se nerozpustí veškeré hrudky. Tímto způsobem
rozpuštění se dosáhne 90 ml koncentraci 10 mg/ml.
Krok 3: Odstraňte uzávěr, vložte vtlačovací adaptér PIBA do hrdla lahvičky a pevně lahvičku uzavřete
dětským bezpečnostním uzávěrem.
Krok 4: Napište datum použitelnosti připravené perorální suspenze na štítek na lahvičce uplynutí doby použitelnosti připravené perorální suspenze je 60 dnů od data přípravyKrok 5: Lahvičku s vloženým adaptérem PIBA, příbalovou informaci a perorální dávkovací stříkačkou
v původním obalu vydejte pacientovi nebo jeho ošetřovateli. Pacientovi nebo jeho ošetřovateli je třeba
připomenout, aby před každým použitím lahvičku intenzivně protřepal.
Pokyny pro podání pacientovi
Užívejte přípravek SPRYCEL perorální suspenzi na prázdný nebo plný žaludek.
Umyjte si ruce před a po každém použití.
Uchovávejte připravenou perorální suspenzi v chladničce Zkontrolujte celkovou předepsanou dávku a spočítejte si počet mililitrů potřebovat.
Pokud je potřebné množství větší než 11 ml, musí být rozděleno do 2 dávek, jak je uvedeno v
tabulce 16.
Tabulka 16: Jak rozdělit dávku perorální suspenze, která je vetší než 11 ml
Celková předepsaná dávka 12 6 13 7 14 7 15 8 16 8
Před přípravou dávky přípravku SPRYCEL perorální suspenze pro podání pacientovi si připravte
následující pomůcky:
Papírovou utěrku
Jednu lahvičku
perorální suspenze
přípravku
SPRYCEL
obsahující bílou až
žlutou
neprůhlednou
suspenzi.
12ml perorální
stříkačku
přiloženou k
lahvičce.
Malou nádobku
naplněnou vodou,
která slouží k
opláchnutí
stříkačky.
perorální stříkačka lahvička
Pečlivě připravte perorální suspenzi přípravku SPRYCEL pro podání, změřte dávku a naplňte
stříkačku takto:
1. Perorální suspenzi přípravku
SPRYCEL promíchejte v
uzavřené lahvičce třepáním po
dobu 30 sekund.
Dobře protřepejte před
každým použitím.
2. Z lahvičky odstraňte uzávěr.
Ujistěte se, že adaptér
nasazený na lahvičce pro
umístění stříkačky je pevně
přitlačen do lahvičky.
Třepte
lahvičkou
opakovan
ě po dobu
30 sekund
.
Ujistěte
se, že
adaptér
na
lahvičce
je pevně
přitlačen
ý.
3. Než začnete, podívejte se na
značení obsahu na straně
stříkačky, abyste zjistilkolik obsahu natáhnout.
Všimněte si, že značení na
stříkačce je v ml. Najděte
označení, které odpovídá
dávce, kterou Vám lékař
předepsal.
Před každým použitím se
ujistěte, že je píst stříkačky
stlačen úplně dole směrem k
hrotu stříkačky.
4. Vložte hrot stříkačky pevně
do adaptéru na lahvičce.
Lahvička je ve vzpřímené
poloze.
5. Pevně přidržte hrot
stříkačky v lahvičce a otočte
lahvičku se stříkačkou dnem
vzhůru.
6. Pomalu odebírejte
předepsané množství perorální
suspenze přípravku SPRYCEL
tažením pístu stříkačky, dokud
se nedosáhne označené
předepsané dávky.
Podržte píst, abyste
zabránilMůže dojít k zasunutí pístu
zpět do válce stříkačky.
Pokud jedna lahvička
nestačí na předepsanou
dávku, použijte druhou
lahvičku k doplnění plné
dávky. Ujistěte se, že
druhá lahvička je před
použitím protřepaná.
7. Pevně přidržte hrot
stříkačky v lahvičce a znovu
lahvičku se stříkačkou otočte
do původní polohy.
8. Vyjměte stříkačku z
lahvičky a dbejte na to, aby
nedošlo ke stlačení pístu.
9. Držte pacienta ve vzpřímené
poloze, umístěte hrot stříkačky
do úst mezi vnitřní stranu tváře
a jazyk. Pomalu tlačte na píst,
dokud není celá dávka podána.
Zkontrolujte, zda pacient
spolkl celou dávku.
Pokud je potřeba druhá
dávka pro dokončení
celkové předepsané dávky,
zopakujte kroky 3 až 10.
Vložte uzávěr zpět na
lahvičku a těsně ji
uzavřete. Uchovávejte ji
ve svislé poloze.
10. Omyjte vnější a
vnitřní část stříkačky
vodou a nechte
vyschnout po každém
použití, aby se mohla
znovu použít další
den.
Nemyjte v
myčce na
nádobí.
Nerozebírejte
stříkačku na
jednotlivé díly,
aby nedošlo k
poškození.
11. Informace o
likvidaci nepoužitého
léku, stříkačky a
lahvičky naleznete v
příbalové informaci
SPRYCEL
uchovávat
Připravená perorální suspenze se má podávat pouze s použitím perorální dávkovací stříkačky
dodávané s každým balením. Podrobnější pokyny k použití naleznete v příbalové informaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
NEPOUŽÍVEJTE MYČKU NÁDOBÍ
PO KAŽDÉM POUŽITÍ
NECHTE VYSCHNOUT
NEROZEBÍREJTE
STŘÍKAČKU
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/06/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 15. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
SPRYCEL potahované tablety
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 Anagni Itálie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění šarže.
SPRYCEL 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15 Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DDIrsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56 potahovaných tablet
60 x 1 potahovaná tableta
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/004 – 56 potahovaných tablet EU/1/06/363/007 – 60 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/001 – 60 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 20 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 20 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
kalendářní balení:
Pondělí
Úterý
Středa
Čtvrtek
Pátek
Sobota
Neděle
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 50 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56 potahovaných tablet
60 x 1 potahovaná tableta
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/005 – 56 potahovaných tablet EU/1/06/363/008 – 60 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/002 – 60 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 50 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 50 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
kalendářní balení:
Pondělí
Úterý
Středa
Čtvrtek
Pátek
Sobota
Neděle
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 70 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56 potahovaných tablet
60 x 1 potahovaná tableta
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/006 – 56 potahovaných tablet EU/1/06/363/009 – 60 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/003 – 60 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 70 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 70 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
kalendářní balení:
Pondělí
Úterý
Středa
Čtvrtek
Pátek
Sobota
Neděle
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 80 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 x 1 potahovaná tableta
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/013 – 30 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/012 – 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 80 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 80 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 100 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 x 1 potahovaná tableta
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/011 – 30 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/010 – 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 100 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 100 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 140 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy.
Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 x 1 potahovaná tableta
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/363/015 – 30 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/363/014 – 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Krabička:
č.š.:
Štítek na lahvičce:
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 140 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 140 mg tablety
dasatinibum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA A ŠTÍTEK PRO BALENÍ V LAHVÍCH
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SPRYCEL 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi
dasatinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna lahvička prášku pro perorální suspenzi obsahuje dasatinibum 990 mg monohydricumPo rozpuštění lahvička obsahuje 99 ml perorální suspenze. Jeden ml perorální suspenze obsahuje
dasatinibum 10 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: obsahuje sacharosu, sodík, natrium-benzoát, kyselinu benzoovou, benzylalkohol a
oxid siřičitý Další údaje v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro perorální suspenzi
Krabička:
lahvička s práškem 33 g
adaptér na lahvičku
perorální stříkačka
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání po rozpuštění.
Před každým použitím lahvičku řádně protřepejte.
Použijte perorální stříkačku přiloženou v balení.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Prášek: Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Po rozpuštění: Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Nespotřebovanou suspenzi
zlikvidujte po 60 dnech od rozpuštění.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Krabička:
sprycel 10 mg/ml
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Krabička:
2D čárový kód s jedinečným indentifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Krabička:
PC
SN
NN
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
SPRYCEL 20 mg potahované tablety
SPRYCEL 50 mg potahované tablety
SPRYCEL 70 mg potahované tablety
SPRYCEL 80 mg potahované tablety
SPRYCEL 100 mg potahované tablety
SPRYCEL 140 mg potahované tablety
dasatinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je SPRYCEL a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SPRYCEL užívat
3. Jak se SPRYCEL užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak SPRYCEL uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je SPRYCEL a k čemu se používá
SPRYCEL obsahuje léčivou látku dasatinib. Tento přípravek se užívá k léčbě chronické myeloidní
leukemie onemocnění bílých krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají organizmu při boji s infekcí. U osob
s CML dochází k nekontrolovanému růstu bílých krvinek, tzv. granulocytů. SPRYCEL zastavuje růst
těchto leukemických buněk.
SPRYCEL se také užívá k léčbě Philadelphia chromozom pozitivní leukemie nichž nezabrala předchozí léčba. U osob s ALL se bílé krvinky zvané lymfocyty množí příliš rychle a
přežívají příliš dlouho. SPRYCEL potlačuje růst těchto leukemických buněk.
Máte-li jakékoli otázky, jak SPRYCEL funguje nebo proč Vám byl tento lék předepsán, zeptejte se
svého lékaře.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SPRYCEL užívat
Neužívejte přípravek SPRYCEL
jestliže jste alergickýPoraďte se se svým lékařem, pokud byste mohl
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku SPRYCEL se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem
jestliže užíváte léky na ředění krve nebo k zabránění vzniku sraženin přípravky a přípravek SPRYCEL“ jestliže máte potíže s játry nebo se srdcem nebo jestliže jste tyto potíže měl jestliže při užívání přípravku SPRYCEL začnete mít potíže s dýcháním, bolest na hrudi nebo
kašel: mohly by to být známky zadržování tekutin v plicích nebo hrudníku u pacientů ve věku 65 let a staršíchzásobujících plíce
pokud jste někdy mělsoučasné době. Přípravek SPRYCEL může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v některých
případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s ohledem na možný
výskyt známek této infekce.
jestliže se u Vás během léčby přípravkem SPRYCEL objeví modřiny, krvácení, horečka, únava
a zmatenost, kontaktujte svého lékaře. Může to být známka poškození krevních cév známá jako
trombotická mikroangiopatie
Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav a kontrolovat, zda má SPRYCEL požadovaný
účinek. Po dobu užívání přípravku SPRYCEL Vám bude pravidelně prováděno vyšetření krve.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem do 1 roku. V této věkové skupině jsou pouze omezené
zkušenosti s používáním přípravku SPRYCEL. U dětí užívajících přípravek SPRYCEL bude pečlivě
sledován růst a vývoj kostí.
Další léčivé přípravky a přípravek SPRYCEL
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.
SPRYCEL se odbourává převážně v játrech. Určité léky mohou ovlivňovat účinek přípravku
SPRYCEL, pokud se podávají společně.
Současně s přípravkem SPRYCEL neužívejte tyto léky:
ketokonazol, itrakonazol – jde o protiplísňové léky
erytromycin, klaritromycin, telitromycin – jde o antibiotika
ritonavir – jde o protivirový lék
fenytoin, karbamazepin, fenobarbital – jde o přípravky k léčbě epilepsie
rifampicin – jde o přípravek k léčbě tuberkulózy
famotidin, omeprazol – jde o léky, které blokují žaludeční kyseliny
třezalka tečkovaná – rostlinný přípravek, který je dostupný bez lékařského předpisu a používá se
k léčbě deprese a jiných stavů
Neužívejte léky, které neutralizují žaludeční kyseliny hydroxid hořečnatý
Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky na ředění krve nebo k zabránění vzniku sraženin.
Přípravek SPRYCEL s jídlem a pitím
Neužívejte přípravek SPRYCEL s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, okamžitě to řekněte svému lékaři.
SPRYCEL se nemá užívat v těhotenství, není-li to nezbytně nutné. Lékař Vám vysvětlí možná rizika
užívání přípravku SPRYCEL během těhotenství.
Mužům i ženám užívajícím SPRYCEL se doporučuje používat po dobu léčby účinnou antikoncepci.
Jestliže kojíte, informujte svého lékaře. Při léčbě přípravkem SPRYCEL máte kojení ukončit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Věnujte zvláštní opatrnost řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů, pokud se u Vás objevily
nežádoucí účinky, jako jsou závratě a rozmazané vidění.
SPRYCEL obsahuje laktosu
Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
3. Jak se SPRYCEL užívá
SPRYCEL Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou leukemie. Vždy
užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem. SPRYCEL se předepisuje dospělým a dětem nejméně od 1 roku věku.
Počáteční dávka doporučená pro dospělé pacienty v chronické fázi CML je 100 mg jednou
denně.
Počáteční dávka doporučená pro dospělé pacienty v akcelerované fázi nebo blastické krizi CML
nebo s Ph+ ALL je 140 mg jednou denně.
Dávkování u dětí v chronické fázi CML nebo Ph+ ALL se stanoví dle tělesné hmotnosti.
SPRYCEL se podává perorálně prášku pro perorální suspenzi přípravku SPRYCEL. SPRYCEL tablety se nedoporučují u pacientů s
tělesnou hmotností nižší než 10 kg. Prášek pro perorální suspenzi se má používat u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 10 kg a u pacientů, kteří nemohou polykat tablety. Změna v dávkování může
nastat, jestliže se mění podávání lékových forem nemáte přecházet z jedné formy na druhou.
Lékař rozhodne o vhodné formě léčiva a dávce na základě tělesné hmotnosti, jakýchkoli nežádoucích
účinků a odpovědi na léčbu. Zahajovací dávka přípravku SPRYCEL pro děti se vypočte podle tělesné
hmotnosti, jak je uvedeno níže:
Tělesná hmotnost 10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat prášek pro perorální suspenzi.
U dětí do 1 roku neexistuje doporučení pro dávkování přípravku SPRYCEL.
V závislosti na Vaší odpovědi na léčbu Vám lékař může dávku zvýšit nebo snížit nebo dokonce na čas
léčbu přerušit. Aby se dosáhlo vyšší nebo nižší dávky, může být potřeba kombinovat tablety o různých
sílách.
Tablety mohou být dodávány v balení s kalendářními blistry. Jsou to blistry s označením dne v
týdnu. Šipky ukazují další tabletu, která se má užít podle Vašeho léčebného režimu.
Jak se přípravek SPRYCEL užívá
Tablety užívejte každý den ve stejnou dobu. Tablety polykejte celé. Nedrťte je, nekrájejte ani je
nežvýkejte. Neužívejte tablety rozpuštěné. Pokud tablety rozdrtíte, rozkrájíte, rozžvýkáte nebo
rozpustíte, nemůžete si být jistýs jídlem nebo bez jídla.
Zvláštní pokyny pro zacházení s přípravkem SPRYCEL
Rozdrobení tablet přípravku SPRYCEL je nepravděpodobné. Pokud k tomu dojde, osoby jiné než
pacient musejí při zacházení s přípravkem SPRYCEL použít rukavice.
Jak dlouho se SPRYCEL užívá
Užívejte SPRYCEL denně, dokud Vám lékař neřekne, že jej máte přestat užívat. Určitě užívejte
SPRYCEL tak dlouho, jak Vám byl předepsán.
Jestliže jste užilJestliže jste nedopatřením užilmožné, že budete potřebovat lékařské ošetření.
Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradildávku v předepsané době.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Následující projevy mohou být známkami závažných nežádoucích účinků:
jestliže máte bolest na hrudi, stížené dýchání, kašel a mdloby
jestliže se u Vás objeví nečekané krvácení nebo modřiny bez jakéhokoli zranění
jestliže zjistíte krev ve zvratcích, stolici nebo v moči nebo jestliže máte černou stolici
jestliže se u Vás objeví známky infekce, jako je horečka, silná zimnice
jestliže máte horečku, bolest v ústech nebo v krku, objeví se puchýře nebo olupování kůže
a/nebo sliznic
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zjistíte kterýkoli z výše uvedených příznaků.
Velmi časté nežádoucí účinky Infekce Srdce a plíce: dušnost
Zažívací problémy: průjem, nevolnost Kůže, vlasy, oči, všeobecně: kožní vyrážka, horečka, otoky obličeje, rukou a nohou, bolest
hlavy, pocit únavy nebo slabosti, krvácení
Bolest: bolest svalů Testy mohou ukázat: nízký počet krevních destiček, nízký počet bílých krvinek chudokrevnost, tekutina kolem plic
Časté nežádoucí účinky Infekce: zápal plic, infekce způsobená herpetickými viry infekce horních cest dýchacích, závažné infekce krve nebo tkání možným úmrtím Srdce a plíce: bušení srdce, nepravidelný srdeční tep, městnavé srdeční selhání, zhoršená
funkce srdečního svalu, vysoký krevní tlak, vzestup krevního tlaku v plicích, kašel.
Zažívací problémy: nechutenství, poruchy chutě, nadýmání nebo nafouknuté břicho, zánět
tlustého střeva, zácpa, pálení žáhy, afty, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti,
zánět žaludeční sliznice
Kůže, vlasy, oči, všeobecně: píchání v kůži, svědění, suchá kůže, akné, zánět kůže, trvalý šum
v uších, vypadávání vlasů, nadměrné pocení, poruchy vidění porušené vidění Bolest: bolesti kloubů, svalová slabost, bolesti na prsou, bolest v oblasti rukou a nohou,
zimnice, ztuhlost svalů a kloubů, svalové křeče
Testy mohou ukázat: tekutina u srdce, tekutina kolem plic, poruchy srdečního rytmu, horečka
doprovázející snížené množství bílých krvinek vysoké hladiny kyseliny močové v krvi
Méně časté nežádoucí účinky Srdce a plíce: srdeční příhoda obklopující srdceprokrvení srdce dýchací obtíže, astma, vzestup krevního tlaku v tepnách Zažívací problémy: zánět slinivky břišní, vřed v žaludku nebo dvanáctníku, zánět jícnu,
roztažení břišní stěny, trhliny na kůži řitního otvoru, potíže při polykání, zánět žlučníku, ucpání
žlučovodu, gastroezofageální reflux jícnu Kůže, vlasy, oči, všeobecně: alergická reakce včetně přecitlivělosti, červené bulky na kůži
oka, který způsobuje zarudnutí nebo bolest, kožní onemocnění charakterizované citlivými,
červenými, dobře ohraničenými skvrnami, s náhlou horečkou a zvýšeným počtem bílých
krvinek slz, změna barvy kůže, zánět podkožní tukové tkáně, kožní vřed, puchýře na kůži, poruchy
nehtů, porucha ochlupení, změny na kůži dlaní a chodidel selhání ledvin, časté močení, zvětšení prsů u mužů, porucha menstruace, celková slabost a
nepříjemný pocit, snížená funkce štítné žlázy, ztráta rovnováhy při chůzi, osteonekróza
kosti Bolest: zánět žil, který může způsobit zarudnutí, přecitlivělost a otok, zánět šlachy
Mozek: ztráta paměti
Testy mohou ukázat: abnormální výsledky krevních testů a případně zhoršení funkce ledvin
způsobené odpadními produkty rozpadajícího se nádoru hladiny albuminu v krvi, nízké hladiny lymfocytů cholesterolu v krvi, zduření mízních uzlin, krvácení do mozku, nepravidelnost elektrické
aktivity srdce, zvětšené srdce, zánět jater, bílkovinu v moči, zvýšenou kreatinfosfokinázu
nacházející se zejména v srdeční a kosterní svalovině
Vzácné nežádoucí účinky Srdce a plíce: zvětšení pravé srdeční komory, zánět srdečního svalu, soubor příznaků
vyplývajících z ucpání přítoku krve do srdečního svalu zástava srdce a plíce, krevní sraženiny, krevní sraženiny v plicích
Zažívací problémy: ztráta životně důležitých látek jako je bílkovina ze zažívacího traktu,
neprůchodnost střev, řitní píštěl okolí řitního otvoru Kůže, vlasy, oči, všeobecně: křeče nebo částečnou ztrátu zraku, modrofialové mramorování kůže, nadměrná funkce štítné žlázy,
zánět štítné žlázy, ataxie samovolný potrat, zánět podkožních cév, kožní fibróza kůže Mozek: mozková příhoda sníženým průtokem krve, obrna nervu v obličeji, demence
Imunitní systém: těžká alergická reakce
Svalová a kosterní soustava a pojivové tkáně: opožděný uzávěr zakulacených konců kostí,
které tvoří klouby
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny s četností výskytu není známo nelze určit Zápal plic
Krvácení do žaludku nebo do střev, což může způsobit úmrtí
Recidiva Horečnaté stavy, puchýře na kůži a tvorbu vředů na sliznicích
Onemocnění ledvin s příznaky, které zahrnují otok a abnormální výsledky laboratorních testů,
jako je bílkovina v moči a nízká hladina bílkovin v krvi
Poškození krevních cév, známé jako trombotická mikroangiopatie červených krvinek, snížení počtu krevních destiček a tvorby krevních sraženin
Lékař bude v průběhu léčby tyto nežádoucí účinky sledovat.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak SPRYCEL uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku na lahvičce, blistru
nebo krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento lék nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co SPRYCEL obsahuje
Léčivou látkou je dasatinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum dasatinibum monohydricum Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa; sodná sůl kroskarmelosy; hyprolosa; magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety: hypromelosa; oxid titaničitý Jak SPRYCEL vypadá a co obsahuje toto balení
SPRYCEL 20 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní tableta s textem „BMS“
vyraženým na jedné straně a číslem „527“ na druhé straně.
SPRYCEL 50 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá oválná bikonvexní tableta s textem „BMS“
vyraženým na jedné straně a číslem „528“ na druhé straně.
SPRYCEL 70 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní tableta s textem „BMS“
vyraženým na jedné straně a číslem „524“ na druhé straně.
SPRYCEL 80 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá trojúhelníková bikonvexní tableta s textem
„BMS 80“ vyraženým na jedné straně a číslem „855“ na druhé straně.
SPRYCEL 100 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá oválná bikonvexní tableta s textem „BMS
100“ vyraženým na jedné straně a číslem „852“ na druhé straně.
SPRYCEL 140 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní tableta s textem „BMS
140“ vyraženým na jedné straně a číslem „857“ na druhé straně.
SPRYCEL 20 mg, 50 mg nebo 70 mg potahované tablety se dodávají v krabičkách obsahujících
56 potahovaných tablet ve 4 kalendářních blistrech se 14 potahovanými tabletami v každém blistru a
v krabičkách obsahujících 60 x1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech. Jsou
rovněž dostupné také v lahvích s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahujících 60 potahovaných
tablet. Krabička obsahuje jednu lahev.
SPRYCEL 80 mg, 100 mg nebo 140 mg potahové tablety se dodávají v krabičkách obsahujících
30 x1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech. Jsou rovněž dostupné také
v lahvích s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahujících 30 potahovaných tablet. Krabička obsahuje
jednu lahev.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 Anagni Itálie
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese
http://www.emea.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky
týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Příbalová informace: informace pro uživatele
SPRYCEL 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi
dasatinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je SPRYCEL a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SPRYCEL užívat
3. Jak se SPRYCEL užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak SPRYCEL uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je SPRYCEL a k čemu se používá
SPRYCEL obsahuje léčivou látku dasatinib. Tento léčivý přípravek se užívá k léčbě chronické
myeloidní leukemie krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají organizmu při boji s infekcí. U osob s CML dochází
k nekontrolovanému růstu bílých krvinek, tzv. granulocytů. SPRYCEL zastavuje růst těchto
leukemických buněk.
Máte-li jakékoli otázky, jak SPRYCEL funguje nebo proč Vám byl tento přípravek předepsán, zeptejte
se svého lékaře.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SPRYCEL užívat
Neužívejte přípravek SPRYCEL
jestliže jste alergickýPoraďte se se svým lékařem, pokud byste Vy nebo Vaše dítě mohlo být alergické.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku SPRYCEL se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem
jestliže užíváte léky na ředění krve nebo k zabránění vzniku sraženin přípravky a přípravek SPRYCEL“ jestliže máte potíže s játry nebo se srdcem nebo jestliže jste tyto potíže měl jestliže při užívání přípravku SPRYCEL začnete mít potíže s dýcháním, bolest na hrudi nebo
kašel: mohly by to být známky zadržování tekutin v plicích nebo hrudníku u pacientů ve věku 65 let a staršíchzásobujících plíce
pokud jste někdy mělsoučasné době. Přípravek SPRYCEL může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v některých
případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s ohledem na možný
výskyt známek této infekce.
jestliže se u Vás během léčby přípravkem SPRYCEL objeví modřiny, krvácení, horečka, únava
a zmatenost, kontaktujte svého lékaře. Může to být známka poškození krevních cév známá jako
trombotická mikroangiopatie
Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav a kontrolovat, zda má SPRYCEL požadovaný
účinek. Po dobu užívání přípravku SPRYCEL Vám nebo Vašemu dítěti bude pravidelně prováděno
vyšetření krve.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem do 1 roku.
U dětí užívajících přípravek SPRYCEL bude pečlivě sledován růst a vývoj kostí.
Další léčivé přípravky a přípravek SPRYCEL
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.
SPRYCEL se odbourává převážně v játrech. Určité léky mohou ovlivňovat účinek přípravku
SPRYCEL, pokud se podávají společně.
Současně s přípravkem SPRYCEL neužívejte tyto léky:
ketokonazol, itrakonazol – jde o protiplísňové léky
erytromycin, klaritromycin, telitromycin – jde o antibiotika
ritonavir – jde o protivirový lék
fenytoin, karbamazepin, fenobarbital – jde o přípravky k léčbě epilepsie
rifampicin – jde o přípravek k léčbě tuberkulózy
famotidin, omeprazol – jde o léky, které blokují žaludeční kyseliny
třezalka tečkovaná – rostlinný přípravek, který je dostupný bez lékařského předpisu a používá se
k léčbě deprese a jiných stavů
Neužívejte léky, které neutralizují žaludeční kyseliny hydroxid hořečnatý
Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky na ředění krve nebo k zabránění vzniku sraženin.
Přípravek SPRYCEL s jídlem a pitím
Neužívejte přípravek SPRYCEL s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, okamžitě to řekněte svému lékaři.
SPRYCEL se nemá užívat v těhotenství, není-li to nezbytně nutné. Lékař vám vysvětlí možná rizika
užívání přípravku SPRYCEL během těhotenství.
Mužům i ženám užívajícím SPRYCEL se doporučuje používat po dobu léčby účinnou antikoncepci.
Jestliže kojíte, informujte svého lékaře. Při léčbě přípravkem SPRYCEL máte kojení ukončit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Věnujte zvláštní opatrnost řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů, pokud se u Vás objevily
nežádoucí účinky, jako jsou závratě a rozmazané vidění.
SPRYCEL obsahuje sacharosu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Jeden ml perorální suspenze obsahuje 0,29 g sacharosy. To je třeba vzít v úvahu u pacientů s diabetes
mellitus
SPRYCEL obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,1 mg sodíku perorální suspenze přípravku SPRYCEL. Při maximální denní dávce 16 ml perorální suspenze to
odpovídá 1,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g.
SPRYCEL obsahuje kyselinu benzoovou a natrium-benzoát
SPRYCEL obsahuje 0,25 mg kyseliny benzoové v jednom ml perorální suspenze a 0,25 mg natrium-
benzoátu v jednom ml perorální suspenze.
Kyselina benzoová/sůl kyseliny benzoové mohou zhoršit žloutenku novorozenců
SPRYCEL obsahuje benzylalkohol
SPRYCEL obsahuje 0,017 mg benzylalkoholu v jednom ml perorální suspenze.
Benzylalkohol může způsobit alergické reakce.
Užívání přípravku SPRYCEL se během těhotenství nedoporučuje. Pokud jste těhotná nebo kojíte,
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Důvodem je to, že se ve Vašem těle může hromadit
velké množství benzylalkoholu což může způsobovat nežádoucí účinky acidóza”
Požádejte o radu svého lékaře nebo lékárníka, pokud máte onemocnění jater nebo ledvin. Důvodem je
to, že se ve Vašem těle může hromadit velké množství benzylalkoholu, což může způsobovat
nežádoucí účinky
SPRYCEL obsahuje oxid siřičitý Vzácně může způsobit těžké alergické reakce a bronchospazmus
3. Jak se SPRYCEL užívá
SPRYCEL Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou leukemie. Vždy
užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem.
SPRYCEL perorální suspenze se užívá jednou denně. Lékař rozhodne o správné dávce podle Vaší
tělesné hmotnosti. Zahajovací dávka přípravku SPRYCEL se vypočte podle tělesné hmotnosti, jak je
uvedeno níže:
Tělesná hmotnost až méně než 10 kg 4 ml 10 až méně než 20 kg 6 ml 20 až méně než 30 kg 9 ml 30 až méně než 45 kg 10,5 ml alespoň 45 kg 12 ml
SPRYCEL je také dostupný jako tablety pro užívání u dospělých a dětí od jednoho roku věku, kteří
mají tělesnou hmotnost vyšší než 10 kg. Prášek pro perorální suspenzi se má používat u pacientů, kteří
mají tělesnou hmotnost nižší než 10 kg, a u pacientů, kteří nemohou polykat tablety. Změna v
dávkování může nastat, jestliže se mění podávání lékových forem suspenzidávce na základě tělesné hmotnosti dítěte, jakýchkoli nežádoucích účinků a odpovědi na léčbu.
U dětí do 1 roku věku neexistuje doporučení pro dávkování přípravku SPRYCEL.
V závislosti na Vaší odpovědi na léčbu Vám lékař může dávku zvýšit nebo snížit nebo dokonce na čas
léčbu přerušit.
Jak se SPRYCEL užívá
Lékárník nebo kvalifikovaný zdravotnických pracovník rozpustí přípravek SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi, aby vytvořil přípravek SPRYCEL
perorální suspenzi předtím, než Vám přípravek vydá.
SPRYCEL se má užívat každý den ve stejnou dobu. Může se užívat s jídlem nebo bez jídla.
Rozpuštěný přípravek SPRYCEL perorální suspenze se může smíchat s mlékem, jogurtem, jablečným
džusem nebo jablečným pyré.
Informace o tom jak připravit a podat dávku přípravku SPRYCEL perorální suspenze naleznete v části
„Pokyny pro podání pacientovi“ na konci příbalové informace.
Zvláštní pokyny pro zacházení s přípravkem SPRYCEL
Osoby jiné než pacient musejí při zacházení s přípravkem SPRYCEL použít rukavice.
Těhotné nebo kojící ženy se mají vyhnout přípravku SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi.
Jak dlouho se SPRYCEL užívá
Užívejte SPRYCEL denně, dokud Vám lékař neřekne, že jej máte přestat užívat. Určitě užívejte
SPRYCEL tak dlouho, jak Vám byl předepsán.
Jestliže jste užilJestliže jste nedopatřením užilsvým lékařem. Je možné, že budete potřebovat lékařské ošetření.
Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradildávku v předepsané době.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Následující projevy mohou být známkami závažných nežádoucích účinků:
jestliže máte bolest na hrudi, stížené dýchání, kašel a mdloby
jestliže se u Vás objeví nečekané krvácení nebo modřiny bez jakéhokoli zranění
jestliže zjistíte krev ve zvratcích, stolici nebo v moči nebo jestliže máte černou stolici
jestliže se u Vás objeví známky infekce, jako je horečka, silná zimnice
jestliže máte horečku, bolest v ústech nebo v krku, objeví se puchýře nebo olupování kůže
a/nebo sliznic
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zjistíte kterýkoli z výše uvedených příznaků.
Velmi časté nežádoucí účinky Infekce Srdce a plíce: dušnost
Zažívací problémy: průjem, nevolnost Kůže, vlasy, oči, všeobecně: kožní vyrážka, horečka, otoky obličeje, rukou a nohou, bolest
hlavy, pocit únavy nebo slabosti, krvácení
Bolest: bolest svalů Testy mohou ukázat: nízký počet krevních destiček, nízký počet bílých krvinek chudokrevnost, tekutina kolem plic
Časté nežádoucí účinky Infekce: zápal plic, infekce způsobená herpetickými viry infekce horních cest dýchacích, závažné infekce krve nebo tkání možným úmrtím Srdce a plíce: bušení srdce, nepravidelný srdeční tep, městnavé srdeční selhání, zhoršená
funkce srdečního svalu, vysoký krevní tlak, vzestup krevního tlaku v plicích, kašel.
Zažívací problémy: nechutenství, poruchy chutě, nadýmání nebo nafouknuté břicho, zánět
tlustého střeva, zácpa, pálení žáhy, afty, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti,
zánět žaludeční sliznice
Kůže, vlasy, oči, všeobecně: píchání v kůži, svědění, suchá kůže, akné, zánět kůže, trvalý šum
v uších, vypadávání vlasů, nadměrné pocení, poruchy vidění porušené vidění Bolest: bolesti kloubů, svalová slabost, bolesti na prsou, bolest v oblasti rukou a nohou,
zimnice, ztuhlost svalů a kloubů, svalové křeče
Testy mohou ukázat: tekutina u srdce, tekutina kolem plic, poruchy srdečního rytmu, horečka
doprovázející snížené množství bílých krvinek vysoké hladiny kyseliny močové v krvi
Méně časté nežádoucí účinky Srdce a plíce: srdeční příhoda obklopující srdceprokrvení srdce dýchací obtíže, astma, vzestup krevního tlaku v tepnách Zažívací problémy: zánět slinivky břišní, vřed v žaludku nebo dvanáctníku, zánět jícnu,
roztažení břišní stěny, trhliny na kůži řitního otvoru, potíže při polykání, zánět žlučníku, ucpání
žlučovodu, gastroezofageální reflux jícnu Kůže, vlasy, oči, všeobecně: alergická reakce včetně přecitlivělosti, červené bulky na kůži
oka, který způsobuje zarudnutí nebo bolest, kožní onemocnění charakterizované citlivými,
červenými, dobře ohraničenými skvrnami, s náhlou horečkou a zvýšeným počtem bílých
krvinek slz, změna barvy kůže, zánět podkožní tukové tkáně, kožní vřed, puchýře na kůži, poruchy
nehtů, porucha ochlupení, změny na kůži dlaní a chodidel selhání ledvin, časté močení, zvětšení prsů u mužů, porucha menstruace, celková slabost a
nepříjemný pocit, snížená funkce štítné žlázy, ztráta rovnováhy při chůzi, osteonekróza
kosti Bolest: zánět žil, který může způsobit zarudnutí, přecitlivělost a otok, zánět šlachy
Mozek: ztráta paměti
Testy mohou ukázat: abnormální výsledky krevních testů a případně zhoršení funkce ledvin
způsobené odpadními produkty rozpadajícího se nádoru hladiny albuminu v krvi, nízké hladiny lymfocytů cholesterolu v krvi, zduření mízních uzlin, krvácení do mozku, nepravidelnost elektrické
aktivity srdce, zvětšené srdce, zánět jater, bílkovinu v moči, zvýšenou kreatinfosfokinázu
nacházející se zejména v srdeční a kosterní svalovině
Vzácné nežádoucí účinky Srdce a plíce: zvětšení pravé srdeční komory, zánět srdečního svalu, soubor příznaků
vyplývajících z ucpání přítoku krve do srdečního svalu zástava srdce a plíce, krevní sraženiny, krevní sraženiny v plicích
Zažívací problémy: ztráta životně důležitých látek jako je bílkovina ze zažívacího traktu,
neprůchodnost střev, řitní píštěl okolí řitního otvoru Kůže, vlasy, oči, všeobecně: křeče nebo částečnou ztrátu zraku, modrofialové mramorování kůže, nadměrná funkce štítné žlázy,
zánět štítné žlázy, ataxie samovolný potrat, zánět podkožních cév, kožní fibróza kůže Mozek: mozková příhoda sníženým průtokem krve, obrna nervu v obličeji, demence
Imunitní systém: závažná alergická reakce
Svalová a kosterní soustava a pojivové tkáně: opožděný uzávěr zakulacených konců kostí,
které tvoří klouby
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny s četností výskytu není známo nelze určit Zápal plic
Krvácení do žaludku nebo do střev, což může způsobit úmrtí
Recidiva Horečnaté stavy, puchýře na kůži a tvorba vředů na sliznicích
Onemocnění ledvin s příznaky, které zahrnují otok a abnormální výsledky laboratorních testů,
jako je bílkovina v moči a nízká hladina bílkoviny v krvi
Poškození krevních cév, známé jako trombotická mikroangiopatie červených krvinek, snížení počtu krevních destiček a tvorby krevních sraženin
Lékař bude v průběhu léčby tyto nežádoucí účinky sledovat.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak SPRYCEL uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku na lahvičce a krabičce
za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Prášek
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Po rozpuštění
Uchovávejte v chladničce po 60 dnech od rozpuštění.
Rozpuštěnou perorální suspenzi smíchanou s mlékem, jogurtem, jablečným džusem nebo jablečným
pyré lze uchovávat při teplotě do 25 °C po dobu 1 hodiny.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co SPRYCEL obsahuje
Léčivou látkou je dasatinibum. Jedna lahvička prášku pro perorální suspenzi obsahuje
dasatinibum 990 mg perorální suspenze. Jeden ml perorální suspenze obsahuje dasatinibum 10 mg monohydricum Dalšími složkami jsou: sacharosa, sodná sůl karmelosy, simetikonová emulze simetikonu, polysorbátu 65, makrogol-stearátu, acylglycerolů, methylcelulosy, xanthanové
klovatiny, kyseliny benzoové, kyseliny sorbové, kyseliny sírovénatrium-benzoát začnete SPRYCEL užívat"
Jak SPRYCEL vypadá a co obsahuje toto balení
SPRYCEL se dodává jako bílý až téměř bílý prášek pro perorální suspenzi, který po smíchání s vodou
vytváří neprůhlednou bílou až žlutou suspenzi.
120ml lahvička z plastu suspenzi.
Po rozpuštění lahvička obsahuje 99 ml perorální suspenze, z čehož 90 ml je určeno pro dávkování a
podání.
Krabička také obsahuje vtlačovací adaptér do lahvičky zataveném plastovém sáčku.
Krabička obsahuje jednu lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15 Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DDIreland
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese
http://www.emea.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky
týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Pokyny pro podání pacientovi
Tyto pokyny Vám ukáží, jak podat dávku perorální suspenze přípravku SPRYCEL pacientovi.
Perorální suspenze připravená lékárníkem nebo zdravotnických pracovníkem se má podávat pouze s
použitím perorální dávkovací stříkačky dodávané s každým balením. Lékař rozhodne o správné dávce
podle Vašeho věku a tělesné hmotnosti. Před užitím perorální suspenze si přečtěte tyto pokyny a
ujistěte se, že jim rozumíte.
Co potřebujete vědět před užitím tohoto léčivého přípravku
Užívejte přípravek SPRYCEL perorální suspenzi na prázdný nebo plný žaludek.
Umyjte si ruce před a po každém použití.
Uchovávejte připravenou perorální suspenzi v chladničce Zkontrolujte celkovou předepsanou dávku a spočítejte si počet mililitrů potřebovat.
Pokud je potřebné množství větší než 11 ml, musí být rozděleno do 2 dávek, jak je uvedeno níže:
Jak rozdělit dávku, která je větší než 11 ml
Celková předepsaná dávka 12 6 13 7 14 7 15 8 16 8
Před přípravou dávky přípravku SPRYCEL perorální suspenze pro podání pacientovi si
připravte následující pomůcky:
Papírovou utěrku
Jednu lahvičku
perorální suspenze
přípravku
SPRYCEL, která
obsahuje bílou až
žlutou
neprůhlednou
suspenzi.
12ml perorální
stříkačku
přiloženou k
lahvičce.
Malou nádobku
naplněnou vodou,
která slouží k
opláchnutí
stříkačky.
Pečlivě připravte perorální suspenzi přípravku SPRYCEL pro podání, změřte dávku a naplňte
stříkačku takto:
perorální stříkačka lahvička
1. Perorální suspenzi přípravku
SPRYCEL promíchejte v
uzavřené lahvičce třepáním po
dobu 30 sekund.
Dobře protřepejte před
každým použitím.
2. Z lahvičky odstraňte uzávěr.
Ujistěte se, že adaptér
nasazený na lahvičce pro
umístění stříkačky je pevně
přitlačen do lahvičky.
3. Než začnete, podívejte se na
značení obsahu na straně
stříkačky, abyste zjistilkolik obsahu natáhnout.
Všimněte si, že značení na
stříkačce je v ml. Najděte
označení, které odpovídá
dávce, kterou Vám lékař
předepsal.
Před každým použitím se
ujistěte, že je píst stříkačky
stlačen úplně dole směrem k
hrotu stříkačky.
Třepte
lahvičkou
opakovan
ě po dobu
30 sekund
.
Ujistěte
se, že
adaptér
na
lahvičce
je pevně
přitlačen
ý.
4. Vložte hrot stříkačky pevně
do adaptéru na lahvičce.
Lahvička je ve vzpřímené
poloze.
5. Pevně přidržte hrot
stříkačky v lahvičce a otočte
lahvičku se stříkačkou dnem
vzhůru.
6. Pomalu odebírejte
předepsané množství perorální
suspenze přípravku SPRYCEL
tažením pístu stříkačky, dokud
se nedosáhne označené
předepsané dávky.
Podržte píst, abyste
zabránilMůže dojít k zasunutí pístu
zpět do válce stříkačky.
Pokud jedna lahvička
nestačí na předepsanou
dávku, použijte druhou
lahvičku k doplnění plné
dávky. Ujistěte se, že
druhá lahvička je před
použitím protřepaná.
7. Pevně přidržte hrot
stříkačky v lahvičce a znovu
lahvičku se stříkačkou otočte
do původní polohy.
8. Vyjměte stříkačku z
lahvičky a dbejte na to, aby
nedošlo ke stlačení pístu.
9. Držte pacienta ve vzpřímené
poloze, umístěte hrot stříkačky
do úst mezi vnitřní stranu tváře
a jazyk. Pomalu tlačte na píst,
dokud není celá dávka podána.
Zkontrolujte, zda pacient
spolkl celou dávku.
Pokud je potřeba druhá
dávka pro dokončení
celkové předepsané dávky,
zopakujte kroky 3 až 10.
Vložte uzávěr zpět na
lahvičku a těsně ji
uzavřete. Uchovávejte ji
ve svislé poloze.
10. Omyjte vnější a
vnitřní část stříkačky
vodou a nechte
vyschnout po každém
použití, aby se mohla
znovu použít další
den.
Nemyjte v
myčce na
nádobí.
Nerozebírejte
stříkačku na
jednotlivé díly,
aby nedošlo k
poškození.
1
1. Informace o
likvidaci nepoužitého
léku, stříkačky a
lahvičky naleznete v
příbalové informaci
SPRYCEL
uchovávat
Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže máte jakékoli otázky, jak
připravit a podat dávku perorální suspenze přípravku SPRYCEL.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Pokyny pro rozpuštění prášku pro perorální suspenzi
SPRYCEL prášek pro perorální suspenzi se připraví následovně:
Poznámka: Pokud musíte připravit více než jednu lahvičku, dokončete přípravu nejprve jedné
lahvičky, než začnete připravovat další.
Před přípravou si umyjte ruce. Tento postup je třeba provádět na čistém povrchu.
NEPOUŽÍVEJTE MYČKU NÁDOBÍ
PO KAŽDÉM POUŽITÍ NECHTE
VYSCHNOUT
NEROZEBÍREJTE STŘÍKAČKU
Krok 1: Klepnutím na dno lahvičky SPRYCELsoučasně přidejte 77,0 ml čištěné vody a pevně uzavřete uzávěrem.
Krok 2: Lahvičku ihned obraťte a intenzivně protřepejte po dobu nejméně 60 sekund, aby se dosáhlo
jednotné suspenze. Protřepávejte tak dlouho, dokud se nerozpustí veškeré hrudky. Tímto způsobem
rozpuštění se dosáhne 90 ml koncentraci 10 mg/ml.
Krok 3: Odstraňte uzávěr, vložte vtlačovací adaptér PIBA do hrdla lahvičky a pevně lahvičku uzavřete
dětským bezpečnostním uzávěrem.
Krok 4: Napište datum použitelnosti připravené perorální suspenze na štítek na lahvičce uplynutí doby použitelnosti připravené perorální suspenze je 60 dnů od data přípravyKrok 5: Lahvičku s vloženým adaptérem PIBA, příbalovou informaci a perorální dávkovací stříkačkou
v původním obalu vydejte pacientovi nebo jeho ošetřovateli. Pacientovi nebo jeho ošetřovateli je třeba
připomenout, aby před každým použitím lahvičku intenzivně protřepal.
Sprycel
Letak nebyl nalezenVíce o léku Sprycel
Sprycel
اختيار المنتجات في عرضنا من الصيدلية لدينا
|
في المخزن | الشحن من 79 CZK 69 CZK |
|
في المخزن | الشحن من 79 CZK 839 CZK |
|
في المخزن | الشحن من 79 CZK 305 CZK |
|
في المخزن | الشحن من 79 CZK 505 CZK |
|
في المخزن | الشحن من 79 CZK 375 CZK |