DOCETAXEL EBEWE -

1/43
sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje docetaxelum 10 mg.

Jedna injekční lahvička o obsahu 2 ml obsahuje docetaxelum 20 mg (10 mg/ml).
Jedna injekční lahvička o obsahu 8 ml obsahuje docetaxelum 80 mg (10 mg/ml).
Jedna injekční lahvička o obsahu 16 ml obsahuje docetaxelum 160 mg (10 mg/ml).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 265 mg ethanolu, což odpovídá 26 % w/w.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok; pH 3,0 – 4,5, bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu
Docetaxel Ebewe v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě
pacientů s:
• operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami
• operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami.
U pacientů s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami je třeba omezit adjuvantní terapii na
pacientky vhodné k podávání chemoterapie podle mezinárodních zavedených kritérií pro primární terapii
rané rakoviny prsu (viz bod 5.1).

Docetaxel Ebewe v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčeni cytotoxickou léčbou.

Docetaxel Ebewe v monoterapii je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba má zahrnovat antracyklin nebo
alkylační činidlo.


2/43
Docetaxel Ebewe v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě pacientů s metastatickým
karcinomem prsu, u něhož je prokázána „overexprese“ HER2 a u kterých dosud nebylo metastatické
onemocnění léčeno chemoterapií.

Docetaxel Ebewe v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba má zahrnovat
antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic
Docetaxel Ebewe je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

Docetaxel Ebewe v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným, lokálně
pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých dosud nebylo toto
onemocnění léčeno chemoterapií.

Karcinom prostaty
Docetaxel Ebewe v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem je indikován k léčbě pacientů
s metastatickým karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku
Docetaxel Ebewe v kombinaci s cisplatinou a fluoruracilem je indikován k léčbě pacientů s metastatickým
adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, u kterých nebylo dosud
metastatické onemocnění léčeno chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku
Docetaxel Ebewe je v kombinaci s cisplatinou a fluoruracilem indikován k indukční léčbě pacientů
s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu má být omezeno pro jednotky specializované na podávání cytotoxické chemoterapie.
Docetaxel se má podávat pouze pod dohledem zkušeného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku, hlavy a krku je možno
užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například
dexametazon 16 mg denně (např. 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před aplikací
docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-
CSF.

U karcinomu prostaty je při současném podávání prednizonu nebo prednizolonu doporučena premedikace
perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

3/43
V adjuvantní léčbě karcinomu prsu s pozitivními a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu
75 mg/m2 podaného v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/mjednou za 3 týdny, 6 cyklů (TAC režim) (viz též “Úprava dávky v průběhu léčby“).

K léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním je doporučená dávka docetaxelu
100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii je docetaxel v dávce 75 mg/m2 podáván v kombinaci
s doxorubicinem (50 mg/m2).

V kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 jednou za 3 týdny, trastuzumab
je podáván týdně. V pivotní studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce
trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu,
pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a způsob podání trastuzumabu viz
souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se
podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje
týdenní přestávka. Viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy
povrchu těla.

Nemalobuněčný karcinom plic
Pro pacienty léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie je doporučen
docetaxel v dávce 75 mg/m2 bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m2 po dobu 30-minut. K léčbě po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka 75 mg/m2 v
monoterapii.

Karcinom prostaty
Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Prednizon nebo prednizolon v dávce 5 mg dvakrát denně
perorálně je podáván kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku
Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě jednohodinové infuze, následované cisplatinou mg/m2 ve formě 1-3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak fluoruracil 750 mg/m2 za den
podávaný formou 24-hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny.
Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a
náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity má být profylakticky použit G-CSF (viz
také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku
Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro
snížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti, léčení
docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324, dostali profylakticky antibiotika.

• Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)
Pro indukční léčbu inoperabilního, lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a
krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 v podobě 1-hodinové infuze
následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/m² první den léčby, následované
kontinuální infuzí fluoruracilu 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim je podáván každé
týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie mají pacienti podstoupit radioterapii.

• Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

4/43
Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku
(SCCHN) (s technicky neresekabilním nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a
s cílem zachovat orgán) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako 1-hodinová intravenózní
infuze 1. den, následovaná cisplatinou 100 mg/m2 podanou jako 30-minutová až 3-hodinová
infuze, následovaná fluoruracilem 1000 mg/m2/den, formou kontinuální infuze ve dnech 1 až 4.
Toto schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii mají pacienti dostat
chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a fluoruracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně
Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm3.
U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/mm3 po dobu
delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii
v průběhu léčby docetaxelem, má být dávkování docetaxelu sníženo ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 a/nebo ze
75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 reaguje pacient stejně, má být léčba
ukončena.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu
Primární profylaxe G-CSF se má posoudit u pacientů, u kterých je karcinom prsu léčen adjuvantní terapií
docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC). Pacientům s febrilní neutropenií, a/nebo
neutropenickými infekcemi je nutné ve všech dalších cyklech snížit dávku docetaxelu na 60 mg/m2 (viz
body 4.4 a 4.8). U pacientů se stomatitidou stupně 3 nebo 4 má být dávka redukována na 60 mg/m2.

V kombinaci s cisplatinou
U pacientů léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší
hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie je < 25 000 buněk/mm3, nebo u pacientů
s výskytem febrilní neutropenie, nebo u pacientů se závažnou nehematologickou toxicitou, je doporučeno
snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2. Pro úpravu dávek cisplatiny viz příslušný
souhrn údajů o přípravku.

V kombinaci s kapecitabinem
• Úprava dávek kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin.
• Pokud se u pacienta poprvé objeví toxicita stupně 2, která přetrvává v době podání další série
docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1, a poté
pokračovat 100 % původní dávky.
• Pokud se u pacienta podruhé objeví toxicita stupně 2 nebo poprvé toxicita stupně 3 kdykoliv
v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1, a
poté pokračovat redukovanou dávkou docetaxelu 55 mg/m2.
• V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě stupně 4 ukončete podávání
docetaxelu.

Úpravy dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s cisplatinou a fluoruracilem
Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo
infekce na základě neutropenie, dávka docetaxelu má být snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pokud se i následně
objeví komplikovaná neutropenie, dávka docetaxelu má být snížena ze 60 na 45 mg/m2. V případě

5/43
trombocytopenie stupně 4 má být dávka docetaxelu snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pacienti nemají podstoupit
následující cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1500 buněk/mm3 a destiček
na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Pokud tyto toxicity přetrvávají, ukončete léčbu. (Viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a
fluoruracilem (5-FU):

Toxicita Úprava dávky
Průjem stupeň 3 První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20 %.
Druhá epizoda: dále zredukujte docetaxel o 20 %.
Průjem stupeň 4 První epizoda: zredukujte dávku docetaxelu a 5-FU o 20 %.
Druhá epizoda: přerušte léčbu.
Stomatitida/mukozitida
stupeň
První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20 %.
Druhá epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU.
Třetí epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.
Stomatitida
stupeň/mukozitida První epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU.
Druhá epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.

Pro úpravu dávky cisplatiny a fluoruracilu se řiďte příslušným souhrnem údajů o přípravku.

V úvodních SCCHN studiích u pacientů, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně
prolongované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno použití G-CSF
k profylaktickému pokrytí (např. den 6-15) ve všech následujících cyklech.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m2 v monoterapii je u
pacientů se zvýšenou hladinou transamináz (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice
normy (HHN) a současného zvýšení alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučená dávka
docetaxelu 75 mg/m2 (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN
a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy vyšší
než 6násobek HHN nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy,
nelze podávat.
V pivotní klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a
fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou >
2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x ULN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel
nemá být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou pro pacienty s poruchou
funkce jater pro léčbu docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost docetaxelu u karcinomu nosohltanu u dětí ve věku od 1 měsíce do 18 let nebyla
stanovena.
Použití docetaxelu v pediatrické populaci v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic,
karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, vyjma méně diferencovaného karcinomu
nosohltanu II. a III. typu není opodstatněné.

Starší pacienti

6/43
Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné
zvláštní pokyny. Při užití kombinace s kapecitabinem se u pacientů ve věku 60 let a starších doporučuje
snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater, protože zde nejsou k dispozici
žádné údaje (viz body 4.2 a 4.4).

Při kombinované léčbě s docetaxelem zůstávají v platnosti kontraindikace těchto léčivých přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

U pacientů s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně
podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (např. 8 mg dvakrát denně) po
dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a
závažnost retence tělesných tekutin a závažnost reakcí z přecitlivělosti. U pacientů s karcinomem prostaty
se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz
bod 4.2).

Hematologie
Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. K největšímu poklesu počtu neutrofilů
dochází v průměru 7 dnů po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí
intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté monitorování
úplného krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na
≥ 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

V případě závažné neutropenie (< 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby
docetaxelem se doporučuje pro další cykly snížení dávky nebo použití příslušných symptomatických
opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a fluoruracilem (TCF) se febrilní neutropenie
a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-
CSF. Pacienti léčení TCF mají profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované
neutropenie (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti
dostávající TCF mají být pečlivě monitorováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní
neutropenie a/nebo neutropenická infekce vyskytla s menší frekvencí, pokud pacienti dostali primární
profylaxi G-CSF. Kvůli zmírnění rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, dlouhodobé
neutropenie, nebo neutropenické infekce) je třeba uvážit primární profylaxe G-CSF u pacientů
s karcinomem prsu, kterým je podávána adjuvantní léčba TAC. Pacienty s léčebným režimem TAC je
třeba pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 4.8).

Gastrointestinální reakce

7/43
U pacientů s neutropenií se doporučuje zvýšená opatrnost, a to zejména z důvodu rizika rozvoje
gastrointestinálních komplikací. Ačkoliv se většina takových případů vyskytla během prvního nebo
druhého cyklu léčby docetaxelem, enterokolitida se může rozvinout kdykoliv a může vést k úmrtí již od
prvního dne svého nástupu. Pacienti musí být pečlivě sledováni pro záchyt časných projevů závažné
gastrointestinální toxicity (viz body 4.2, 4.4 Hematologie a 4.8).

Hypersenzitivní reakce
Pacienti mají být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází
k hypersenzitivním reakcím. Tyto reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po počátku
infuze docetaxelu. Mají proto být k dispozici prostředky k léčbě hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde
k hypersenzitivní reakci s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to
důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospazmus nebo generalizovaná
vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby.
Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, nesmí být docetaxel znovu podáván.
U pacientů, kteří již dříve prodělali hypersenzitivní reakci na paklitaxel, existuje riziko, že se vyskytne
hypersenzitivní reakce i na docetaxel, včetně možné závažné hypersenzitivní reakce. Tito pacienti musí
být při zahájení léčby docetaxelem pečlivě sledováni.

Kožní reakce
Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou
deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy, jako je vyrážka s následnou deskvamací, vedoucí
k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Při léčbě docetaxelem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs) včetně Stevens-Johnsonova
syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a akutní generalizované exantematózní pustulózy
(AGEP). Pacienti musí být informováni o známkách a příznacích závažných kožních projevů a pečlivě
sledováni. V případě výskytu známek a příznaků těchto nežádoucích účinků je nutné zvážit přerušení
podávání docetaxelu.

Retence tekutin
Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je
nutno pečlivě monitorovat.

Respirační poruchy
Syndrom akutní respirační tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitida, intersticiálního plicního
onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání byly hlášeny a mohou být fatální. Byly zaznamenány
případy radiační pneumonitidy u pacientů současně léčených radioterapií.
V případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků mají být pacienti pečlivě sledováni, okamžitě
vyšetřeni a vhodným způsobem léčeni. Doporučuje přerušení léčby docetaxelem, dokud není stanovena
diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Je třeba pečlivě zvážit přínos
opětovného zahájení léčby.

Porucha funkce jater
U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových
transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a současně hladinu alkalické fosfatázy více
než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako je úmrtí při
toxémii zahrnující sepsi a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie,
infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních
testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT se mají stanovit jak před zahájením
terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

8/43
U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími
než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než HHN nelze již doporučit
ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.
V pivotní klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a
fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou
> 2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x ULN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel
nemá být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje pro
pacienty s poruchou funkce jater léčených docetaxelem v kombinaci.

Porucha funkce ledvin
Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém
Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).

Kardiotoxicita
U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména
po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a
bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8).

Pokud jsou pacienti kandidáty pro léčbu docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, mají podstoupit
vyšetření srdce. Funkce srdce mají být dále monitorovány v průběhu léčby (každé 3 měsíce), což pomůže
identifikovat pacienty, u kterých se může objevit srdeční dysfunkce. Podrobnosti viz souhrn údajů o
přípravku pro trastuzumab.

U pacientů léčených docetaxelem v kombinovaném režimu spolu s doxorubicinem, fluoruracilem a/nebo
cyklofosfamidem byla hlášena ventrikulární arytmie včetně ventrikulární tachykardie (někdy fatální) (viz
bod 4.8). Doporučuje se podstoupit základní vyšetření srdce.

Poruchy oka
Cystoidní makulární edém (CMO) byl hlášen u pacientů léčených docetaxelem. Pacienti se
zhoršením zraku mají ihned podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. V případě, že je CMO
diagnostikován, musí být léčba docetaxelem zastavena a zahájena příslušná léčba (viz bod
4.8).

Další primární malignity
Další primární malignity byly zaznamenány při podávání docetaxelu v kombinaci s protinádorovou
léčbou, o které je známo, že je spojována s dalšími primárními malignitami. Další primární malignity
(včetně akutní myeloidní leukemie, myelodysplastického syndromu a non-Hodgkinova lymfomu) se
mohou vyskytnout několik měsíců nebo let po léčbě docetaxelem. Pacienty je nutné z důvodu rizika
vzniku dalších primárních malignit sledovat (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Po prvním nebo druhém cyklu léčby docetaxelem byl hlášen výskyt syndromu nádorového rozpadu (viz
bod 4.8). Pacienty s rizikem syndromu nádorového rozpadu (např. s poruchou funkce ledvin,
hyperurikemií, s objemným tumorem, s rychlou progresí) je nutné pečlivě sledovat. Před zahájením léčby
se doporučuje korekce dehydratace a léčba zvýšené hladiny kyseliny močové.

Ostatní

9/43
Je nutné, aby muži a ženy používali účinnou antikoncepci během léčby docetaxelem a muži ještě nejméně
měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6).
Je třeba se vyvarovat současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol,
klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) (viz
bod 4.5).

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropenie
Pokud se u pacientů projeví komplikovaná neutropenie (prolongovaná neutropenie, febrilní neutropenie
nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a redukci dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce
Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropenie mohou
být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyšetřeny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání (CHF)
V průběhu léčby a dalšího sledování musí být pacienti monitorováni z hlediska přítomnosti symptomů
městnavého srdečního selhání. U pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami, které byly léčeny
režimem TAC, bylo prokázáno vyšší riziko CHF během prvního roku po léčbě (viz body 4.8 a 5.1).

Pacienti s 4+ uzlinami
Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientů s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky
významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné
analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientů s pozitivními 4 a více
uzlinami (viz bod 5.1).

Starší pacienti
Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů starších 70 let jsou
k dispozici omezené údaje.

Upozornění pro použití u kastračně rezistentního karcinomu prostaty
Ve studii s karcinomem prostaty (TAX 327) bylo léčeno docetaxelem jednou za 3 týdny 333 pacientů,
z toho 209 pacientů bylo ve věku 65 let a více a 68 pacientů bylo starších 75 let. U pacientů léčených
docetaxelem jednou za 3 týdny byla incidence poškození nehtů o ≥ 10 % vyšší u pacientů ve věku 65 let a
více ve srovnání s mladšími pacienty. Incidence horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byla o ≥ % vyšší u pacientů ve věku 75 let a více ve srovnání s mladšími 65 let.

Upozornění pro použití u adenokarcinomu žaludku
Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů
v části studie II. fáze) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a fluoruracilem 74 pacientů ve
věku 65 let nebo více a 4 pacienti byli ve věku 75 let nebo více. V porovnání s mladšími pacienty byla
incidence závažných nežádoucích účinků u starších osob vyšší. Incidence následujících nežádoucích
účinků (všech stupňů): letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí ≥ 10 % byla vyšší
u pacientů ve věku 65 let nebo starších v porovnání s mladšími pacienty. Starší osoby léčené TCF mají být
pečlivě monitorovány.

Docetaxel Ebewe obsahuje ethanol

10/43
Tento léčivý přípravek obsahuje 265 mg alkoholu (ethanolu) v jednom ml koncentrátu pro infuzní roztok,
což odpovídá 26 % w/w. Množství alkoholu v 1 ml tohoto léčivého přípravku odpovídá 7 ml piva a 3 ml
vína.

Dávka 100 mg/m2 tohoto léčivého přípravku podaná dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k
expozici přibližně 71 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi (blood
alcohol concentration - BAC), přibližně o 11,8 mg/100 ml.

Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je BAC přibližně 50 mg/100 ml.

Současné podávání s léky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést k akumulaci
ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou nebo nevyvinutou metabolickou
kapacitou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které
indukují nebo inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny
kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erythromycin. Při léčbě pacientů
těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné
interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu
v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podávání se silným inhibitorem CYP3A4 (např.
ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir,
telithromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit
dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitorem CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii
zahrnující 7 pacientů vedlo současné podávání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem
CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49 %.
Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednizonu byla sledována u pacientů s metastatickým
karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednizonu je známo, že CYP3Aindukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně
podávanými léčivými látkami nebyly in vivo oficiálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevně
vázanými na proteiny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty,
sulfametoxazol a valproát sodný, neovlivnily vazbu docetaxelu na proteiny. Podání dexametazonu
neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich souběžným
podáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi
docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o
50 % vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

Množství alkoholu obsažené v tomto přípravku může ovlivnit účinky dalších přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

11/43
O podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je u
potkanů a králíků jak embryotoxický, tak fetotoxický a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiné
cytotoxické léčivé přípravky může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným
ženám. Z tohoto důvodu nesmí být docetaxel v průběhu těhotenství podáván, pokud to není jednoznačně
indikováno.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, mají být informovány, že je nutno zabránit
otěhotnění a že pokud k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení
Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k
potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem
kojení přerušit.

Antikoncepce u mužů a u žen
Během léčby musí být používána účinná antikoncepce.

Fertilita
V neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může ovlivnit mužskou plodnost (viz bod
5.3). Proto muži léčení docetaxelem nemají během léčby a ještě dalších 6 měsíců po ukončení léčby počít
dítě, a před léčbou mají zvážit možnost konzervace spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Množství alkoholu v tomto přípravku a nežádoucí účinky tohoto přípravku mohou ovlivnit schopnost řídit
vozidla nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.4 a 4.8). Pacienti proto mají být upozorněni na potenciální vliv
množství alkoholu a nežádoucích účinků tohoto přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pacientům má být doporučeno, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud tyto nežádoucí účinky během
léčby pocítí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil pro všechny indikace

Nežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s podáním docetaxelu byly získány od:
• 1312 pacientů léčených pouze docetaxelem v dávce 100 mg/m² a 121 pacientů léčených dávkou
75 mg/m².
• 258 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem.
• 406 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou.
• 92 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem.
• 255 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s kapecitabinem.
• 332 pacientů (TAX 327) léčených docetaxelem v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem (jsou
uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).
•1276 pacientů (744 ve studii TAX 316 a 532 ve studii GEICAM 9805), kteří dostali docetaxel
v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky
související s léčbou).
• 300 pacientů s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části
studie II. fáze) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky
významné nežádoucí účinky související s léčbou).

12/43
• 174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a
fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národního
ústavu pro zhoubné nádory“ (NCI Common Toxicity Criteria) (stupeň 3 = G3, stupeň 3-4 = G3/4, stupeň = G4) a termíny COSTART a MedDRA.
Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky samotného docetaxelu jsou: neutropenie (která byla reversibilní a
nebyla kumulativní; Střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké
neutropenie (< 500 buněk/mm3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a
astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích
účinků docetaxelu může být zvýšena.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které se vyskytly
ve ≥ 10 %. Byla zvýšená incidence závažných nežádoucích účinků (40 % versus 31 %) a nežádoucích
účinků stupně 4 (34 % versus 23 %) při kombinaci s trastuzumabem ve srovnání s léčbou docetaxelem
v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii fáze III u pacientů s karcinomem prsu po selhání léčby
antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (≥ 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz
souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

V souvislosti s užíváním docetaxelu jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po začátku infuze docetaxelu a byly
většinou mírné až středně těžké. Nejčastěji byly zaznamenány návaly horka, vyrážka se svěděním nebo
bez svědění, pocit tlaku na hrudi, bolest zad, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly
charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou či erytémem (viz
bod 4.4).

Poruchy nervového systému
Rozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až středně
závažné neurosenzorické příznaky jsou charakterizovány parestéziemi, dysestéziemi nebo pálivou bolestí.
Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce, vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly
charakterizovány vyrážkou zahrnující lokalizované erupce zejména na nohou a rukou (včetně těžkého
syndromu ruka-noha), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se
zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly zaznamenány těžké
reakce, jako jsou erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly k přerušení nebo
ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo- nebo
hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

13/43
Lokální reakce v místě vpichu byly většinou mírné a vyskytly se ve formě hyperpigmentace, zánětu,
zarudnutí nebo suché pokožky, flebitis nebo extravazátu a otoku žil.
Retence tekutin zahrnuje případy, jako je periferní edém a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální
výpotek, ascites a přírůstek hmotnosti. Periferní edém se obvykle objevuje nejprve na dolních končetinách
s možností generalizace spolu s přírůstkem hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co
do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² v monoterapii u karcinomu prsu:
Třídy orgánových
systémů podle
databáze MedDRA
Velmi časté nežádoucí
účinky

Časté nežádoucí
účinky
Méně časté nežádoucí
účinky
Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %;
včetně sepse a
pneumonie, fatální v
1,7 %).
Infekce spojená s Gneutropenií (G3/4:
4,6 %).

Poruchy krve a
lymfatického systému
Neutropenie (G4:
76,4 %); Anemie (G3/4:
8,9 %); Febrilní
neutropenie.
Trombocytopenie (G4:
0,2 %)

Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita (G3/4:
5,3 %)

Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie
Poruchy nervového
systému
Periferní senzorická
neuropatie (G3: 4,1 %);
Periferní motorická
neuropatie (G3/4: 4 %);
Dysgeusie (závažná:
0,07 %).

Srdeční poruchy Arytmie (G3/4: 0,7 %). Srdeční selhání
Cévní poruchy

Hypotenze; hypertenze;
hemorhagie

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe (závažná:
2,7 %)



Gastrointestinální
poruchy
Stomatitida (G3/4:
5,3 %); Průjem (G3/4:
%); Nauzea (G3/4:
%); Zvracení (G3/4:
%)
Zácpa (těžká: 0,2 %);
Bolest břicha (těžká:
%); Gastrointestinální
krvácení (těžké: 0,3 %)
Esofagitida (těžká:
0,4 %)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie; kožní reakce
(G3/4: 5,9 %); Poruchy
nehtů (těžké: 2,6 %)



Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie (závažná:
1,4 %).
Artralgie


Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace

Retence tekutin
(závažná: 6,5 %);
Astenie (těžká 11,2 %);
Bolest
Reakce v místě vpichu;
Bolest na hrudi
nekardiálního původu
(závažná 0,4 %)

Vyšetření G3/4 vzestup bilirubinu

14/43
v krvi (< 5 %); Gvzestup alkalické
fosfatázy v krvi (< 4 %);
G3/4 vzestup AST (<
3%); G3/4 vzestup ALT
(< 2%)

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² v monoterapii

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4.

Poruchy nervového systému
Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % pacientů s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce
100 mg/m2 v monoterapii. Projevy vymizely spontánně v průběhu 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní. 73 % kožních reakcí
bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce po podání
Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2, a střední doba
do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je
pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u pacientů s premedikací, v porovnání s pacienty bez
premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m2); retence byla však popsána také u některých
pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² v monoterapii u nemalobuněčného
karcinomu plic:
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5 %)
Poruchy krve a lymfatického
systému

Neutropenie (G4: 54,2 %);
Anemie (G3/4: 10,8 %);
Trombocytopenie (G4: 1,7 %)
Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolismu a výživy Anorexie


Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie
(G3/4: 0,8 %)
Periferní motorická neuropatie
(G3/4: 2,5 %)
Srdeční poruchy Arytmie (nezávažné)
Cévní poruchy

Hypotenze
Gastrointestinální poruchy Nauzea (G3/4: 3,3%); Stomatitida
(G3/4: 1,7%); Zvracení (G3/4:
0,8%); Průjem (G3/4: 1,7%)
Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;
Kožní reakce (G3/4: 0,8%)
Poruchy nehtů (závažné 0,8 %)

Poruchy svalové a kosterní Myalgie

15/43
soustavy a pojivové tkáně


Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Astenie (závažná 12,4 %);
Retence tekutin (závažná 0,8 %);
Bolest

Vyšetření G3/4 vzestup bilirubinu v krvi
(< 2 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s doxorubicinem u
karcinomu prsu:
Třídy orgánových
systémů podle databáze
MedDRA
Velmi časté nežádoucí
účinky
Časté nežádoucí účinky Méně časté nežádoucí
účinky
Infekce a infestace Infekce (G3/4: 7,8 %)
Poruchy krve a
lymfatického systému

Neutropenie (G4:
91,7 %); Anemie (G3/4:
9,4 %); Febrilní
neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8 %)

Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita (G3/4:
1.2 %)

Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie
Poruchy nervového
systému

Periferní senzorická
neuropatie (G3: 0,4 %)
Periferní motorická
neuropatie (G3/4: 0,4%)

Srdeční poruchy Srdeční selhání, Arytmie
(nezávažná)

Cévní poruchy

Hypotenze
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea (G3/4: 3,3 %);
Stomatitida (G3/4:
1,7 %); Zvracení (G3/4:
0,8%); Průjem (G3/4:
1,7 %).

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, Poruchy nehtů
(závažné 0,4 %); Kožní
reakce (nezávažné)

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace

Astenie (závažná 8,1 %);
Retence tekutin (těžká
1,2 %); Bolest
Lokální reakce po
podání


Vyšetření G3/4 vzestup bilirubinu
v krvi (< 2,5 %); Gvzestup alkalické
fosfatázy v krvi
(< 2,5 %)
G3/4 vzestup AST
(< 1 %); G3/4 vzestup
ALT (< 1 %).

16/43

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou u
nemalobuněčného karcinomu plic:
Třídy orgánových
systémů podle databáze
MedDRA
Velmi časté nežádoucí
účinky
Časté nežádoucí účinky Méně časté nežádoucí
účinky
Infekce a infestace Infekce (G3/4: 5,7 %)


Poruchy krve a
lymfatického systému
Neutropenie (G4:
51,5 %); Anemie (G3/4:
6,9 %);
Trombocytopenie (G4:
0,5 %).
Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního
systému
Hypersensitivita (G3/4:
2,5 %)



Poruchy metabolismu a
výživy

Anorexie


Poruchy nervového
systému
Periferní senzorická
neuropatie (G3: 3,7 %);
Periferní motorická
neuropatie (G3/4: 2 %).

Srdeční poruchy Arytmie (G3/4: 0,7 %) Srdeční selhání
Cévní poruchy

Hypotenze (G3/4: 0,7 %)
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea (G3/4: 9,6 %),
Zvracení (G3/4: 7,6 %),
Průjem (G3/4: 6,4 %),
Stomatitida (G3/4: 2 %).
Zácpa
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, Poruchy nehtů
(závažné: 0,7 %), Kožní
reakce (G3/4: 0,2 %)

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie (závažná:
0,5 %)

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace

Astenie (těžká 9,9 %);
Retence tekutin (závažná
0,7 %); Horečka (G3/4:
1,2 %)
Lokální reakce po
podání; Bolest

Vyšetření G3/4 vzestup bilirubinu
v krvi (2,1 %); Gvzestup ALT (1,3 %)
G3/4 vzestup AST
(0,5 %); G3/4 vzestup
alkalické fosfatázy
v krvi (0,3 %)


Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem
u karcinomu prsu:
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Velmi časté nežádoucí účinky Časté nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického Neutropenie (G3/4: 32 %),

17/43
systému

Febrilní neutropenie (včetně
neutropenie spojené s horečkou a
užíváním antibiotik) nebo
neutropenická sepse
Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Nespavost
Poruchy nervového systému

Parestezie, Bolest hlavy,
Dysgeuzie; Hypestezie

Poruchy oka Zvýšené slzení; Konjunktivitida
Srdeční poruchy Srdeční selhání
Cévní poruchy Lymfedém
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Epistaxe, Faryngolaryngeální
bolest, Nasofaryngitida, Dyspnoe;
Kašel, Rýma.

Gastrointestinální poruchy Nauzea, Průjem, Zvracení, Zácpa,
Stomatitida, Dyspepsie, Bolest
břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie, Erythém, Vyrážka,
Poruchy nehtů

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Myalgie, Artralgie, Bolest
v končetinách, Bolest kostí,
Bolest zad

Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Astenie; Periferní edém, Pyrexie,
Únava, Zánět sliznice, Bolest,
Onemocnění podobné, chřipce,
Bolest na hrudi, Třesavka.
Letargie
Vyšetření Přírůstek tělesné hmotnosti

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u
karcinomu prsu

Srdeční poruchy
Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % pacientů, kteří užívali docetaxel s trastuzumabem,
v porovnání s 0 % u pacientů léčených samotným docetaxelem. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem
mělo 64 % pacientů předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni se samotným docetaxelem to bylo
55 % pacientů.

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Hematologická toxicita byla u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem zvýšena ve
srovnání se samotným docetaxelem (neutropenie stupně 3/4 32 % versus 22 % - dle NCI-CTC kritérií).
Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně
v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u v 76 % případů stupně 4, vezme-li se
v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Incidence febrilní neutropenie/neutropenické sepse byla
rovněž zvýšena u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem (23 % versus 17 % u pacientů léčených
samotným docetaxelem).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s kapecitabinem u
karcinomu prsu:

18/43
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Velmi časté nežádoucí účinky Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace


Kandidóza úst (G3/4: < 1 %)

Poruchy krve a lymfatického
systému
Neutropenie (G3/4: 63 %),
Anemie (G3/4: 10 %)
Trombocytopenie (G3/4: 3 %)
Poruchy metabolismu a výživy Anorexie (G3/4: 1 %), Snížení
chuti k jídlu
Dehydratace (G3/4: 2 %)
Poruchy nervového systému Dysgeusie (G3/4: <1 %),
Parestesie (G3/4: <1 %)
Závratě; Bolest hlavy (G3/4:
<1 %); Periferní neuropatie
Poruchy oka Zvýšené slzení
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Faryngolaryngeální bolest (G3/4:
%)
Dyspnoe (G3/4: 1 %), Kašel
(G3/4: <1 %), Epistaxe (G3/4:
<1 %)
Gastrointestinální poruchy Stomatitida (G3/4: 18 %), Průjem
(G3/4: 14 %), Nauzea (G3/4:
%); Zvracení (G3/4: 4 %),
Zácpa (G3/4: 1 %), Bolest břicha
(G3/4: 2%); Dyspepsie
Bolest v nadbřišku, sucho
v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně Syndrom "ruka-noha" (G3/4:
24 %), Alopecie (G3/4: 6 %);
Poruchy nehtů (G3/4: 2 %)
Dermatitida, Erytematózní
vyrážka (G3/4: < 1 %), Zabarvení
nehtů, Onycholýza (G3/4: 1 %)
Poruchy svalové a kosterní Myalgie (G3/4: 2 %), Artralgie
(G3/4: 1 %)
Bolest končetin (G3/4: < 1 %);
Bolest zad (G3/4: 1 %)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Astenie (G3/4: 3 %) Horečka
(G3/4: 1 %), Únava/slabost (G3/4:
%), Periferní edém (G3/4: 1 %)
Letargie, Bolest.
Vyšetření Úbytek hmotnosti, G3/4 vzestup
bilirubinu v krvi (9 %).


Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s prednisonem a
prednizolonem u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty:
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Velmi časté nežádoucí účinky Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace Infekce (G3/4: 3,3 %)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Neutropenie (G3/4: 32 %),
Anemie (G3/4: 4,9 %)
Trombocytopenie (G3/4:
0,6 %), Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému Hypersensitivita (G3/4: 0,6 %)
Poruchy metabolismu a výživy Anorexie (G3/4: 0,6 %)
Poruchy nervového systému Periferní senzorická neuropatie
(G3/4: 1,2 %);
Dysgeuzie (G3/4: 0 %)
Periferní motorická neuropatie
(G3/4: 0 %)
Poruchy oka Zvýšené slzení (G3/4:
0,6 %)
Srdeční poruchy Snížení funkce levé komory
srdeční (G3/4: 0,3 %)

19/43
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Epistaxe (G3/4: 0 %), Dyspnoe
(G3/4: 0,6 %), Kašel (G3/4: 0 %)
Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 2,4 %), Průjem
(G3/4: 1,2 %),
Stomatitida/faryngitida (G3/4:
0,9 %), Zvracení (G3/4: 1,2 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie, Poruchy nehtů
(nezávažné)
Exfoliativní vyrážka (G3/4:
0,3 %)
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie (G3/4: 0,3 %), Myalgie
(G3/4: 0,3 %)
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Únava (G3/4: 3,9 %);
Retence tekutin (těžká 0,6 %)



Tabulkový přehled nežádoucích účinků adjuvantní léčby docetaxelem 75 mg/m² v kombinaci
s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s pozitivními uzlinami (TAX 316) a negativními uzlinami
(GEICAM 9805) karcinomu prsu - souhrnné údaje:

Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Velmi časté nežádoucí
účinky
Časté nežádoucí
účinky
Vzácné
nežádoucí
účinky
Infekce a infestace Infekce (G3/4: 2,4 %),
Neutropenická infekce
(G3/4: 2,6 %).

Poruchy krve a lymfatického
systému
Anemie (G3/4: 3 %),
Neutropenie (G3/4:
59,2 %),
Trombocytopenie (G3/4:
1,6 %), Febrilní
neutropenie (G3/4: NA)

Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita
G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolismu a výživy Anorexie (G3/4: 1,5 %)
Poruchy nervového systému Dysgeuzie (G3/4:
0,6 %),
Periferní senzorická
neuropatie (G3/4: 0,1 %)
Periferní
motorická
neuropatie (G3/4:
%);
Synkopa (G3/4:
%),
Neurotoxicita
(G3/4: 0 %),
somnolence
(G3/4: 0 %)
Poruchy oka Konjunktivitida (G3/4:
<0,1 %)
Zvýšené slzení
(G3/4: <0,1 %)

Srdeční poruchy Arytmie (G3/4:
0,2 %)

Cévní poruchy Návaly horka (G3/4:
0,5 %)
Hypotenze (G3/4:
%), Flebitida
(G3/4: 0 %)
Lymfedém
(G3/4:0 %)
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Kašel (G3/4: 0 %)
Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 5 %),
Stomatitida (G3/4:
Bolest břicha
(G3/4: 0,4 %)


20/43
%),
Zvracení (G3/4: 4,2 %),
Průjem (G3/4: 3,4 %);
Zácpa (G3/4:
0,5 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie (přetrvávající <
3%),
Poruchy kůže (G3/4:
0,6%),
Poruchy nehtů (G3/4:
0,4 %)

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Myalgie (G3/4: 0,7 %);
Artralgie (G3/4: 0,2 %)

Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Amenorea (G3/4: NA)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Astenie (G3/4: 10 %),
Pyrexie (G3/4: NA),
Periferní edém (G3/4:
0,2 %)

Vyšetření

Zvýšení tělesné
hmotnosti (G3/4:
%);
Snížení tělesné
hmotnosti (G3/4:
0,2 %)


Popis vybraných nežádoucích účinků adjuvantní léčby docetaxelem 75 mg/m² v kombinaci
s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s pozitivními uzlinami (TAX 316) a
negativními uzlinami (GEICAM 9805) karcinomu prsu.

Poruchy nervového systému
Ve studii TAX 316 se během léčebného období vyskytla periferní senzorická neuropatie a přetrvávala do
sledování doby po léčbě u 84 pacientů (11,3 %) ve skupině léčené TAC a u 15 pacientek (2 %) ve skupině
léčené FAC. Na konci sledování doby po léčbě (medián doby sledování po léčbě 8 let) přetrvávala
periferní senzorická neuropatie u 10 pacientů (1,3 %) ve skupině léčené TAC a u 2 pacientů (0,3 %) ve
skupině léčené FAC.
Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala periferní senzorická neuropatie, která začala v průběhu léčebného
období do sledování doby po léčbě u 10 pacientů (1,9 %) ve skupině léčené TAC a u 4 pacientů (0,8 %) ve
skupině léčené FAC. Na konci sledování doby po léčbě (medián doby sledování po léčbě 10 let a měsíců) byla pozorována přetrvávající periferní senzorická neuropatie u 3 pacientů (0,6 %) ve skupině
léčené TAC a u 1 pacienta (0,2 %) ve skupině léčené FAC.

Srdeční poruchy
Ve studii TAX316 bylo u 26 pacientů (3,5 %) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientů (2,3 %) ve skupině
léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. S výjimkou jednoho pacienta v každé skupině byla
diagnóza CHF stanovena ve všech případech déle než 30 dní po ukončení léčby. Dva pacienti ve skupině
TAC a 4 pacienti ve skupině FAC zemřeli na srdeční selhání.
Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientů (0,6 %) ze skupiny TAC a 3 pacientů (0,6 %) ze skupiny FAC
rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě.

21/43
Na konci sledování doby po léčbě (skutečný medián doby sledování 10 let a 5 měsíců) neměl ve skupině
TAC ani jedna pacient CHF a jeden pacient z TAC skupiny zemřel v důsledku dilatační kardiomyopatie.
Ve skupině FAC přetrvávalo CHF u 1 pacienta (0,2 %).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Ve studii TAX316 byla u 687 ze 744 pacientů (92,3 %) ve skupině léčené TAC a u 645 ze 736 pacientů
(87,6 %) ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po ukončení
chemoterapie.
Na konci sledování doby po léčbě (skutečný medián doby sledování 8 let) byla alopecie nadále
pozorována u 29 pacientů ve skupině léčené TAC (3,9 %) a u 16 pacientů ve skupině FAC (2,2 %).

Ve studii GEICAM 9805 se vyskytla alopecie během léčebného období a přetrvávala až do sledování po
léčbě u 49 pacientů (9,2 %) ve skupině TAC a u 35 pacientů (6,7 %) ve skupině FAC. Alopecie spojená se
studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila během sledování po léčbě u 42 pacientů (7,9 %) ze
skupiny TAC a u 30 pacientů (5,8 %) ze skupiny FAC. Na konci sledování doby po léčbě (medián doby
sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců) alopecie přetrvávala u 3 pacientů (0,6 %) ze skupiny TAC a u pacienta (0,2 %) ze skupiny FAC.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Ve studii TAX316 se vyskytla amenorea během léčebného období a přetrvávala během doby sledování po
léčbě po ukončení chemoterapie u 202 pacientek ze 744 (27,2 %) ve skupině TAC a u 125 pacientek ze
736 (17,0 %) ve skupině FAC. Na konci sledování doby po léčbě (medián doby sledování po léčbě 8 let)
amenorea přetrvávala u 121 pacientek ze 744 (16,3 %) ze skupiny TAC a u 86 pacientek (11,7 %) ze
skupiny FAC. Ve studii GEICAM 9805 se vyskytla amenorea během léčebného období a přetrvávala
během doby sledování po léčbě u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve
skupině FAC. Na konci období sledování doby po léčbě (medián doby sledování po léčbě 10 let a měsíců) amenorea přetrvávala u 7 pacientek (1,3 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ze skupiny
FAC.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Ve studii TAX316 se během léčebného období vyskytl periferní edém a přetrvával během doby sledování
po léčbě po ukončení chemoterapie u 119 ze 744 pacientů (16,0 %) ve skupině léčené TAC a u 23 ze pacientů (3,1 %) ve skupině léčené FAC. Na konci sledování doby po léčbě (skutečný medián doby
sledování po léčbě 8 let) periferní edém přetrvával u 19 pacientů (2,6 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientů
(0,5 %) ze skupiny FAC. Ve studii TAX316 se během léčebného období vyskytl lymfedém a přetrvával
během doby sledování po léčbě po ukončení chemoterapie u 11 ze 744 pacientů (1,5 %) ve skupině léčené
TAC a u 1 ze 736 pacientů (0,1 %) ve skupině léčené FAC. Na konci sledování doby po léčbě (skutečný
medián doby sledování po léčbě 8 let) lymfedém přetrvával u 6 pacientů (0,8 %) ze skupiny TAC a u pacienta (0,1 %) ze skupiny FAC. Ve studii TAX316 se vyskytla astenie během léčebného období a
přetrvávala během doby sledování po léčbě po ukončení chemoterapie u 236 ze 744 pacientů (31,7 %) ve
skupině léčené TAC a u 180 ze 736 pacientů (24,5 %) ve skupině léčené FAC. Na konci sledování doby
po léčbě (skutečný medián doby sledování po léčbě 8 let) astenie přetrvávala u 29 pacientů (3,9 %) ze
skupiny TAC a u 16 pacientů (2,2 %) ze skupiny FAC.

Ve studii GEICAM 9805 se vyskytl periferní edém během léčebného období a přetrvával během doby
sledování po léčbě u 4 pacientů (0,8 %) ve skupině léčené TAC a u 2 pacientů (0,4 %) ve skupině léčené
FAC. Na konci sledování doby po léčbě (medián doby sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců) periferní
edém nepřetrvával u žádného pacienta (0 %) ze skupiny TAC a přetrvával u 1 pacienta (0,2 %) ze skupiny
FAC. Lymfedém, který se vyskytl během léčebného období, přetrvával během doby sledování po léčbě u
pacientů (0,9 %) ze skupiny TAC a u 2 pacientů (0,4 %) z FAC skupiny. Na konci sledování doby po

22/43
léčbě lymfedém přetrvával u 4 pacientů (0,8 %) ze skupiny TAC a u 1 pacienta (0,2 %) ze skupiny FAC.
Astenie, která započala během léčebného období, přetrvávala během sledování po léčbě u 12 pacientů (2,%) ze skupiny TAC a u 4 pacientů (0,8 %) z FAC skupiny. Na konci sledování doby po léčbě astenie
přetrvávala u 2 pacientů (0,4 %) ze skupiny TAC a u 2 pacientů (0,4 %) ze skupiny FAC.

Akutní leukémie / Myelodysplastický syndrom
Po 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukémie u 3 ze 744 pacientů (0,4 %) ve
skupině TAC a u 1 ze 736 pacientů (0,1 %) ve skupině FAC. Jeden pacient z TAC skupiny (0,1 %) a jeden
pacient z FAC skupiny (0,1 %) zemřeli na AML v době sledování po léčbě (medián doby sledování po
léčbě 8 let). Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientů (0,3 %) ve skupině léčené TAC a
u 1 ze 736 pacientů (0,1 %) ve skupině léčené FAC.
Po 10 letech sledování po léčbě ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukémie u 1 z 532 pacientů
(0,2 %) ze skupiny TAC. Ve skupině FAC nebyly hlášeny žádné případy. U žádného pacienta nebyl
diagnostikován myeloplastický syndrom ani v jedné léčebné skupině.

Neutropenické komplikace
Následující tabulka ukazuje snížení incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické
infekce u pacientů, kteří dostali primární profylaxi G-CSF poté, co byla v léčebné skupině TAC ve studii
GEICAM povinná.

Neutropenické komplikace u pacientů léčených TAC s nebo bez primární profylaxi G-CSF (GEICAM
9805):
Bez primární G-CSF profylaxe
(n = 111)
n (%)
S primární G-CSF profylaxí
(n = 421)
n (%)
Neutropenie (stupeň 4) 104 (93,7) 135 (32,1)
Febrilní neutropenie 28 (25,2) 23 (5,5)
Neutropenická infekce 14 (12,6) 21 (5,0)
Neutropenická infekce
(stupeň 3-4)
(1,8) 5 (1,2)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku:
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Velmi časté nežádoucí účinky Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace

Neutropenická infekce; Infekce
(G3/4: 11,7 %)

Poruchy krve a lymfatického
systému


Anemie (G3/4: 20,9 %);
Neutropenie (G3/4: 83,2 %);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8 %);
Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)
Poruchy metabolismu a výživy Anorexie (G3/4: 11,7 %)
Poruchy nervového systému Periferní senzorická neuropatie
(G3/4: 8,7 %)
Závrať (G3/4: 2,3 %); Periferní
motorická neuropatie (G3/4:
1,3 %)
Poruchy oka Zvýšená tvorba slz (G3/4: 0 %)
Poruchy ucha a labyrintu Poruchy sluchu (G3/4: 0 %)
Srdeční poruchy Arytmie (G3/4: 1,0 %).

23/43
Gastrointestinální poruchy

Průjem (G3/4: 19,7 %); Nauzea
(G3/4: 16 %); Stomatitida (G3/4:
23,7 %); Zvracení (G3/4: 14,3 %)
Zácpa (G3/4: 1,0 %); Bolest
břicha (G3/4: 1,0 %);
Esofagitis/porucha
polykání/bolesti při polykání
(G3/4: 0,7 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0 %) Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7 %);
Poruchy nehtů (G3/4: 0,7 %);
Exfoliace kůže (G3/4: 0 %)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

Letargie (G3/4: 19,0 %); Horečka
(G3/4: 2,3 %); Retence tekutin
(závažná/život ohrožující: 1 %)


Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku:

Poruchy krve a lymfatického systému
Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie (neutropenická
infekce) vyskytly u 17,2 %, respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,% pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a
3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe
G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a fluoruracilem u karcinomu hlavy a krku:

• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

Třídy orgánových
systémů podle
databáze MedDRA
Velmi časté nežádoucí
účinky
Časté nežádoucí účinky Méně časté nežádoucí
účinky
Infekce a infestace Infekce (G3/4: 6,3 %);
Neutropenická infekce

Novotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Nádorová bolest (G3/4:0,%)

Poruchy krve a
lymfatického systému

Neutropenie (G3/4:
76,3 %); Anemie (G3/4:
9,2 %);
Trombocytopenie (G3/4:
5,2 %)
Febrilní neutropenie


Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita
(nezávažná)

Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie (G3/4: 0,6 %)
Poruchy nervového
systému

Dysgeusie/Parosmie;
Periferní senzorická
neuropatie (G3/4:0,6 %)
Závrať


Poruchy oka

Zvýšená tvorba slz;
Konjunktivitida


24/43
Poruchy ucha a
labyrintu
Poruchy sluchu
Srdeční poruchy

Ischemie myokardu (G3/4:
1,7 %);
Arytmie (G3/4: 0,6 %)

Cévní poruchy

Žilní poruchy (G3/4: 0,6%)
Gastrointestinální
poruchy

Nauzea (G3/4: 0,6 %);
Stomatitida (G3/4:
4,0 %); Průjem (G3/4:
2,9 %); Zvracení (G3/4:
0,6 %)
Zácpa; Ezofagitida/porucha
polykání/bolesti při
polykání (G3/4: 0,6 %);
Bolest břicha; Dyspepsie;
Gastrointestinální krvácení
(G3/4: 0,6 %)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 10,9 %) Svědivá vyrážka; Suchá
kůže; Olupování kůže
(G3/4: 0,6 %)

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie (G3/4: 0,6 %)


Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 3,4 %);
Horečka (G3/4: 0,6 %);
Retence tekutin; Edém

Vyšetření Přírůstek tělesné hmotnosti

• Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Třídy orgánových
systémů podle
databáze MedDRA
Velmi časté nežádoucí
účinky
Časté nežádoucí
účinky
Méně časté nežádoucí
účinky
Infekce a infestace Infekce (G3/4: 3,6 %) Neutropenická infekce
Novotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Nádorová bolest (G3/4:
1,2 %)

Poruchy krve a
lymfatického systému
Neutropenie (G3/4:
83,5 %); Anemie (G3/4:
12,4 %);
Trombocytopenie(G3/4:
4,0 %); Febrilní
neutropenie

Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie (G3/4:
12,0 %)

Poruchy nervového
systému
Dysgeusie/Parosmie
(G3/4: 0,4 %); Periferní
senzorická neuropatie
(G3/4: 1,2%)
Závrať (G3/4: 2,0 %);
Periferní motorická
neuropatie (G3/4:
0,4 %)

Poruchy oka Zvýšená tvorba slz Konjunktivitida
Poruchy ucha a
labyrintu
Poruchy sluchu (G3/4:
1,2 %)


25/43
Srdeční poruchy Arytmie (G3/4: 2,0 %) Ischemie myokardu
Cévní poruchy Žilní poruchy
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea (G3/4: 13,9 %);
Stomatitida (G3/4:
20,7 %); Zvracení
(G3/4: 8,4 %); Průjem
(G3/4: 6,8 %);
Ezofagitida/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0 %); Zácpa (G3/4:
0,4 %)
Dyspepsie (G3/4:
0,8 %);
Gastrointestinální bolest
(G3/4: 1,2 %);
Gastrointestinální
hemorhagie (G3/4:
0,4 %)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie (G3/4: 4,0 %);
Svědivá vyrážka
Suchá pokožka;
Deskvamace

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie (G3/4: 0,4 %)
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 4,0 %);
Horečka (G3/4: 3,6 %);
Retence tekutin (G3/4:
1,2 %); Edém (G3/4:
1,2 %)

Vyšetření Úbytek hmotnosti Přírůstek hmotnosti

Postmarketingové zkušenosti

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s další protinádorovou léčbou, o které je známo, že je
spojována s dalšími primárními malignitami, byl zaznamenán vznik dalších primárních malignit
(frekvence není známa), včetně non-Hodgkinova lymfomu. V pivotních klinických studiích u karcinomu
prsu při použití režimu TAC byly hlášeny akutní myeloidní leukemie a myelodysplastický syndrom
(frekvence méně časté).

Poruchy krve a lymfatického systému
Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná
intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo s multiorgánovým selháním.

Poruchy imunitního systému
Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce (frekvence není známo) na docetaxel u pacientů, kteří již předtím
prodělali hypersenzitivní reakce na paklitaxel.

Poruchy nervového systému
Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se
někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka
Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se
typicky objevují během infuze léčivého přípravku v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy
byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo

26/43
bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením. Případy cystoidního
makulárního edému (CMO) byly hlášeny u pacientů léčených docetaxelem.

Poruchy ucha a labyrintu
Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy
Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.
U pacientů léčených docetaxelem v kombinovaném režimu spolu s doxorubicinem, 5-fluoruracilem
a/nebo cyklofosfamidem byla hlášena ventrikulární arytmie včetně ventrikulární tachykardie (frekvence
není známo), někdy s fatálními následky.

Cévní poruchy
Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácně byl zaznamenán syndrom akutní respirační tísně a případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy,
intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být někdy fatální.
Vzácné případy radiační pneumonie byly hlášeny u pacientů léčených současně radioterapií.

Gastrointestinální poruchy
Vzácně byly zaznamenány případy enterokolitidy, včetně kolitidy, ischemické kolitidy a neutropenické
enterokolitidy s potenciálně fatálním koncem (frekvence není známa).
Vzácně byl zaznamenán výskyt dehydratace v důsledku poruchy trávicího traktu, včetně enterokolitidy a
gastrointestinální perforace. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní
poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Při léčbě docetaxelem byly hlášeny případy kožního lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema
multiforme a závažné kožní nežádoucí účinky jako Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická
epidermální nekrolýza (TEN) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP). V některých
případech se mohou na jejich vzniku podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny
podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy přetrvávající
alopecie (frekvence není známo).

Poruchy ledvin a močových cest
Byla hlášena porucha funkce ledvin a selhání ledvin. Přibližně ve 20 % těchto případů nebyly žádné
rizikové faktory pro akutní selhání ledvin jako je současné podávání nefrotoxických léčivých přípravků a
gastrointestinálních poruch.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vzácně byla zaznamenána postradiační „recall“ reakce.
V místě předchozí extravazace byla (s frekvencí není známo) pozorována „recall“ reakce (opakování
kožní reakce v místě předchozí extravazace po podání docetaxelu na jiném místě).
Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Vzácně byly
zaznamenány dehydratace a plicní edém.


27/43
Poruchy metabolismu a výživy
Byly hlášeny případy nerovnováhy elektrolytů. Byly hlášeny případy hyponatremie, většinou spojené
s dehydratací, zvracením a zápalem plic. Hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie byly
pozorovány obvykle ve spojení s gastrointestinálními poruchami, a zejména s průjmem. Byl hlášen výskyt
syndromu nádorového rozpadu, potenciálně fatální (s frekvencí není známo).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Při léčbě docetaxelem byla hlášena myositida (s frekvencí není známo).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Vyskytlo se jen velmi málo případů předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo
antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě
monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků.
Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní
neurotoxicita a mukositida. Pacient má být léčen G-SCF co nejrychleji po zjištění předávkování.
V případě potřeby má být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná
přírodní léčiva, taxany, ATC kód: L01CD02.

Mechanismus účinku
Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující
jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu množství volného tubulinu. Vazba docetaxelu na
mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální
mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky
In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským
nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel
dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným rezidenčním časem. Navíc bylo
zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-
glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence.
In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální
protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost


28/43
Karcinom prsu

DOCETAXEL v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)
Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě
pacientů s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle
Karnovského (KPS) ≥ 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3,
4+) bylo randomizováno 1491 pacientů, kteří byli léčeni buď docetaxelem 75 mg m² podaným jednu
hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m² (rameno TAC), nebo doxorubicinem mg/m² následovaným fluoruracilem 500 mg/m² a cyklofosfamidem 500 mg/m² (rameno FAC). Oba
režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infuzi,
ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenózní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární
profylaxe u pacientů, kteří prodělali komplikovanou neutropenii (febrilní neutropenie, prolongovaná
neutropenie nebo infekce). Pacientky v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi – ciprofloxacin mg p.o dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou
ramenech po ukončení chemoterapie pacientky s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových
receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle
směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % pacientů v rameni TAC a 72 % pacientů v rameni
FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientů. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po
zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo medián sledování 55 měsíců. Finální analýza byla
provedena poté, co všichni pacienti absolvovali návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich
nedošlo k DFS příhodě anebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla
primárním koncovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním koncovým
parametrem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuálním mediánu sledování v délce 96 měsíců. Významně delší
beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během
10 let byla nižší u pacientek, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus
45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž
významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 % versus 69 %), to znamená snížení absolutního
rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientů s pozitivními 4 a více
uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen
pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientů s pozitivními 4 a více uzlinami.
Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání
s režimem FAC.
Byly analyzovány podskupiny pacientů v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních
prognostických faktorů:
Beznádorové přežití Celkové přežití
Podskupina
pacientů
Počet
pacientů
Poměr
rizik*
95% CI p = Poměr
rizik*
95% CI p =
Počet
pozitivních
uzlin

Celkově
1-







0,0,



0,68-0,0,58-0,



0,0,



0,0,



0,61-0,0,46-0,



0,0,
29/43
4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,* poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve
srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami vhodné k podávání chemoterapie
(GEICAM 9805)
Údaje z multicentrické otevřené randomizované studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě
pacientů s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. pacientů bylo randomizováno buď do skupiny léčené docetaxelem v dávce 75 mg/m2 podávané za jednu
hodinu po doxorubicinu v dávce 50 mg/m2 a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m2 (539 pacientů ve větvi
TAC) nebo do skupiny léčené doxorubicinem v dávce 50 mg/m2 následovaným fluoruracilem v dávce mg/m2 a cyklosfosfamidem v dávce 500 mg/m2 (521 pacientů ve větvi FAC) jakožto adjuvantní léčbě
pacientů s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami s vysokým rizikem relapsu podle St.
Gallen kritérií z roku 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký
histologický/nukleární stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány
jednou za 3 týdny v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván jednohodinovou infuzí, všechny ostatní léčivé
přípravky byly podávány intravenózně 1. den každé tři týdny. Ve větvi TAC byl po randomizaci pacientů nastaven primární profylaktický G-CSF jako povinný. Výskyt neutropenie stupně 4, febrilní
neutropenie a neutropenické infekce byl snížen u pacientů, kteří dostávali primární profylaxi G-CSF (viz
bod 4.8). V obou větvích dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ po posledním cyklu
chemoterapie tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána
v souladu s postupy účastnícího se zdravotnického zařízení, a to 57,3 % pacientů ve větvi TAC a 51,2 %
pacientů ve větvi FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena
poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců).
Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo
sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem
studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití
bez onemocnění, než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika
relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Při mediánu
sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu
v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), (p=0,1646). Mezi
údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní
trend ve prospěch TAC.
Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve větvi TAC, kdy u pacientů
léčených TAC došlo k 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizik = 0,76, 95% IS (0,1,26, p = 0.29). Rozložení OS však nebylo signifikantně odlišné v obou skupinách.
Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC bylo zjištěno 9% snížení rizika
úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).
Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 %
ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.


30/43
Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny
pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýza podskupin – Studie adjuvantní terapie u pacientů s karcinomem prsu s negativními uzlinami
(analýza populace zamýšlené léčit):
Podskupina pacientů Počet pacientů ve
skupině TAC
Přežití bez projevů nemoci
Poměr rizik* 95% IS
Celkem 539 0,68 0,49-0,Věková kategorie < 50 let
≥ 50 let


0,0,
0,43-1,0,43-1,Věková kategorie < 35 let
≥ 35 let


0,0,
0,11-0,0,52-1,Stav hormonálních
receptorů
Negativní
Pozitivní




0,0,

0,45-1,0,4-0,Velikost nádoru
≤ 2 cm
> 2 cm


0,0,
0,43-1,0,45-1,Histologický stupeň
Stupeň 1 (včetně
nehodnoceného stupně)
Stupeň 2
Stupeň


0,
0,0,
0,24-2,
0,46-1,0,39-0,Stav menopauzy
Pre-menopauzální
Pomenopauzální


0,0,
0,40-0,47-1,*poměr rizik (TAC/FAC) méně než 1 naznačuje, že léčba TAC je spojena s delším přežitím bez projevů
nemoci než FAC.

Byla provedena ověřovací analýza podskupin ohledně přežití bez projevů nemoci u pacientů, kteří splnili
St. Gallen kritéria chemoterapie z roku 2009 (ITT populace), která je prezentována níže:

TAC FAC Poměr rizik
(TAC/FAC)


Podskupiny

(n=539) (n=521) (95% IS) hodnota p

Splnění relativní
indikace pro
chemoterapii a


Ne (8,4 %)
(11,5 %)
0.796
(0,434 - 1,459)
0,Ano (14,8 %)
(23,5 %)
0,606
(0,42 - 0,877)
0,
TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid

31/43
FAC = fluoruracil, doxorubicin a cyklofosfamid
IS = interval spolehlivosti; ER = estrogenový receptor
PR = progesteronový receptor
a ER/PR-negativní nebo Stupeň 3 nebo velikost nádoru > 5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl určen pomocí Coxova proporcionálního modelu rizik s terapeutickou
skupinou jako faktorem.

DOCETAXEL v monoterapii
Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem pacientů po selhání alkylačních látek a 392 pacientů po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího
karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m² každé 3 týdny.

U pacientů po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m² každé týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p =
0,38), ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento
odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007).
U tří pacientů (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 pacientů byla ukončena
léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního městnavého srdečního selhání).

U pacientů po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycinu C a vinblastinu (mg/m² každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus
12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil
celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu
zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem
v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny.
Randomizováno bylo celkem 449 pacientů. Byl jim podáván buď docetaxel v monoterapii v dávce mg/m2 ve formě 1-hodinové infuze, nebo paklitaxel 175 mg/m² v 3-hodinové infuzi. Oba režimy byly
podávány každé 3 týdny.
Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs 25 %, p = 0,10),
docetaxel prodloužil průměrnou dobu do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián
přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03).
Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání
s paklitaxelem (23,0 %).

DOCETAXEL v kombinaci s doxorubicinem
Byla provedena jedna velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 pacientů s dosud neléčeným
metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m²) a docetaxel (mg/m²) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m²) s cyklofosfamidem (600 mg/m²) (rameno
AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

• Doba do progrese (time to progression – TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC,
p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95% CI: 33,4 – 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne
(95% CI 27,4 – 36,0) v rameni AC.

32/43
• Celkové procento odpovědí (overall response rate – ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než
v rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95% CI: 52,8 – 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95% CI:
39,8 – 53,2) v rameni AC.

V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %),
febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %),
astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC
byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence
těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce
levé srdeční komory (LVEF) o ≥ 20 % (13,1 % versus 6,1 %), absolutní pokles LVEF o ≥ 30 % (6,2 %
versus 1,1 %). K toxickému úmrtí došlo u jednoho pacienta v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u pacientů v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).
V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného
sledování porovnatelná a stabilní.

DOCETAXEL v kombinaci s trastuzumabem
Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl studován při léčbě nemocných s karcinomem prsu
s overexpresí HER2, které neprodělaly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo
randomizováno 186 nemocných, které užívaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 %
nemocných užívalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u
nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní
testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší
část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 %
nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky
týkající se účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr Docetaxel plus trastuzumabn = Docetaxeln = Procento odpovědi (95% CI) 61 % (50 - 71) 34 % (25 - 45)
Střední doba trvání odpovědi
(měsíce) (95% CI)
11,4 (9,2 - 15,0) 5,1 (4,4 - 6,2)
Střední doba do progrese (TTP)
(měsíce) (95% CI)
10,6 (7,6 - 12,9) 5,7 (5,0 - 6,5)
Střední doba přežití (měsíce)
(95% CI)
30,52 (26,8 – ne) 22,12 (17,6 - 28,9)
ne – nestanoveno nebo dosud nedosaženo
Analýza celého souboru (intent-to-treat)
Odhadovaná střední doba přežití

DOCETAXEL v kombinaci s kapecitabinem
Data z jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu
v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem
prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do
ramene docetaxel (75 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabin (mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 pacientů bylo randomizováno
k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití
bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní
(docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech
randomizovaných pacientů (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 %
(docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel +

33/43
kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní
(docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie
Ve studii fáze III u dříve léčených pacientů byly doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové
přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m² než u nejlepší podpůrné léčby (Best
Supportive Care – BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu
(40 %) než u BSC (16 %).
U pacientů léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m² byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových
analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p =
0,06) a radioterapie (p < 0,01).
Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných pacientů a střední doba trvání odpovědi byla 26,týdne.

DOCETAXEL v kombinaci s platinou u pacientů bez předchozí chemoterapie
Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 pacientů s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia IV,
s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni
chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m²
v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 – minut každé tři týdny, nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m² v jednohodinové infuzi v kombinaci s
karboplatinou (plocha pod křivkou – AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 – 60 minut každé tři týdny, nebo k
léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m² aplikovaným po dobu 6 –10 minut v den 1, 8, 15 a 22, s následnou
aplikací cisplatiny 100 mg/m² v den 1 s opakováním každé 4 týdny.

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány
v tabulce:

Tcis
n = Vcis
n = Statistická analýza
Celkové přežití
(primární cíl):

Střední doba přežití
(měsíce)
11,3 10,1 Poměr rizika: 1,122 [97,2%
CI: 0,937; 1,342]*
jednoleté přežití (%)

46 41 Léčebný rozdíl: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
dvouleté přežití (%) 21 14 Léčebný rozdíl: 6,2 %
[95% CI: 0,2; 12,3]
Střední doba do progrese (týdny): 22,0 23,0 Poměr rizika: 1,[95% CI: 0,876; 1,216]
Celkové procento odpovědi (%): 31,6 24,5 Léčebný rozdíl: 7,1 %
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a
oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků Euro
QoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského
(KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací V Cis prokázána ani ekvivalence, ani
horší účinnost.


34/43
Karcinom prostaty
Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u pacientů
s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované
multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 pacientů s koeficientem tělesné
výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60 % do následujících ramen:
• Docetaxel 75 mg/m² každé 3 týdny, 10 cyklů.
• Docetaxel 30 mg/m² týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.
• Mitoxantron 12 mg/m² každé 3 týdny, 10 cyklů.
Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně
podávaným kontinuálně.

U pacientů, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové
přežití ve srovnání s pacienty léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni
s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s
mitoxantronem. Výsledky účinnosti docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující
tabulce:

Cílová hodnota Docetaxel každé týdny
Docetaxel každý
týden
Mitoxantrone
každé 3 týdny
Počet pacientů
Střední doba přežití (měsíce)
95% CI
Poměr rizik
95% CI
Hodnota p†*
18,(17,0 - 21,2)
0,(0,619 - 0,936)
0,17,(15,7 - 19,0)
0,(0,747 - 1,113)
0,16,(14,4 - 18,6)
Počet pacientů
Procento PSA** odpovědi
95% CI
Hodnota p*
45,(39,5 - 51,3)
0,47,(41,9 - 53,9)
< 0,31,(26,4 - 37,3)
Počet pacientů
Procento snížení bolesti (%) 95%
CI
Hodnota p*
34,(27,1 - 42,7)
0,31,(24,0 - 39,1)
0,21,(15,5 - 28,9)
Počet pacientů
Procento odpovědi nádoru (%)
95% CI
Hodnota p*
12,(7,2 - 18,6)
0,8,(4,2 - 14,2)
0,6,(3,0 - 12,1)
†Stratifikovaný log rank test
*Práh statistické významnosti = 0,**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní
profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé pacienty bude podávání
docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.

Adenokarcinom žaludku
Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem
žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro

35/43
metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo
léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T)(75 mg/m² v den 1) v kombinaci s cisplatinou
(C) (75 mg/m² v den 1) a fluoruracilem (F)(750 mg/m² denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/mv den 1) a fluoruracilem (1000 mg/m² denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF
a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a
(v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílem studie. Snížení rizika
progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene.
Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika
úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku
Cílová hodnota TCF
n= CF
n = Medián TTP (měsíce)
(95% CI)
5,(4,86 - 5,91)
3,(3,45 - 4,47)
Poměr rizik
(95% CI)
*p-hodnota
1,(1,189 - 1,825)
0,Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
Dvouletý předodhad (%)
9,(8,38 - 10,58)
18,8,(7,16 - 9,46)
8,Poměr rizik
(95% CI)
*p-hodnota
1,(1,041-1,606)
0,Poměr celkové odpovědi
(CR+PR) (%)
36,7 25,p-hodnota 0,Progresivní onemocnění jako
celková nejlepší odpověď (%)
16,7 25,* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy ukázaly vždy větší prospěch TCF ramene v porovnání s CF
ramenem.

Analýza aktualizace doby přežití provedená při následném sledování s mediánem doby 41,6 měsíců dále
neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF
režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18. a 30. měsícem následného sledování.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF
ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového
zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS
(p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku

• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)
Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a
krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323).
V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním
stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni

36/43
docetaxelem (T) 75 mg m² následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m² následovanou fluoruracilem (F) mg/m² na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (≥ 25 % redukce v dvojrozměrně měřené
velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdnů a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u
nichž nemoc neprogredovala, podstoupili radioterapii. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních
postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) mg/m2 následovanou fluoruracilem (F)1000 mg/m² na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány
každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď
(≥ 25 % redukce velikosti dvojrozměrně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální
přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění
neprogredovalo, 7týdenní radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie
byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 –
70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním
interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka
70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před
nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg
perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl
této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF
větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců.
Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví
(medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika úmrtí, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou
popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým SCCHN (Intent-to-
treat analýza):
Cílová hodnota Docetaxel +Cis +
5-FU
n = Cis + FU
n = Medián přežití bez další progrese (měsíce)
(95% CI)
Upravený poměr rizika
(95% CI)
*p- hodnota
11,(10,1 - 14,0)
8,(7,4 - 9,1)
0,(0,55 - 0,89)
0,Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
Poměr rizika
(95% CI)
**p- hodnota
18,(15,7 - 24,0)
14,(11,6 - 18,7)
0,(0,56 - 0,93)
0,Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)
(95% CI)
67,(60,4 - 74,6)
53,(46,0 - 61,0)
***p-hodnota 0,Nejlepší celková odpověď na léčbu ve studii
[chemoterapie +/- radioterapie] (%)
(95% CI)
72,(65,1 - 78,8)
58,(51,0 - 65,8)
***p- hodnota 0,Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ±
radioterapii (měsíce)
(95% CI)
n = 15,(13,4 - 24,6)
n = 11,(10,2 - 17,4)

37/43
Poměr rizika
(95% CI)
**p-hodnota
0,(0,52 - 0,99)
0,Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + FU
*Cox model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní
stav PSWHO)
**Logrank test
*** Chi-square test

Parametry kvality života
U pacientů léčených TPF se jejich celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo v porovnání
s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosu
Hodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená tak, aby měřila srozumitelnost řeči,
schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.
Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi
v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo
adekvátní zvládnutí bolesti.

• Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)
V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a
účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a
krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním
stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž
onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací
vyléčeni, a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo
výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s
docetaxelem užívali docetaxel (T) 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) mg/m², podanou jako 30minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí
fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, podstoupili chemoradioterapii (CRT) podle
protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni užívali cisplatinu (P) 100 mg/m² v 30minutové až
tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den
od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni pacienti, u nichž nedošlo
k progresi onemocnění, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.
Pacienti v obou léčebných ramenech podstoupili po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny
a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7týdenní
chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové
infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím
denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy).
Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo
krční disekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem užívali profylakticky antibiotika. Primární
cíl studie, celkové přežití (OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058) v rameni s docetaxelem než
v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30% redukcí rizika úmrtí v porovnání s PF (hazard
ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54 - 0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29% redukci rizika progrese nebo úmrtí a měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět
statisticky významné, HR 0,71; 95% CI 0,56 - 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou
uvedeny v následující tabulce.

38/43

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a
krku, SCCHN (Intent-to-Treat Analýza):
Cílová hodnota Docetaxel + Cis + FU
n = Cis + FU
n = Medián celkového přežití (měsíce)
(95% CI)
Poměr rizika:
(95% CI)
*p - hodnota
70,(49,0 - NA)
30,(20,9 - 51,5)
0,(0,54 - 0,90)
0,Medián PFS (měsíce)
(95% CI)
Poměr rizika:
(95% CI)
**p - hodnota
35,(19,3 - NA)
13,(10,6 - 20,2)
0,(0,56 – 0,90)
0,Nejlepší celková odpověď (CR + PR)
na chemoterapii (%)(95% CI)
***p -hodnota
71,(65,8 - 77,2)
64,(57,9 - 70,2)
0,Nejlepší celková odpověď (CR + PR)
na léčbu ve studii [chemoterapie +/-
chemoradioterapie] (%)
(95% CI)


***p - hodnota


76,(70,8 - 81,5)


71,(65,5 - 77,1)
0,Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluoruracil
* nepřizpůsobený log-rank test
** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
***Chi square test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
NA-neuplatňuje se

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s docetaxelem u všech
podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom
prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III
méně diferencovaný (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému
farmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí
fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

Distribuce
Po podání dávky 100 mg/m2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu plazmatické
hladiny 3,7 μg/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h*μg/ml. Střední hodnoty

39/43
celotělové clearance byly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl celotělové
clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny plazmy.

Eliminace
U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel byl
vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciární butylesterové skupiny
zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané
radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako
jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství ve
formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní skupiny pacientů
Věk a pohlaví
Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické
parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze I.
Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Porucha funkce jater
U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehkou nebo středně
těžkou poruchu funkce jater (hodnoty ALT, AST ≥ 1,5 násobek horní hranice normy a současně hodnota
alkalické fosfatázy ≥ 2,5 násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance v průměru o 27 %
(viz bod 4.2).

Retence tekutin
Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty
se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná terapie

Doxorubicin
Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny
doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu
nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin
Studie fáze I, hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně, neprokázaly žádný
vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku
významného metabolitu kapecitabinu 5 ́-DFUR.

Cisplatina
Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii.
Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání
samotné cisplatiny.

Cisplatina a fluoruracil
Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a fluoruracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv
na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.


40/43
Prednizon a dexametason
Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametazonem
byl studován u 42 pacientů.

Prednizon
Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace
chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu ani ve
zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou
v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může
poškozovat samčí plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Bezvodá kyselina citronová
Makrogol Polysorbát Ethanol 96%

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Doba použitelnosti po prvním otevření:
28 dní.

Podmínky uchovávání po prvním otevření:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Doba použitelnosti po naředění:
Infuzní roztok docetaxelu je přesycený roztok, který proto může během času krystalizovat/vysrážet se.
Infuzní roztok je před použitím nutno pečlivě vizuálně zkontrolovat na výskyt sraženiny. Pokud infuzní
roztok není čirý nebo jeví známky vysrážení, musí se zlikvidovat.


41/43
Fyzikální a chemická stabilita po naředění 5% roztokem glukózy (0,30 mg/ml) nebo 0,9% roztokem
chloridu sodného (0,74 mg/ml) byla prokázána po dobu 4 hodin, pokud je roztok uchováván při teplotě
mezi 2 a 8 °C a chráněný před světlem, nebo při teplotě do 25 °C bez ochrany před světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Pokud není roztok použit okamžitě, jsou
doba a podmínky uchovávání po naředění v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Uchovávání léčivého přípravku po naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z čirého skla typu I s pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem, s ochranným plastovým
přebalem (Onco-Safe nebo smršťovací folie) nebo bez něj. Onco-Safe ani ’smršťovací folie nepřicházejí
do kontaktu s léčivým přípravkem a poskytují dodatečnou ochranu při transportu, čímž je zajištěna vyšší
míra ochrany pro zdravotnický personál.


Docetaxel Ebewe je dostupný v individuálním balení obsahujícím 1 lahvičku (20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml,
160 mg/16 ml).

Docetaxel Ebewe je dostupný ve vícečetných baleních obsahujících 5 nebo 10 lahviček (20 mg/2 ml, mg/8 ml, 160 mg/16 ml).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Infuzní roztok docetaxelu je přesycený roztok, který proto může během času krystalizovat/vysrážet se.
Infuzní roztok připravený z přípravku Docetaxel Ebewe je před použitím nutno pečlivě vizuálně
zkontrolovat na výskyt sraženiny. Pokud infuzní roztok není čirý nebo jeví známky vysrážení, musí se
zlikvidovat.

Z mikrobiologického hlediska je nutno přípravek použít ihned.

Kontrola před použitím
Docetaxel Ebewe je nutno před naředěním vizuálně zkontrolovat na výskyt částic a změnu zbarvení.
Pokud koncentrát není čirý nebo jeví známky vysrážení, musí se zlikvidovat.

Příprava infuzního roztoku
Koncentrát se před použitím musí naředit.

Infuzní roztoky musí být připraveny buď s použitím 0,9% roztoku chloridu sodného nebo s 5% roztokem
glukózy a podány ve formě intravenózní infuze.


42/43
Pokud se injekční lahvičky uchovávají v chladničce, nechte potřebný počet injekčních lahviček přípravku
Docetaxel Ebewe před použitím stát při teplotě do 25 °C, dokud roztok nedosáhne pokojové teploty.

Potřebný objem roztoku může být natažen přímo z injekční lahvičky.

Pro přípravu dávky potřebné pro pacienta může být zapotřebí obsahu více než jedné injekční lahvičky.
Podle dávky potřebné pro pacienta vyjádřené v mg asepticky natáhněte odpovídající objem roztoku
obsahujícího 10 mg/ml docetaxelu z potřebného množství injekčních lahviček s použitím kalibrované
injekční stříkačky s jehlou. Například pro přípravu dávky 140 mg docetaxelu bude zapotřebí 14 ml
docetaxelu, koncentrátu pro infuzní roztok.

Potřebný objem přípravku Docetaxel Ebewe se musí injikovat jedinou injekcí (jeden bolus) do infuzního
vaku nebo infuzní lahve o objemu 250 ml obsahujícího buď 5% roztok glukózy nebo 0,9% infuzní roztok
chloridu sodného.

Pokud je zapotřebí dávka docetaxelu vyšší než 200 mg, použijte větší objem infuzního vehikula tak, aby
koncentrace docetaxelu nepřekročila 0,74 mg/ml.

Infuzní vak nebo infuzní lahev promíchejte ručně opatrným obracením a otáčením kontrolovaně tak, aby
se netvořila pěna. Během přípravy a přepravy k podání pacientovi je nutno se vyhnout třepání nebo silným
otřesům.

Připravený infuzní roztok docetaxelu je stabilní po dobu až 4 hodin a musí se během těchto 4 hodin
použít, včetně uchovávání a jedné hodiny trvání infuze podávané pacientovi. Tato infuze se musí podávat
asepticky při pokojové teplotě (do 25 °C) a za normálního osvětlení.

Infuzní roztok připravený z přípravku Docetaxel Ebewe je před použitím nutno pečlivě vizuálně
zkontrolovat na výskyt sraženiny. Pokud infuzní roztok není čirý nebo jeví známky vysrážení, musí se
zlikvidovat.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Při přípravě infuzního roztoku se nedoporučuje použít vybavení nebo nástrojů z měkčeného PVC. Aby se
zabránilo expozici pacienta změkčovadlu DEHP (di-2-ethyl ftalát), které může být uvolňováno z PVC
infuzních vaků nebo souprav, hotový infuzní roztok přípravku Docetaxel Ebewe má být uchováván
v lahvích nebo plastových vacích (polypropylenových nebo polyolefinových) a podáván pomocí infuzních
setů potažených polyetylenem.

K minimalizaci potenciálu k vysrážení infuzního roztoku se doporučuje použít infuzní vaky. Skleněné
lahve se nedoporučují.

pH a oslmolalita rekonstituovaného roztoku
0,3 mg/ml v 5% roztoku glukózy: pH ≈ 3,6; 517 mosmol/kg
0,74 mg/ml v 0,9% roztoku NaCl: pH ≈ 3,3-3,6; 849 mosmol/kg

Pokyny pro bezpečné zacházení s cytostatiky
Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými přípravky. Ředění léčivého přípravku smí provádět
pouze vyškolený personál. Tato činnost se smí provádět pouze v k tomu určených prostorách. Tato práce
musí být prováděna pouze na povrchu pokrytém absorpčním papírem s plastovou podložkou.

43/43
Je nutno použít vhodné ochranné rukavice, masku a oblečení. Je třeba zabránit náhodnému kontaktu
léčivého přípravku s kůží nebo sliznicemi; postižená oblast musí být okamžitě důkladně omyta mýdlem a
vodou. Pokud dojde k náhodné kontaminaci oka, musí být okamžitě důkladně propláchnuto vodou.

Na všech stříkačkách, jehlách a setech používejte luer koncovky. Doporučuje se použít jehly s větším
průměrem pro minimalizaci tlaků a tvorby aerosolu. Ta může být minimalizována také použitím
odvzdušňovací jehly.

Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován. S veškerým materiálem použitým pro ředění
přípravku Docetaxel Ebewe musí být zacházeno se zvláštní opatrností. Nespotřebovaný přípravek a
kontaminovaný materiál musí být umístěny do vaků určených pro vysoce rizikový odpad. Ostré předměty
(jehly, stříkačky, lahvičky apod.) musí být umístěny do dostatečně odolných sběrných nádob. Personál,
který tento odpad shromažďuje a manipuluje s ním, si musí být vědom rozsahu nebezpečí. S veškerým
nepoužitým nebo odpadním materiálem se musí zacházet podle standardních postupů platných pro
cytotoxické látky. Všechen přebývající roztok léčivého přípravku musí být zlikvidován naředěný
v dostatečně velkém množství vody.

Tento léčivý přípravek je určen k vícenásobnému použití, viz bod 6.3.

Podání:
Docetaxel Ebewe je určen pouze k intravenóznímu podání.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/081/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 4.