AIRFLUSAN FORSPIRO -

Sp.zn.sukls
Souhrn údajů o přípravku

1. Název přípravku

Airflusan Forspiro 50 mikrogramů/250 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci
Airflusan Forspiro 50 mikrogramů/500 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci

2. Kvalitativní a kvantitativní složení

Jedna odměřená dávka přípravku Airflusan Forspiro 50 mikrogramů/250 mikrogramů obsahuje:
Pro 50 mikrogramů/250 mikrogramů/dávka, dávkovaný prášek k inhalaci:
salmeterolum 50 mikrogramů (jako salmeteroli xinafoas) a fluticasoni propionas 250 mikrogramů.
Toto odpovídá dodané dávce:
salmeterolum 45 mikrogramů (jako salmeteroli xinafoas) a fluticasoni propionas 233 mikrogramů.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy: 12,20 mg v jedné odměřené dávce.

Jedna odměřená dávka přípravku Airflusan Forspiro 50 mikrogramů/500 mikrogramů obsahuje:
Pro 50 mikrogramů/500 mikrogramů/dávka, dávkovaný prášek k inhalaci:
salmeterolum 50 mikrogramů (jako salmeteroli xinafoas) a fluticasoni propionas 500 mikrogramů.
Toto odpovídá dodané dávce:
salmeterolum 45 mikrogramů (jako salmeteroli xinafoas) a fluticasoni propionas 465 mikrogramů.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy: 11,95 mg v jedné odměřené dávce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. Léková forma

Dávkovaný prášek k inhalaci.

Bílý, homogenní prášek.

Dávkovaný prášek obsažený v blistru se podává pomocí fialového umělohmotného inhalačního
přístroje.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikace

Bronchiální astma
Přípravek Airflusan Forspiro je indikován k pravidelné léčbě bronchiálního astmatu, hlavně tam, kde
je vhodné podávání kombinovaného přípravku (dlouhodobě působícího agonisty β2-adrenoreceptorů
a inhalačního kortikosteroidu).

K těmto pacientům patří:
- nemocní s nedostatečnou kontrolou astmatu v průběhu léčby inhalačními
kortikosteroidy a krátkodobě působícími agonisty β2adrenoreceptorů.
nebo
- nemocní s již adekvátně kontrolovaným astmatem při podávání inhalačních kortikosteroidů

a dlouhodobě působících agonistů β2adrenoreceptorů.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)
Airflusan Forspiro je indikován k symptomatické léčbě pacientů s CHOPN
s prebronchodilatační hodnotou FEV1 < 60 % náležité hodnoty a s anamnézou opakujících se
exacerbací, kteří mají závažné projevy navzdory pravidelné bronchodilatační terapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání
Airflusan Forspiro je určen pouze k inhalačnímu podání.

Pacienti mají být poučeni, že k dosažení optimálního léčebného přínosu je nutné, aby přípravek
Airflusan Forspiro užívali každodenně, i když jsou asymptomatičtí.

Pacienti mají být pravidelně kontrolováni lékařem, aby se aplikovaná síla přípravku Airflusan Forspiro
udržovala na optimální úrovni a měnila se jen na doporučení lékaře.

Dávku je třeba titrovat tak, aby byla aplikována nejnižší dávka, která ještě účinně udrží
příznaky pod kontrolou. Pokud k udržení příznaků pod kontrolou stačí nejnižší síla tohoto
kombinovaného přípravku podávaná dvakrát denně, mělo by se v dalším kroku přistoupit
k vyzkoušení samotného inhalačního kortikosteroidu.

Alternativně, doporučuje-li to ošetřující lékař, pacientům potřebujícím dlouhodobě působící agonisty
β2adrenoreceptorů může být přípravek Airflusan Forspiro titrován na dávku podávanou jednou denně,
která by odpovídajícím způsobem nemoc kontrolovala. V případě dávkování jednou denně
u pacientů s anamnézou nočních příznaků by měla být dávka podána večer a u pacientů
s anamnézou příznaků vyskytujících se během dne by dávka měla být podána ráno.

Pacienti mají dostávat přípravek Airflusan Forspiro v síle odpovídající obsahem flutikason-propionátu
závažnosti jejich onemocnění. Pokud by pacient potřeboval dávky mimo doporučený dávkovací
režim, mají být předepsány náležité dávky β2agonisty a/nebo kortikosteroidu.

Dávkování:
Doporučené dávky:

Bronchiální astma
Dospělí a dospívající starší 12 let

Jedna inhalace 250 mikrogramů flutikason-propionátu a 50 mikrogramů salmeterolu dvakrát
denně, nebo jedna inhalace 500 mikrogramů flutikason-propionátu a 50 mikrogramů salmeterolu
dvakrát denně.

Krátkodobé pokusné podání přípravku Airflusan Forspiro může být považováno za úvodní udržovací
léčbu u dospělých nebo dospívajících se středně těžkou formou perzistujícího bronchiálního astmatu
(definováno jako pacienti s denními příznaky, denní potřebou neodkladného podání přípravku a
mírným až závažným omezením průchodnosti dýchacích cest), u kterých je rychlá léčba astmatu
nutná. V těchto případech je doporučenou úvodní dávkou jedna inhalace 100 mikrogramů flutikason-
propionátu a 50 mikrogramů salmeterolu (podávaných zvlášť nebo jako fixní kombinace) podávané
dvakrát denně.

Jakmile je dosaženo toho, že jsou příznaky astmatu pod kontrolou, léčba by měla být přezkoumána
a mělo by se zvážit, zda by léčba neměla být následně omezena na inhalaci samotného
kortikosteroidu. Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně sledováni.

V případech, kdy chybí jedno nebo dvě kritéria závažnosti, nebyl ve srovnání s užíváním samotného
inhalačního flutikason-propionátu v úvodní léčbě jednoznačný přínos pozorován. Obecně platí,

že inhalační kortikoidy nadále představují léky první volby pro většinu pacientů. Airflusan
Forspiro není určen k úvodní léčbě mírné formy bronchiálního astmatu.
Síla salmeterol/flutikason-propionát 50/100 mikrogramů není vhodná u dospělých a dětí s těžkou
formou bronchiálního astmatu. Doporučuje se, aby byla u pacientů s těžkou formou bronchiálního
astmatu stanovena správná dávka inhalačního kortikoidu před použitím jakékoliv fixní kombinované
léčby.

Pro dávky, jichž není možné dosáhnout s Airflusan Forspiro, jsou k dispozici jiné síly léčivých
přípravků obsahujících salmeterol/flutikason.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)
Dospělí:
Jedna inhalace 500 mikrogramů flutikason-propionátu a 50 mikrogramů salmeterolu dvakrát denně.

Zvláštní skupiny pacientů:
U pacientů ve vyšším a pokročilém věku a u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba
upravovat dávkování.
Údaje o aplikaci Airflusan Forspiro pacientům s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Pediatrická populace:

Bronchiální astma:
Airflusan Forspiro se nemá používat u dětí.

CHOPN:
Airflusan Forspiro se nemá používat u dětí a dospívajících.

Návod k použití:
Pacient má být poučen jak používat inhalátor Forspiro a správné používání má být pravidelně
kontrolováno.
Inhalátor obsahuje 60 dávek práškového léčiva ve stočeném hliníkovém stripu. Má počítadlo dávek,
které ukazuje kolik dávek ještě zbývá, počítáno směrem dolů od 60 k 0. Po dosažení posledních dávek se čísla objeví na červeném pozadí.
Inhalátor není doplnitelný – po vyprázdnění má být zlikvidován a nahrazen novým.



Před použitím inhalátoru

• Průhledná dvířka postranní komůrky se mají otevřít.
• Hliníkový strip se má vyjmout z postranní komůrky tak, že se opatrně odtrhne celá délka
stripu o “zuby” postranní komůrky, jak je znázorněno níže. Strip se nemá tahat nebo trhat.

Počítadlo dávek: Po
otevření ochranného
krytu můžete
zkontrolovat, kolik
dávek ještě zbývá.
Bílá páčka: Používejte
tuto páčku pouze když jste
připraveni k inhalaci
dávky.
Ochranný kryt
Postranní komůrka:
Hliníkové stripy se zde
ukládají k vyjmutí.
Přívody vzduchu po obou
stranách náustku



• Dvířka postranní komůrky se zavřou a použitý proužek se zlikviduje.

Poznámka: V průběhu používání inhalátoru se bude postranní komůrka postupně plnit
použitými stripy. Hliníkové stripy s černými drážkami neobsahují léčivo. Nakonec se v
postranní komůrce objeví očíslované díly stripu. V postranní komůrce by nikdy neměly být
více než 2 díly hliníkového proužku, jelikož by se inhalátor mohl zaseknout. Strip má být
opatrně odtržen tak, jak je znázorněno výše, a bezpečně zlikvidován.

Použití inhalátoru
Inhalátor se má držet v rukou tak, jak je znázorněno na obrázcích.

1. Otevření


• Ochranný kryt se otevře směrem dolů, aby se odkryl náustek.
• Je třeba zkontrolovat počítadlo dávek, aby se zjistilo, kolik dávek ještě zbývá.

2. Příprava dávky

• Konec bílé páčky se pozvedne. Postranní komůrka má být uzavřena.

Poznámka: s bílou páčkou se má manipulovat pouze v případě, že se pacient chystá k
inhalaci dávky léčiva. Pokud bude pacient s bílou páčkou zbytečně manipulovat, vyplýtvají
se dávky bez užitku.


• Otevření: Bílá páčka se má zcela uvolnit tak, jak nejvíce to půjde, až je slyšet cvaknutí.
Tento pohyb umístí novou dávku do pozice s číslem na vrchu.
Otevření Cvaknutí



• Uzavření: Poté se má bílá páčka úplně uzavřít tak, že zaklapne zpět do původní pozice.
Inhalátor je nyní připraven k okamžitému použití.

3. Inhalace dávky

• Pacient má vydechnout mimo inhalátor, jak nejvíce je to pro něj přijatelné. Nikdy se nemá
dýchat přímo do inhalátoru, jelikož to může mít vliv na dávku.

• Inhalátor se má držet v horizontální poloze s ochranným krytem mířícím dolů.

• Rty mají být pevně sevřené kolem náustku.

• Pacient se má nadechnout plynule a hluboce přes inhalátor, ne nosem.

• Inhalátor má být vyjmut z úst a dech zadržen na 5 – 10 vteřin nebo na tak dlouho, jak je to
možné bez způsobení nepohodlí.

• Poté má pacient pomalu vydechnout, ale ne do inhalátoru.

• Ochranný kryt se má zavřít přes náustek.

• Ústa se mají vypláchnout vodou, která se pak má vyplivnout. Toto může pomoci předejít
vzniku plísňové infekce v ústech a chrapotu.


Čištění
• Vnější strana náustku se v případě potřeby má otřít čistým, suchým papírovým kapesníkem.

• Inhalátor se nemá rozebírat ani kvůli čištění, ani z jakýchkoli jiných důvodů!

• Součásti inhalátoru nesmí být čištěny vodou nebo vlhkými ubrousky, jelikož vlhkost může
mít vliv na dávku!
• Do náustku nebo jakékoli jiné části inhalátoru nesmí nikdy být vkládány špendlíky nebo jiné
ostré předměty, jelikož mohou poškodit inhalátor!

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Cvaknutí
Uzavření
Neblokujte přívody
vzduchu

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Airflusan Forspiro není určen k léčbě akutních symptomů astmatu; ty vyžadují použití inhalačního
bronchodilatancia s rychlým a krátkodobým účinkem. Pacientům je třeba doporučit, aby tento úlevový
inhalátor měli stále při sobě.

Podávání přípravku Airflusan Forspiro by se nemělo zahajovat během exacerbací, ani při výrazně
nebo rychle se zhoršujícím astmatu.

V průběhu léčby přípravkem Airflusan Forspiro může dojít k výskytu závažných nežádoucích příhod
nebo exacerbací souvisejících s astmatem. Pacienti by měli být požádáni, aby pokračovali
v léčbě, ale vyhledali radu lékaře, pokud příznaky astmatu nejsou pod kontrolou nebo se zhorší po
zahájení léčby přípravkem Airflusan Forspiro.

Rostoucí potřeba aplikace úlevové léčby nutné k úpravě vzniklých příznaků (krátkodobě působících
bronchodilatačních léčiv), nebo snížené odpovědi na úlevovou léčbu svědčí o zhoršení kontroly
onemocnění a pacienti by měli být zkontrolováni lékařem.
Náhlé a progresivní zhoršení kontroly astmatu může ohrožovat život, a pacient má proto neodkladně
absolvovat lékařské vyšetření. Je třeba zvážit zintenzivnění léčby kortikosteroidy.

Postupné snižování dávky Airflusan Forspiro může být zváženo, jakmile jsou astmatické příznaky pod
kontrolou. Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně sledováni po dobu snižování léčby. Měla
by být použita nejnižší účinná dávka salmeterolu/flutikasonu (viz bod 4.2).

Léčba systémovými kortikosteroidy je typicky indikována u pacientů s CHOPN, u kterých
dochází k exacerbaci choroby. Pokud při léčbě přípravkem Airflusan Forspiro nedochází ke
zlepšení příznaků, pacienti by měli být poučeni o tom, aby vyhledali lékaře.

Vzhledem k riziku exacerbace příznaků se léčba přípravkem Airflusan Forspiro u pacientů
s bronchiálním astmatem nemá náhle přerušit. Titrace k nižším dávkám by se měla provádět pod
dohledem lékaře. U pacientů s CHOPN přerušení léčby může být též spojené s dekompenzací
symptomů a nemocný by měl být pod dohledem lékaře.

Airflusan Forspiro, podobně jako ostatní inhalační přípravky obsahující kortikosteroidy, se má
podávat se zvýšenou opatrností pacientům s aktivní nebo klidovou formou plicní tuberkulózy
a plísňovou, virovou nebo jinou infekcí dýchacích cest. Je-li indikováno, je nutno ihned zahájit
odpovídající léčbu.

Vzácně může Airflusan Forspiro ve vysokých terapeutických dávkách vyvolat srdeční arytmie, jako
např. supraventrikulární tachykardie, extrasystolie a fibrilace síní a mírné přechodné snížení draslíku
v séru. Proto by měl být Airflusan Forspiro podáván s opatrností pacientům se závažnou
kardiovaskulární poruchou nebo abnormalitami srdečního rytmu a pacientům s diabetes mellitus,
tyreotoxikózou, nekorigovanou hypokalemií nebo pacientům s predispozicí k nízké hladině
plazmatického draslíku.

Velmi vzácně bylo hlášené zvýšení krevní hladiny glukosy (viz bod 4.8) a tuto skutečnost musí
vzít v potaz lékař předepisující tento lék pacientům s anamnézou diabetes mellitus.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků může po inhalaci přípravku Airflusan
Forspiro dojít k paradoxnímu bronchospazmu s bezprostředním zhoršením pískotů (hvízdavého
dýchání) a k dušnosti po inhalaci. Paradoxní bronchospasmus reaguje na bronchodilatancia
s rychlým nástupem účinku a měl by být léčen okamžitě. V takovém případě je nutné aplikaci
přípravku Airflusan Forspiro okamžitě ukončit, znovu zhodnotit stav pacienta a podle potřeby zahájit
jinou terapii.


V důsledku léčby β2 agonisty byly pozorovány farmakologické nežádoucí účinky, jako jsou třes,
subjektivní pocit palpitací a bolesti hlavy, avšak s tendencí k odeznívání a slábnutí při pravidelné
terapii.

Pro 50 mikrogramů/250 mikrogramů/dávka, dávkovaný prášek k inhalaci:
Airflusan Forspiro obsahuje v jedné dávce až 12,2 mg laktosy. U osob s nesnášenlivostí laktosy
toto množství běžně nezpůsobuje problémy.

Pro 50 mikrogramů/500 mikrogramů/dávka, dávkovaný prášek k inhalaci:
Airflusan Forspiro obsahuje v jedné dávce až 11,95 mg laktosy. U osob s nesnášenlivostí laktosy
toto množství běžně nezpůsobuje problémy.

Při podávání každého inhalačního kortikosteroidu se mohou vyskytnout systémové účinky, zejména
při vysokých dávkách podávaných dlouhodobě. Pravděpodobnost výskytu těchto účinků je mnohem
menší než při podávání perorálních kortikosteroidů. K možným systémovým účinkům patří
Cushingův syndrom, Cushingova nemoc, suprese adrenální funkce, pokles minerální kostní denzity,
katarakta a glaukom a výjimečně výskyt psychologických poruch nebo poruch chování, které zahrnují
psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, deprese nebo agresivitu (zvláště u dětí),
(viz bod „

Pediatrická populace“ níže, informace o systémovém účinku inhalačních kortikosteroidů u

dětí a dospívajících). Proto je důležité, aby pacienti byli pravidelně sledováni a dávka
inhalačního kortikosteroidu byla snížená na nejnižší dávku, která ještě účinně udrží příznaky
astmatu pod kontrolou.

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může způsobit útlum
adrenálních funkcí a akutní adrenální krizi. Velmi vzácně byl popsán výskyt adrenální suprese
a akutní adrenální krize při podávání flutikason-propionátu v dávkách mezi 500 a 1000 mikrogramů.
Situace, které mohou vést ke spuštění akutní adrenální krize zahrnují trauma, chirurgický zákrok,
infekci nebo jakoukoliv náhlou redukci dávky. Tento stav se typicky projeví nespecifickými příznaky
a mohou zahrnovat nechutenství, bolest břicha, váhový úbytek, únavu, bolest hlavy, nevolnost,
zvracení, hypotenzi, poruchy vědomí, hypoglykemii a křeče. V obdobích stresové zátěže nebo
elektivních chirurgických výkonů se má zvažovat doplňkové krytí systémovým kortikosteroidem.


Přínosem terapie inhalačním flutikason-propionátem by měla být minimalizace potřeby perorálních
kortikosteroidů, ovšem pacienti převádění z perorálních kortikosteroidů mohou být z hlediska
narušené adrenální rezervy rizikoví značně dlouhou dobu. Proto tito pacienti mají být léčeni se zvláštní
opatrností a pravidelně má být monitorována adrenokortikální funkce. Rizikovými mohou být také
pacienti, kteří v minulosti absolvovali akutní terapii vysokými dávkami kortikosteroidů. Možnost
této reziduální dysfunkce je nutné mít na paměti v každé akutní nebo elektivní situaci, která
pravděpodobně je nebo bude situací stresovou a v těchto případech je třeba zvážit náležitou léčbu
kortikosteroidy. Před elektivními výkony je možné konzultovat rozsah adrenální dysfunkce se
specialistou.

Ritonavir může značně zvýšit koncentraci flutikason-propionátu v plazmě. Současnému podávání
je proto třeba se vyhnout, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových
nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy. V takovém případě je třeba pacienty sledovat
z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. Při kombinaci flutikason-propionátu
s jinými silnými inhibitory izoenzymu CYP3A, včetně léčivých přípravků obsahujících
kobicistat, je také zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Pneumonie u pacientů s CHOPN
U pacientů s CHOPN, kterým byly podávány inhalační glukokortikoidy, byl pozorován vyšší
výskyt pneumonie, včetně pneumonie vyžadující hospitalizaci. Existují určité důkazy o tom, že
zvýšené riziko pneumonie souvisí se zvyšováním dávky steroidu, avšak tuto závislost se
nepodařilo definitivně prokázat ve všech studiích.
Neexistují jednoznačné klinické důkazy o rozdílech mezi léčivými přípravky ze skupiny
inhalačních glukokortikoidů ohledně výše rizika pneumonie.

Lékaři mají sledovat možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN, neboť klinické známky
těchto infekcí se mohou překrývat se symptomy, které doprovázejí exacerbaci CHOPN.
Rizikovými faktory pro pneumonii u pacientů s CHOPN jsou současné kouření, vyšší věk, nízký
index tělesné hmotnosti (BMI) a těžká CHOPN.

Údaje z velké klinické studie (the Salmeterol Multi-Centre Astma Research Trial, SMART)
naznačily, že afro-američtí pacienti měli zvýšené riziko výskytu závažných respiračních
nežádoucích příhod nebo úmrtí během užívání salmeterolu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1).
Není známo, zda k tomu došlo na základě farmakogenetiky, nebo jiných faktorů. Černoši afrického
nebo afro-karibského původu by proto měli pokračovat v léčbě, ale zároveň by měli vyhledat radu
lékaře, pokud nejsou příznaky astmatu pod kontrolou nebo se zhorší v době používání Airflusan
Forspiro.

Současné užití systémově podávaného ketokonazolu významně zvyšuje systémovou expozici
salmeterolu. To může vést ke zvýšení incidence systémových účinků (např. prodloužení QTc
intervalu a palpitacím). Pokud prospěch z léčby salmeterolem nepřeváží možné zvýšení rizika jeho
systémových nežádoucích účinků, je třeba se společné léčbě s ketokonazolem nebo s dalšími silnými
inhibitory CYP3A4 vyvarovat (viz bod 4.5).

Porucha zraku
U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se
u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo
odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta,
glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla
hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Pediatrická populace

Děti a dospívající <16 let užívající vysoké dávky flutikason-propionátu (obvykle ≥ mikrogramů/den) mohou být zvláště ohrožení systémovými účinky. Systémové účinky se mohou
vyskytnout zvláště při užívání dlouhodobě vysokých dávek. Možné systémové účinky zahrnují
Cushingův syndrom, Cushingovu nemoc, suprese adrenální funkce, akutní adrenální krize
a retardace růstu u dětí a mladistvých a výjimečně výskyt psychologických poruch nebo poruch
chování, které zahrnují psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, deprese nebo
agresivitu. Je třeba doporučit dětské nebo dospívající pacienty pediatru specializujícímu se na
léčbu respiračních onemocnění.

Doporučuje se, aby vzrůst dětí dlouhodobě léčených inhalačními kortikosteroidy byl pravidelně
monitorován. Dávka inhalačního kortikosteroidu by měla být snížena na nejnižší dávku, která
ještě účinně udrží příznaky astmatu pod kontrolou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

β adrenergní blokátory mohou oslabit nebo antagonizovat účinek salmeterolu. Neměly by se
podávat neselektivní ani selektivní β blokátory, nejsou-li pro jejich použití závažné důvody.
Potenciálně závažná hypokalemie může být důsledkem léčby β2 agonisty. Zvláštní opatrnost je
zapotřebí u akutní závažné formy astmatu, jelikož účinek může být zesílen současnou léčbou deriváty
xantinů, kortikosteroidy a diuretiky.

Souběžná aplikace jiných β -adrenergních léčiv může mít potenciálně aditivní efekt.

Flutikason-propionát
Za normálních okolností je po inhalačním podání dosaženo nízkých plazmatických koncentrací
flutikason-propionátu, vzhledem k velmi silnému metabolismu látky během prvního přechodu játry
(first pass metabolism) a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem P450 3A4 ve
střevě a játrech. Z toho důvodu jsou klinicky významné interakce s jinými léčivy zprostředkované
flutikason-propionátem nepravděpodobné.


Ve studiích interakcí u zdravých jedinců užívajících intranasální flutikason-propionát s ritonavirem
(velmi silný inhibitor cytochromu P450 3A4) v dávce 100 mg dvakrát denně, došlo ke zvýšení
plazmatické koncentrace flutikason-propionátu více než stonásobně, což vedlo ke značné redukci
sérové koncentrace kortizolu. Informace o této interakci chybí pro inhalovaný flutikason-propionát,
ale očekává se značné zvýšení plazmatických hladin flutikason-propionátu. Byly hlášeny případy
vývoje Cushingova syndromu a adrenální suprese. Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud
možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby
kortikosteroidy.

V malé studii na zdravých dobrovolnících došlo při podání o něco slabšího inhibitoru cytochromu
CYP3A ketokonazolu ke zvýšení expozice flutikason-propionátu po jednorázové inhalaci o 150 %.
Toto vedlo k většímu snížení plazmatické hladiny kortizolu ve srovnání se samotným podáním
flutikason-propionátu. U souběžné léčby jinými silnými inhibitory cytochromu CYP3A, jako např.
itrakonazolem a přípravky obsahujícími kobicistat, a středně silnými inhibitory inhibitorů CYP3A, jako
např. erythromycinem, se rovněž očekává zvýšení systémové expozice flutikason-propionátu a
rizika systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace, pokud
přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. V takovém
případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.

Salmeterol
Silné inhibitory CYP3ASoučasné podávání ketokonazolu (400 mg perorálně 1x denně) a salmeterolu (50 mikrogramů
inhalačně 2x denně) 15 zdravým subjektům po dobu 7 dnů vedlo k významnému zvýšení
plazmatické expozice salmeterolu (1,4-násobku Cmax a 15-násobku AUC). To může vést ke zvýšení
incidence dalších systémových účinků léčby salmeterolem (např. prodloužení QTc intervalu
a palpitacím) v porovnání s léčbou salmeterolem nebo ketokonazolem samotným (viz bod 4.4).

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na krevní tlak, srdeční frekvenci, hladinu
krevní glukózy a draslíku v krvi. Současné podávání s ketokonazolem nevedlo ke zvýšení
eliminačního poločasu salmeterolu ani zvýšení akumulace salmeterolu při opakovaném dávkování.

Pokud prospěch z léčby salmeterolem nepřeváží možné zvýšení rizika jeho systémových
nežádoucích účinků, je třeba se současnému podávání s ketokonazolem vyvarovat. Je
pravděpodobné, že riziko interakcí s dalšími silnými inhibitory CYP3A4 (např. intrakonazolem,
telithromycinem, ritonavirem) bude podobné.

Středně silné inhibitory CYP3ASoučasné podávání erythromycinu (500 mg perorálně 3x denně) a salmeterolu (50 mikrogramů
inhalačně 2x denně) 15 zdravým subjektům po dobu 6 dnů vedlo k malému, statisticky
nevýznamnému zvýšení expozice salmeterolu (1,4-násobku Cmax a 1,2-násobku AUC). Současné
podávání s erythromycinem nebylo spojeno s žádnými závažnými nežádoucími účinky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Střední množství dat získaných u těhotných žen (výsledky z rozmezí 300–1000 těhotných) neukazují
na malformační nebo toxické poškození plodu salmeterolem a flutikason-propionátem. Studie na
zvířatech ukázaly na reprodukční toxicitu po podání β2-agonisty adrenoreceptorů
a glukokortikosteroidů (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Airflusan Forspiro těhotným ženám by se mělo zvažovat pouze tehdy, pokud
očekávaný přínos pro matku je větší než možné riziko pro plod.

K terapii těhotných žen se má používat nejnižší účinná dávka flutikason-propionátu potřebná
k udržení astmatu pod adekvátní kontrolou.


Kojení
Není známo, zda se salmeterol a flutikason-propionát/metabolity vylučují do mateřského
mléka.

Studie ukázaly, že salmeterol a flutikason-propionát a jejich metabolity se vylučují do mléka potkaních
samic.

Riziko pro kojené novorozence/kojence se nedá vyloučit. Je třeba zvážit ukončení kojení nebo
ukončení podávání přípravku Airflusan Forspiro kojícím ženám podle toho, zda očekávaný přínos pro
matku je větší než možné riziko pro dítě.

Fertilita
Nejsou dostupná data pro lidi. Avšak, studie na zvířatech ukazují, že salmeterol nebo flutikason-
propionát neovlivňují fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Airflusan Forspiro nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Jelikož přípravek Airflusan Forspiro obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, lze očekávat typ
a závažnost nežádoucích reakcí na každou z těchto dvou léčivých látek. Při jejich současném podání
nepřibývají žádné další nežádoucí účinky.

V následujícím textu jsou nežádoucí účinky, které byly spojeny se salmeterolem/flutikason-
propionátem uvedené podle orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnost je definována jako: velmi
častá (≥ 1/10); častá (≥ 1/100 a <1/10); méně častá (≥ 1/1000 a <1/100); velmi vzácná
(< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Četnost nežádoucích účinků byla odvozena z dat získaných v klinických studiích. Incidence
u placeba nebyla vzata v úvahu.


Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Frekvence výskytu
Infekce a infestace Kandidóza dutiny ústní a hrdla


Pneumonie (u pacientů s CHOPN)

Bronchitida

Ezofageální kandidóza


časté


časté1,3,
časté1,
vzácné


Poruchy imunitního
systému
Reakce přecitlivělosti s následujícími
projevy:

kožní reakce přecitlivělosti

angioedém (hlavně faciální a
orofaryngeální otok)
respirační příznaky (dušnost)
respirační příznaky (bronchospasmus)
anafylaktické reakce včetně
anafylaktického šoku



méně časté

vzácné


méně časté
vzácné
vzácné
Endokrinní poruchy Cushingův syndrom, Cushingova
nemoc, suprese adrenální funkce,
retardace růstu u dětí a mladistvých,
pokles minerální kostní denzity
vzácnéPoruchy metabolismu
a výživy
Hypokalemie

Hyperglykemie
časté
méně častéPsychiatrické poruchy Úzkost

Porucha spánku

Změny chování, včetně
psychomotorické hyperaktivity a
podrážděnosti (převážně u dětí)

Deprese, agresivita (převážně u dětí)
méně časté

méně časté

vzácné



není známo
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy

Třes
velmi časté
méně časté
Poruchy oka Katarakta

Glaukom

Rozmazané vidění (viz také bod 4.4)
méně časté

vzácné
není známo
Srdeční poruchy Palpitace

Tachykardie

Srdeční arytmie (včetně
supraventrikulární tachykardie
a extrasystol)

Fibrilace síní

Angina pectoris
méně časté

méně časté

vzácné


méně časté

méně časté
Respirační, hrudní a Zánět nosohltanu velmi časté2,
mediastinální poruchy
Podráždění hrdla

Chrapot/dysfonie

Zánět vedlejších nosních dutin

Paradoxní bronchospasmus

časté
časté
časté1,vzácnéPoruchy kůže a
podkožní tkáně
Pohmožděniny časté1,Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče

Traumatické zlomeniny

Bolesti kloubů

Svalové bolesti
časté

časté1,
časté

časté
1. Často se vyskytovala s placebem
2. Velmi často se vyskytovala s placebem
3. Hlášeno po 3 roky ve studii s CHOPN
4. Viz bod 4.5. Viz bod 5.
Popis vybraných nežádoucích účinků

Byly hlášeny farmakologické nežádoucí účinky β2-agonistů, jako je tremor, palpitace a bolest hlavy,
avšak s tendencí k odeznívání a slábnutí při pravidelné terapii.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků se může bezprostředně po inhalaci dávky
vyskytnout paradoxní bronchospasmus se zhoršením hvízdavého dýchání (pískoty) a dušností.
Paradoxní bronchospasmus reaguje na podání rychle působících inhalačních bronchodilatancií, které
musí být ihned podány. Dále je nutné okamžitě ukončit léčbu přípravkem Airflusan Forspiro, znovu
zhodnotit stav pacienta a v případě potřeby zavést alternativní terapii.

Vzhledem k obsahu flutikason-propionátu u některých pacientů se může vyskytnout chrapot
a kandidóza (moučnivka) dutiny ústní a hrdla a vzácně jícnu. Chrapot a výskyt kandidózy lze zmírnit
výplachem dutiny ústní vodou a/nebo vyčištěním zubů po použití přípravku. Symptomatickou
kandidózu dutiny ústní a hrdla lze léčit topickou antifungicidní farmakoterapií při pokračující léčbě
salmeterolem/flutikasonem.

Pediatrická populace

Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingovu nemoc, supresi adrenální
funkce a retardace růstu u dětí a mladistvých (viz bod 4.4). Děti mohou mít rovněž zkušenost
s výskytem úzkostí, poruchou spánku a změnou chování, včetně zvýšené aktivity a podrážděnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Údaje z klinických studií o předávkování přípravku Airflusan Forspiro nejsou k dispozici. Dále
jsou uvedeny údaje o předávkování obou léčivých látek:

Objektivními a subjektivními příznaky předávkování salmeterolu jsou závrať, zvýšení systolického
krevního tlaku, tremor, bolest hlavy a tachykardie. Jestliže terapie přípravkem Airflusan Forspiro byla
zastavena z důvodu předávkování jeho beta-agonistické složky, je třeba uvážit poskytnutí vhodné
náhradní kortikosteroidní terapie. Může se vyskytnout i hypokalemie a proto se má monitorovat
hladina draslíku v krvi. Substituce draslíku se má zvážit.

Akutní: inhalace vyšších než doporučených dávek flutikason-propionátu může vést
k přechodnému útlumu funkce nadledvin. Urgentní zásah není nutný, protože jak bylo prokázáno
stanovením plazmatického kortizolu, funkce nadledvin se zotaví během několika dnů.

Chronické předávkování inhalačním flutikason-propionátem: Pacientům mají být monitorovány
adrenální rezervy a může být nezbytná léčba systémovými kortikosteroidy. Po stabilizaci stavu, má
léčba pokračovat inhalačním kortikosteroidem v doporučené dávce, viz bod 4.4: riziko adrenální
suprese.
V případech akutního a chronického předávkování flutikason-propionátu má terapie přípravkem
Airflusan Forspiro pokračovat v dávkách vhodných k udržení příznaků astmatu pod kontrolou.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými
léky, s výjimkou anticholinergik, salmeterol a flutikason.

ATC kód: R03AK
Mechanismus účinku:

Airflusan Forspiro obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné mechanismy
účinku. Příslušné mechanismy účinku obou přípravku jsou následující:

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící β2-agonista adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci (trvající nejméně 12 hodin) než doporučené
dávky konvenčních krátkodobě účinných β2-agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní
protizánětlivý účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu, s méně
nežádoucími účinky, než které jsou pozorované při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost:

Klinické studie u pacientů s bronchiálním astmatem

Dvanáctiměsíční studie (Gaining Optimal Asthma Control - GOAL) na 3416 dospělých
a dospívajících astmatických pacientech srovnávala účinnost a bezpečnost kombinace

salmeterol/flutikason-propionát (FP) oproti samostatnému inhalačnímu kortikosteroidu (FP), aby se
zjistilo, zda jsou cíle léčby astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud
nebyla dosažena ** „totální kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka zkoumaného přípravku.
Ve studiích GOAL bylo prokázáno, že více pacientů léčených kombinací salmeterol/FP dosáhlo
kontroly astmatu než pacientů léčených samotným inhalačním kortikosteroidem (IKS). Obecně byl
efekt léčby pozorován dříve u kombinace salmeterol/FP ve srovnání se samotným IKS a při nižší
dávce IKS.

Mnohem rychleji bylo dosaženo úrovně „dobré kontroly“ astmatu s kombinací salmeterol/FP, než
se samotným inhalačním kortikosteroidem. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního
týdne „dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u kombinace salmeterol/FP 16 dnů ve
srovnání s 37 dny u skupiny léčené samotným I K S. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě
nebyli léčeni steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré
kontroly“ astmatu 16 dní u pacientů s kombinací salmeterol/FP a 23 dní u pacientů léčených samotným
IKS.

Závěry studie ukázaly:

Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“ u
astmatických pacientů po dobu 12 měsíců
Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Bez IKS (samostatné SABA) 78 % 50 % 70 % 40 %
Nízké dávky IKS (≤500 μg
BDP nebo ekvivalent/den)
75 % 44 % 60 % 28 %
Průměrná dávka IKS (>– 1000 μg BDP nebo
ekvivalent/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Shrnutí výsledků ze léčebných úrovní
71 % 41 % 59 % 28 %
* Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než
(skóre příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“),
SABA použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případům na týden,
náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80%, bez
nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

** Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících beta-2-agonistů (SABA),
více než nebo odpovídající 80 % náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez
nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že kombinace salmeterol/flutikason 50/100 mikrogramů
podávaná dvakrát denně může být zvažována v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně
těžkou, perzistující formou astmatu, u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za
nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, souběžné skupině klinické studie na 318 dospělých
pacientech ≥18 let s perzistujícím astmatem byla hodnocena bezpečnost a tolerance kombinace
salmeterol/FP podávané ve dvou inhalacích dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Studie prokázala,
že zdvojnásobení inhalací každé sily salmeterolu/FP až po dobu 14 dní mírně zvyšuje výskyt
nežádoucích příhod způsobených β -agonisty (třes; 1 pacient [1%] versus 0, palpitace; 6 [3%] versus
[<1%], svalové křeče; 6[3%] versus 1 [<1%]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod
spojených s podáváním inhalačních kortikosteroidů (např. moučnivka dutiny ústní; 6 [6%] versus [8%], chrapot; 2 [2%] versus 4 [2%]) ve srovnání s pravidelným dávkováním dvakrát denně.
S mírným zvýšením výskytu nežádoucích příhod způsobených β -agonisty má lékař počítat
v případě, že zvažuje zdvojnásobení dávky přípravku Airflusan Forspiro u pacientů vyžadujících

přídatnou krátkodobou (až 14 dnů trvající) léčbu inhalačními kortikosteroidy.

V klinické studii SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je
prokázána stejná účinnost kombinace salmeterol/flutikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou
dávkou flutikason-propionátu týkající se kontroly příznaků a plicních funkcí.
Tato studie nebyla navržena ke sledování účinků na exacerbace.

Klinické studie u pacientů s CHOPN

TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3 roky probíhající klinickou studii hodnotící
účinek léčby salmeterolem/FP 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně, salmeterolem mikrogramů dvakrát denně, FP500 mikrogramů dvakrát denně nebo placeba na úmrtnost
z jakékoliv příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti s CHOPN s úvodní (prebronchodilatační) FEV1 <
60 % náležité hodnoty byli randomizováni k dvojitě zaslepené medikaci. V průběhu studie byla
pacientům povolena obvyklá léčba CHOPN s výjimkou jiných inhalačních kortikosteroidů,
bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem a dlouhodobé podávání systémových kortikosteroidů.
Přežití bylo určeno po 3 letech u všech pacientů bez ohledu na ukončení léčby zahrnuté do studie.
Primárním výsledkem byla redukce úmrtnosti z jakékoliv příčiny po 3 letech u salmeterolu/FP vs.
placebo.

Placebo
N = Salmeterol N = FP
N = Salmeterol/FP
N = Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech
Počet úmrtí (%) (15,2 %)
(13,5 %)
(16,0 %)
(12,6 %)
Poměrné riziko
proti placebu
(kortikosteroidy)
p hodnota
Neuplatňuje se 0,(0,73; 1,06)
0,1,(0,89; 1,27)
0,0,(0,68; 1,00)
0,Poměrné riziko
Salmeterol/FP
50/500 vs. složky
(kortikosteroidy) p-
hodnota
Neuplatňuje se 0,(0,77; 1,13)
0,0,(0,64; 0,93)
0,Neuplatňuje se
1. Nesignifikantní p-hodnota byla přizpůsobená pro dvě průběžné analýzy srovnání primární
účinnosti z long-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví.

Byl trend ke zlepšení přežití pacientů léčených salmeterolem/FP ve srovnání s placebem po dobu let, avšak nebylo dosaženo hladiny statistické významnosti p ≤ 0,05.

Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z důvodů vztahujících se k CHOPN, bylo 6 %
u placeba a 6,1 % u salmeterolu, 6,9 % flutikason-propionátu a 4,7 % u salmeterolu/FP.

Průměrný počet středních až těžkých exacerbací za rok byl významně snížen u salmeterolu/ F P
v porovnání s léčbou se salmeterolem, flutikason-propionátem a placebem (průměrná hodnota ve
skupině salmeterol/FP byla 0,85 ve srovnání s 0,97 ve skupině salmeterolové, 0,93 ve skupině
flutikason- propionátové a 1,13 ve skupině s placebem). Salmeterol/FP tak snížil výskyt středních až
těžkých exacerbací o 25 % (95 % Cl: 19 % až 31 %; p<0,001) ve srovnání s placebem, o 12 % ve
srovnání se salmeterolem (95 % Cl: 5 % až 19 %, p=0,002) a o 9 % ve srovnání s flutikason-
propionátem (95 % Cl: 1 % až 16 %, p=0,024). Salmeterol a flutikason-propionát významně snížily
výskyt exacerbací ve srovnání s placebem o 15 % (95 % Cl: 7 % až 22 %; p<0,001) a o 18 % (% Cl: 11 % až 24 %; p<0,001).


Kvalita života vztahující se k zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického
dotazníku SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné
zlepšení za 3 roky bylo pro s a l me t e r ol / FP srovnávaného s placebem -3,1 jednotek (95 % Cl: -
4,1 až -2,1; p<0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p<0,001) a ve srovnání s flutikason-
propionátem bylo -1,2 jednotek (p=0,017). Pokles o 4 jednotky je považován za klinicky významný.

Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášená jako nežádoucí příhoda byla 12,3%
u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u flutikason-propionátu, 19,6 % u salmeterolu/FP (poměrné
riziko pro salmeterol/FP versus placebo: 1,64; 95 % Cl: 1,33 až 2,01, p<0,001). Nedošlo ke
zvýšení úmrtí v souvislosti s pneumonií. Úmrtí během léčby, která byla posuzována jako primární
zapříčiněná pneumonií, byla v 7 případech u placeba, 9 u salmeterolu, 13
u flutikason-propionátu a 8 u salmeterolu/FP. Nebyl významný rozdíl v pravděpodobnosti výskytu
kostních zlomenin (5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u flutikason-propionátu a 6,3 %
u salmeterolu/FP; poměrné riziko pro salmeterol/FP versus placebo: 1,22; 95 % Cl: 0,87 až 1,72,
p=0,248).

Placebem kontrolované klinické studie trvající 6 až 12 měsíců ukázaly, že pravidelné podávání
salmeterolu/FP 50/500 mikrogramů zlepšily plicní funkce a snížily projevy zhoršující se dušnosti
a snížily nutnost dalšího podávání záchranné medikace.

Studie SCO40043 a SCO100250 byly randomizované, dvojitě zaslepené, opakované studie
paralelních skupin porovnávající účinek salmeterolu/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně (dávka,
která není schválená pro léčbu CHOPN v EU) spolu se salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně
v ročních hlášeních o středně těžkých/těžkých exacerbacích u subjektů s CHOPN s FEV1 nižší než
50 % předpovězené hodnoty a exacerbacemi v anamnéze. Středně těžké/těžké exacerbace byly
definovány jako zhoršení příznaků, které vyžadovalo léčbu perorálními kortikoidy a/nebo antibiotiky
nebo hospitalizaci pacienta.

Klinické studie měly 4-týdenní run-in periodu, v průběhu které všechny subjekty dostávaly otevřeně
salmeterol/FP 50/250 ke standardizaci farmakoterapie CHOPN a stabilizaci onemocnění před
randomizací do zaslepené studijní medikace na dobu 52 týdnů. Subjekty byly randomizovány
v poměru 1:1 do skupiny užívající salmeterol/FP 50/250 (celkem ITT n=776) nebo salmeterol (celkem
ITT n=778). Před run-in periodou ukončily subjekty předchozí medikaci CHOPN
s výjimkou krátkodobě-působících bronchodilatancií. Užívání dalších inhalačních dlouhodobě-
působících bronchodilatancií (β2 -agonistů a anticholinergik), kombinovaných přípravků
s ipratropium/salbutamolem, perorálních β2 -agonistů a theofylinových přípravků nebylo v průběhu
období studijní léčby dovoleno. Perorální kortikosteroidy a antibiotika byla dovolena k akutní léčbě
exacerbací CHOPN, se specifickými pokyny pro jejich použití. Subjekty užívaly
v průběhu studií salbutamol podle potřeby.

Výsledky obou studií ukazují, že léčba salmeterolem/FP 50/250 vedla k významně nižšímu počtu
ročních hlášení středně těžkých/těžkých exacerbací CHOPN v porovnání se skupinou se salmeterolem
(CSO40043: 1,06 resp. 1,53 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95 % CI: 0,58 až 0,83, p<0,001;
SCO100250: 1,10 resp. 1,59 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95 % CI: 0,58 až 0,83, p<0,001).
Výsledky sekundárních parametrů účinnosti (doba do objevení se první středně těžké/těžké
exacerbace, roční hlášení exacerbací vyžadujících perorální kortikosteroidy a (AM) FEV1 před první
ranní dávkou) byly významně příznivější ve prospěch salmeterolu/FP 50/250 mikrogramů dvakrát
v porovnání se salmeterolem. Profily nežádoucích účinků byly podobné vyjma vyššího výskytu
pneumonií a známých lokálních nežádoucích účinků (kandidózy a dysfonie)
u skupiny se salmeterolem/FP50/250 mikrogramů dvakrát denně ve srovnání se salmeterolem.
Nežádoucí účinky související s pneumonií byly zaznamenány u 55 (7 %) subjektů ve skupině se
salmeterolem/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně a 25 (3 %) subjektů ve skupině se
salmeterolem. Zvýšení incidence zaznamenaných pneumonií se salmeterolem/FP 50/250 mikrogramů
dvakrát denně se zdálo podobného rozsahu jako incidence zaznamenaná při léčbě salmeterolem/FP
50/500 mikrogramů dvakrát denně ve studii TORCH.

Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)

SMART byla multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou
klinickou studií trvající 28 týdnů v souběžných skupinách v USA. Randomizováno bylo 13 pacientů v salmeterolové skupině (50 μg dvakrát denně) a 13 179 pacientů v placebové skupině při
jejich obvyklé léčbě astmatu. Pacienti byli zahrnuti do studie, pokud byli starší než 12 let věku,
trpěli astmatem nebo užívali medikaci pro léčbu astmatu (ale ne LABA). Užívání IKS při vstupu
do studie bylo zaznamenáno, ale nebylo požadováno během studie. Primárním cílem studie
SMART byl počet úmrtí spojených s poruchou respiračního systému a život ohrožující stavy
spojené s poruchou respiračního systému.

Klíčové výsledky ze studie SMART: primární ukazatel

Skupina pacientů Počet příhod primárního
cíle/počet pacientů
Relativní riziko (CI 95%)
salmeterol placebo
Všichni pacienti 50/13,176 36/12,179 1.40 (0.91, 2.14)
Pacienti užívající inhalační
kortikosteroidy
23/6,127 19/6,138 1.21 (0.66, 2.23)
Pacienti neužívající inhalační
kortikosteroidy
27/7,049 17/7,041 1.60 (087, 2.93)
Afro-američtí pacienti 20/2,366 5/2,319 4.10 (1.54, 10.90)
(Riziko vyznačené tučně je statisticky významné na 95% hladině významnosti).

Klíčové výsledky ze studie SMART podle užití inhalačních kortikosteroidů na počátku:
sekundární cíle

Počet příhod sekundárních
cílů/počet pacientů
Relativní riziko (CI 95%)
salmeterol placebo
Úmrtí související s respiračním systémem
Pacienti užívající inhalační
kortikosteroidy
10/6127 5/6138 2.01 (0.69, 5.86)
Pacienti neužívající inhalační
kortikosteroidy
14/7049 6/7041 2.28 (0.88, 5.94)
Úmrtí související s astmatem nebo život ohrožující stavy
Pacienti užívající inhalační
kortikosteroidy
16/6127 13/6138 1.24 (0.60, 2.58)
Pacienti neužívající
inhalační kortikosteroidy
21/7049 9/7041 2.39 (1.10, 5.22)
Úmrtí související s astmatem
Pacienti užívající inhalační
kortikosteroidy
4/6127 3/6138 1.35 (0.30, 6.04)
Pacienti neužívající inhalační
kortikosteroidy
9/7049 0/7041 *


(*= nebylo možné spočítat, jelikož v placebové skupině nedošlo k vývoji žádných nežádoucích
příhod. Zvýrazněné hodnoty jsou statisticky významné na 95% hladině. V tabulce výše uvedené
druhotné ukazatele dosahovaly statistické významnosti v celé populaci). Sekundární cíle
z jakékoliv příčiny všech kombinovaných příčin úmrtí nebo život ohrožujících stavů, všech příčin
úmrtí nebo všech příčin hospitalizací nedosáhly statistické významnosti v celé populaci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pro účely farmakokinetiky lze obě složky hodnotit odděleně.

Salmeterol:
Salmeterol působí místně v plicích, a proto jeho léčebné účinky nelze posuzovat podle plazmatických
hladin. O farmakokinetice salmeterolu jsou k dispozici jen omezené údaje, neboť jeho stanovení
v plazmě je technicky obtížné, jelikož plazmatické koncentrace dosahované po inhalačním podání
terapeutických dávek jsou velmi nízké (přibližně 200 pg/ml nebo méně).

Flutikason-propionát:
Absorpce:
Absolutní biologická dostupnost inhalačního flutikason-propionátu u zdravých jedinců kolísá
v závislosti na typu použitého inhalačního prostředku zdravotnické techniky přibližně mezi 5 až % nominální dávky. U pacientů s bronchiálním astmatem nebo CHOPN byl při inhalaci flutikason-
propionátem sledován nižší stupeň systémové expozice.

Absorpce flutikason-propionátu do systémové cirkulace probíhá hlavně v plicích, a to zpočátku rychle
a potom pomaleji. Zbytek inhalační dávky může být spolknut, avšak jeho příspěvek
k systémové expozici je minimální, protože perorální biologická dostupnost je z důvodu nízké
rozpustnosti ve vodě a presystémové metabolizace menší než 1 %. Systémová expozice se zvyšuje
lineárně se stoupající inhalační dávkou.

Distribuce:
Dispozice flutikason-propionátu je charakterizována vysokou plazmatickou clearance (ml/min), velkým distribučním objemem v ustáleném stavu (přibližně 300 l) a terminálním poločasem
přibližně 8 hodin.
Vazba na plazmatické proteiny činí 91 %.

Biotransformace:
Flutikason-propionát je ze systémové cirkulace odstraňován velmi rychle. Hlavně cestou
biotransformací na neúčinný metabolit kyselinu karboxylovou, a to prostřednictvím CYP3A(izoenzymu cytochromu P450). Další neidentifikované metabolity byly rovněž nalezeny ve stolici.

Eliminace:
Renální clearance flutikason-propionátu je zanedbatelná. Méně než 5 % dávky je vylučována močí,
hlavně jako metabolity. Hlavní část dávky je vylučována stolicí formou metabolitů a nezměněného
léčiva.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obavy vyplývající z experimentálních studií pro užití u lidí, které se týká odděleného podání
salmeterolium-xinafoátu a flutikason-propionátu zvířatům, se týkají zvýšeného farmakologického
účinku.

V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že glukokortikosteroidy vyvolávají
malformace (rozštěp patra, malformace skeletu). Nezdá se však, že by tyto výsledky studií na zvířatech
byly relevantní pro aplikaci doporučených dávek u člověka.
U salmeterolium-xinafoátu byla ve studiích na zvířatech prokázána embryofetální toxicita pouze při
vysokých expozičních hladinách. Při současném podávání obou léčivých látek v dávkách, o nichž
je známo, že vyvolávají abnormality indukované glukokortikoidy, byl u potkanů zjištěn zvýšený
výskyt transponované umbilikální arterie a inkompletní osifikace okcipitální kosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát laktosy

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Plastové materiály inhaleru:
akrylonitril-butadien-styren, methylmethakrylát akrylonitril-butadien-styren, polyoxymetylén
a polybutylen teraftalát.

Plastový inhalační prostředek obsahující OPA/ Al/PVC-Al blistr s 60 odměřenými dávkami práškové
směsi.

Velikosti balení:
1, 2, 3, 4 nebo 6 inhalačních prostředků obsahujících každý 60 dávek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Airflusan Forspiro 50 mikrogramů/250 mikrogramů: 14/ 411/14-C
Airflusan Forspiro 50 mikrogramů/500 mikrogramů: 14/ 412/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 11.


10. DATUM REVIZE TEXTU


20. 2.