TEGSEDI -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tegsedi 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 189 mg inotersenu Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 284 mg inotersenu v 1,5 ml roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tegsedi je indikován k léčbě stadia 1 nebo stadia 2 polyneuropatie u dospělých pacientů s
hereditární transthyretinovou amyloidózou

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu je třeba zahájit a udržovat pod vedením lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s hereditární
transthyretinovou amyloidózou.

Dávkování

Doporučená dávka podávaná subkutánní injekcí je 284 mg inotersenu. Dávky se mají podávat jednou
týdně. Kvůli konzistenci v dávkování mají být pacienti poučeni, aby injekce byly podávány ve stejný
den každý týden.

Úprava dávky v případě poklesu počtu trombocytů
Inotersen je spojen s poklesem počtu trombocytů, což může způsobit trombocytopenii. Dávkování se
má upravit podle laboratorních hodnot následujícím způsobem:

Tabulka 1 Monitorování podle počtu trombocytů a dávkovací doporučení pro inotersen

Počet trombocytů 㸀pokračovat  
≥snížit na 284 mg jednou za týdny
 75* 'YDNUiWKRGQRWPRQLWRURYiQtDávkování se má přerušit,
dokud 3 následné hodnoty
nejsou > 100. Při opětovném
zahájení léčebné dávky se má


Počet trombocytů frekvence snížit na 284jednou za 2 týdny. 
< 
 
Dvakrát týdněhodnot nad 75 a pak
monitorování jednou týdně.
Častější monitorování má být
zváženo, pokud jsou přítomné
další rizikové faktory pro
krvácení.
Dávkování se má přerušit,
dokud 3 následné hodnoty
nejsou > 100. Při opětovném
zahájení léčebné dávky se má
frekvence snížit na 284 mg
jednou za 2 týdny.
Podávání kortikosteroidů má
být zváženo, pokud jsou
přítomné další rizikové faktory
pro krvácení.
 25† 'HQQ
QDGtýdně do 3 následných hodnot
nad 75. Pak sledování jednou
týdně až do stabilizace.
/pþED'RSRUXþXMHkortikosteroidů.
* Pokud následující test potvrzuje úvodní výsledek testu, pak je třeba frekvenci monitorování a
dávkování upravit dle doporučení v tabulce.
‡ Další rizikové faktory pro krvácení zahrnují věk > 60 let, podávání antikoagulačních nebo
antiagregačních léčivých přípravků anebo předchozí anamnézu velkých krvácivých příhod.
† Důrazně se doporučuje, aby pacient dostával kortikosteroidy k odvrácení poklesu počtu trombocytů,
pokud nejsou kortikosteroidy kontraindikovány. Pacienti, kteří ukončí léčbu inotersenem v důsledku
počtu trombocytů menším než 25 x 109/l, nemají terapii zahajovat znovu.

Vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání dávky inotersenu, pak se má další dávka podat co nejdříve je to možné,
pokud není další plánovaná dávka během dvou dnů. V takovém případě se má vynechaná dávka
přeskočit a další dávka se má podat dle plánu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let nebo starších není nutná žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování
≥ 113 mg/mmol bod 4.3
Vzhledem k riziku glomerulonefritidy a možného poklesu renální funkce se má během léčby
inotersenem sledovat UPCR a eGFR třeba zvážit trvalé ukončení léčby.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování

Pacienti podstupující transplantaci jater
Inotersen nebyl hodnocen u pacientů, kteří podstupují transplantaci jater. Proto se doporučuje, aby
bylo podávání inotersenu ukončeno u pacientů, kteří podstupují transplantaci jater.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost inotersenu u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání

Pouze subkutánní podání. Jedna předplněná injekční stříkačka je určena pouze k jednorázovému
použití.

První injekce podaná pacientem nebo ošetřovatelem se má provést pod dohledem odpovídajícím
způsobem vyškoleného zdravotníka. Pacienti a/nebo ošetřovatelé musí být vyškoleni v subkutánním
podávání přípravku Tegsedi.

Místa pro podání injekce zahrnují břicho, horní část stehna nebo zevní horní část paží. Je důležité
měnit místa pro podání injekce. Pokud se injekce aplikuje do horní části paže, má ji podat jiná osoba.
Injekce se nemá podávat do oblasti pasu a dalších míst, kde dochází k tlaku nebo tření oblečení.
Přípravek Tegsedi se nemá injikovat do oblastí s postižením kůže nebo poraněním. Také je třeba se
vyhýbat oblastem s tetováním a jizvami.

Předplněná injekční stříkačka má před podáním dosáhnout pokojovou teplotu. Musí se vyjmout
z chladničky alespoň 30 minut před použitím. Jiné způsoby zahřívání se používat nemají.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Počet trombocytů < 100 x 109/l před léčbou.

Poměr protein/kreatinin v moči
Odhadovaná glomerulární filtrace
Těžká porucha funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Trombocytopenie

Inotersen je spojen s poklesem počtu trombocytů, což může kdykoli během léčby vést k
trombocytopenii sledovat každé 2 týdny a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby. Doporučení pro úpravu frekvence
monitorování a dávkování inotersenu jsou uvedeny v tabulce 1
Pacienty je třeba poučit, aby hlásili okamžitě svému lékaři, pokud se u nich objeví jakékoliv známky
neobvyklého nebo prodlouženého krvácení krvácení, krvácení z nosu, krvácení z dásní
Je třeba zvláštní pozornost u starších pacientů, u pacientů, kteří užívají antitrombotické léčivé
přípravky, antiagregační léčivé přípravky nebo léčivé přípravky, které mohou snižovat počet
trombocytů
Glomerulonefritida/pokles renální funkce

U pacientů léčených inotersenem se objevila glomerulonefritida možné pozorovat u mnoha subjektů bez příznaků glomerulonefritidy
UPCR a eGFR je třeba monitorovat každé 3 měsíce nebo častěji, dle klinické indikace, na základě
anamnézy chronického onemocnění ledvin anebo renální amyloidózy. UPCR a eGFR je třeba sledovat


po dobu 8 týdnů po ukončení léčby. Pacienty s UPCR více nebo rovné dvojnásobku horní hranice
normy nebo s eGFR < 60 ml/min., které jsou potvrzené při opakovaném testování a při absenci
alternativního vysvětlení, je třeba sledovat každé 4 týdny.

V případě poklesu eGFR > 30 %, a při absenci alternativního vysvětlení, je třeba zvážit přerušení
podávání inotersenu při očekávání dalšího vyšetření příčiny.

V případě hodnoty UPCR ≥ 2 g/g podávání inotersenu zastavit do provedení dalšího vyšetření na akutní glomerulonefritidu. Podávání
inotersenu se má trvale ukončit, pokud se potvrdí akutní glomerulonefritida. Pokud se
glomerulonefritida vyloučí, podávání se může obnovit, pokud je to klinicky indikováno a po zlepšení
renální funkce
Časné zahájení imunosupresivní terapie se má zvážit v případě potvrzené glomerulonefritidy.

Při použití nefrotoxického léčivého přípravku a jiných léčivých přípravků, které mohou narušovat
funkci ledvin, je třeba opatrnosti
Deficit vitaminu A

Na základě mechanismu účinku inotersenu se očekává, že bude inotersen snižovat plazmatickou
hladinu vitaminu A
Hladiny vitaminu A příznaky nebo známky deficitu vitaminu A je třeba před zahájením podávání inotersenu vyřešit.

Pacienti, kteří dostávají inotersen, mají být perorálně suplementováni asi 3 000 IU vitaminu A denně,
aby se snížilo potenciální riziko oční toxicity v důsledku deficitu vitaminu A. Odeslání k očnímu
vyšetření se doporučuje v případě, že u pacienta dojde ke vzniku očních příznaků, které odpovídají
deficitu vitaminu A, a zahrnují: snížení nočního vidění nebo noční slepotu, přetrvávání syndromu
suchého oka, zánět oka, zánět nebo ulcerace rohovky, ztluštění rohovky a perforace rohovky.

Během prvních 60 dnů těhotenství může být příliš vysoká nebo příliš nízká hladina vitaminu A
spojena se zvýšeným rizikem malformace plodu. Proto se má před zahájením léčby vyloučit
těhotenství a ženy ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci plánují těhotenství, má se podávání inotersenu a vitaminu A ukončit a mají se změřit plazmatické
hladiny vitaminu A, které se musí navrátit do normy předtím, než bude zopakován pokus o početí.
V případě neplánovaného těhotenství se doporučuje ukončit podávání inotersenu. V důsledku
dlouhého poločasu inotersenu ukončení léčby. Není možné poskytnout žádné doporučení z hlediska ukončení nebo pokračování
v suplementaci vitaminem A během prvního trimestru neplánovaného těhotenství. Pokud pokračuje
suplementace vitaminem A, denní dávka nemá překročit 3 000 IU denně v důsledku nedostatku údajů,
které by podpořily podávání vyšší dávky. Poté se má pokračovat v suplementaci vitaminem A v dávce
000 IU denně v druhém a třetím trimestru, pokud se hladiny retinolu v plazmě dosud nevrátily
k normě z důvodu zvýšeného rizika deficitu vitaminu A v třetím trimestru.
Není známo, zda je suplementace vitaminem A v těhotenství dostatečná k prevenci deficitu
vitaminu A, pokud těhotná žena pokračuje v používání inotersenu. Nicméně zvyšování suplementace
vitaminem A nad 3 000 IU denně během těhotenství pravděpodobně nezkoriguje hladiny retinolu
v plazmě v důsledku mechanismu účinku inotersenu a může být škodlivé pro matku a plod.

Monitorování jater

Jaterní enzymy je třeba měřit 4 měsíce po zahájení léčby inotersenem a každý rok poté nebo častěji dle
klinické indikace, aby se odhalilo případné poškození jater
Rejekce transplantovaných jater



Inotersen nebyl hodnocen v klinických studiích u pacientů podstupujících transplantaci jater Případy rejekce transplantovaných jater byly hlášeny u pacientů léčených inotersenem. Pacienti
s předchozí transplantací jater mají být během léčby inotersenem monitorováni s ohledem na známky
a příznaky rejekce transplantátu. U těchto pacientů mají být testy jaterních funkcí prováděny měsíčně.
U pacientů, u nichž se během léčby vyvine rejekce transplantovaných jater, se má zvážit ukončení
podávání inotersenu.


Opatření před zahájením podávání inotersenu

Počet trombocytů, odhadovaná glomerulární filtrace jaterní enzymy, těhotenství a hladiny vitaminu A je třeba sledovat před léčbou přípravkem Tegsedi.

Přechodné zvýšení C-reaktivního proteinu pacientů po zahájení podávání inotersenu. Tato reakce typicky ustoupí spontánně po několika dnech
léčby.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je třeba opatrnosti při použití antitrombotických léčivých přípravků, antiagregačních přípravků a
léčivých přípravků, které mohou snižovat počet trombocytů, například kyseliny acetylsalicylové,
klopidogrelu, warfarinu, heparinu, nízkomolekulárních heparinů, inhibitorů faktoru Xa, jako je
rivaroxaban a apixaban, a inhibitorů trombinu, jako je dabigatran
Je třeba opatrnosti při souběžném užívání nefrotoxických léčivých přípravků a dalších léčivých
přípravků, které mohou narušit funkci ledvin, jako jsou sulfonamidy, antagonisté aldosteronu, anilidy,
přirozené opiové alkaloidy a jiné opioidy inotersenu a potenciálně nefrotoxických léčivých přípravků nebylo provedeno.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Inotersen snižuje plazmatické hladiny vitaminu A, který je zásadní pro normální vývoj plodu. Není
známo, zda suplementace vitaminem A bude dostačující pro snížení rizika pro plod tohoto důvodu se má těhotenství vyloučit před zahájením léčby inotersenem a ženy ve fertilním věku
musí používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání inotersenu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné teratogenního rizika nevyvážených hladin vitaminu A se nemá inotersen používat během těhotenství,
pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu inotersenem. Ženy ve fertilním věku musí používat
účinnou antikoncepci během léčby inotersenem.

Kojení

Není známo, zda se inotersen/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování inotersenu/metabolitů do mléka



Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Tegsedi.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně účinku inotersenu na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech
neukázaly žádný vliv inotersenu na fertilitu u mužů a žen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tegsedi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky během léčby inotersenem byly nežádoucí účinky spojené
s reakcemi v místě aplikace injekce inotersenu byly nauzea zimnice trombocytů
Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky léku uvedené dle tříd orgánových systémů MedDRA. V rámci
každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny dle frekvence, s nejčastějšími
nežádoucími účinky uvedenými jako první. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky řazeny
podle klesající závažnosti. Odpovídající frekvence pro každý nežádoucí účinek je dále založena na
následující konvenci: velmi časté < 1/100
Tabulka 2. Seznam nežádoucích účinků v klinických studiích

Třída orgánových
systémůČastéPoruchy krve a
lymfatického systému
trombocytopenie 
anemie
snížený počet
trombocytů
HR]LQRILOLH
3RUXFK\V\VWpPX
K\SHUVHQ]LWLYLWD
3RUXFK\D VQtåHQi3RUXFK\V\VWpPX
EROHVW&pYQtK\SRWHQ]H
hematom 
 
Gastrointestinální
poruchy 
zvracení 
nauzea 
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšení
aminotransferáz


Poruchy kůže a
podkožní tkáně 
kožní vyrážka 
 


Třída orgánových
systémůČastéPoruchy ledvin a
močových cest
glomerulonefritida 
proteinurie
selhání ledvin
akutní poškození
ledvin
porucha funkce ledvin  
 
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie 
zimnice
reakce v místě
aplikace injekce
periferní edém 
onemocnění podobné
chřipce
periferní otok
změna barvy v místě
aplikace injekce

3RUDQ
QtSURFHGXUiOQt
NRPSOLNDFH
NRQWX]H



Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě aplikace injekce
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky zahrnovaly ty spojené s reakcí v místě aplikace injekce
nežádoucí účinky obvykle ustoupí samy nebo se mohou léčit symptomaticky.

Trombocytopenie
Inotersen je spojen s poklesem počtu trombocytů, což může vést k trombocytopenii. Ve fázi 3 studie
NEURO-TTR byl pozorován pokles počtu trombocytů pod normální hodnotu pacientů léčených inotersenem a 13 % pacientů s placebem. Poklesy pod 100 x 109 /l byly pozorovány
u 23 % pacientů léčených inotersenem a 2 % pacientů, kteří dostávají placebo. Potvrzené počty
trombocytů < 75 x 109/l byly pozorovány u 10,7 % pacientů léčených inotersenem. Tři pacienti měli počet trombocytů < 25 x 109/l. Jeden z těchto pacientů měl fatální nitrolební krvácení. Pacienty je
třeba během léčby inotersenem monitorovat z hlediska trombocytopenie
Imunogenita
V pivotní studii fáze 2/3 bylo po 15 měsících léčby 30,4 % pacientů léčených inotersenem pozitivních
na protilátky proti léku. Vývoj protilátek proti inotersenu byl charakterizován pozdním nástupem
V přítomnosti protilátek proti léku nebyl pozorován žádný vliv na farmakokinetické vlastnosti
účinnost inotersenu, ale pacienti s protilátkami proti léku měli více reakcí v místě aplikace injekce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je třeba poskytnout podpůrnou lékařskou péči zahrnující konzultaci se
zdravotníkem a důkladné sledování klinického stavu pacienta.

Pravidelně je třeba monitorovat počty trombocytů a renální funkci.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX
Mechanizmus účinku

Inotersen je 2′-O-2-methoxyethyl produkce lidského transthyretinu syntéze TTR proteinu v játrech, což vede k signifikantnímu poklesu v hladinách mutovaného TTR
proteinu i divokého typu TTR proteinu vylučovaného játry do cirkulace.

TTR je nosný protein pro retinol vázající protein 4 dolní mez normy.

Farmakodynamické účinky

V pivotní studii, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2/3 k posouzení
účinnosti a bezpečnosti ISIS 420915 u pacientů s familiární amyloidní polyneuropatií TTR15měsíčního léčebného období, s průměrnými procentuálními změnami od výchozí hodnoty TTR
v séru od 68,41 % do 74,03 % a pak zůstala celkem konstantní během léčebného období.

Transthyretin Metoda nejmenších čtverců Standardní chyba
Obrázek 1 Procentuální změna od výchozí úrovně TTR v séru v průběhu času

Klinická účinnost a bezpečnost

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii NEURO-TTR bylo zahrnuto léčených pacientů s hereditární transthyretinovou amyloidózou s polyneuropatií Onemocnění hATTR-PN se klasifikuje do 3 stadií: ipohybu, iivozík. Subjekty se stadiem 1 a 2 hATTR-PN a Neuropathy Impairment Score zařazeny do pivotní studie NEURO-TTR. Studie hodnotila inotersen v dávce 284 mg podávaný jako
jedna subkutánní injekce jednou týdně po dobu 65 týdnů léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru
Týden studie
TTR

%
změna od výchozího stavu
 
LSM  
 


2:1 pro inotersen nebo placebo. Primárními cílovými parametry byly změna od výchozího stavu do 66.
týdne v kompozitním skóre modifikovaného testu Neuropathy Impairment Score + 7 testů celkové skóre dotazníku Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy stratifikováni pro stadium onemocnění V30Mcharakteristiky a charakteristiky onemocnění jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Výchozí demografické údaje

Placebo
Inotersen
Věk Věk 65 let a starší, n Muži, n mNIS+7, průměr Norfolk QoL-DN, průměr Stadium onemocnění, n Stadium 1 42 Stadium 2 18 V30M TTR mutace1, n Ano 33 Ne 27 Předchozí léčba tafamidisem nebo diflusinalem1, n
AnohATTRTrvání onemocnění hATTRTrvání onemocnění hATTRNa základě klinické databáze
Definováno jako všichni pacienti s diagnózou hereditární transthyretinové amyloidózy s
kardiomyopatií echokardiogramu bez známé anamnézy persistující hypertenze
Doba od vzniku příznaků do data informovaného souhlasu.
modifikovaný test Neuropathy Impairment Score Quality of Life – Diabetic Neuropathy dědičná transtyretinová amyloidóza-polyneuropatie Standardní odchylka
Změny od výchozí hodnoty v obou primárních cílových parametrech prokázaly statisticky signifikantní přínos ve prospěch léčby inotersenem v 66. týdnu Výsledky napříč vícenásobnými charakteristikami onemocnění [TTR mutace stadium onemocnění nepodskupinách založených na kompozitním skóre mNIS+7 a ve všech mimo jedné z těchto podskupin
kompozitních skóre napříč komponentami mNIS+7 a doménami kompozitních skóre Norfolk QoL-DN
byly konzistentní s analýzou primárních cílových parametrů a ukázaly přínos v motorických,
senzorických a autonomních neuropatiích
Tabulka 4. Analýza primárního cílového parametru mNIS+7 a Norfolk QoL-DN


mNIS+ 
Norfolk

Placebo 
⠀Inotersen 
⠀Placebo 
⠀Inotersen 
⠀Výchozí stav 
††

74,75

79,165
48,68
48,22 Změna v†††† 95 % IS
hodnota p 
 
25,43 19,11, 31,
10,54 15,85, 15,
-14,-22,55, -7,< 
㔹 
ᄁⰹ㐠⠀7,38, 18,
4,38 0,11, 8,
-8,-15,42, -1,0,Quality of Life – Diabetic Neuropathy Standardní odchylka Metoda nejmenších čtverců Tabulka 5. Analýza podskupiny mNIS+7 a Norfolk QoL-DN

mNIS+7 Změna od výchozí hodnoty 
PodskupinaInotersen5R]GtOP-hodnotaInotersen5R]GtOP-hodnota66⸀V30Mp<0Ⰰ〰㄀瀽　Ⰰ〴Non 
p<0Ⰰ〰㄀⠴Ⰰ666瀽　ⰀStadium I
onemocnění  
39,  
倽　Ⰰ〰瀽　ⰀStadium II
onemocnění 
21,  
⠵Ⰰ601p<0Ⰰ〰㄀⠵Ⰰ瀽　ⰀPředchozí
použití
stabilizátorů

-18,p<0Ⰰ〰㄀⠴Ⰰ060p=0,Bez
předchozí
léčby
27,
-14,p<0Ⰰ〰㄀p=0,CM-Echo
skupina 
33,  
⠴Ⰰ083p<0Ⰰ〰㄀⠴Ⰰ〷㔀瀽　ⰀNonEcho
skupina

-18,p<0Ⰰ〰㄀p=0, 
 
 



Metoda nejmenších čtverců Quality of Life – Diabetic Neuropathy modifikovaný test Neuropathy Impairment Score NIS-W – dílčí skóre pro slabost
NIS-R – dílčí skóre pro svalové napínací reflexy
NIS-S – dílčí skóre pro klinický pocit
Odpověď srdeční frekvence na hluboké dýchání

Obrázek 2 Rozdíl v průměru změny nejmenších čtverců léčebnými skupinami v mNIS+7 a komponentách


Analýza respondérů v mNIS+7 pomocí prahových hodnot od 0bodového do 30bodového zvýšení od
výchozího stavu vyšší odpověď než skupina s placebem v každé hodnocené prahové hodnotě, což vykazuje konsistenci
odpovědi. Respondér byl definován jako subjekt, který měl změnu od výchozího stavu, která byla
menší nebo rovná prahové hodnotě. Subjekty, které ukončí léčbu předčasně bez ohledu na důvod nebo
u nich chybí údaje z 66. týdne, jsou považovány za non-respondéry. Statistická významnost ve
prospěch inotersenu byla prokázána ve všech prahových hodnotách nad 0bodovou změnou.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tegsedi u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci použití u pediatrické populace viz bod 4.2

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání se inotersen rychle vstřebává do systémové cirkulace v závislosti na dávce,
přičemž střední doby do maximální plazmatické koncentrace až 4 hodiny.

Distribuce

Inotersen se silně váže na lidské plazmatické proteiny koncentraci. Zdánlivý distribuční objem inotersenu v rovnovážném stavu je 293 litrů u pacientů
mNIS+7 NIS Modifikovaný +7 NIS-W NIS-R NIS-S HRDB Nervové vedení Dotek – tlak Horko 阀
Ve prospěch inotersenuRozdíl LSM ve změně od výchozího stavu do týdne


s hATTR. Velký distribuční objem naznačuje, že se inotersen po subkutánním podání extenzivně
distribuuje do tkání.

Biotransformace

Inotersen není substrát metabolismu CYP450 a je metabolizován v tkáních působením endonukleáz za
vzniku kratších inaktivních oligonukleotidů, které jsou substráty pro další metabolismus působením
exonukleáz. Nezměněný inotersen je převládající cirkulující složkou.

Eliminace

Eliminace inotersenu zahrnuje jak metabolismus v tkáních, tak vylučování močí. Jak inotersen, tak i
jeho kratší oligonukleotidové metabolity se vylučují močí. Přítomnost parentní léčivé látky v moči je
omezena na méně než 1 % během 24 hodin po podání dávky. Po subkutánním podání je poločas
eliminace inotersenu asi 1 měsíc.

Zvláštní skupiny pacientů

Na základě populační farmakokinetické analýzy nemá věk, tělesná hmotnost, pohlaví nebo rasa
klinicky relevantní účinek na expozici inotersenu. Konečné hodnocení bylo v některých případech
omezeno, protože kovariáty byly omezeny celkově nízkým počtem.

Starší pacienti
Nebyly pozorovány žádné celkový rozdíly ve farmakokinetice mezi dospělými a staršími pacienty.

Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že lehká a středně těžká porucha funkce ledvin nemá
klinicky relevantní vliv na systémovou expozici inotersenu. Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika inotersenu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla hodnocena. Inotersen není
primárně metabolizován v játrech, není substrátem pro oxidaci CYP450 a je rozsáhle metabolizován
nukleázami ve všech tkáních, kde je distribuován. Proto by se farmakokinetika neměla měnit u lehké
až středně těžké poruchy funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologie

Snížený počet trombocytů byl pozorován ve studiích chronické toxicity u myší, potkanů a opic při 1,až 2násobku AUC u člověka při doporučené terapeutické dávce inotersenu. V jednotlivých případech
u opic byly pozorovány výrazné poklesy trombocytů ve spojení se zvýšeným krvácením nebo vznikem
modřin. Počet trombocytů se vrátil k normě po ukončení léčby, ale poklesl na dokonce i nižší
hodnoty, pokud bylo podávání inotersenu obnoveno. To naznačuje imunologicky související
mechanismus.

Rozsáhlé a persistentní vychytávání inotersenu bylo pozorováno u různých typů buněk ve více
orgánech všech testovaných zvířecích druhů včetně monocytů/makrofágů, epitelií proximálního tubulu
ledvin, Kupfferových buňkách v játrech a v histiocytárních buněčných infiltrátech v lymfatických
uzlinách a místech aplikace injekce. Akumulace inotersenu v ledvinách byla spojena s proteinurií u
potkanů při 13,4násobku AUC pro člověka při doporučené terapeutické dávce inotersenu. U myší a
potkanů byla dále snížená hmotnost thymu v důsledku nedostatku lymfocytů. U opic byla ve více
orgánech zaznamenána perivaskulární buněčná infiltrace lymfohistiocytárními buňkami. Tyto
prozánětlivé orgánové změny byly pozorovány při 1,4 až 6,6násobku AUC pro člověka při
doporučené terapeutické dávce u všech zvířecích druhů, které byly testovány a byly doprovázeny
zvýšením různých plazmatických cytokinů/chemokinů.



Genotoxicita/karcinogenita

Inotersen nevykazoval genotoxický potenciál v in vitro a in vivo studiích a nebyl u transgenních myší
rasH2 karcinogenní.

Subkutánní podání inotersenu Sprague-Dawley potkanům po dobu až 94 týdnů v dávkách 0,5, 2 a
mg/kg/týden vedlo k dávkově závislé incidenci subkutánního pleomorfního fibrosarkomu a
subkutánního fibrosarkomu v oblastech místa vpichu. Lidská relevance těchto nálezů je považována za nízkou.

Reprodukční toxikologie

Inotersen nevykazoval žádný vliv na fertilitu, embryofetální nebo postnatální vývoj u myší a králíků
při asi 3násobku maximální doporučené ekvivalentní dávky pro člověka. Přenos inotersenu do mléka
byl u myší nízký. Inotersen není u myší a králíků farmakologicky aktivní. V důsledku toho bylo u
těchto vyšetření možné zachytit pouze účinky související s chemickou strukturou inotersenu. Dosud
nebyl u myší u analogu inotersenu specifického pro myši zaznamenán žádný účinek na embryofetální
vývoj, což bylo spojeno s asi 60% inhibicí exprese mRNA TTR poklesu

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Voda pro injekci
Kyselina chlorovodíková Hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

let.

Přípravek Tegsedi může být uchováván mimo chladničku až po dobu 6 týdnů při teplotě do 30 °C.
Pokud se přípravek nepoužije během 6 týdnů, má se zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

1,5 ml roztoku v čiré skleněné předplněné injekční stříkačce ze skla třídy 1.

Přířez s odtrhovacím víčkem.

Velikost balení 1 nebo 4 předplněné injekční stříkačky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.



6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Tegsedi je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat. Roztok má být čirý a bezbarvý až
světle žlutý. Pokud je roztok zakalený nebo obsahuje viditelné částice, nesmí se obsah injikovat.

Předplněná injekční stříkačka se má použít jednou a pak se má odložit do nádoby na ostré předměty k
likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Akcea Therapeutics Ireland Ltd
St. James House,
72 Adelaide Road, Dublin D02 Y017, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/18/EU/1/18/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. července Datum posledního prodloužení registrace: 24 března
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU



A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

ABF Pharmaceutical Services GmbH
Brunnerstraße 63/18-191230 Vídeň
RAKOUSKO


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelné aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.



D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Tegsedi na trh se držitel rozhodnutí o registraci musí dohodnout v každém
členském státě s příslušnými národními úřady na obsahu a formě edukačního programu včetně
komunikačních médií, způsobů distribuce a všech dalších aspektů programu.

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že v každém členském státě, kde bude přípravek Tegsedi
uvedený na trh, obdrží všichni pacienti, u nichž se očekává, že přípravek budou používat, kartu pacienta
s upozorněním identifikovaných rizik trombocytopenie, glomerulonefritidy, důležitých potenciálních rizik toxicity pro
oči v důsledku nedostatku vitaminu A, rejekce transplantovaných jater, a která slouží k upozornění pro
pacienty:
• Pacient s sebou má vždy nosit kartu pacienta během léčby a až 8 týdnů po ukončení léčby.
• Seznam příznaků trombocytopenie, glomerulonefritidy, oční toxicity v důsledku deficitu
vitaminu A a rejekce transplantovaných jater se zdůrazněním, že by mohly být závažné nebo
život ohrožující s doporučením, aby pacienti okamžitě vyhledali svého lékaře nebo navštívili


pohotovost, pokud se takové příznaky objeví.
• Pacienti mají podstoupit všechny krevní testy a vyšetření moči, jak naplánoval jejich lékař.
• Pacienti mají mít u sebe seznam všech dalších léčivých přípravků, které používají, při
jakékoliv návštěvě zdravotnického pracovníka.

Kromě výzvy na poskytnutí kontaktních informací na lékaře pacienta a upozornění na hlášení karta
pacienta má:
• Upozornit zdravotnického pracovníka, že pacient používá přípravek Tegsedi, na indikace
přípravku a vybraná významná bezpečnostní rizika tohoto přípravku.
• Upozornit zdravotnického pracovníka, že v důsledku rizik trombocytopenie a
glomerulonefritidy je třeba minimálně každé 2 týdny během celého průběhu léčby
inotersenem kontrolovat počet trombocytů a moč na poměr protein/kreatinin a odhadovanou
glomerulární filtraci minimálně každé 3 měsíce nebo častěji podle klinické indikace, a to na
základě anamnézy chronického onemocnění ledvin a/nebo renální amyloidózy.
• Upozornit zdravotnického pracovníka, že pokud počet trombocytů klesne pod 25 x 109 /l, má
se léčba přípravkem Tegsedi trvale ukončit a doporučuje se léčba kortikosteroidy.
• Upozornit zdravotnického pracovníka, že počet trombocytů, UPCR a eGRF je třeba
monitorovat po dobu 8 týdnů po ukončení léčby.
• Upozornit zdravotnického pracovníka, že pokud se potvrdí glomerulonefritida, má se léčba
přípravkem Tegsedi trvale ukončit a má se zvážit včasné zahájení imunosupresivní terapie.
• Upozornit zdravotnického pracovníka, že jaterní enzymy je třeba měřit 4 měsíce po zahájení
léčby přípravkem Tegsedi a pak každý rok nebo častěji podle klinické indikace, aby se
odhalilo případné poškození jater. Pacienti s dřívější transplantací jater mají být během léčby
přípravkem Tegsedi monitorováni s ohledem na známky a příznaky rejekce transplantátu. U
těchto pacientů se mají testy jaterních funkcí provádět každý měsíc.
• Upozornit zdravotnického pracovníka, že pokud se u pacientů rozvinou oční příznaky
odpovídající deficitu vitaminu A, doporučuje se odeslání k očnímu vyšetření.
• Upozornit zdravotnického pracovníka, že u pacientů, u nichž dojde během léčby k rejekci
transplantovaných jater, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Tegsedi.
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE


























A. OZNAČENÍ NA OBALU












ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tegsedi 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
inotersen


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml roztoku obsahuje 189 mg inotersenu Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 284 mg inotersenu 1,5 ml roztoku.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: kyselinu chlorovodíkovou, hydroxid sodný, vodu pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok
předplněná injekční stříkačka
předplněné injekční stříkačky


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Subkutánní podání.
Pouze k jednorázovému použití.
Zde zvedněte a zatáhněte pro otevření.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.
Po vydání pacientovi je možné uchovávat přípravek 6 týdnů při teplotě do 30 °C. Pokud není
přípravek použit, musí se zlikvidovat.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Akcea Therapeutics Ireland Ltd
St. James House,
72 Adelaide Road, Dublin D02 Y017, Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/18/EU/1/18/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tegsedi


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
PŘÍŘEZ S ODTRHOVACÍM VÍČKEM


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tegsedi 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
inotersen


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Akcea Therapeutics


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Subkutánní podání

1. Ohněte a odlomte


2. Zatažením otevřete




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tegsedi 284 mg injekce
inotersen
s.c.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1,5 ml


6. JINÉ




























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: informace pro uživatele

Tegsedi 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
inotersen


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Tegsedi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tegsedi používat
3. Jak se přípravek Tegsedi používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tegsedi uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Tegsedi a k čemu se používá

Přípravek Tegsedi obsahuje léčivou látku inotersen. Inotersen se používá k léčbě dospělých s dědičnou
transthyretinovou amyloidózou. Dědičná transthyretinová amyloidóza je genetické onemocnění, které
způsobuje hromadění malých vláken bílkoviny označovaných jako transthyretin v orgánech Vašeho
těla a tím narušuje jeho správnou funkci. Přípravek Tegsedi se používá v případě, že onemocnění
způsobuje příznaky polyneuropatie
Inotersen je lék označovaný jako antisense oligonukleotidový inhibitor. Působí tak, že snižuje
produkci transthyretinu játry, a tak snižuje riziko ukládání vláken transthyretinu v tělesných orgánech
a s tím spojených příznaků.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tegsedi používat

Nepoužívejte přípravek Tegsedi:
- Jestliže jste alergický- Jestliže testy ukazují, že máte příliš nízký počet krevních destiček, což jsou buňky v krvi,
které se shlukují dohromady a pomáhají srážení krve.
- Jestliže testy funkce ledvin nebo přítomnost bílkoviny v moči ukazují známky závažných
problémů s ledvinami.
- Jestliže máte závažné poškození jater
Upozornění a opatření

Předtím, než zahájíte léčbu přípravkem Tegsedi, lékař provede vyšetření krve, jater, ledvin, hladin
vitaminu A a bílkoviny v moči. Mohou Vám být také provedeny testy, které potvrdí, že nejste těhotná.
Pokud to výslovně nedoporučí lékař, léčba přípravkem Tegsedi bude zahájena pouze tehdy, pokud
jsou všechna vyšetření v přijatelných hodnotách a máte negativní výsledek těhotenského testu. Lékař


bude tyto kontroly opakovat pravidelně v průběhu léčby. Je důležité, abyste podstupovaltesty pravidelně po celou dobu léčby přípravkem Tegsedi.

Trombocytopenie
Přípravek Tegsedi může snižovat počet buněk v krvi, které jsou odpovědné za srážení krve destičkyTegsedi dostatečně rychle na to, aby se zastavilo krvácení. To může vést ke vzniku modřin a také k dalším
závažnějším problémům, jako je nadměrné krvácení a krvácení do vnitřních orgánů. Lékař Vám
zkontroluje krev s ohledem na počet destiček před léčbou a pravidelně během celého průběhu léčby
přípravkem Tegsedi. Je důležité, abyste tyto pravidelné krevní testy podstupovalpoužíváte přípravek Tegsedi, kvůli riziku závažného krvácení způsobeného nízkým počtem krevních
destiček. Pokud přestanete používat přípravek Tegsedi, pak je u Vás třeba zkontrolovat hodnoty v krvi
týdnů po ukončení léčby.


Okamžitě vyhledejte svého lékaře, pokud se u Vás objeví nevysvětlitelné modřiny nebo vyrážka se
zarudlým tečkovitým krvácením do kůže kůži, které nepřestává nebo krev pomalu vytéká z rány, krvácení z dásní nebo nosu, krev v moči nebo
stolici nebo krvácení do očního bělma. Vyhledejte okamžitou pomoc, pokud máte ztuhlost krku nebo
neobvyklé a těžké bolesti hlavy, protože tyto příznaky mohou být způsobeny krvácením do mozku.

Glomerulonefritida/problémy s ledvinami
Glomerulonefritida je onemocnění ledvin, které nefungují správně v důsledku zánětu a poškození
ledvin. U některých pacientů léčených inotersenem se tento stav vyvinul. Příznaky glomerulonefritidy
zahrnují zpěněnou moč, růžově nebo hnědě zbarvenou moč, krev v moči a odchod menšího množství
moči, než je obvyklé.
U některých pacientů léčených inotersenem došlo k poklesu funkce ledvin bez proběhlé
glomerulonefritidy.
Lékař Vám vyšetří funkce ledvin před léčbou a pravidelně je bude kontrolovat během léčby
přípravkem Tegsedi. Je důležité, abyste pravidelné krevní testy podstupovalpoužíváte přípravek Tegsedi, kvůli riziku problémů s ledvinami. Pokud přestanete používat přípravek
Tegsedi, pak je třeba zkontrolovat funkci ledvin 8 týdnů po ukončení léčby. Pokud u Vás dojde k
rozvoji glomerulonefritidy, lékař bude tento stav léčit.

Nedostatek vitaminu A
Přípravek Tegsedi může snižovat hladiny vitaminu A Lékař vyšetří hladiny vitaminu A a pokud budou hladiny vitaminu A již nízké, je třeba je upravit a
dále je třeba, abyste před zahájením léčby přípravkem Tegsedi nemělnízké hladiny vitaminu A zahrnují:
• Suché oči, zhoršené vidění, zhoršení nočního vidění, rozmazané vidění

Pokud máte problémy se zrakem nebo jakékoliv jiné oční problémy při používání přípravku Tegsedi,
promluvte si o tom se svým lékařem. Lékař Vás může odeslat k očnímu specialistovi, který v případě
potřeby provede kontrolu.

Lékař Vás požádá, abyste během léčby přípravkem Tegsedi užíval
Zvýšené i snížené hladiny vitaminu A mohou poškodit vývoj nenarozeného dítěte. Proto mají ženy
v plodném věku vyloučit těhotenství před zahájením léčby přípravkem Tegsedi a musí používat
účinnou antikoncepci
Pokud plánujete otěhotnět, musíte přestat používat inotersen a doplněk vitaminu A a zajistit, aby se
hladiny vitaminu A vrátily k normálním hodnotám před tím, než se budete pokoušet o otěhotnění.

Pokud jste otěhotněla neplánovaně, musíte přestat používat inotersen. Z důvodu prodlouženého
působení přípravku Tegsedi však mohou snížené hladiny vitaminu A přetrvávat. Není známo, zda


pokračování v podávání doplňku vitaminu A v dávce 3 000 IU denně bude škodlivé pro Vaše
nenarozené dítě v prvních třech měsících těhotenství, ale tato dávka se nemá překračovat. Doplňování
vitaminu A byste měla obnovit během posledních šesti měsíců těhotenství, pokud se hladiny
vitaminu A dosud nevrátily k normě, kvůli zvýšenému riziku nedostatku vitaminu A v posledních
třech měsících těhotenství.

Rejekce Promluvte si se svým lékařem před použitím přípravku Tegsedi, pokud jste v minulosti podstoupiltransplantaci jater. Případy rejekce transplantovaných jater byly hlášené u pacientů, kteří byli léčeni
přípravkem Tegsedi. Lékař Vás bude pravidelně během léčby přípravkem Tegsedi sledovat.

Děti a dospívající
Přípravek Tegsedi se nemá používat u dětí nebo dospívajících ve věku do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Tegsedi
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalpodstupujete léčbu jakýmkoliv lékem z následujících:
- Léky k prevenci krevního srážení nebo léky, které snižují počet krevních destiček v krvi,
například kyselina acetylsalicylová, heparin, warfarin, klopidogrel, rivoraxaban a dabigatran.
- Jakékoliv léky, které mohou mít vliv na funkci ledvin nebo mohou poškozovat ledviny,
například sulfonamidy horečky, bolestialkaloidy nebo jiné opioidy
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Ženy v plodném věku
Přípravek Tegsedi snižuje hladinu vitaminu A ve Vašem těle, který je důležitý pro normální vývoj
plodu během těhotenství. Není známo, zda doplněk vitaminu A může kompenzovat riziko nedostatku
vitaminu A, který by mohl ovlivnit Vaše nenarozené dítě jste žena v plodném věku, musíte používat účinnou antikoncepci a před zahájením léčby přípravkem
Tegsedi je třeba těhotenství vyloučit.

Těhotenství
Přípravek Tegsedi nemáte používat, jste-li těhotná, pokud Vám to výslovně nedoporučil lékař.

Kojení
Inotersen může přecházet do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Poraďte se se
svým lékařem, zda přerušit kojení nebo ukončit léčbu přípravkem Tegsedi.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Nebylo prokázáno, že by přípravek Tegsedi ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Tegsedi obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Tegsedi používá

Vždy používejte přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku Tegsedi je jedna dávka 284 mg inotersenu.



Dávky se mají podávat jednou týdně. Všechny následující dávky se mají podávat jednou týdně, každý
týden ve stejný den.

Způsob a cesta podání

Přípravek Tegsedi je určen pouze k podání subkutánní injekcí
Návod k použití

Před použitím předplněné injekční stříkačky Vám nebo Vašemu pečovateli lékař předvede, jak si
přípravek správně aplikovat svého lékaře.

Přečtěte si návod k použití před zahájením používání předplněné injekční stříkačky a pokaždé, když
dostanete opakovaný předpis. Mohou se vyskytnout nové informace.

Popis jednotlivých částí stříkačky









Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje jednu dávku a je určena pouze pro jedno
použití.


Před
použitímBezpečnostní
pružina stříkačkyTělo 

Kryt jehly 
Po použití se automaticky
aktivuje bezpečnostní
pružina a zatáhne jehlu. 
Jehla 
Kontrolní
oblast  


VAROVÁNÍ 
Neodstraňujte kryt jehly, dokud se nedostanete přípravek Tegsedi.
Nesdílejte svou injekční stříkačku s jinou osobou ani svou injekční stříkačku nepoužívejte opakovaně.
Nepoužívejte, pokud předplněná injekční stříkačka spadla na tvrdý povrch nebo je poškozená.
Předplněnou injekční stříkačku chraňte před mrazem.
Pokud se cokoliv z výše uvedeného stane, vyhoďte předplněnou injekční stříkačku do nádoby na ostré
předměty a použijte novou předplněnou injekční stříkačku.
PŘÍPRAVA

1. Příprava pomůcek

- - 1 čtverec namočený v alkoholu - 1 gázový čtverec nebo tampon - 1 nádoba na ostré předměty
Nepodávejte lék, dokud si nepřipravíte všechny pomůcky uvedené výše⸀ 
2. Připravte předplněnou injekční stříkačku pro použití 
• Vyjměte plastovýdoba použitelnosti.
• Před podáním injekce nechte po dobu 30 minut předplněnou injekční stříkačku při pokojové
teplotě nezahřívejte v mikrovlnné troubě nebo horké vodě nebo poblíž zdrojů tepla.
• Vyjměte předplněnou injekční stříkačku z přířezu tak, že budete držet injekční stříkačku za její tělo.

Neposouvejte píst.
3. Zkontrolujte si lék v předplněné injekční stříkačce 
Zkontrolujte kontrolní oblast, abyste
se ujistilbezbarvý nebo světle žlutý. Je
normální, když v roztoku uvidíte
vzduchové bubliny. S tím nemusíte
nic dělat.
Nepoužívejte, pokud roztok vypadá
zakaleně, má změněnou barvu nebo
jsou v něm částice.
Pokud roztok vypadá zakaleně, má
změněnou barvu nebo jsou v něm
částice, vyhoďte předplněnou injekční
stříkačku do nádoby na ostré
předměty a použijte novou
předplněnou injekční stříkačku.

4. Vyberte si místo pro podání injekce



Zvolte si místo pro podání injekce na
břiše nebo na přední straně stehna.
Injekce se může také podat do zevní
části paže, pokud přípravek Tegsedi
podává pečovatel.
Nepodávejte injekci do oblasti 3 cm
kolem pupku.
Nepodávejte injekci pokaždé do
stejného místa.
Nepodávejte injekci do míst, kde
jsou modřiny, nebo do oblastí s
jemnou, zarudlou nebo zatvrdlou
kůží.
Nepodávejte injekci do tetování,
jizev nebo porušené kůže.
Nepodávejte injekci přes oblečení.

5. Očistěte místo podání injekce 
 
Umyjte si ruce mýdlem a vodou. 
Očistěte místo podání injekce
čtvercem namočeným v alkoholu
krouživým pohybem. Kůži nechte
oschnout.
Před podáním injekce se místa vpichu
znovu nedotýkejte.

PODÁNÍ6. Sejměte kryt jehly. 
Uchopte předplněnou injekční
stříkačku za tělo stříkačky tak, aby
jehla směřovala vzhůru.
Sejměte kryt jehly zatažením.
Neodstraňujte jej kroucením.
Na konci jehly se může objevit kapka
tekutiny. To je normální.
Nedotýkejte se pístu, abyste píst
nezatlačilpřipravenNeodstraňujte kryt jehly, kryt jehly
odstraňte až těsně před podáním
injekce.
Nedotýkejte se krytu jehly, když držíte
předplněnou injekční stříkačku za píst.
Vždy držte injekční stříkačku za tělo
stříkačky.


Zabraňte dotyku jehly s jakýmkoliv
povrchem.
Neodstraňujte žádné vzduchové
bubliny z předplněné injekční
stříkačky.
Nenasazujte kryt jehly zpět na
předplněnou injekční stříkačku.
7. Zaveďte jehlu


Držte předplněnou injekční stříkačku
jednou rukou.
Vytvořte záhyb kůže v místě podání
injekce tak, jak Vám ukázal zdravotník.
Kůži v místě podání injekce jemně
stiskněte nebo injekci podejte bez
stisknutí kůže.
Pomalu zaveďte jehlu do zvoleného
místa podání injekce pod úhlem 90°,
dokud nebude jehla úplně zavedena.
Nedržte při zavádění jehly
předplněnou injekční stříkačku za píst
ani netlačte proti pístu.


8. Začněte podávat injekci 




Pomalu a silně stiskněte píst dolů,
dokud nebude lék podán. Ujistěte se,
že je jehla během podání injekce zcela
zavedená v místě podání injekce.
Je důležité, abyste zatlačilúplně dolů.
Předplněná injekční stříkačka může
při zatlačování pístu cvaknout. To je
normální. To neznamená, že je
podání injekce dokončeno.
Píst může jít na konci podání injekce
ztuha. Možná budete muset zatlačit na
píst trochu silněji, abyste se ujistilže je píst zatlačený, co nejdále je to
možné.
Nenechejte píst uvolnit.

9. Zatlačte píst dolů
Pomalu a silně
stiskněte píst dolů








Silně zatlačte na píst na konci podání
injekce. Držte píst úplně dole a
počkejte 5 sekund. Pokud necháte píst
uvolnit příliš rychle, může dojít ke
ztrátě určitého množství přípravku.
Píst se začne zvedat automaticky, což
znamená, že byl píst úplně zatlačený.
Stiskněte znovu, pokud se píst nezačne
automaticky zvedat.



Držte
píst úplně dole
a počkejte
sekund 
 
Počkejte

sekund




10. Dokončete podání injekce 
 
 
 
 
 
Pomalu zvedněte píst a nechte
bezpečnostní pružinu, aby píst
automaticky vytlačila nahoru.
Jehla by se nyní měla bezpečně
zatáhnout dovnitř předplněné injekční
stříkačky a bezpečnostní mechanismus
pružiny má být viditelný na zevní straně
pístu.
Jakmile se píst zastaví, podání injekce
je dokončeno.
Pokud se píst automaticky nezvedá,
jakmile uvolníte tlak, znamená to, že se
bezpečnostní pružina neaktivovala a je
třeba píst zmáčknout znovu a silněji.
Netahejte za píst rukou. Zvedněte
celou předplněnou injekční stříkačku
rovně nahoru.
Nepokoušejte se znovu nasadit kryt na
zataženou jehlu.
Místo vpichu nemasírujte.
OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI
Zlikvidujte použitou předplněnou injekční stříkačku 




Vložte použitou předplněnou injekční
stříkačku do nádoby na ostré předměty
hned po použití. Nevyhazujte
předplněnou injekční stříkačku do
domácího odpadu.


Jestliže jste použilKontaktujte svého lékaře nebo lékárníka, nebo běžte okamžitě na pohotovost do nemocnice, i když
nemáte žádné příznaky.

Jestliže jste zapomnělPokud dojde k vynechání dávky přípravku Tegsedi, pak se má další dávka podat co nejdříve je to
možné. Pokud je další plánovaná dávka během následujících dvou dnů, v takovém případě se má
vynechaná dávka přeskočit a další dávka se má podat dle plánu.

Nezdvojnásobujte dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalNepřestávejte používat přípravek Tegsedi, dokud Vám to neřekne lékař.

Zvedněte palecpomalu nahoru 
 
Nádoba na ostré
předměty


Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, přestaňte používat přípravek
Tegsedi a kontaktujte okamžitě svého lékaře:
- Příznaky, které by mohly znamenat glomerulonefritidu je zpěněná moč, růžově nebo hnědě zbarvená moč, krev v moči nebo odchod menšího
množství moči, než je obvyklé. Glomerulonefritida je častým nežádoucím účinkem inotersenu
- Příznaky, které by mohly znamenat trombocytopenii nízkým hladinám krevních destičekzarudlým tečkovitým krvácením na kůži ran, které nepřestává, nebo krev pomalu vytéká z rány, krvácení z dásní nebo nosu, krev
v moči nebo stolici nebo krvácení do očního bělma. Nízká hladina krevních destiček je velmi
častým nežádoucím účinkem inotersenu Vyhledejte okamžitou pomoc, pokud pociťuje ztuhlost krku nebo neobvyklé a těžké bolesti hlavy,
protože tyto příznaky mohou být způsobeny krvácením do mozku.

Jiné nežádoucí účinky
Velmi časté - snížení počtu červených krvinek, což může vést k blednutí kůže a způsobit slabost nebo
dušnost - bolest hlavy,
- zvracení nebo pocit na zvracení - zvýšení tělesné teploty,
- pocit chladu - bolest v místě podání injekce, zarudnutí, svědění nebo vznik modřin,
- otok kotníků, nohou nebo prstů
Časté - zvýšení počtu bílých krvinek označovaných jako eosinofily ve Vaší krvi - pokles chuti k jídlu,
- pocit na omdlení nebo závratě, zejména při změně polohy při postavení hypotenze- modřiny,
- nahromadění krve v tkáních, které mohou vypadat podobně jako závažné modřiny - svědění,
- kožní vyrážka,
- poškození ledvin vedoucí k poruše funkce ledvin nebo selhání ledvin,
- změny výsledků testů Vaší krve a moči - příznaky podobné chřipce, jako je vysoká teplota, bolest a zimnice chřipce- otok místa podání injekce nebo změna barvy kůže.

Méně časté
- alergická reakce.

Hlášení nežádoucích účinků


Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Tegsedi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, přířezu a na
předplněné injekční stříkačce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného
měsíce.

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Přípravek Tegsedi může být uchováván mimo chladničku po dobu 6 týdnů při teplotě do 30 °C. Pokud
není uchováván v chladničce a nepoužije se během 6 týdnů, pak se má lék zlikvidovat.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že obsah je zakalený nebo obsahuje částice.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Tegsedi obsahuje
- Léčivá látka je inotersen.
- Jeden ml roztoku obsahuje 189 mg inotersenu předplněná injekční stříkačka obsahuje 284 mg inotersenu 1,5 ml roztoku.
- Dalšími složkami jsou voda pro injekci, hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková
Jak přípravek Tegsedi vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Tegsedi je čirý, bezbarvý až světle žlutý injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Přípravek Tegsedi je k dispozici v balení s 1 nebo 4 předplněnými injekčními stříkačkami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Akcea Therapeutics Ireland Ltd
St. James House,
72 Adelaide Road, Dublin D02 Y017, Irsko

Výrobce

ABF Pharmaceutical Services GmbH
Brunnerstraße 63/18-191230 Vídeň
Rakousko



Tato příbalová informace byla naposledy revidována


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu














PŘÍLOHA IV
VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI








Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv o
bezpečnosti S ohledem na dostupné údaje o trombocytopenii s prodlouženou latencí ze spontánních hlášení
dospěl zpravodaj výboru PRAC k závěru, že informace o přípravku pro přípravky obsahující
inotersen mají být odpovídajícím způsobem změněny.
S ohledem na dostupné údaje o glomerulonefritidě z klinických studií a po uvedení přípravku na trh
dospěl zpravodaj výboru PRAC k závěru, že informace o přípravku pro přípravky obsahující
inotersen mají být odpovídajícím způsobem změněny.
Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci
Na základě vědeckých závěrů týkajících se inotersenu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr
přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících inotersen zůstává nezměněný, a to pod podmínkou,
že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.
Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.