SILDENAFIL ARISTO -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sildenafil Aristo 25 mg potahované tablety
Sildenafil Aristo 50 mg potahované tablety
Sildenafil Aristo 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje sildenafil-citrát odpovídající 25, 50 nebo 100 mg sildenafilu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Sildenafil Aristo 25 mg tablety
Modré, potahované, čtvercové tablety se zaoblenými rohy s délkou a šířkou přibližně 7,2 mm.

Sildenafil Aristo 50 mg tablety
Modré, potahované, čtvercové tablety se zaoblenými rohy, s půlicí rýhou na obou stranách s délkou a
šířkou přibližně 9,2 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Sildenafil Aristo 100 mg tablety
Modré, potahované, čtvercové tablety se zaoblenými rohy, se dvěma půlicími rýhami na jedné straně
s délkou a šířkou přibližně 11,1 mm.
Tabletu lze rozdělit na čtyři stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sildenafil Aristo je indikován k léčbě erektilní dysfunkce u dospělých mužů, pod kterou
rozumíme neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění pohlavního styku.
Pro dosažení účinku přípravku Sildenafil Aristo je nezbytné sexuální dráždění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Použití u dospělých
Doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální
aktivitou. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální
doporučená dávka je 100 mg. Maximální doporučená četnost užití dávky je jedenkrát denně. Pokud je
přípravek Sildenafil Aristo užit současně s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání
se stavem na lačno (viz bod 5.2).

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů (ve věku ≥ 65 let) není nutná úprava dávek.

Porucha funkce ledvin
Dávkování popsané v odstavci “Použití u dospělých” se vztahuje na nemocné s lehkou nebo středně
těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-80 ml/min).
Protože clearance sildenafilu je u nemocných se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu
<30 ml/min) snížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle
potřeby dávku postupně zvýšit na 50 mg až 100 mg.

Porucha funkce jater
Protože clearance sildenafilu je u nemocných s poruchou jater (např. cirhóza) snížena, doporučuje se
zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle potřeby dávku postupně zvýšit na
50 mg až 100 mg.

Pediatrická populace

Přípravek Sildenafil Aristo není určen pro děti a dospívající do 18 let.

Použití u nemocných používajících jiné léčivé přípravky
S výjimkou ritonaviru, jehož současné užití se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4.4), má být
u pacientů, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP34 jako počáteční dávka užita dávka 25 mg
(viz bod 4.5).

Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, mají být pacienti léčení alfa-blokátory stabilizováni na této
léčbě z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit
zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4. a 4.5).

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Ve shodě
se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu (cGMP) (viz
bod 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití
s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno.

Současné podávání PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod
4.5).

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, nemají být užívány muži, pro které
není sexuální aktivita vhodná (např. nemocní s těžkými kardiovaskulárními poruchami, jako je
nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční selhání).

Přípravek Sildenafil Aristo je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak v důsledku nearteritické
přední ischemické neuropatie optického nervu (NAION), bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela
s předchozím užitím inhibitoru fosfodiesterázy 5 (PDE5) či nikoli (viz bod 4.4).

Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin nemocných, a proto jeho použití je
u nich kontraindikováno do doby, než budou k dispozici další informace: závažná jaterní porucha,

hypotenze (TK90/50 mmHg), cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu v nedávné anamnéze a
také známé hereditární degenerativní postižení sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá část
těchto nemocných má genetické postižení retinální fosfodiesterázy).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u nemocného
zjistit anamnézu a provést tělesná vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmakologické léčbě.

Kardiovaskulární rizikové faktory
Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce má lékař posoudit kardiovaskulární funkce pacienta,
protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má vazodilatační
vlastnosti, jejichž výsledkem je malé a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1). Před předepsáním
sildenafilu mají lékaři pečlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich pacientů nemůže být
negativně ovlivněno těmito vazodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou.
Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vazodilatancia patří nemocní s obstrukcí odtoku krve z levé
komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se vzácným
syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení autonomní regulace
krevního tlaku.

Přípravek Sildenafil Aristo zvyšuje hypotenzivní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod včetně
infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, mozkové
hemorhagie, přechodných ischemických atak, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti s užitím
přípravku Sildenafil Aristo. Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již dříve existující
kardiovaskulární rizikové faktory. Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním
styku a několik hlášených příhod vzniklo krátce po užití přípravku Sildenafil Aristo bez souvislosti se
sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto příhody lze přímo vztáhnout k těmto faktorům nebo
jiným faktorům.

Priapismus
Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů
s anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyroneova choroba) nebo
u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie, vícečetný
myelom nebo leukémie).

Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena protrahovaná erekce a priapismus.
V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc.
Pokud není priapismus okamžitě léčen, může vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence.

Současné použití s jinými inhibitory PDE5 či jinými typy léčby erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými léčivými přípravky
na plicní arteriální hypertenzi (PAH) obsahujícími sildenafil či s jinými léčbami erektilní dysfunkce
nebyla zjišťována. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.

Účinky na zrak
V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy zraku
(viz bod 4.8). V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně i z observační
studie hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie optického
nervu (viz bod 4.8). Je nutné pacienty poučit, aby v případě náhlé poruchy zraku přestali přípravek
Sildenafil Aristo užívat a okamžitě vyhledali lékaře (viz bod 4.3).


Současné užívání s ritonavirem
Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.5).

Současné užívání s alfa-blokátory
Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné podání
může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může nejpravděpodobněji
objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, mají být
pacienti hemodynamicky stabilizováni na léčbě alfa-blokátory, z důvodu minimalizace možného vzniku
posturální hypotenze. Je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz bod 4.2). Pacienty
je třeba poučit o tom, jak jednat, objeví-li se příznaky posturální hypotenze.

Účinek na krvácivost
Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek dihydrát
nitroprussidu sodného in vitro. K dispozici nejsou žádné informace o bezpečnosti podání sildenafilu
pacientům s poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto je podávání sildenafilu
těmto pacientům nutné pečlivě uvážit.

Ženy
Přípravek Sildenafil Aristo není indikován k použití u žen.

Sildenafil Aristo obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě. Pacienti s dietou
s nízkým obsahem sodíku mohou být informováni, že tento léčivý přípravek je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sildenafil
In vitro studie
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně izoformou 3A4 (hlavní cesta) a izoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P-450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

In vivo studie
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při současném
podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erythromycin, cimetidin).

Ačkoli nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném užití
sildenafilu s inhibitory CYP3A4 má být jako úvodní podána dávka 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2x denně), což je vysoce účinný
inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%
(4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Po
24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, oproti hladině 5 ng/ml,
která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným
účinkem ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru.
Na základě těchto farmakokinetických nálezů současné podávání sildenafilu s ritonavirem není
doporučeno (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka sildenafilu v průběhu 48 hodin
přesáhnout 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru (1200 mg 3x denně), který je inhibitorem
CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo ke 140% zvýšení Cmax sildenafilu a 210%

zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku sachinaviru (viz bod
4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol, budou mít
výraznější účinky.

Při současném podání jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3Aerythromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erythromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých dobrovolníků mužů nebyl
prokázán účinek azithromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu
rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P-450 a nespecifický inhibitor
CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin
sildenafilu.

Grepfruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolismu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit
mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/ hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek souběžné léčby na farmakokinetiku sildenafilu,
pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin),
inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, blokátory
kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP-450 (jako
např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžné podání
endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i CYP2C19)
v ustáleném stavu (125 mg 2x denně) se sildenafilem v ustáleném stavu (80 mg 3x denně) k 62,6%
snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při souběžném podání se silnými induktory
CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat větší snížení plazmatických koncentrací sildenafilu.

Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léky
In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor isoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450 (IC50 >150 μM).
Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených dávkách není
pravděpodobné, že by přípravek Sildenafil Aristo změnil clearance substrátů těchto isoenzymů.
Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je
např. theofylin nebo dipyridamol.

In vivo studie
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1) se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když byly
inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zesiluje
hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický účinek
kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je kontraindikováno (viz
bod 4.3).


Při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože
souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Ta se může
nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech
specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli
stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a
sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg). Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné
dodatečné snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg resp. o 8/4 mmHg a průměrné
dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg resp. o 4/5 mmHg. Při současném
podání sildenafilu a doxazosinu pacientům stabilizovaným na léčbě doxazosinem se vzácně objevila
hlášení o pacientech, kteří prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala
závratě a mdloby, nikoliv však synkopu.

Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem
(250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).

U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné
maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, -blokátory a ACE inhibitory, blokátory
receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vazodilatačně a centrálně učinkující),
blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a -blokátory, se neprokázal žádný rozdíl
v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve srovnání s nemocnými užívajícími
placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván
s amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže
o 8 mmHg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tyto
hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorovány,
pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy
sachinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.

U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg 3x
denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst Cmax
bosentanu.

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů
S hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Sildenafil Aristo není indikován k použití u žen.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.

V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné
významné nežádoucí účinky.


Neprojevil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázových perorálních dávkách
100 mg sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sildenafil Aristo může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Závratě a poruchy vidění byly hlášeny jako nežádoucí účinky v klinických studiích se sildenafilem.
Nemocní proto mají znát svoji reakci na přípravek Sildenafil Aristo dříve, než budou řídit motorová
vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil přípravku Sildenafil Aristo byl vytvořen na základě zkušeností 9570 pacientů v dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími
účinky u pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolest hlavy, návaly, dyspepsie, zduření
nosní sliznice, závratě, nauzea, nával horka, poruchy vidění, cyanopsie a rozmazané vidění.

Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh byly získány v období delším než 10 let.
Vzhledem k tomu, že držiteli rozhodnutí o registraci nejsou všechny nežádoucí účinky nahlášeny a
nejsou tedy zahrnuty v databázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
V tabulce níže jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny všechny klinicky významné
nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických studiích s četností vyšší než u placeba (velmi časté
(1/10), časté (1/100 až 1/10), méně časté (1/1000 až 1/100), vzácné (1/10000 až 1/1000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba
z kontrolovaných klinických studií a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení
přípravku na trh

Třída orgánových
systémů
Velmi časté
(1/10)
Časté
(1/100 až
<1/10)
Méně časté
(1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(1/10000 až
<1/1000)
Infekce a infestace Rinitida
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závrať Somnolence,
hypestezie
Cévní mozková
příhoda, tranzitorní
ischemická ataka,
záchvat*,
opakovaný
záchvat*, synkopa
Poruchy oka Změny barevného
vidění**, poruchy
vidění, rozmazané
vidění
Poruchy slzení***,
bolest oka,
fotofobie, fotopsie,
oční hyperemie,
zraková percepce
Nearteritická
přední ischemická
neuropatie
optického nervu
(NAION)*, retinální
cévní okluze*,

jasu,
konjunktivitida
retinální krvácení,
arteriosklerotická
retinopatie,
porucha sítnice,
glaukom, defekt
zorného pole,
diplopie, snížená
zraková ostrost,
myopie, astenopie,
sklivcové zákalky,
porucha duhovky,
mydriáza, halo
efekt, edém oka,
otok oka, porucha
oka, hyperemie
spojivky,
podráždění oka,
abnormální pocit
v oku, edém očního
víčka, změny
zabarvení skléry
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo, tinitus Hluchota
Srdeční poruchy Tachykardie,
palpitace
Náhlá srdeční
smrt*, infarkt
myokardu,
komorová
arytmie*, atriální
fibrilace, nestabilní
angina pectoris
Cévní poruchy Zrudnutí, nával
horka
Hypertenze,
hypotenze

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Zduření nosní
sliznice
Epistaxe, zduření
vedlejší nosní
dutiny
Pocit stažení hrdla,
otok nosní sliznice,
suchost v nose
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea, dyspepsie Refluxní choroba
jícnu, zvracení,
bolest horní
poloviny břicha,
sucho v ústech
Orální hypestezie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Stevensův-
Johnsonův
syndrom (SJS)*,
toxická
epidermální
nekrolýza (TEN)*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie, bolest
v končetině

Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Krvácení z penisu,
priapismus*,
hematospermie,
zvýšená erekce

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest na hrudi,
únava, pocit horka
Podrážděnost
Vyšetření Zvýšená srdeční
frekvence

*Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh
**Distorze barevného vidění: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie
***Poruchy slzení: suché oko, porucha slzení a zvýšené slzení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednotlivou dávkou až 800 mg byly nežádoucí účinky podobné
nežádoucím účinkům pozorovaným při nižších dávkách, jejich incidence a závažnost však byla zvýšena.
Užitím dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšené účinnosti, ale zvyšovalo se množství nežádoucích účinků
(bolest hlavy, návaly, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porušené vidění).

V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze
předpokládat, že by dialýza zrychlila clearance, protože sildenafil se váže ve vysoké míře na plazmatické
proteiny a nevylučuje se močí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léky používané při poruchách erekce. ATC kód: GO4BE03.

Mechanismus účinku
Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při
sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus
cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, výsledkem jsou
zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), vedoucí k uvolnění hladkého svalstva
v corpus cavernosum, což umožní přítok krve. Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické
fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP.
Sildenafil má periferní místo účinku na erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na
izolované lidské corpus cavernosum, avšak významně zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při
aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek
zvýšení hladin cGMP v corpus cavernosum. Proto je k zajištění zamýšleného příznivého
farmakologického účinku sildenafilu nutná sexuální stimulace.

Farmakodynamické účinky

Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho účinek
je mnohem silnější na PDE5 než na než na jiné známé izoformy fosfodiesterázy. Má také 10x vyšší
selektivitu k PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních
doporučených dávkách má 80x vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700x vyšší selektivitu
k PDE5 než PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000x) selektivitu k PDEoproti PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční
kontraktility.

Klinická účinnost a bezpečnost
Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě
klinické studie. Ve studii s penilní plethysmografií (RigiScan) u pacientů na lačno byla po užití sildenafilu
střední doba pro dosažení erekce o 60% rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min. (rozmezí 12-min.). V další RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci v odpovědi na sexuální stimulaci
ještě 4-5 hodin po užití dávky.

Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný
klinický efekt. Po dávce 100 mg per os sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku vleže
8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Toto snížení
krevního tlaku je ve shodě s vazodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem zvýšených
hladin cGMP v cévní hladké svalovině. Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly žádný
klinicky významný účinek na EKG u zdravých dobrovolníků.

Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza větší než 70 % minimálně na
jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a
diastolického krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl
o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými
koronárními tepnami.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů
s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní léčbu
(kromě nitrátů). Výsledky při srovnání sildenafilu a placeba neprokázaly žádné klinicky významné
rozdíly v době do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu
se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny
v rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici. Sildenafil
nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované studii
u pacientů s prokázanou, věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu
(jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních vyšetřeních
(zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu, Humphreyův
perimetr a fotostres).

U zdravých dobrovolníků neměla dávka 100 mg per os žádný účinek na motilitu nebo morfologii
spermatu (viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích
V klinických studiích byl sildenafil podán více než 8000 nemocným ve věku 19-87 let. Byly zastoupeny
následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), nemocní s hypertenzí (30,9 %), diabetici
(20,3 %), s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %), poraněním míchy (0,6 %),
depresí (5,2 %), nemocní po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), radikální prostatektomií (3,3 %).

Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií nebo nebyly dostatečně zastoupeny:
nemocní po operaci v malé pánvi, po radioterapii, nemocní s těžkou ledvinovou nebo jaterní poruchou
a nemocní s některými kardiovaskulárními potížemi (viz bod 4.3).

Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 %
s dávkou 50 mg a 82 % s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % při použití placeba. V kontrolovaných
klinických studiích byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a
srovnatelný s placebem.

Ve všech studiích byl podíl nemocných uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující: erektilní
dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %), organické ED (68 %), starší nemocní
(67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální prostatektomie (43 %),
poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých studiích přetrvávala bezpečnost a účinnost
sildenafilu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Sildenafil Aristo u všech podskupin pediatrické populace v léčbě erektilní dysfunkce
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za
30-120 minut (průměr 60 minut) po podání perorální dávky ve stavu na lačno. Průměrná absolutní
biologická dostupnost po perorální dávce je 41 % (rozmezí 25-63 %). Po perorálním podání dávky
sildenafilu se hodnoty AUC a Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek (100 mg).

Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním tmax o minut a průměrným snížením Cmax o 29 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem při ustáleném stavu (Vss) sildenafilu je 105 l, což naznačuje distribuci do
tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové
plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40 %). Protože sildenafil a jeho hlavní
cirkulující metabolit N-desmetyl se váží na plazmatické proteiny z 96 %, má to za následek průměrnou
hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba na proteiny
nezávisí na celkové koncentraci léku.

U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) bylo v ejakulátu minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002 % (průměr 188 ng) podané dávky.

Biotransformace
Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních isoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a
CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demetylace sildenafilu. Tento
metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro potenci
vůči PDE5 ve výši přibližně 50 % mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahují
přibližně 40 % hodnot zjištěných u sildenafilu. Metabolit N-desmetyl se dále biotransformuje,
s terminálním poločasem přibližně 4 hodin.

Eliminace

Celková clearance sildenafilu z organismu je 41 l/hod s výsledným terminálním poločasem 3-5 hod. Po
perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí
(přibližně 80 % perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % perorálně podané dávky).

Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti
Zdraví starší pacienti (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, výsledkem byla přibližně
o 90 % vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N-desmetyl metabolitu ve srovnání se
zdravými mladými dobrovolníky (18-45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na bílkoviny plazmy závislému
na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 40 %.

Renální nedostatečnost
U dobrovolníků s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu = 80 ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna. Střední
AUC a Cmax N-desmetyl metabolitu vzrostla až o 126 %, resp. 73 % ve srovnání s hodnotami věkově
srovnatelných dobrovolníků bez poruchy renální funkce. Tyto odlišnosti ale nebyly vzhledem k vysoké
mezisubjektové variabilitě statisticky signifikantní. U dobrovolníků se závažnou ledvinovou poruchou
(clearance creatininu 30 ml/min) byla snížena clearance sildenafilu. To mělo za následek vzestup AUC
a Cmax o 100 %, resp. 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky bez renální poruchy. Navíc došlo
k podstatnému zvýšení hodnot AUC a Cmax o 200 %, resp. 79 % pro N-desmetyl metabolit.

Jaterní nedostatečnost
U dobrovolníků s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pugh klasifikace A a B) byla clearance
sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a Cmax (o 47 %) ve srovnání s hodnotami
věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sildenafilu
u nemocných s těžkou jaterní poruchou nebyla studována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza
hydrogenfosforečnan vápenatý
sodná sůl kroskarmelózy
magnesium-stearát
koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety
polyvinylakohol
makrogol oxid titaničitý (E 171)
mastek
hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
žlutý oxid železitý


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al blistry
Balení: 2, 4, 8, 12 nebo 24 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad má být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Str. 8-13435 Berlín
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Sildenafil Aristo 25 mg: 83/205/21-C
Sildenafil Aristo 50 mg: 83/206/21-C
Sildenafil Aristo 100 mg: 83/207/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 1. Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 9.