RESTIGULIN -

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Restigulin 10 mg tablety
Restigulin 15 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Restigulin 10 mg tablety
Jedna tableta přípravku Restigulin 10 mg obsahuje aripiprazolum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 61,73 mg laktosy (ve formě monohydrátu) v jedné tabletě.

Restigulin 15 mg tablety
Jedna tableta přípravku Restigulin 15 mg obsahuje aripiprazolum 15 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 92,59 mg laktosy (ve formě monohydrátu) v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Restigulin 10 mg jsou bílé nebo téměř bílé, oválné, bikonvexní tablety, na jedné straně je vyraženo
“N74“, na druhé straně půlicí rýha. Délka je 8,5 mm, šířka je 5 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Restigulin 15 mg jsou bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety, na jedné straně je vyraženo
“N75“, druhá strana bez označení. Průměr tablety je 7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Restigulin je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a
starších.
Přípravek Restigulin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární
poruchy I a k prevenci nových manických epizod u dospělých, u kterých se již převážně manické
epizody vyskytly a reagovaly na léčbu aripiprazolem (viz bod 5.1).
Přípravek Restigulin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární
poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších (viz bod 5.1), léčba může trvat až 12 týdnů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Stránka 2 z
Dospělí
Schizofrenie: doporučená počáteční dávka je 10 mg/den nebo 15 mg/den s udržovací dávkou mg/den, podávaná v dávkovacím schématu jednou denně bez ohledu na jídlo.
Přípravek Restigulin je účinný v rozmezí 10 mg/den až 30 mg/den. Zvýšená účinnost dávek vyšších
než denní dávka 15 mg nebyla prokázána, ačkoli pro jednotlivé pacienty mohou být prospěšné vyšší
dávky. Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.
Manické epizody u bipolární poruchy I: doporučená počáteční dávka přípravku Restigulin je 15 mg
podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo, buď v monoterapii nebo v kombinované léčbě
(viz bod 5.1). U některých pacientů mohou být přínosnější vyšší dávky. Maximální denní dávka nemá
překročit 30 mg.
Prevence recidivy manických epizod u bipolární poruchy I: při prevenci recidivy manických epizod u
pacientů, kteří již užívali aripiprazol v monoterapii nebo kombinované terapii, léčba pokračuje ve
stejné dávce. Úprava denní dávky včetně jejího snížení má být zvážena na základě klinického stavu.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších: doporučená dávka přípravku Restigulin je
10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má být zahájena dávkou 2 mg
po 2 dny (užití přípravku obsahujícího aripiprazol v perorální roztoku 1 mg/ml), titrovaná na 5 mg po
další 2 dny (za použití půlky tablety přípravku Restigulin 10 mg), aby se dosáhlo doporučené denní
dávky 10 mg.
Správné dávkování u dospívajících na začátku léčby (2 mg/den po 2 dny) nelze zajistit použitím
přípravku Restigulin 10 mg, 15 mg. Vhodná léková forma přípravku Restigulin (např. roztok 1 mg/ml)
není dostupná. Je třeba použít jiný přípravek se stejnou léčivou látkou. Pokud je to vhodné, další
zvyšování dávek má být podáváno v 5mg přírůstcích, aniž by se překročila maximální denní dávka
30 mg (viz bod 5.1).
Přípravek Restigulin je účinný v dávkovacím rozpětí 10 mg/den až 30 mg/den. Zvýšený účinek při
dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal, ačkoli jednotliví pacienti mohou mít z vyšší
dávky prospěch.
Podávání přípravku Restigulin se nedoporučuje u pacientů se schizofrenií mladších 15 let, protože
údaje o bezpečnosti a účinnosti nejsou dostačující (viz body 4.8 a 5.1).
Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších: doporučená dávka
přípravku Restigulin je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má být
zahájena dávkou 2 mg po 2 dny (užití přípravku obsahujícího aripiprazol v perorální roztoku
mg/ml), titrovaná na 5 mg po další 2 dny (za použití půlky tablety přípravku Restigulin 10 mg), aby
se dosáhlo doporučené denní dávky 10 mg.
Správné dávkování u dospívajících na začátku léčby (2 mg/den po 2 dny) nelze zajistit použitím
přípravku Restigulin 10 mg a 15 mg. Vhodná léková forma přípravku Restigulin (např. roztok mg/ml) není dostupná. Je třeba použít jiný přípravek se stejnou léčivou látkou.
Délka léčby nutná ke kontrole příznaků, má být co nejkratší a nesmí překročit 12 týdnů. Zvýšený
účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal a denní dávka 30 mg je spojena s
podstatně vyšším výskytem významných nežádoucích účinků včetně těch souvisejících s EPS,
somnolencí, únavou a zvýšením tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Dávky vyšší než 10 mg denně mají
tedy být užívány jen ve výjimečných případech a za přísného klinického sledování (viz body 4.4, 4.8 a
5.1).
U mladších pacientů je zvýšené riziko nežádoucích účinků spojených s aripiprazolem. Proto se
přípravek Restigulin nedoporučuje používat u pacientů mladších 13 let (viz také body 4.8 a 5.1).
Stránka 3 z
Podrážděnost spojená s autistickou poruchou: bezpečnost a účinnost přípravku Restigulin u dětí a
dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v
bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí.
Tiky související s Touretteovým syndromem: bezpečnost a účinnost aripiprazolu u dětí a dospívajících
ve věku 6 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1,
ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování. Doporučení
pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nelze stanovit, protože dostupné údaje nejsou dostatečné.
Dávkování u těchto pacientů má být stanoveno opatrně. Avšak maximální denní dávka 30 mg má být
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater užívána s opatrností (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují úpravu dávkování.
Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost přípravku Restigulin v léčbě schizofrenie nebo manických epizod u bipolární
poruchy I u pacientů ve věku 65 let a starších nebyla stanovena. Vzhledem k větší citlivosti této
populace, má být, pokud to klinické faktory dovolují, zvážena nižší počáteční dávka (viz bod 4.4).
Pohlaví
Pacientky ženy nevyžadují úpravu dávkování ve srovnání s pacienty muži (viz bod 5.2).
Kuřáci
Vzhledem ke způsobu metabolismu aripiprazolu nevyžadují kuřáci úpravu dávkování (viz bod 4.5).
Úprava dávky z důvodu interakcí
V případě současného podávání aripiprazolu a silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2D6 má být
dávka aripiprazolu snížena. Když se z kombinované terapie inhibitory CYP3A4 nebo CYP2D6 vysadí,
dávka aripiprazolu se má zvýšit (viz bod 4.5).
V případě současného podávání aripiprazolu a silných induktorů CYP3A4 má být dávka aripiprazolu
zvýšena. Je-li induktor CYP3A4 z kombinované terapie vyřazen, dávka aripiprazolu má být snížena na
doporučenou dávku (viz bod 4.5).

Způsob podání
Přípravek Restigulin tablety je určen k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zlepšení klinického stavu pacienta se v průběhu antipsychotické léčby může objevit po několika dnech
až týdnech. Pacienti mají být pečlivě sledováni po celou dobu tohoto období.
Sebevražedné sklony
Stránka 4 z
Výskyt sebevražedného chování je vlastní psychotickým onemocněním a poruchám nálady a v
některých případech byl hlášen časně po zahájení nebo změně antipsychotické léčby včetně léčby
aripiprazolem (viz bod 4.8). Antipsychotická léčba má být provázena důkladnou kontrolou vysoce
rizikových pacientů.
Kardiovaskulární onemocnění
Aripiprazol se má užívat s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (infarkt
myokardu nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze, srdeční selhání nebo abnormality převodu),
cerebrovaskulárním onemocněním, stavy, které by mohly pacienty predisponovat k hypotenzi
(dehydratace, hypovolemie a léčba antihypertenzivy) nebo s hypertenzí včetně akcelerované nebo
maligní.
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory
pro VTE, mají být před i během léčby aripiprazolem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně mají
být uplatněna preventivní opatření.
Prodloužení QT intervalu
V klinických studiích s aripiprazolem byla incidence prodloužení intervalu QT srovnatelná s
placebem. Aripiprazol má být používán s opatrností u pacientů s prodloužením intervalu QT v rodinné
anamnéze (viz bod 4.8).
Tardivní dyskineze
V jednoročních nebo kratších klinických studiích byly případy akutní dyskineze vzniklé v průběhu
léčby aripiprazolem hlášeny méně často. Pokud se u pacienta, užívajícího aripiprazol objeví známky a
příznaky tardivní dyskineze, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.8). Tyto
příznaky se mohou dočasně zhoršit nebo mohou dokonce vzniknout až po přerušení léčby.
Ostatní extrapyramidové příznaky
V pediatrických klinických studiích s aripiprazolem byla pozorována akatizie a parkinsonismus.
Pokud se u pacienta užívajícího aripiprazol objeví známky a příznaky jiných EPS, je třeba zvážit
snížení dávky a přísné klinické sledování.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně fatální komplex příznaků související s antipsychotiky. V klinických studiích byly
v souvislosti s léčbou aripiprazolem hlášeny vzácné případy NMS. NMS se klinicky manifestuje
hyperpyrexií, svalovou rigiditou, alterací duševního stavu a projevy nestability autonomního
nervového systému (nepravidelný tep nebo krevní tlak, tachykardie, diaforéza a srdeční arytmie). Mezi
další příznaky může patřit zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy, myoglobinurie (rhabdomyolýza) a
akutní selhání ledvin. Avšak byly hlášeny případy, kdy zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy a
rhabdomyolýza nebyly nutně v souvislosti s NMS. Objeví-li se u pacienta známky a příznaky
příznačné pro NMS nebo nevysvětlitelná vysoká horečka bez dalších klinických projevů NMS,
podávání všech antipsychotik včetně aripiprazolu musí být přerušeno.
Záchvaty
V klinických studiích byly méně často hlášeny případy záchvatů v průběhu léčby aripiprazolem. Proto
u pacientů, kteří mají záchvatovité onemocnění v anamnéze nebo mají stavy provázené záchvaty,
vyžaduje užití aripiprazolu opatrnost (viz bod 4.8).
Starší pacienti s psychózou spojenou s demencí
Zvýšená mortalita: ve třech placebem kontrolovaných studiích s aripiprazolem (n = 938; průměrný
věk: 82,4 let; rozpětí: 56 až 99 let) u starších pacientů s psychózou spojenou s Alzheimerovou nemocí
měli pacienti léčení aripiprazolem zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Výskyt úmrtí ve
skupině pacientů léčených aripiprazolem byl 3,5 % ve srovnání s 1,7 % v placebové skupině.
Stránka 5 z
Ačkoli příčiny úmrtí byly různé, většina úmrtí se zdála být buď původu kardiovaskulárního (např.
srdeční selhání, náhlá smrt) nebo infekčního (např. pneumonie) (viz bod 4.8).
Cerebrovaskulární nežádoucí účinky: ve stejných studiích byly u pacientů hlášeny cerebrovaskulární
nežádoucí účinky (např. cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka) včetně úmrtí (průměrný
věk: 84 let, rozpětí: 78 až 88 let). Celkově byly v těchto studiích u pacientů léčených aripiprazolem
hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí účinky u 1,3 % pacientů ve srovnání s 0,6 % pacientů v
placebové skupině. Tento rozdíl nebyl statisticky významný, avšak v jedné studii s fixní dávkou byl
signifikantní vztah mezi dávkou a výskytem cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů
léčených aripiprazolem (viz bod 4.8).
Aripiprazol není určen k léčbě pacientů s psychózou spojenou s demencí.
Hyperglykemie a diabetes mellitus
Hyperglykemie, v některých případech extrémní a spojená s ketoacidózou, hyperosmolárním kómatem
nebo úmrtím, byla hlášena u pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně aripiprazolu.
Rizikové faktory, které mohou predisponovat pacienty k těžkým komplikacím, zahrnují obezitu a
výskyt diabetu v rodinné anamnéze. V klinických studiích s aripiprazolem nebyly zaznamenány žádné
signifikantní rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků spojených s hyperglykemií (včetně diabetu)
anebo abnormálních glykemických laboratorních hodnot ve srovnání s placebem. Konkrétní odhady
rizika umožňující přímé srovnání nežádoucích účinků spojených s hyperglykemií u pacientů léčených
aripiprazolem a jinými atypickými antipsychotiky nejsou dostupná. Pacienti léčení jakýmkoli
antipsychotikem včetně aripiprazolu mají být sledováni kvůli známkám a příznakům hyperglykemie
(jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetem mellitem nebo s faktory
rizikovými pro diabetes mellitus mají být pravidelně sledováni z hlediska možného zhoršení
glukosové tolerance (viz bod 4.8).
Hypersenzitivita
Při podávání aripiprazolu se mohou objevit hypersenzitivní reakce, charakterizované alergickými
příznaky (viz bod 4.8).
Zvýšení tělesné hmotnosti
Zvýšení tělesné hmotnosti je často pozorováno u pacientů se schizofrenií a bipolární mánií kvůli
komorbiditám, užívání antipsychotik, o nichž je známo, že způsobují zvýšení tělesné hmotnosti,
nevhodnému životnímu stylu, což může vést k těžkým komplikacím. Po uvedení na trh bylo u
pacientů užívajících aripiprazol hlášeno zvýšení tělesné hmotnosti. Pokud k němu dojde, je obvykle
spojeno s významnými rizikovými faktory, jako jsou diabetes, onemocnění štítné žlázy nebo adenom
hypofýzy v anamnéze. V klinických studiích nebylo prokázáno, že aripiprazol způsobuje klinicky
významné zvýšení tělesné hmotnosti u dospělých (viz bod 5.1). V klinických studiích u dospívajících
pacientů s bipolární mánií se po 4 týdnech léčby aripiprazolem prokázalo zvýšení tělesné hmotnosti.
Nárůst tělesné hmotnosti je třeba u dospívajících pacientů s bipolární mánií monitorovat. Pokud je
nárůst tělesné hmotnosti klinicky významný, je třeba zvážit snížení dávky (viz bod 4.8).
Dysfagie
Ezofageální dysmotilita a aspirace byly pozorovány ve spojení s užíváním antipsychotik včetně
aripiprazolu. Aripiprazol má být užíván s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.
Patologické hráčství a další poruchy kontroly impulzivního chování
Pacienti mohou při užívání aripiprazolu pociťovat větší nutkání, zejména k hazardnímu hraní, a
neschopnost tato nutkání kontrolovat. Jiná hlášená nutkání zahrnují: zvýšená sexuální nutkání, nutkavé
nakupování, záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se a jiné impulzivní a kompulzivní chování. Je
důležité, aby se osoby, které lék předepisují, konkrétně zeptaly pacientů nebo jejich pečovatelů na
rozvoj nových nebo zesílení stávajících nutkání v oblasti hráčství, sexuálních nutkání, kompulzivního
nakupování, záchvatovitého nebo kompulzivního přejídání se nebo jiných nutkání během léčby
aripiprazolem. Je třeba mít na paměti, že příznaky poruch kontroly impulzivního chování mohou být
spojeny se základním onemocněním; v některých případech však bylo hlášeno, že nutkání ustala, když
Stránka 6 z
byla dávka snížena nebo když byl lék vysazen. Pokud nejsou poruchy kontroly impulzivního chování
rozpoznány, mohou vést k újmě u pacienta a jiných osob. Pokud se u pacienta při užívání aripiprazolu
rozvinou taková nutkání, zvažte snížení dávky nebo vysazení léku (viz bod 4.8).
Pacienti s komorbiditou poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)
Přestože je současný výskyt bipolární poruchy I a ADHD častý, jsou k dispozici jen velmi omezené
údaje o současném podávání aripiprazolu a stimulancií. Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud jsou
tyto léčivé přípravky podávány současně.
Pády
Aripiprazol může způsobit somnolenci, posturální hypotenzi a motorickou a senzorickou nestabilitu,
což může vést k pádům. Při léčbě rizikovějších pacientů (např. seniorů nebo oslabených pacientů) je
třeba dbát zvýšené opatrnosti a zvážit zahájení léčby nižší dávkou (viz bod 4.2).
Laktosa
Přípravek Restigulin obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aripiprazol může zvyšovat účinek některých antihypertenzivních léčivých přípravků kvůli svému
antagonismu k α1-adrenergním receptorům.
Vzhledem k primárnímu účinku aripiprazolu na CNS je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost
podávání aripiprazolu v kombinaci s alkoholem nebo jinými léčivými přípravky působícími na CNS,
které mají podobné nežádoucí účinky, jako je např. sedace (viz bod 4.8).
Pokud je aripiprazol podáván souběžně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval
QT nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů, je nutné zachovat opatrnost.

Možnost ovlivnění aripiprazolu jinými léčivými přípravky
H2 antagonista famotidin, blokátor tvorby žaludeční kyseliny, snižuje rychlost absorpce aripiprazolu,
ale tento účinek není považován za klinicky relevantní.
Aripiprazol je metabolizován více způsoby pomocí enzymů CYP2D6 a CYP3A4, ale nikoli pomocí
enzymů CYP1A. Tudíž kuřáci nevyžadují žádnou úpravu dávkování.
Chinidin a jiné inhibitory CYP2D6
V klinické studii u zdravých subjektů zvýšil silný inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidin) hodnoty AUC
aripiprazolu o 107 %, zatímco Cmax nezměnil. Hodnoty aktivního metabolitu, dehydro-aripiprazolu,
byly sníženy, AUC o 32 % a Cmax o 47 %. Dávka aripiprazolu má být při současném podávání s
chinidinem snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory
CYP2D6, jako jsou fluoxetin a paroxetin, mají podobný účinek, a tudíž se má použít podobné snížení
dávkování.
Ketokonazol a jiné inhibitory CYP3A4
V klinické studii u zdravých subjektů zvýšil silný inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC a
Cmax aripiprazolu o 63 % resp. o 37 %. Hodnoty AUC a Cmax dehydro-aripiprazolu se zvýšily o 77 %
resp. o 43 %. Pomalí metabolizátoři CYP2D6 mohou při současném užívání silných inhibitorů
CYP3A4 dosahovat vyšších plasmatických koncentrací aripiprazolu než rychlí metabolizátoři
CYP2D6. Pokud se zvažuje současné podání ketokonazolu nebo jiných silných CYP3A4 inhibitorů s
aripiprazolem, má možný přínos pro pacienta převážit možná rizika. V případě současného podávání
ketokonazolu a aripiprazolu, má být dávka aripiprazolu snížena na přibližně polovinu předepsané
Stránka 7 z
dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol a inhibitory HIV-proteáz
mají podobný účinek, a tudíž se má použít podobné snížení dávkování (viz bod 4.2).
Po vysazení inhibitorů CYP2D6 nebo CYP3A4 se má dávka aripiprazolu zvýšit na úroveň, která
předcházela zahájení souběžné terapie.
Při souběžném podávání slabých inhibitorů CYP3A4 (např. diltiazem) nebo CYP2D6 (např.
escitalopram) s aripiprazolem může dojít k mírnému zvýšení koncentrací aripiprazolu v plasmě.
Karbamazepin a jiné induktory CYP3A4
Při souběžném podávání karbamazepinu, silného induktoru CYP3A4, a perorálně podávaného
aripiprazolu pacientům se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou byly geometrické průměry
hodnot Cmax a AUC pro aripiprazol o 68 % resp. 73 % nižší ve srovnání s podáváním aripiprazolu
(30 mg) samotného. Obdobně, geometrické průměry hodnot Cmax a AUC pro dehydro-aripiprazol byly
po podání karbamazepinu o 69 % resp. 71 % nižší než ty, které byly zjištěny po léčbě samotným
aripiprazolem.
Je-li aripiprazol podáván souběžně s karbamezepinem, má být dávka aripiprazolu dvojnásobná. Při
souběžném podávání aripiprazolu a jiných induktorů CYP3A4 (jako je rifampicin, rifabutin, fenytoin,
fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin a třezalka tečkovaná) lze očekávat podobné účinky, a
proto mají být provázeny podobným zvýšením dávkování. Po vysazení silných induktorů CYP3A4 má
být dávka aripiprazolu snížena na doporučené dávky.
Valproát a lithium
Byl-li současně s aripiprazolem podáván valproát nebo lithium, k žádným signifikantním změnám
koncentrací aripiprazolu nedošlo, a proto není nutná žádná úprava dávky, když se s aripiprazolem
zároveň podává valproát nebo lithium.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků aripiprazolem
V klinických studiích neměl aripiprazol v dávce 10 mg/den až 30 mg/den signifikantní vliv na
metabolismus substrátů CYP2D6 (poměr dextromethorfan/3-methoxymorfinan), CYP2C9 (warfarin),
CYP2C19 (omeprazol) a CYP3A4 (dextromethorfan). Navíc aripiprazol a dehydro-aripiprazol in vitro
neprokázal schopnost ovlivnit metabolismus zprostředkovávaný CYP1A2. Tudíž je nepravděpodobné,
že by aripiprazol způsobil klinicky významné lékové interakce léčivých přípravků zprostředkované
těmito enzymy.
Při souběžném podávání aripiprazolu s valproátem, lithiem nebo lamotriginem nedošlo k žádným
klinicky významným změnám v koncentracích valproátu, lithia nebo lamotriginu.
Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících aripiprazol byly hlášeny případy serotoninového syndromu; případné známky a
příznaky tohoto stavu se mohou vyskytnout zejména při současném podávání léčivých přípravků se
serotonergními účinky, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu/inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SSRI/SNRI), nebo léčivých přípravků, o nichž je známo, že
zvyšují hladinu aripiprazolu (viz bod 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují adekvátní dobře kontrolované studie aripiprazolu u těhotných žen. Byly hlášeny vrozené
vady, nicméně příčinná souvislost s aripiprazolem nebyla stanovena. Studie na zvířatech nemohly
vyloučit možnost vývojové toxicity (viz bod 5.3). Pacientkám musí být doporučeno, aby v průběhu
léčby aripiprazolem informovaly svého lékaře o tom, že otěhotněly nebo otěhotnět v průběhu léčby
aripiprazolem zamýšlejí. Vzhledem k nedostatečným informacím o bezpečnosti u člověka a obavám
Stránka 8 z
vyvolaným reprodukčními studiemi na zvířatech, se tento lék nemá během těhotenství užívat, aniž by
očekávaný přínos jasně ospravedlnil potenciální riziko pro plod.
U novorozenců, kteří byli vystaveni antipsychotikům (včetně aripiprazolu) během třetího trimestru
těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích účinků zahrnujících extrapyramidové a/nebo
abstinenční příznaky, které se mohou po porodu lišit v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy
agitace, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, dechové tísně nebo poruchy příjmu stravy.
Novorozenci proto musejí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).
Kojení
Aripiprazol/metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti
kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
ukončit/přerušit léčbu aripiprazolem.
Fertilita
Na základě údajů ze studií reprodukční toxicity aripiprazol nenarušil fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Aripiprazol má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje kvůli potenciálním
účinkům na nervový systém a zrak, jako je sedace, somnolence, synkopa, rozmazané vidění, diplopie
(viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky
akatizie a nauzea, každý se vyskytl u více než 3 % pacientů léčených perorálním aripiprazolem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou aripiprazolem jsou uvedeny v tabulce níže.
Tabulka vychází z nežádoucích účinků hlášených během klinických studií a/nebo po uvedení na trh.
Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence; velmi časté (≥
1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000),
velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny
frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností.
Frekvenci nežádoucích účinků hlášených po uvedení přípravku na trh nelze určit, protože se odvozuje
od spontánních hlášení. V důsledku toho je frekvence těchto nežádoucích účinků kvalifikována jako
„není známo”.

Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického systému

leukopenie,
neutropenie,
trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému

alergická reakce (např.
anafylaktická reakce, angioedém,
včetně oteklého jazyka, edému
jazyka, edému obličeje, svědění
alergického původu nebo
kopřivky)
Endokrinní poruchy hyperprolaktinemie, diabetické kóma hyperosmolární
Stránka 9 z
snížená hladina
prolaktinu v krvi

diabetická ketoacidóza
Poruchy metabolismu
a výživy

diabetes mellitus

hyperglykemie

hyponatremie,
anorexie,

Psychiatrické
poruchy

insomnie,
úzkost,
neklid

deprese,
hypersexualita

sebevražedné pokusy,
sebevražedné myšlenky a
dokonaná
sebevražda (viz bod 4.4),
patologické hráčství,
poruchy kontroly impulzů,
záchvatovité přejídání se,
kompulzivní nakupování,
poriománie,
agrese,
agitovanost,
nervozita
Poruchy nervového
systému

akatizie,
extrapyramidová
porucha,
tremor,
bolest hlavy,
sedace,
somnolence,
závrať
tardivní dyskineze,
dystonie,
syndrom
neklidných nohou
neuroleptický maligní syndrom
(NMS),
záchvat grand mal,
serotoninový syndrom,
porucha řeči
Poruchy oka rozmazané vidění diplopie,
fotofobie
okulogyrická krize
Srdeční poruchy

tachykardie

nevysvětlitelné náhlé úmrtí,
torsade de pointes,
komorové arytmie,
srdeční zástava,
bradykardie
Cévní poruchy

ortostatická
hypotenze

žilní tromboembolismus (včetně
plicní embolie a hluboké žilní
trombózy),
hypertenze,
synkopa
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy

škytavka

aspirační
pneumonie,
laryngospasmus,
orofaryngeální spasmus
Gastrointestinální
poruchy

zácpa,
dyspepsie,
nauzea,
hypersekrece
slin,
zvracení
pankreatitida,
dysfagie,
průjem,
břišní diskomfort,
žaludeční diskomfort
Poruchy jater a
žlučových cest

selhání jater,
hepatitida,
ikterus,

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka,
fotosenzitivní reakce,
Stránka 10 z
alopecie,
hyperhidróza,
léková reakce s eosinofilií a
systémovými příznaky (DRESS)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
rhabdomyolýza,
myalgie,
ztuhlost,
Poruchy ledvin a
močových cest
močová inkontinence,
močová retence
Stavy spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím

syndrom z vysazení léku u
novorozenců (viz bod 4.6)

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

priapismus

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

únava


porucha termoregulace (tj.
hypotermie, pyrexie),
bolest na hrudi,
periferní edém
Vyšetření

snížení tělesné hmotnosti,
zvýšení tělesné hmotnosti,
QT prodloužení,
zvýšení hladiny
alaninaminotransferázy (ALT),
zvýšení hladiny
aspartátaminotransferázy (AST),
zvýšení hladiny gama-
glutamyltransferázy (GGT),
zvýšení hladiny alkalické
fosfatázy zvýšená glykemie,
zvýšená hladina glykovaného
hemoglobinu,
kolísání hladiny glukosy v krvi,
zvýšení hladiny
kreatinfosfokinázy

Popis vybraných nežádoucích účinků
Dospělí
Extrapyramidové symptomy (EPS)
Schizofrenie: v dlouhodobé 52 týdnů trvající kontrolované studii měli pacienti léčení aripiprazolem
nižší celkovou incidenci (25,8 %) EPS včetně parkinsonismu, akatizie, dystonie a dyskineze ve
srovnání s pacienty léčenými haloperidolem (57,3 %). V dlouhodobé 26týdenní studii kontrolované
placebem byla incidence ESP 19 % u pacientů léčených aripiprazolem a 13,1 % u pacientů užívajících
placebo. V jiné dlouhodobé 26týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 14,8 % u pacientů
léčených aripiprazolem a 15,1 % u pacientů léčených olanzapinem.
Manické epizody u bipolární poruchy I: v 12týdenní kontrolované studii byl výskyt EPS 23,5 % u
pacientů léčených aripiprazolem a 53,3 % u pacientů léčených haloperidolem. V jiné 12týdenní studii
byl výskyt EPS 26,6 % u pacientů léčených aripiprazolem a 17,6 % u pacientů léčených lithiem. V
Stránka 11 z
dlouhodobé 26týdenní udržovací fázi studie kontrolované placebem byl výskyt EPS 18,2 % u pacientů
léčených aripiprazolem a 15,7 % u pacientů užívajících placebo.
Akatizie
V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s bipolární poruchou byl výskyt akatizie 12,1 % u
pacientů léčených aripiprazolem a 3,2 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů se schizofrenií byl
výskyt akatizie u 6,2 % pacientů léčených aripiprazolem a u 3,0 % pacientů užívajících placebo.
Dystonie
Skupinový efekt: Symptomy dystonie, dlouhotrvající abnormální kontrakce svalových skupin, se
mohou objevit u citlivých jedinců během několika prvních dnů léčby. Mezi symptomy dystonie patří:
křeče krčních svalů, někdy progredující až do ztuhlosti hrdla, potíže s polykáním, obtížné dýchání
a/nebo protruze jazyka. I když se tyto symptomy mohou objevit při nízkých dávkách, častěji a s vyšší
závažností se objevují u vysoce účinných a ve vyšších dávkách podávaných antipsychotik první
generace. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a u mladších věkových skupin.
Prolaktin
V klinických studiích ve schválených indikacích a v období po uvedení na trh byl u aripiprazolu
pozorován jak vzestup, tak pokles hladiny prolaktinu v séru oproti výchozím hodnotám (bod 5.1).
Laboratorní parametry
Srovnání aripiprazolu a placeba podle podílu pacientů, u nichž byly zaznamenány potenciálně klinicky
signifikantní změny v rutinních laboratorních a lipidových parametrech (viz bod 5.1), neodhalilo
žádné medicínsky významné odlišnosti. Většinou přechodné a asymptomatické zvýšení CPK
(kreatinfosfokinázy) bylo pozorováno u 3,5 % pacientů léčených aripiprazolem ve srovnání s 2,0 %
pacientů, kteří dostávali placebo.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších
V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii zahrnující 302 dospívajících (13 až 17 let) se
schizofrenií byly četnost výskytu a typ nežádoucích účinků podobné jako u dospělých, kromě
následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny častěji u dospívajících užívajících aripiprazol
než u dospělých užívajících aripiprazol (a častěji než u placeba): somnolence/sedace a
extrapyramidové poruchy byly hlášeny velmi často (≥ 1/10), sucho v ústech, zvýšená chuť k jídlu a
ortostatická hypotenze byly hlášeny často (≥ 1/100 až < 1/10).
Ve 26týdenním otevřeném prodloužení studie byl bezpečnostní profil podobný jako v krátkodobé
placebem kontrolované studii.
Bezpečnostní profil dlouhodobého, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného hodnocení byl také
podobný s výjimkou následujících reakcí, které byly hlášeny častěji než u pediatrických pacientů
užívajících placebo: snížení tělesné hmotnosti, zvýšení hladiny insulinu v krvi, arytmie a leukopenie
byly hlášeny jako časté (≥ 1/100 až < 1/10).
V souhrnné populaci zahrnující dospívající (13 až 17 let) se schizofrenií s expozicí až 2 roky byl
výskyt nízkých hladin sérového prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 29,5 % a u chlapců (< 2 ng/ml) 48,3 %.
V populaci dospívajících pacientů (13-17 let) se schizofrenií s expozicí aripiprazolu od 5 mg do 30 mg
po dobu až 72 měsíců byla incidence nízkých sérových hladin prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) a u
chlapců (< 2 ng/ml) 25,6 % v prvním a 45,0 % v druhém případě.
Ve dvou dlouhodobých hodnoceních s dospívajícími (13-17 let) se schizofrenií a bipolární poruchou,
kteří byli léčeni aripiprazolem, byla incidence nízkých sérových hladin prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml)
37,0 % a chlapců (< 2 ng/ml) 59,4 %.
Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších
Stránka 12 z
Frekvence výskytu a typ nežádoucích účinků u dospívajících s bipolární poruchou I byly podobné jako
u dospělých kromě následujících účinků: velmi časté (≥ 1/10) somnolence (23,0 %), extrapyramidová
porucha (18,4 %), akatizie (16,0 %) a únava (11,8 %) a časté (≥ 1/100 až < 1/10) bolest v horní části
břicha, zvýšená srdeční frekvence, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, svalové záškuby a
dyskineze.
Následující nežádoucí účinky byly potenciálně závislé na dávce: extrapyramidová porucha (incidence
10 mg: 9,1 %, 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %) a akatizie (incidence 10 mg: 12,1 %, 30 mg: 20,3 %;
placebo: 1,7 %).
Průměrná změna tělesné hmotnosti činila u dospívajících s bipolární poruchou I po 12 a 30 týdnech
2,4 kg a 5,8 kg u aripiprazolu a 0,2 kg a 2,3 kg u placeba.
V pediatrické populaci byla somnolence a únava pozorována častěji u pacientů s bipolární poruchou
než u pacientů se schizofrenií.
V pediatrické populaci s bipolární poruchou (10 až 17 let) při expozici až 30 týdnů se nízké hladiny
prolaktinu vyskytovaly ve 28,0 % u dívek (< 3 ng/ml) a v 53,3 % u chlapců (< 2 ng/ml).
Patologické hráčství a jiné poruchy kontroly impulzivního chování
U pacientů léčených aripiprazolem se může vyskytnout patologické hráčství, hypersexualita,
kompulzivní nakupování a záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky
V klinických studiích a po uvedení na trh bylo u dospělých pacientů identifikováno náhodné nebo
záměrné akutní předávkování samotným aripiprazolem hlášenými dávkami odhadovanými až do
hodnoty 1260 mg bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky důležité pozorované známky a
příznaky zahrnovaly letargii, zvýšení krevního tlaku, somnolenci, tachykardii, nauzeu, zvracení a
průjem. Kromě toho bylo hlášeno náhodné předávkování samotným aripiprazolem (do hodnoty mg) u dětí bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky závažné hlášené známky a příznaky
zahrnovaly somnolenci, přechodnou ztrátu vědomí a extrapyramidové symptomy.
Léčba předávkování
Léčba předávkování se má zaměřit na podpůrnou terapii, zajišťující dostatečně průchodné dýchací
cesty, oxygenaci a ventilaci, a na léčbu příznaků. Má být zvážena možnost působení dalších léčivých
přípravků. Ihned se tudíž má začít s monitorováním kardiovaskulárního systému včetně průběžného
monitoringu EKG k odhalení možných arytmií. Po jakémkoli potvrzeném předávkování aripiprazolem
nebo při podezření na něj má lékařský dohled a sledování trvat až do pacientova zotavení.
Aktivní uhlí (50 g), podané hodinu po aripiprazolu, snížilo Cmax aripiprazolu o asi 41 % a AUC o asi
51 %, z čehož lze usuzovat, že aktivní uhlí může být účinné v léčbě předávkování.
Hemodialýza
Stránka 13 z
Ačkoli nejsou žádné informace o účinku hemodialýzy v léčbě předávkování aripiprazolem, není
pravděpodobné, že by hemodialýza byla při léčbě předávkování užitečná, jelikož vazba aripiprazolu na
plasmatické bílkoviny je vysoká.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika
ATC kód: N05AX12

Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje prostřednictvím
kombinace částečného agonismu dopaminových D2 a serotoninových 5-HT1a receptorů a antagonismu
serotoninových 5-HT2a receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity vykazoval
aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity agonistické
vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazebnou afinitu k dopaminovým D2 a Dreceptorům, serotoninovým 5-HT1a a 5-HT2a receptorům a střední afinitu k dopaminovým D4,
serotoninovým 5-HT2c a 5-HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také
vykazoval střední vazebnou afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu
k receptorům muskarinovým. Ostatní klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s
jinými receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 mg do 30 mg podávané jednou denně zdravým subjektům po
dobu 2 týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nc.
caudatus a putamen zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělí
Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4-6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto schizofrenních dospělých pacientů s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem
spojeno větší, statisticky signifikantní, zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, udržuje aripiprazol při pokračující léčbě
účinně klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů
zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách
(aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu
(43 %) než na haloperidolu (30 %). Jako sekundární cílový parametr bylo použito aktuálního skóre na
hodnotící škále, včetně PANSS a Montgomeryho-Asbergové hodnotící škály deprese (MADRS),
ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.
Ve 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií snižoval aripiprazol podstatně více počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a 57 %
u placeba.
Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné
hmotnosti. Ve 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie kontrolované
olanzapinem, která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým parametrem
nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst
nejméně 5,6 kg při výchozí hmotnosti ∼80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18,
Stránka 14 z
nebo 13 % hodnocených pacientů) ve srovnání s olanzapinem (n = 45, nebo 33 % hodnocených
pacientů).
Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studiích u
dospělých, neprokázal aripiprazol, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového
cholesterolu, triacylglycerolů, vysokodenzitního lipoproteinu (HDL) a nízkodenzitního lipoproteinu
(LDL).
Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích se všemi dávkami aripiprazolu
(n = 28 242). Výskyt hyperprolaktinemie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených
aripiprazolem (0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.
Výskyt hypoprolaktinemie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
byl 0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním
dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I,
vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během týdnů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s psychotickými symptomy nebo bez nich a s průběhem
v rychlých cyklech nebo bez něj.
V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.
Ve dvou 12týdenních, placebem a léčivou látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u
pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy
nebo bez nich, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování
účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž
vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v
symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.
V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy nebo bez nich, kteří parciálně neodpovídali
na léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových
hladinách, vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických
symptomů než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.
Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před randomizací,
vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci
recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.
V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, kteří dosáhli udržované remise (Youngova škála mánie [Y-MRS] a MADRS s
celkovým skóre ≤ 12) při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo
valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti
placebu ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu
jako adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35),
ale neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese.
Stránka 15 z
Aripiprazol v adjuvantní léčbě prokázal vyšší účinnost oproti placebu v rámci sekundární analýzy
výsledku měřenou pomocí klinické škály celkového dojmu – verze pro bipolární poruchu CGI-BP,
parametr Závažnost onemocnění (SOI; mánie).
V této studii podstoupili pacienti léčení buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v monoterapii
stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů
kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady.
Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s
aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. Byly stanoveny 4 podskupiny stabilizátorů
nálady v randomizované fázi, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium;
placebo + valproát.
Podle Kaplan-Meiera byla míra rekurence k jakékoli epizodě nálad při adjuvantní terapii 16 % u
kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo +
lithium a 19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní, placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů (13 až
17 let) se schizofrenií, s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno větší,
statisticky signifikantní, zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené
populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.
V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce trvání 60 až týdnů s dospívajícími subjekty se schizofrenií (n = 146; věk 13 až 17 let) byl statisticky významný
rozdíl ve výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a
placebo (37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti, 0,0,879) v celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až
14 let ve srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik (HR) pro
mladší skupinu (13 až 14 let) nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině
(aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 až
1,628) neumožnil učinit závěry ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval
spolehlivosti pro HR ve starší podskupině (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) byl 0,242 až 0,879, a
proto mohl být stanoven léčebný účinek u starších pacientů.
Manické epizody u bipolární poruchy I u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen ve 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí
a dospívajících (10-17 let) splňujících DSM-IV (Diagnostická a statistická příručka mentálních
poruch) kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy
nebo bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS skóre ≥ 20. Mezi pacienty zařazenými do
hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.
Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre mezi
zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání s
placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný
rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla stanovena.
K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou
30 mg extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea
(14,1 %). Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u
pacientů léčených placebem.
Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u pediatrických pacientů (viz bod 4.2)
Stránka 16 z
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2 mg/den až 15 mg/den) a druhá s fixní dávkou
(5 mg/den, 10 mg/den nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto
studiích bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále bylo zvyšováno o
mg/den v týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších
13 let. Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici
problematického chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická
závažnost těchto zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti
a změny v prolaktinových hladinách. Délka trvání dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na
52 týdnů. Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového
prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem
kontrolovaných studiích byl průměrný přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u
aripiprazolu.
Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po
stabilizační fázi na aripiprazolu (2 mg/den až 15 mg/den) v délce trvání 13 až 26 týdnů byli pacienti se
stabilní odpovědí buď dále udržováni na aripiprazolu, nebo převedeni na placebo po dobu dalších týdnů. Míra relapsu podle Kaplana-Meiera činila v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba;
poměr rizika relapsu během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl).
Průměrný přírůstek tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu
byl 3,2 kg a další průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve
druhé fázi (16 týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u
17 % pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.
Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v
rozsahu 5 mg/den až 20 mg/den a při počáteční dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 až 17 let a jejich
průměrné celkové skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím
stavu bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem
a 8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou
dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.
V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní
Koreji byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů trpících Touretteovým
syndromem (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až
20 mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 až 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS
ve výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-
YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve
skupině užívající placebo.
V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s
ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími
se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a
bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aripiprazol u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace v léčbě schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod
4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Stránka 17 z
Aripiprazol je dobře absorbován, a vrchol plasmatických koncentrací je dosahován během 3 až 5 hodin
po podání. Aripiprazol podléhá minimálně presystémovému metabolismu. Absolutní biologická
dostupnost perorální lékové formy v podobě tablet je 87 %. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemá
žádný vliv na farmakokinetiku aripiprazolu.
Distribuce
Aripiprazol je dobře distribuován do celého těla a zdánlivý distribuční objem 4,9 l/kg svědčí pro
rozsáhlou extravaskulární distribuci. V terapeutických koncentracích se aripiprazol a dehydro-
aripiprazol váže na sérové proteiny z více než 99 %, především na albumin.
Biotransformace
Aripiprazol se významně metabolizuje v játrech, převážně třemi biotransformačními cestami:
dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. Na základě studií in vitro, jsou za dehydrogenaci a
hydroxylaci aripiprazolu zodpovědné enzymy CYP3A4 a CYP2D6, a N-dealkylace je katalyzována
pomocí CYP3A4. Aripiprazol představuje v systémovém oběhu převládající podíl. Aktivní metabolit
dehydro-aripiprazol představuje v rovnovážném stavu kolem 40 % AUC aripiprazolu v plasmě.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas aripiprazolu je přibližně 75 hodin u rychlých metabolizátorů CYP2D6 a
přibližně 146 hodin u pomalých metabolizátorů CYP2D6.
Celková tělesná clearance aripiprazolu je 0,7 ml/min/kg a je převážně hepatální.
Po jednorázové perorální dávce aripiprazolu označeného [14C] bylo přibližně 27 % podané
radioaktivity nalezeno v moči a přibližně 60 % ve stolici. Méně než 1 % nezměněného aripiprazolu se
vyloučilo močí a asi 18 % se vyloučilo v nezměněné formě stolicí.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let
byla po úpravě podle rozdílů v tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.
Starší pacienti
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi staršími a mladšími zdravými jedinci
ani nebyl zjištěn vliv věku v populační farmakokinetické analýze u pacientů se schizofrenií.
Pohlaví
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi zdravými osobami mužského a
ženského pohlaví ani nebyl zjištěn vliv pohlaví v populační farmakokinetické analýze u pacientů se
schizofrenií.
Kouření
Populační farmakokinetické hodnocení neodhalilo žádné klinicky významné účinky kouření na
farmakokinetiku aripiprazolu.
Rasa
Populační farmakokinetické hodnocení neprokázalo žádné odlišnosti ve farmakokinetice aripiprazolu
související s rasou.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické vlastnosti aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu byly u pacientů s těžkým
onemocněním ledvin ve srovnání s mladými zdravými jedinci stejné.
Porucha funkce jater
Stránka 18 z
Studie jednorázových dávek u subjektů s různým stupněm jaterní cirhózy (třída A, B a C podle Child-
Pughovy klasifikace), neodhalila signifikantní vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku
aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu, ale do studie byli zařazeni pouze 3 pacienti s jaterní cirhózou
třídy C, což je nedostatečné pro vyvození závěrů na základě jejich metabolické kapacity.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně
převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo
nemají význam při klinickém použití. Zahrnovaly: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce
(nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymálních buněk) u potkanů po 104 týdnech
při dávce 20 mg/kg/den až 60 mg/kg/den (3 až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném
stavu při maximální doporučené dávce u člověka) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů a
kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den
(10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u
člověka). Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u člověka
s doporučenou dávkou.
Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů hydroxymetabolitů
aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25 mg/kg/dne až 125 mg/kg/den (1 až
3násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené klinické dávce
nebo 16 až 81násobek doporučené dávky u člověka stanovené v mg/m2). Avšak koncentrace
sulfátových konjugátů hydroxy-aripiprazolu v lidské žluči při nejvyšší doporučené dávce, 30 mg
denně, nebyly vyšší než 6 % koncentrace ve žluči zjištěné u opic v 39týdenní studii a jsou značně pod
jejich limitem rozpustnosti in vitro (6 %).
Ve studiích opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity aripiprazolu
srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo nežádoucí účinky na
vývoj se nevyskytly.
Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za
genotoxický. Ve studiích reprodukční toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
včetně na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla pozorována
u potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u králíků při
dávkách vedoucích k expozici 3 a 11násobné než jsou průměrné hodnoty AUC v rovnovážném stavu u
maximální doporučené klinické dávky. Toxické působení na matku se objevilo při dávkách podobných
těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Kukuřičný škrob
Hyprolosa
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility
Stránka 19 z
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení
28, 30 nebo 60 tablet v PA/Al/PVC/Al blistru (za studena tvarovaný blistr).
Blistry jsou baleny v papírových krabičkách s příbalovou informací.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-1103 Budapešť
Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Restigulin 10 mg: 68/288/15-C
Restigulin 15 mg: 68/289/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 6. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU
15. 9.