RAMIL COMBI -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ramil Combi 5 mg/5 mg tvrdé tobolky
Ramil Combi 5 mg/10 mg tvrdé tobolky
Ramil Combi 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Ramil Combi 10 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ramil Combi 5 mg/5 mg: jedna tobolka obsahuje 5 mg ramiprilu a 5 mg amlodipinu (jako
amlodipin-besilát).

Ramil Combi 5 mg/10 mg: jedna tobolka obsahuje 5 mg ramiprilu a 10 mg amlodipinu (jako
amlodipin-besilát).

Ramil Combi 10 mg/5 mg: jedna tobolka obsahuje 10 mg ramiprilu a 5 mg amlodipinu (jako
amlodipin-besilát).

Ramil Combi 10 mg/10 mg: jedna tobolka obsahuje 10 mg ramiprilu a 10 mg amlodipinu (jako
amlodipin-besilát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

tvrdá tobolka

Ramil Combi 5 mg/5 mg: tvrdé želatinové tobolky, o velikosti cca 19 mm, víčko neprůhledné
růžové, tělo neprůhledné bílé. Obsah tobolek: bílý nebo téměř bílý prášek.

Ramil Combi 5 mg/10 mg: tvrdé želatinové tobolky o velikosti cca 19 mm, víčko neprůhledné
červeno-hnědé, tělo neprůhledné bílé. Obsah tobolek: bílý nebo téměř bílý prášek.

Ramil Combi 10 mg/5 mg: tvrdé želatinové tobolky o velikosti cca 19 mm, víčko neprůhledné
tmavě-růžové, tělo neprůhledné bílé. Obsah tobolek: bílý nebo téměř bílý prášek.

Ramil Combi 10 mg/10 mg: tvrdé želatinové tobolky o velikosti cca 19 mm, víčko neprůhledné
hnědé, tělo neprůhledné bílé. Obsah tobolek: bílý nebo téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypertenze u dospělých.
Ramil Combi je indikován jako substituční léčba u pacientů, u kterých je krevní tlak dostatečně
kontrolován ramiprilem a amlodipinem podávanými současně ve stejných dávkách.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Ramil Combi se nemá používat k zahájení léčby hypertenze. Dávky jednotlivých složek mají být
určeny individuálně podle profilu a podle kontroly krevního tlaku pacienta. Je-li nutná úprava
dávkování, má být provedena nejdříve individuálně za použití jednotlivých složek – ramiprilu a
amlodipinu a až po nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci přípravku Ramil Combi.
Doporučená dávka je jedna tobolka denně. Nejvyšší denní dávka je jedna tobolka o síle 10mg/10mg.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pro zjištění optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba
dávku pacientům individuálně upravit samostatnou titrací dávky amlodipinu a ramiprilu. Ramipril je
mírně dialýzovatelný, léčivý přípravek má být podán několik hodin po provedení dialýzy.

Amlodipin není dialýzovatelný. Amlodipin má být podáván pacientům podstupujícím dialýzu se
zvláštní opatrností. Během léčby přípravkem Ramil Combi je nutné sledovat renální funkce a
hladiny draslíku v séru. V případě zhoršení funkce ledvin má být podávání přípravku Ramil Combi
ukončeno a jeho složky mají být podávány jednotlivě v adekvátně upravených dávkách.

Pacienti s poruchou funkce jater
Nejvyšší denní dávka je 2,5 mg ramiprilu.

Starší pacienti
Počáteční dávky mají být nižší a následná titrace dávky musí být provedena se zvýšenou opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ramil Combi u dětí nebyla stanovena.

Aktuálně dostupná data jsou popsána v bodech 4.8; 5.1; 5.2 a

5.3 avšak nelze poskytnout žádné
doporučení týkající se dávkování.

Způsob podání
Jelikož potrava neovlivňuje vstřebávání ramiprilu a amlodipinu, Ramil Combi lze podávat nezávisle
na jídle. Doporučuje se užívat Ramil Combi vždy ve stejnou denní dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na ramipril, amlodipin, další inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI),
deriváty dihydropiridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

V souvislosti s ramiprilem:
- současné užívání přípravku Ramil Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)
- souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Ramil Combi nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5)
- angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém po předchozím užití ACE
inhibitorů nebo antagonistů receptorů pro angiotenzin II (AIIRA))
- léčba s použitím extrakorporálního oběhu umožňující kontakt krve s negativně nabitým
povrchem (viz bod 4.5)
- signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo renální arteriální stenóza u jedné funkční
ledviny

- druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
- hypotenze nebo hemodynamicky nestabilní stavy

V souvislosti s amlodipinem:
- závažná hypotenze
- šok (včetně kardiogenního šoku)
- obstrukce výtokového traktu levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně)
- hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvýšená opatrnost se doporučuje u pacientů, kteří jsou současně léčeni diuretiky, jelikož tito pacienti
mohou trpět objemovou a/nebo minerální nedostatečností. Je třeba monitorovat renální funkce a
hladinu draslíku v séru.

V souvislosti s ramiprilem:
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II anebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství
Léčba ACE inhibitory se nemá zahajovat v průběhu těhotenství. Není-li pokračující léčba ACE
inhibitory považována za nezbytnou, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou
antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění
těhotenství má být léčba ACE inhibitory ihned ukončena, a je-li to vhodné, má být zahájena
alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje
riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE
inhibice, zvláště jsou-li ACE inhibitor nebo diuretikum jako doprovodná léčba podávány
poprvé, nebo pokud se poprvé podává zvýšená dávka.

Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
- pacienti se závažnou hypertenzí
- pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
- pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře
(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
- pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
- pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
- pacienti podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami navozujícími
hypotenzi

Všeobecně se před zahájením léčby doporučuje upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí

(u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko
objemového přetížení).

- přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu
- pacienti s rizikem srdeční nebo mozkové ischémie při vzniku akutní hypotenze

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Starší pacienti
Viz bod 4.2.

Operace
Tam, kde je to možné, se léčbu inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, jako je ramipril,
doporučuje ukončit jeden den před operací.

Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v jejích počátečních týdnech, musí být funkce
ledvin sledována a dávkování případně upraveno. Zvláště pečlivé sledování je nutné u pacientů s
poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s
městnavým srdečním selháním nebo po transplantaci ledviny.

Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (např. otok
dýchacích cest nebo jazyka, s respirační poruchou nebo bez ní, viz bod 4.8). V případě angioedému
musí být léčba ramiprilem ukončena. Pacient musí být neprodleně léčen v nemocnici. Musí zde
zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a propuštěn může být až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen výskyt intestinálního angioedému
(viz bod 4.8). U těchto pacientů se objevily bolesti břicha (s nebo bez nauzey nebo zvracení).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce ramiprilu. Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích
cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů,
kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR
inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na hmyzí jed a další
alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je třeba zvážit dočasné přerušení
léčby ramiprilem.

Sérové kalium
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo
stavů, jako je dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza a/nebo u pacientů
starších 70 let s nekontrolovaným diabetes mellitus, kteří užívají doplňky stravy obsahující kalium
(včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, trimethoprim nebo kotrimoxazol známý také jako
trimethoprim/sulfamethoxazol a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů
angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být
proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být

kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anémie a hlášen byl
rovněž útlum kostní dřeně. Doporučuje se kontrolovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit
případnou leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s
poruchou funkce ledvin, u pacientů, kteří trpí současným kolagenovým onemocněním (např. lupus
erythematosus nebo sklerodermie) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou způsobit
změny v krevním obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Etnické rozdíly
ACE inhibitory způsobují, v porovnání s ostatními, vyšší výskyt angioedému u černošské populace.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril při snižování krevního tlaku u černošské
populace méně účinný, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze při nízké hladině reninu v
černošské populaci s hypertenzí.

Kašel
Při užívání ACE inhibitorů se objevuje kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel,
který po přerušení léčby vymizí. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba zvažovat v rámci
diferenciální diagnózy kašle.

V souvislosti s amlodipinem:
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti se srdečním selháním
Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované
studii u pacientů s těžkou srdeční vadou (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního
edému ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory
kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být u pacientů s městnavým srdečním selháním
podávány s opatrností, jelikož mohou zvýšit riziko příštích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkce jater
Eliminační poločas amlodipinu je u pacientů s poruchou funkce jater prodloužen a hodnoty AUC
jsou vyšší; doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Podávání amlodipinu má být, proto
zahájeno na spodní hranici dávkového rozpětí a zvýšené opatrnosti je třeba na začátku léčby a při
zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je žádoucí pomalá titrace dávky a
pečlivé sledování.

Starší pacienti
U starších pacientů je nutné zvyšovat dávku se zvýšenou opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V souvislosti s ramiprilem:
Kontraindikované kombinace

Léky zvyšující riziko angioedému:
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného

rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze, hyperkalemie a
snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky
ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Použití mimotělního oběhu v léčbě vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako
např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán
(např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z
důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Je-li taková léčba
vyžadována, je nutné zvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné
skupiny antihypertenziv.

Upozornění pro použití

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
ramiprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání ramiprilu společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace ramiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.

Cyklosporin a takrolimus
Při souběžném užívání ACE inhibitorů s cyklosporiny a takrolimem se může objevit hyperkalémie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin),
které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se kontrolovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší.
Je třeba proto kontrolovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulinu: mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukózy v krvi.

Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat snížení
antihypertenzního účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAIDs může kromě toho
vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.


Racecadotril, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptin: Pacienti
souběžně podstupující léčbu inhibitory mTOR racecadotrilem a vildagliptinem mohou mít zvýšené
riziko angioedému (viz bod 4.4). Při zahajování léčby je nutná opatrnost.

V souvislosti s amlodipinem:

Účinky dalších léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4: současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory
CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako jsou erytromycin nebo
klaritromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinem. Klinické
důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být více vyjádřeny u starších nemocných.
Proto může být nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.
Klaritromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klaritromycin současně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klaritromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3A4: při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit
plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými
induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a
případně zvážit úpravu dávky.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje,
protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu vyvolávající
vyšší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infúze): u zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány
letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu
možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a
během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je
amlodipin.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků
s antihypertenzními vlastnostmi.

Takrolimus: při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny
takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při
současném podávání amlodipinu třeba monitorování hladin takrolimu v krvi a v případě potřeby
upravit dávkování takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorů mTOR.

Cyklosporin: nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých
dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována
variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %).
Je třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených
amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Simvastatin: současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k

77% zvýšení expozice simvastatinem oproti simvastatinu, který byl podáván samostatně. Limit dávky
simvastatinu u pacientů, kterým je podáván amlodipin je 20 mg denně.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Ramil Combi se nedoporučuje užívat v průběhu prvního trimestru těhotenství a je
kontraindikován v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství.
Přípravek Ramil Combi se nedoporučuje užívat v průběhu kojení. Rozhodnutí, zda
pokračovat/přerušit kojení, nebo pokračovat/přerušit léčbu přípravkem Ramil Combi je třeba učinit
po zohlednění prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby amlodipinem pro matku.

Těhotenství

V souvislosti s ramiprilem
Užívání ACE inhibitorů v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání ACE
inhibitorů ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4.).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity v důsledku podávání ACE inhibitorů během
prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé, avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Není-li
pokračující léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, musí být pacientky plánující těhotenství
převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v
těhotenství. Po zjištění těhotenství má být léčba ACE inhibitory ihned ukončena, a je-li to vhodné,
má být zahájena alternativní terapie.
Je známo, že léčba ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje u lidí
fetotoxicitu (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opožděnou osifikace lebky) a neonatální
toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii). (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE
inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a
vyšetření lebky. Děti, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být bedlivě sledovány v
souvislosti s hypotenzí, oligurií a hyperkalemií (viz body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství nebyla u lidí stanovena.
Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod
5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější
alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

V souvislosti s ramiprilem
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril
nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při
kojení, a to hlavně v případech novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

V souvislosti s amlodipinem
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý. Při rozhodování o tom, zda pokračovat v kojení nebo je přerušit, nebo zda pokračovat v
léčbě amlodipinem nebo ji přerušit, je třeba zvážit prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost léčby
amlodipinem pro matku.


Fertilita

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní
biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu
nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ramil Combi může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku jako jsou závratě, bolest hlavy,
únava) mohou zhoršit schopnosti koncentrace a reaktivitu, a tak představují riziko v situacích, kde
jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení nebo práci se stroji). Může k tomu dojít
zejména na počátku léčby nebo při přecházení z jiných léčivých přípravků. Zvýšená opatrnost je
žádoucí zvláště na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil ramiprilu zahrnuje přetrvávající suchý kašel a reakce v důsledku hypotenze.
Závažné nežádoucí účinky zahrnují iktus, infarkt myokardu, angioedém, hyperkalemii, poruchy
funkce ledvin nebo jater, pankreatitidu, závažné kožní reakce a neutropenii/agranulocytózu.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v průběhu léčby amlodipinem jsou ospalost, závratě, bolest
hlavy, palpitace, zrudnutí, bolest břicha, nauzea, otoky kotníků, edémy a únava.

Četnost nežádoucích účinků je definována podle následující konvence:
Velmi časté: ≥ Časté: ≥ 1/100 až
Následující nežádoucí reakce byly hlášeny nezávisle v průběhu léčby ramiprilem a amlodipinem:

Třída orgánových systémů
podle MedDRA
Frekvence Ramipril Amlodipin
Poruchy krve a
lymfatického systému
méně časté eozinofilie
vzácné snížený počet bílých krvinek
(včetně neutropenie nebo
agranulocytózy), snížený počet
červených krvinek, pokles
hladiny hemoglobinu, snížený
počet krevních destiček

velmi vzácné leukocytopenie,
trombocytopenie
není známo selhání kostní dřeně,
pancytopenie, hemolytická
anémie


Poruchy imunitního
sytému
velmi vzácné alergické reakce
není známo anafylaktické nebo
anafylaktoidní reakce, zvýšení
antinukleárních protilátek

Poruchy metabolismu a
výživy
časté zvýšená hladina draslíku v krvi
méně časté anorexie, snížená chuť k jídlu
velmi vzácné hyperglykemie
není známo snížená hladina sodíku v krvi
Endokrinní poruchy není známo syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu
(SIADH)

Psychiatrické poruchy méně časté depresivní nálada, úzkost,
nervozita, neklid, poruchy
spánku včetně somnolence
nespavost, změny nálady
(včetně úzkosti), deprese
vzácné stavy zmatenosti zmatenost
není známo poruchy pozornosti
Poruchy nervového
systému
časté bolest hlavy, závratě somnolence, závratě, bolest
hlavy (zvláště na počátku léčby)
méně časté vertigo, parestézie, ageuzie,
dysgeuzie
třes, dysgeuzie, synkopa,
hypestezie, parestezie
vzácné třes, poruchy rovnováhy
velmi vzácné hypertonie, periferní
neuropatie
není známo mozková ischemie, včetně
ischemického iktu a transitorní
ischemické ataky, zhoršení
psychomotorických schopností,
pocit pálení, parosmie
extrapyramidová porucha
Poruchy oka méně časté poruchy vidění, včetně
rozmazaného vidění
poruchy zraku (včetně
diplopie)
vzácné konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu méně časté tinnitus
vzácné poruchy sluchu, tinnitus

Srdeční poruchy časté palpitace
méně časté ischemie myokardu, včetně
anginy pectoris nebo infarkt
myokardu, tachykardie, arytmie,
palpitace, periferní otoky

velmi vzácné infarkt myokardu, arytmie,
(včetně bradykardie, komorová
tachykardie a fibrilace síní
Cévní poruchy časté hypotenze, snížení ortostatického
krevního tlaku, synkopa
zrudnutí
méně časté zrudnutí hypotenze
vzácné vaskulární stenóza, snížení
perfuze, vaskulitida

velmi vzácné vaskulitida
není známo Raynaudův fenomén
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
časté neproduktivní dráždivý kašel,
bronchitida, sinusitida, dušnost

méně časté bronchospasmus včetně zhoršení
astmatu, nosní kongesce
dyspnoe, rýma
velmi vzácné kašel
Gastrointestinální
poruchy
časté gastrointestinální zánět, poruchy
trávení, břišní diskomfort,
dyspepsie, průjem, nauzea,
zvracení
bolest břicha, nauzea
méně časté pankreatitida (při užívání ACE
inhibitorů byly zcela výjimečně
hlášeny případy s fatálním
průběhem), zvýšení
pankreatických enzymů,
angioedém tenkého střeva, bolest
v horní části břicha včetně
gastritidy, zácpa, sucho v ústech
zvracení, dyspepsie, změna
činnosti střev (včetně průjmů a
zácpy), sucho v ústech
vzácné glositida
velmi vzácné pankreatitida, gastritida,
hyperplasie dásní

není známo aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových
cest
méně časté zvýšení hodnot jaterních enzymů
a/nebo konjugovaného bilirubinu

vzácné cholestatická žloutenka,
poškození jaterních buněk

velmi vzácné hepatitida, žloutenka, zvýšené
hodnoty jaterních enzymů*
není známo akutní selhání jater, cholestatická
nebo cytolytická hepatitida
(velmi výjimečně s fatálním
průběhem)

Poruchy kůže a podkožní
tkáně
časté vyrážka, zvláště makulo-
papulárního typu

méně časté angioedém, obstrukce dýchacích
cest způsobená angioedémem
může mít výjimečně fatální
průběh; pruritus; hyperhidróza
alopecie, purpura, diskolorace
kůže, hyperhidróza, pruritus,
vyrážka, exantém
vzácné exfoliativní dermatitida,
kopřivka, onycholýza

velmi vzácné fotosenzitivní reakce angioedém, erythema
multiforme, kopřivka,
exfoliativní dermatitida,
Stevens-Johnsonův syndrom,
Quinckeho edém, fotosenzitivita

není známo toxická epidermální nekrolýza;
Stevens-Johnsonův syndrom,
erythema multiforme; pemfigus;
zhoršená psoriáza; psoriatiformní
dermatitida; pemfigoidní nebo
lichenoidní exantém nebo
enantém, alopecie
toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
časté svalové křeče, bolest svalů otoky kotníků
velmi časté artralgie artralgie, myalgie, svalové
křeče, bolesti zad

Poruchy ledvin a
močových cest
méně časté poruchy funkce ledvin včetně
akutního selhání ledvin, zvýšené
vylučování moče, zhoršení
preexistující proteinurie, zvýšená
hladina močoviny v krvi,
zvýšená hladina kreatininu v krvi

poruchy močení, nykturie,
zvýšená frekvence močení
Poruchy reprodukčního
systému a poruchy prsu
méně časté přechodná erektilní impotence,
snížení libida
impotence, gynekomastie
není známo gynekomastie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
časté bolest na hrudi, únava otoky, únava
méně časté pyrexie bolest na hrudi, astenie,
bolesti, malátnost
vzácné astenie
Vyšetření méně časté zvýšení nebo snížení tělesné
hmotnosti
* ve většině případů s cholestázou

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V souvislosti s ramiprilem:
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit nápadná periferní vazodilatace
(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin. Pacienta je třeba
důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární
detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability,
včetně podání alfa1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid).
Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního oběhu obtížně.

V souvislosti s amlodipinem:
U lidí existují jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním.

Příznaky
Dostupné údaje naznačují, že očividné předávkování může způsobit nadměrnou periferní
vazodilataci a pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byl hlášen případ výrazné a pravděpodobně
dlouhodobé systémové hypotenze až po a včetně šoku s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může

projevit až opožděně (24-48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí, včetně opakovaného monitorování srdeční a respirační funkce, elevace
dolních končetin a zvýšené pozornosti věnované cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené
moče.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud
ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je
užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo
prokázáno, že užití živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci
amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá
při předávkování větší význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09BB07.

Ramipril

Mechanismus účinku:
Ramiprilát, aktivní metabolit pro-léčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym
katalyzuje konverzi angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a rovněž štěpí
aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu
vedou k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje též uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské
(afrokaribské) populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u
jiných populací.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzní vlastnosti
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k
velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu
pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením
tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází k nástupu antihypertenzního účinku během 1 až 2 hodin po
jednorázovém perorálním podání. Maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin.
Antihypertenzní účinek jedné dávky trvá obvykle 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při pokračujícím podávání ramiprilu je pozorován obvykle po až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání přetrvává po
dobu 2 let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.


Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence

Preventivní, placebem kontrolovaná studie (studie HOPE) byla provedena na více než 9 pacientech a ramipril byl přidán k standardní terapii. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným
rizikem kardiovaskulárního onemocnění jednak následkem aterotrombotického kardiovaskulárního
onemocnění (onemocnění věnčitých tepen v anamnéze, iktus, nebo onemocnění periferních cév v
anamnéze) nebo diabetu a nejméně ještě s jedním dodatečným rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšené hodnoty celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z
kardiovaskulárních příčin a z důvodů iktu, jak samotných, tak i v kombinaci (primární kombinované
případy).

Tabulka 1. Studie HOPE: Hlavní výsledky
ramipril % placebo % relativní riziko
(95% interval spolehlivosti)
hodnota „p“
Všichni pacienti n = 4 645 N = 4 652
Primární kombinované příhody 14,0 17,8 0,78 (0,70 – 0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70 – 0,90) <0,Úmrtí z kardiovaskulárních
příčin
6,1 8,1 0,74 (0,64 – 0,87) <0,Iktus 3,4 4,9 0,68 (0,56 – 0,84) <0,Sekundární cílové parametry
Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75 – 0,95) 0,Potřeba revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77 – 0,94) 0,
Hospitalizace z důvodů
nestabilní
anginy
12,1 12,3 0,98 (0,87 – 1,10) NS
Hospitalizace z důvodů
srdečního selhání
3,2 3,5 0,88 (070 – 1,10) 0,Komplikace diabetu 6,4 7,6 0,84 (0,72 – 0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie HOPE, zkoumala účinek přidání 10 mg ramiprilu
k stávajícímu léčebnému režimu u 3 577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez omezení horní hranicí),
povětšinou s diabetem 2. typu (a nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem) s
normálním anebo s vysokým krevním tlakem, oproti placebu.
Primární analýza prokázala, že u 117 (6,5 %) pacientů na ramiprilu a u 149 (8,4 %) pacientů na
placebu, se vyvinula zjevná nefropatie, což koresponduje s RRR 24 %; 95 % CI [3 - 40], p = 0,027.

Duální blokáda renin-angiotensin-aldosteronového systému (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE
s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.


Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů.

Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou
nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorování zvýšené riziko
hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto
nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a iktus
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii bylo zařazeno pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku od 6 do 16 let. Pacienti
dostávali buď nízkou dávku, střední dávku nebo vysokou dávku ramiprilu k dosažení plasmatických
koncentrací ramiprilátu odpovídající dávkám u dospělých v rozmezí 1,25mg, 5mg a 20mg, v
závislosti na tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období nebyl ramipril v nejvyšší dávce účinný
z hlediska cíle snížení systolického krevního tlaku, ale snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak
vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku u
dětí s prokázanou hypertenzí.

Tento účinek nebyl pozorován v průběhu 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené vysazovací
studie s eskalací dávky u 218 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 16 let (75 % s primární
hypertenzí), kde jak diastolický, tak systolický krevní tlak ukázaly mírný vzestup avšak bez
statisticky významného návratu k výchozím hodnotám při všech zkoušených dávkách [nízká dávka
(0,625mg až 2,5mg), střední dávka (2,5mg až 10 mg) nebo vysoká dávka (5mg až 20mg)] ramiprilu
v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril nevykázal u studované pediatrické populace lineární
odpověď na podanou dávku.

Amlodipin

Mechanismus účinku:

Amlodipin je dihydropiridinovým inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátorem pomalých
kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních
bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah celkové ischemické
zátěže dvěma mechanismy:
1) amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce krev přečerpávat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, snížení

zatížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků myokardu.
2) mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně též dilataci hlavních větví věnčitých
tepen a věnčitých arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem
této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
U nemocných s hypertenzí, amlodipin při dávkování jednou denně, klinicky významně snižuje
krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání
amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny
jejich plasmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem
či dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním
selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro
probíhající ischemickou chorobu, u pacientů, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu
nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné
skupině pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), dvojitě
zaslepená, randomizovaná, studie morbidity a mortality sledovala srovnání léčby novějšími léky:
amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE
inhibitor), jako terapie první volby oproti thiazidovému diuretiku, chlortalidonu 12,5-25 mg/den při
léčbě mírné až středně těžké hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a následně
sledováno průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM
nebo iktus v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované
aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1%), HDL
cholesterol < 3,5 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou EKG či
echokardiografií (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).
Hlavní cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla
incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru)
významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon
(10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný statisticky
významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95 % CI
[0,89-1,02] p=0,20.

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starších)

Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let především se sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že
obě dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo.
Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
nebyla rovněž hodnocena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studie s kombinací ramiprilu s amlodipinem ve všech podskupinách pediatrické populace ve
schválených indikacích (viz bod 4.2 o použití v pediatrické populaci).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je
dosaženo 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po
užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Na sérové proteiny se váže přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu.

Metabolismus
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami. Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je
vícefázový. Pro svou silně saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát
prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát. Podání jediné perorální dávky
ramiprilu vyvolalo nedetekovatelnou hladinu ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléce.
Účinky po podání opakovaných dávek jsou však neznámé

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Kojení
Při jednorázové perorální dávce 10 mg ramiprilu je hladina ramiprilu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku až 16 let s tělesnou hmotností ≥ 10kg. Po dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a
úplně metabolizován na ramiprilát. Maximální plasmatické koncentrace ramiprilátu je dosaženo do až 3 hodin.
Clearance ramiprilátu dobře koreluje s log tělesné hmotnosti (p<0,01) jakož i s dávkou (p<0,001).
Clearance a distribuční objem se pro každou dávkovou skupinu s věkem dítěte zvyšují. Dávka
0,05 mg/kg dosahuje u dětí expozičních hladin srovnatelných s léčbou dospělých dávkou 5 mg.
Dávka 0,2 mg/kg dosahuje u dětí expozičních hladin vyšších než maximální doporučovaná dávka

10mg denně u dospělých.

Amlodipin

Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny:
Po perorálním podání terapeutických dávek je amlodipin dobře absorbován a dosahuje vrcholové
plazmatické koncentrace za 6 až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v
rozmezí 64 % až 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně
97,5 % cirkulujícího amlodipinu je vázáno na plazmatické bílkoviny.
Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35-50 hodin a je konzistentní při dávkování jednou
denně. Amlodipin je ve značné míře metabolizován v játrech na inaktivní metabolity. Močí se
vylučuje 10 % z původně podané dávky a 60 % metabolitů.

Použití u poruchy funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.
Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší
poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60 %.

Použití u starších pacientů
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a
mladších subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a
prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku
studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního
poločasu.

Použití u dětí
Farmakokinetická studie byla provedena u 74 hypertenzních dětí ve věku 1 až 17 let (34 pacientů
bylo ve věku 6 až 12 let, a 28 pacientů ve věku 13 až 17 let), které užívali dávku 1,25 mg až 20 mg
amlodipinu, podávanou v jedné nebo ve dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u
dospívajících ve věku 13-17 let byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5 resp. 27,4 l/hod
u chlapců, a 16,4 resp. 21,3 l/hod u dívek. Mezi jedinci byla zjištěna velká variabilita v expozici
amlodipinu. Pouze omezené údaje jsou hlášené u dětí ve věku do 6 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V souvislosti s ramiprilem
Po perorálním podání ramiprilu nebyla prokázána akutní toxicita u hlodavců a psů.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny u potkanů, psů a opic. U těchto tří druhů
byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení
juxtaglomerulárního aparátu u psů a opic od denních dávek 250 mg/kg/den. Bez škodlivého účinku
tolerovali potkani denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den.

Studie reprodukční toxicity u potkanů, králíků a opic neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla snížena ani u samců a ani u samic potkanů.

Podání ramiprilu samicím potkanů během fetálního období a období laktace vyvolalo u mláďat
nevratné poškození ledvin (dilataci ledvinné pánvičky) při denních dávkách 50 mg/kg tělesné
hmotnosti nebo vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.

U velmi mladých potkanů bylo po jednorázové dávce ramiprilu pozorováno ireverzibilní poškození
ledvin.

V souvislosti s amlodipinem
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opožděný nástup porodu, prodloužení doby porodu a
snížené přežívání mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších, než jsou nejvyšší doporučené dávky pro
člověka v mg/kg.

Snížení fertility
Nebyl zaznamenán žádný účinek na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci po dobu
64 dnů a samice po dobu 14 dnů před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než
maximální doporučená dávka u člověka 10 mg v přepočtu na mg/m2).
V další studii na potkanech, kde byl amlodipin podáván potkaním samcům po dobu 30 dnů v
dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka, v přepočtu na mg/kg, byly nalezeny snížené
plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu společně se snížením denzity
spermií a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu dvou let v koncentracích
odpovídajících denním dávkám 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyla prokázána kancerogenita amlodipinu.
Nejvyšší dávka (pro myši podobná a pro potkany dvojnásobná* než maximální doporučená klinická
dávka 10 mg v přepočtu na mg/m2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, avšak nikoli u
potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky ani na genové, ani na chromozomální
úrovni.
* Na základě hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Náplň tobolky
mikrokrystalická celulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl
karboxymethylškrobu (typ A), natrium- stearyl-fumarát

Tělo a víčko tobolky (5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5 mg/10 mg)
červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), želatina

Tělo a víčko tobolky (10 mg/10 mg)
žlutý oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý
(E171), želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

tobolky 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5 mg/10 mg a 10 mg/10 mg: 30 měsíců


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC/Al blistry

Velikost balení: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98 nebo 100 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Ramil Combi 5 mg/5 mg: 58/378/14-C
Ramil Combi 10 mg/5 mg: 58/379/14-C
Ramil Combi 5 mg/10 mg: 58/380/14-C
Ramil Combi 10 mg/10 mg: 58/381/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 10.