OKRODIN -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Okrodin 10 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním
Okrodin 20 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním
Okrodin 30 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje octreotidum 10 mg (jako octreotidi acetas).
Jedna injekční lahvička obsahuje octreotidum 20 mg (jako octreotidi acetas).
Jedna injekční lahvička obsahuje octreotidum 30 mg (jako octreotidi acetas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním.
Prášek: bílý až téměř bílý prášek bez cizích příměsí.
Rozpouštědlo: čirý bezbarvý roztok, prakticky prostý částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba pacientů s akromegalií, u kterých není chirurgická léčba vhodná nebo je neúčinná, nebo v
mezidobí, než nastoupí plný účinek radioterapie (viz bod 4.2).

Léčba pacientů se symptomy souvisejícími s funkčními gastroenteropankreatickými endokrinními
tumory, např. karcinoidy s vlastnostmi karcinoidového syndromu (viz bod 5.1).

Léčba pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory vycházejícími ze středního úseku
embryonálního střeva (midgut karcinoidy) nebo s neznámou lokalizací primárního nádoru, u kterých byl
vyloučen jiný původ než ve středním úseku.

Léčba adenomů hypofýzy se sekrecí TSH:
• u nichž po chirurgickém zákroku a/nebo radioterapii nebyla normalizována sekrece;
• u pacientů, u kterých není vhodný chirurgický zákrok;
• u pacientů po ozáření, do nástupu účinku radioterapie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Akromegalie
Doporučuje se zahájit léčbu aplikací 20 mg přípravku Okrodin ve 4týdenních intervalech po dobu
měsíců. Pacienti léčení oktreotidem podávaným s.c. mohou zahájit léčbu přípravkem Okrodin
následující den po posledním s.c. podání oktreotidu. Následující dávkování je třeba upravit podle hladiny
růstového hormonu (growth hormon, GH) v séru, podle koncentrace inzulinu podobného růstového
faktoru 1/somatomedinu C (insulin-like growth factor 1, IGF-1) a klinických symptomů.
Pacientům, u kterých v průběhu 3 měsíců nedojde k normalizaci klinických symptomů a biochemických
parametrů (koncentrace GH je stále vyšší než 2,5 mikrogramu/l), je možné dávku zvýšit na 30 mg každé
týdny. Pokud nejsou po 3 měsících GH, IGF-1 a/nebo symptomy pří dávce 30 mg adekvátně
kontrolovány, je možné dávku zvýšit na 40 mg podávaných každé 4 týdny.

Pacientům, u kterých je koncentrace GH trvale nižší než 1 mikrogram /l, u kterých se koncentrace IGF-
v séru normalizovala a u kterých vymizela většina reverzibilních známek a příznaků akromegalie po
měsících léčby 20 mg, je možné aplikovat dávku 10 mg přípravku Okrodin každé 4 týdny. Zejména u
těchto pacientů je však velmi důležité při takto nízké dávce přípravku Okrodin pečlivě sledovat hladiny
GH a IGF-1 v séru, stejně jako klinické známky a příznaky.

U pacientů, kteří dostávají konstantní dávku přípravku Okrodin, je nutno stanovovat GH a IGF1 každých
měsíců.

Gastroenteropankreatické endokrinní tumory

Léčba pacientů se symptomy spojenými s funkčními gastroenteropankreatickými neuroendokrinními
tumory

Doporučuje se zahájit léčbu aplikací 20 mg přípravku Okrodin v 4týdenních intervalech. Po první injekci
přípravku Okrodin má léčba subkutánně podávaným oktreotidem pokračovat dříve podávanou účinnou
dávkou ještě další 2 týdny.

U pacientů, u kterých jsou po 3měsíční léčbě symptomy i biologické markery dobře zvládnuty, je možné
dávku snížit na 10 mg přípravku Okrodin každé 4 týdny.

U pacientů, u kterých jsou po 3měsíční léčbě symptomy zvládnuty jen částečně, je možné dávku zvýšit
na 30 mg přípravku Okrodin každé 4 týdny.

Ve dnech, kdy při léčbě přípravkem Okrodin dojde ke zhoršení symptomů vyvolaných
gastroenteropankreatickými tumory, se doporučuje přidat oktreotid podaný s.c. v dávce, která byla
účinná před zahájením terapie přípravkem Okrodin. Tato situace může nastat především během prvních
dvou měsíců léčby, než je dosaženo terapeutické koncentrace oktreotidu.

Léčba pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory středního střeva nebo s neznámou lokalizací
primárního nádoru, u kterých byl vyloučen jiný původ než ve středním střevu

Doporučená dávka přípravku Okrodin je 30 mg podávaných každé 4 týdny (viz bod 5.1). Léčba
přípravkem Okrodin za účelem kontroly nádoru při absenci progrese nádoru má pokračovat.

Léčba adenomu se sekrecí TSH
Léčba přípravkem Okrodin má být zahájena dávkou 20 mg ve 4týdenních intervalech po dobu
měsíců před zvážením úpravy dávky. Dávka se následně upraví na základě odpovědi TSH a
hormonů štítné žlázy.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin neovlivňuje celkovou expozici (AUC) oktreotidu podávaného s.c., a proto není
nutná úprava jeho dávky.

Pacienti s poruchou funkce jater
Ve studiích s s.c. a i.v. aplikovaným oktreotidem bylo zjištěno, že u pacientů s jaterní cirhózou, nikoli
však u pacientů s jaterní steatózou, byla snížena jeho eliminace. V určitých případech může být u
pacientů s poruchou funkce jater nutná úprava dávkování.

Starší pacienti
V klinických studiích s oktreotidem podávaným s.c. nebyla u pacientů od 65 let a starších nutná úprava
dávkování. Proto u této skupiny pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Okrodin.

Pediatrická populace

Zkušenosti s podáváním přípravku Okrodin u dětí jsou omezené.

Způsob podání
Přípravek Okrodin se může podávat pouze hlubokou intramuskulární injekcí. Opakovaná podání i.m.
injekcí se mají provádět střídavě do pravého a levého gluteálního svalu (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná upozornění
Protože nádory hypofýzy se sekrecí růstového hormonu se mohou zvětšovat a působit vážné komplikace
(např. omezení zorného pole), je důležité, aby všichni pacienti byli pečlivě sledováni. Jestliže se objeví
známky zvětšování nádoru, je třeba uvažovat o jiném postupu.

Terapeutický přínos spočívající ve snížení hladin GH a normalizaci koncentrace IGF-1 by u žen s
akromegalií mohl obnovit možnost otěhotnění. Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby v
případě, že by mohly otěhotnět, používaly během léčby oktreotidem adekvátní antikoncepci (viz také
bod 4.6).

U pacientů, kteří jsou dlouhodobě léčeni oktreotidem, má být sledována funkce štítné žlázy.

Během léčby oktreotidem se má sledovat funkce jater.

Příhody spojené s kardiovaskulárním systémem
Byly hlášeny časté případy bradykardie. Může být nutná úprava dávkování léčivých přípravků, jako jsou
např. betablokátory, blokátory kalciového kanálu nebo látky kontrolující rovnováhu tekutin a elektrolytů
(viz bod 4.5).

Žlučníkové a související příhody
Při léčbě oktreotidem se může vyskytnout jako velmi častý nežádoucí účinek cholelitiáza, která se může
projevovat i spolu s cholecystitidou a dilatací žlučových cest (viz bod 4.8). Dále byly po uvedení
přípravku na trh hlášeny případy cholangitidy jako komplikace cholelitiázy. Před zahájením léčby
injekčním oktreotidem s prodlouženým uvolňováním a dále pak v 6měsíčních intervalech během léčby
se doporučuje ultrazvukové vyšetření žlučníku.

Metabolismus glukózy
Vzhledem ke svému inhibičnímu působení na růstový hormon, glukagon a inzulin může přípravek
Okrodin ovlivňovat regulaci glykemie. Může být narušena postprandiální glukózová tolerance. Jak bylo
hlášeno u pacientů léčených subkutánně aplikovaným oktreotidem, v některých případech může být jako
důsledek chronického podávání navozen stav trvalé hyperglykemie. Byly též hlášeny případy
hypoglykemie.

U pacientů se současným diabetes mellitus typu I může přípravek Okrodin ovlivnit regulaci hladiny
glukózy a požadavky na inzulin mohou být sníženy. U nediabetických pacientů nebo diabetiků typu II s
částečně intaktními rezervami inzulinu může mít subkutánní aplikace oktreotidu za následek zvýšení
postprandiální glykemie. Z těchto důvodů se doporučuje monitorovat glukózovou toleranci a upravovat
antidiabetickou léčbu.
U pacientů s inzulinomy může dojít po podání oktreotidu k prohloubení a prodloužení trvání
hypoglykemie, protože inhibiční účinek na sekreci růstového hormonu a glukagonu je relativně větší
než na inzulin, a protože inhibiční účinek na inzulin je kratší. Tito pacienti mají být pečlivě
monitorováni.

Výživa
Oktreotid může u některých pacientů měnit absorpci tuků.

U některých pacientů léčených oktreotidem byly pozorovány snížené hladiny vitaminu B12 a
abnormální Schillingův test. U pacientů s nedostatkem vitaminu B12 v anamnéze se doporučuje během
léčby přípravkem Okrodin monitorovat jeho hladiny.

Funkce slinivky břišní:
U některých pacientů léčených oktreotidem v rámci léčby gastroenteropankreatických
neuroendokrinních nádorů byla pozorována exokrinní insuficience pankreatu (PEI). Mezi příznaky PEI
patří steatorea, řídká stolice, nadýmání břicha a ztráta tělesné hmotnosti. U symptomatických pacientů
je třeba zvážit screening a vhodnou léčbu PEI podle klinických pokynů.

Obsah sodíku
Přípravek Okrodin obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud je přípravek Okrodin podáván současně s jinými léčivými přípravky, jako jsou betablokátory,
blokátory kalciových kanálů nebo látky kontrolující rovnováhu tekutin a elektrolytů, může být nutná
úprava dávkování (viz bod 4.4).

Při současném podávání s přípravkem Okrodin může být vyžadována úprava dávkování inzulinu a
antidiabetik (viz bod 4.4).

Bylo zjištěno, že oktreotid snižuje vstřebávání cyklosporinu z trávicího traktu a zpomaluje vstřebávání
cimetidinu.

Současné podávání oktreotidu a bromokriptinu zvyšuje biologickou dostupnost bromokriptinu.

Omezené množství publikovaných údajů naznačuje, že analoga somatostatinu mohou snižovat
metabolickou clearance látek metabolizovaných enzymy cytochromu P450, což může být následek
suprese růstového hormonu. Protože není možné vyloučit, že oktreotid může mít tento účinek, musí být
látky s nízkým terapeutickým indexem metabolizované CYP3A4 užívány opatrně (např. chinidin,
terfenadin).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání oktreotidu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství),
přičemž přibližně u jedné třetiny těchto žen není znám výsledek možného vlivu na těhotenství. Většina
hlášení byla získána při postmarketingovém sledování používání oktreotidu a více než 50 % případů
expozice těhotných žen bylo hlášeno u pacientek s akromegalií. Většina žen byla vystavena působení
oktreotidu během prvního trimestru těhotenství v dávkách v rozmezí 100 až 1200 mikrogramů/den
subkutánně podávaného oktreotidu, nebo 10–40 mg/měsíc oktreotidu v injekcích s prodlouženým
uvolňováním. Přibližně u 4 % případů těhotenství, u nichž jsou známé výsledky, byly hlášeny
kongenitální anomálie. U těchto případů nebyl zjištěn kauzální vztah k oktreotidu.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokazují přímé ani nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Okrodin v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Kojení
Není známo, zda se oktreotid vylučuje do lidského mateřského mléka. Ve studiích na zvířatech byl
oktreotid nalezen v mléce zvířat. Pacientky používající přípravek Okrodin nemají kojit.

Fertilita
Není známo, zda má oktreotid vliv na fertilitu u člověka. Byl zjištěn pozdní sestup varlat u potomků
samic léčených během březosti a laktace. Nicméně oktreotid nepoškodil fertilitu samců a samic potkanů
při dávkách až do 1 mg/kg tělesné hmotnosti na den (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Okrodin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti mají být poučeni o nutnosti zvýšené opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů, pokud se u nich
objeví během léčby přípravkem přípravek Okrodin závratě, astenie/únava, nebo bolest hlavy.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými během léčby oktreotidem byly gastrointestinální poruchy,
poruchy nervového systému, hepatobiliární poruchy, poruchy metabolismu a nutriční poruchy.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při aplikaci oktreotidu v klinických studiích byly: průjem,
bolest břicha, nauzea, flatulence, bolest hlavy, cholelitiáza, hyperglykemie a zácpa. Jinými často
hlášenými nežádoucími účinky byly závrať, lokalizovaná bolest, žlučový písek, porucha funkce štítné
žlázy (např. pokles tyreotropního hormonu (TSH), pokles celkového T4 a pokles volného T4), řídká
stolice, porušená glukózová tolerance, zvracení, astenie a hypoglykemie.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly získány v klinických studiích s oktreotidem:

Nežádoucí účinky (tabulka 1) jsou řazeny podle frekvence výskytu, nejčastější na prvním místě, dle
následujících kritérií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); včetně izolovaných případů. V každé
skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.


Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem, bolest břicha, nauzea, zácpa, flatulence
Časté:

Dyspepsie, zvracení, nadýmání břicha, steatorea, řídká stolice,
změna barvy stolice.
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy.
Časté: Závrať.
Endokrinní poruchy
Časté: Hypotyreóza, porucha štítné žlázy (např. pokles TSH, pokles
celkového T4 a pokles volného T4).
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: Cholelitiáza.
Časté: Cholecystitida, žlučový písek, hyperbilirubinemie.
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Hyperglykemie.
Časté: Hypoglykemie, narušená glukózová tolerance, anorexie.
Méně časté: Dehydratace.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Lokální reakce v místě injekce.
Časté: Astenie.
Vyšetření
Časté: Zvýšené hladiny aminotransferáz.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Pruritus, vyrážka, alopecie.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe.
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie.
Méně časté: Tachykardie.

Postmarketingové údaje
Spontánně hlášené nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 jsou hlášeny dobrovolně a není vždy možné
spolehlivě stanovit jejich frekvenci nebo příčinnou souvislost s expozicí léku.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky na základě spontánních hlášení

Poruchy krve a lymfatického systému
Trombocytopenie.
Poruchy imunitního systému
Anafylaxe, alergické/hypersenzitivní reakce.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kopřivka.
Poruchy jater a žlučových cest
Akutní pankreatitida, akutní hepatitida bez cholestázy, cholestatická hepatitida, cholestáza, žloutenka,
cholestatická žloutenka
Srdeční poruchy
Arytmie.
Vyšetření
Zvýšené hladiny alkalické fosfatázy, zvýšené hladiny gamaglutamyltransferázy.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Žlučníkové a související příhody
Bylo prokázáno, že analoga somatostatinu inhibují kontraktilitu žlučníku a snižují sekreci žluči, což vede
ke zvýšenému riziku onemocnění žlučníku a tvorbě písku. Tvorba žlučových kamenů byla hlášena u
15 až 30 % pacientů dlouhodobě léčených oktreotidem podávaným s.c. Výskyt v běžné populaci (ve
věku 40 až 60 let) je přibližně 5 až 20 %. U pacientů s akromegalií nebo gastroenteropankreatickým
tumorem se předpokládá, že dlouhodobá léčba oktreotidem podávaném v injekcích s prodlouženým
uvolňováním nezvýší, ve srovnání s s.c. podávaným oktreotidem, výskyt žlučových kamenů. Pokud se
žlučové kameny objeví, bývají obvykle asymptomatické, a pokud působí obtíže, je možné je léčit buď
lyticky žlučovými kyselinami, nebo chirurgicky.

Gastrointestinální poruchy
Ve vzácných případech se mohou gastrointestinální nežádoucí účinky podobat akutní střevní obstrukci
s progresivní distenzí břicha, silnou bolestí v epigastriu, citlivostí břicha na dotek a napětím břišních
svalů.
Je známo, že se výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků v průběhu léčby snižuje.

Hypersenzitivita a anafylaktické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy hypersenzitivity a alergických reakcí. Pokud se
alergické reakce objeví, ve většině případů postihují kůži, zřídka ústní dutinu a dýchací cesty. Byly
hlášeny jednotlivé případy anafylaktického šoku.

Poruchy v místě podání injekce
V souvislosti s místem podání injekce byly u pacientů užívajících oktreotid často hlášeny reakce jako
bolest, zarudnutí, krvácení, pruritus, otok nebo indurace; nicméně tyto příhody nevyžadovaly ve většině
případů klinickou intervenci.

Poruchy metabolismu a výživy
Ačkoli naměřené hodnoty tuku ve stolici mohou stoupat, nebylo až dosud prokázáno, že by dlouhodobá
léčba oktreotidem měla za následek nutriční deficienci vyvolanou malabsorpcí.

Enzymy pankreatu
Ve velmi vzácných případech byla během prvních hodin nebo dnů po subkutánní léčbě oktreotidem
hlášena akutní pankreatitida, která odezněla po vysazení léku. Po dlouhodobé s.c. léčbě oktreotidem
byla u pacientů navíc hlášena pankreatitida způsobená cholelitiázou.

Srdeční poruchy
Častý nežádoucí účinek způsobený analogy somatostatinu je bradykardie. U pacientů s akromegalií i
karcinoidovým syndromem byly pozorovány změny EKG, jako je prodloužení QT intervalu, posun osy,
časná repolarizace, nízká voltáž, změna přechodové zóny, časná progrese vln R a nespecifické změny
ST-T vlny. Příčinná souvislost těchto událostí s oktreotid-acetátem nebyla stanovena, protože mnoho z
těchto pacientů mělo základní kardiovaskulární onemocnění (viz bod 4.4).

Trombocytopenie
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy trombocytopenie, zejména u pacientů s cirhózou jater
léčených oktreotidem podávaným intravenózně a během léčby oktreotidem podávaným injekcí s
prodlouženým uvolňováním. Jedná se o reverzibilní nežádoucí účinek.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno několik případů předávkování oktreotidem ve formě injekcí s prodlouženým uvolňováním.
Dávky oktreotidu se pohybovaly v rozmezí od 100 mg do 163 mg/měsíc. Jediným hlášeným nežádoucím
účinkem byly návaly horka.

Byly hlášeny případy podávání oktreotidu v dávkách od 60 mg/měsíc do 90 mg/2 týdny pacientům s
nádorovým onemocněním. Tyto dávky byly obecně dobře snášeny, byly však hlášeny následující
nežádoucí účinky: časté močení, únava, deprese, úzkost a neschopnost koncentrace.

Léčba předávkování je symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Somatostatin a analoga, ATC kód: H01CB02

Mechanismus účinku
Oktreotid je syntetický oktapeptidový derivát přirozeného somatostatinu s
podobnými farmakologickými účinky, ale se značně prodlouženou dobou účinku. Tlumí sekreci
růstového hormonu (GH) i peptidů gastroenteropankreatického (GEP) endokrinního systému.

U zvířat je oktreotid silnějším inhibitorem uvolňování růstového hormonu, glukagonu a inzulinu než
somatostatin a má větší selektivitu pro supresi GH a glukagonu.

U zdravých osob oktreotid, podobně jako somatostatin, tlumí:
• uvolňování růstového hormonu stimulované argininem, cvičením a inzulinem vyvolanou
hypoglykemii,
• postprandiální uvolňování inzulinu, glukagonu, gastrinu i jiných peptidů systému GEP a
argininem stimulované uvolňování inzulinu a glukagonu,
• uvolňování TSH stimulované TRH (tyreotropin uvolňujícím hormonem).

Na rozdíl od somatostatinu oktreotid preferenčně inhibuje sekreci růstového hormonu intenzivněji než
inzulin a jeho aplikace není provázena rebound fenoménem, hypersekrecí hormonů (tj. růstového
hormonu u pacientů s akromegalií).

U pacientů s akromegalií přípravek Okrodin, galenická forma oktreotidu vhodná pro opakované
podávání ve 4týdenních intervalech, zajišťuje stabilní hladinu a terapeutickou koncentraci oktreotidu v
séru a u většiny pacientů stabilně snižuje koncentraci růstového hormonu a normalizuje koncentraci
IGF-1 v séru. U většiny pacientů oktreotid podávaný injekcí s prodlouženým uvolňováním významně
snižuje klinické projevy onemocnění, jako je bolest hlavy, pocení, parestezie, únava, osteoartralgie a
syndrom karpálního tunelu. U dříve neléčených pacientů s akromegalií s adenomem hypofýzy
produkujícím GH vedla léčba oktreotidem ve formě injekce s prodlouženým uvolňováním u významné
části (50 %) pacientů ke zmenšení objemu nádoru o >20 %.

U jednotlivých pacientů s adenomem hypofýzy produkujícím GH bylo hlášeno zmenšení nádoru vlivem
podávání oktreotidu ve formě injekce s prodlouženým uvolňováním (před operací). Nicméně operace se
nemají odkládat.

Pacientům s funkčními nádory gastroenteropankreatického endokrinního systému poskytuje léčba
přípravkem Okrodin kontinuální úpravu příznaků souvisejících s probíhajícím onemocněním. Účinek
oktreotidu u různých typů gastroenteropankreatických nádorů:

Karcinoidy
Podávání oktreotidu může vést k ústupu příznaků, zejména návalů horka a průjmů. V mnoha případech
je to doprovázeno poklesem serotoninu v plazmě a snížením vylučování kyseliny 5-hydroxyindoloctové
močí.

Vipomy
Biochemickou charakteristikou těchto nádorů je nadprodukce vazoaktivního intestinálního peptidu
(VIP). Ve většině případů je výsledkem podávání oktreotidu zmírnění těžkého, pro tento stav typického
sekrečního průjmu, s následným zlepšením kvality života. Je to provázeno úpravou s tím souvisejících
poruch hladin elektrolytů, např. hypokalemie, což umožňuje přerušení substituce tekutin a elektrolytů
parenterálně i enterálně. U některých pacientů bylo počítačovou tomografií prokázáno zpomalení nebo
zástava růstu nádoru či dokonce jeho zmenšení, zejména jaterních metastáz. Klinické zlepšení je obvykle
provázeno snížením plazmatických hladin VIP, které mohou klesnout až k normálním referenčním
hodnotám.

Glukagonomy
Podávání oktreotidu ve většině případů vede k podstatnému zlepšení nekrolytického migrujícího
exantému, charakteristického pro toto onemocnění. Ovlivnění lehké formy diabetes mellitus, která se u
těchto pacientů často vyskytuje, není výrazné a obvykle nevede ke snížení potřeby inzulinu nebo
perorálních antidiabetik. U pacientů oktreotid upravuje průjmy, čímž dochází i k nárůstu tělesné
hmotnosti. Ačkoliv podávání oktreotidu často vede k okamžitému snížení plazmatických hladin
glukagonu, toto snížení se obvykle i při dlouhodobém podávání neudrží, přesto dochází ke
kontinuálnímu zlepšování symptomů.

Gastrinomy/Zollingerův-Ellisonův syndrom
Léčba inhibitory protonové pumpy nebo blokátory H2 receptorů obecně kontroluje hypersekreci
žaludečních kyselin. Významným příznakem, který nemusí být u všech pacientů zmírněn inhibitory
protonové pumpy nebo blokátory H2-receptorů, může být průjem. Přípravek Okrodin může přispět k
dalšímu snížení hypersekrece žaludeční kyseliny a zlepšení příznaků, včetně průjmu, protože u
některých pacientů potlačuje zvýšené hladiny gastrinu.

Inzulinomy
Aplikace oktreotidu snižuje hladinu cirkulujícího imunoreaktivního inzulinu. U pacientů s operabilními
nádory může oktreotid před operací pomoci obnovit a udržet normoglykemii. U pacientů s
inoperabilními benigními nebo maligními nádory je možné lépe upravit glykemii bez průvodního
trvalého snížení sérových hladin inzulinu.

Pokročilé neuroendokrinní tumory středního střeva nebo s neznámou lokalizací primárního nádoru, u
kterých byl vyloučen jiný původ než ve středním střevu

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (PROMID) prokázala, že
oktreotid podávaný injekcí s prodlouženým uvolňováním inhibuje růst nádoru u pacientů s pokročilými
10

neuroendokrinními tumory středního střeva. Celkem 85 pacientů bylo randomizováno k léčbě
oktreotidem ve formě injekcí s prodlouženým uvolňováním v dávce 30 mg každé 4 týdny (n = 42) nebo
placebem (n = 43) po dobu 18 měsíců nebo do progrese nádoru nebo úmrtí.

Hlavní vstupní kritéria byla: dosud neléčené, histologicky potvrzené, lokálně inoperabilní nádory nebo
metastazující dobře diferencované nádory, funkčně aktivní nebo neaktivní neuroendokrinní
tumory/karcinomy; s primárním nádorem lokalizovaným ve středním střevě nebo nádory neznámého
původu, u nichž se přepokládá původ ve středním střevě, pokud byl vyloučen primární nádor v
pankreatu, hrudníku nebo jinde.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby do progrese nádoru nebo úmrtí spojené s
nádorem (TTP).

V populaci podle léčebného záměru (intent to treat, ITT) (všichni randomizovaní pacienti) bylo zjištěno
26 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s oktreotidem podávaným injekcí s
prodlouženým uvolňováním a 41 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s placebem (HR
= 0,32; 95% CI, 0,19 až 0,55; p-hodnota = 0,000015).

Při analýze konzervativní ITT (cITT) populace, ve které byli 3 pacienti cenzorováni při randomizaci,
bylo zjištěno 26 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s oktreotidem podávaným injekcí
s prodlouženým uvolňováním a 40 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s placebem (HR
= 0,34; 95% CI, 0,20 až 0,59; p-hodnota = 0,000072; obr. 1). Medián doby do progrese nádoru byl ve
skupině s oktreotidem podávaným injekcí s prodlouženým uvolňováním 14,3 měsíce (95% CI, 11,0 až
28,8 měsíce) a ve skupině s placebem 6,0 měsíce (95% CI, 3,7 až 9,4 měsíce).

V analýze populace dle protokolu (per-protocol, PP), ve které byli dodateční pacienti cenzorováni na
konci hodnocené léčby, byla pozorována progrese nádoru nebo úmrtí spojené s nádorem u 19 pacientů
léčených oktreotidem injekcí s prodlouženým uvolňováním a u 38 pacientů s placebem (HR = 0,24; 95%
CI, 0,13 až 0,45; p-hodnota = 0,0000036).

Obrázek 1 Odhad TTP dle Kaplan-Meiera porovnávající oktreotid injekce s prodlouženým
uvolňováním s placebem (konzervativní ITT populace)


11


Tabulka 3 Výsledky TTP podle analýzy populace
TTP příhody Medián TTP měsíců [95% CI] HR [95% CI]
p-hodnota*
oktreotid
injekce s
prodlouženým
uvolňováním
placebo oktreotid
injekce s
prodlouženým
uvolňováním
placebo
ITT 26 41 NR NR 0,32
[95% CI,
0,19 až 0,55]
P=0,000015
cITT 26 40 14,3
[95% CI,
11,0 až 28,8]
6,0
[95% CI,
3,7 až 9,4]
0,34
[95% CI,
0,20 až 0,59]
P=0,000072
PP 19 38 NR NR 0,24
[95% CI,
0,13 až 0,45]
P=0,0000036
NR = nehlášené; HR = poměr rizik; TTP = doba do progrese nádoru; ITT = podle léčebného záměru;
cITT = konzervativní ITT; PP = dle protokolu
*Logrank test stratifikovaný dle funkční aktivity


Účinek léčby byl podobný u pacientů s funkčně aktivními (HR = 0,23; 95% CI, 0,09 až 0,57) a
neaktivními nádory (HR = 0,25; 95% CI, 0,10 až 0,59).

Po 6 měsících léčby byla zjištěna stabilizace onemocnění u 67 % pacientů ve skupině s injekčním
oktreotidem s prodlouženým uvolňováním a 37 % pacientů ve skupině s placebem.

Na základě významného klinického benefitu použití injekčního oktreotidu s prodlouženým
uvolňováním, který byl zjištěn v této plánované průběžné analýze, byl další nábor pacientů zastaven.

Bezpečnost oktreotidu ve formě injekce s prodlouženým uvolňováním v této studii byla shodná s jeho
stanoveným bezpečnostním profilem.

Léčba adenomů hypofýzy se sekrecí TSH
Bylo prokázáno, že oktreotid ve formě jedné intramuskulární injekce s prodlouženým uvolňováním
podávané každé 4 týdny potlačuje zvýšené hladiny hormonů štítné žlázy, normalizuje TSH a zlepšuje
klinické příznaky hypertyreózy u pacientů s adenomy se sekrecí TSH. Léčebný efekt oktreotidu ve formě
injekce s prodlouženým uvolňováním byl statisticky signifikantní při porovnání po 28 dnech od
výchozího stavu a léčebný přínos pokračoval po dobu až 6 měsíců.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

12

Absorpce
Po jednorázovém intramuskulárním podání oktreotidu ve formě injekce s prodlouženým uvolňováním
je dosaženo počátečního přechodného vrcholu plazmatické koncentrace během 1 hodiny po podání, po
kterém do 24 hodin následuje pokles koncentrace k nízkým až k nedetekovatelným hladinám. Po tomto
vrcholu, ke kterému dojde během prvního dne, zůstává oktreotid u většiny pacientů na subterapeutické
hladině po dobu následujících 7 dní. Potom se koncentrace oktreotidu opět zvýší, během 14 dnů dosáhne
rovnovážného stavu a zůstává relativně konstantní po dobu 3 až 4 týdnů. Vrcholová koncentrace během
prvního dne je nižší, než jsou hladiny během následné plató fáze. Během prvního dne se z celkového
množství léku neuvolní více než 0,5 %. Přibližně 42. den začne koncentrace oktreotidu pomalu klesat
současně s terminální degradační fází polymerové matice lékové formy.

U pacientů s akromegalií je plató koncentrace v rovnovážném stavu po jednorázovém podání oktreotidu
ve formě injekce s prodlouženým uvolňováním v dávkách 10 mg 358 ng/l, 20 mg 926 ng/l a 30 mg
1710 ng/l. Koncentrace oktreotidu v séru při rovnovážném stavu, kterého je dosaženo po 3 injekcích ve
4týdenním intervalu, jsou vyšší přibližně o násobek 1,6 až 1,8 a po opakování injekcí 20 mg a 30 mg
činí 1557 ng/l, resp. 2384 ng/l.

U pacientů s karcinoidy stoupaly průměrné hodnoty (a medián) koncentrace oktreotidu v séru v
rovnovážném stavu po opakované injekci v dávce 10 mg, 20 mg a 30 mg oktreotidu s prodlouženým
uvolňováním podávané ve 4týdenních intervalech lineárně v závislosti na dávce a byly 1231 (894) ng/l,
2620 (2270) ng/l a 3928 (3010) ng/l.

Po dobu 28měsíční aplikace oktreotidu ve formě injekce s prodlouženým uvolňováním nebyla
pozorována akumulace oktreotidu větší než očekávaná vzhledem k profilu uvolňování z lékové formy.

Distribuce a biotransformace
Farmakokinetický profil oktreotidu po podání injekce s prodlouženým uvolňováním odráží jeho
uvolňování z polymerové matrix a jeho biodegradaci. Jednou uvolněný oktreotid do systémové cirkulace
je distribuován podle svých farmakokinetických vlastností tak, jak jsou popsány po s.c. aplikaci.
Distribuční objem oktreotidu při rovnovážném stavu je 0,27 l/kg a celková clearance je asi 160 ml/min.
Vazba na proteiny plazmy je asi 65 %, ale látka se neváže na krvinky.

Farmakokinetická data získaná z omezeného počtu krevních vzorků pediatrických pacientů s
hypotalamickou obezitou ve věku 7–17 let používajících oktreotid injekce s prodlouženým uvolňováním
v dávce 40 mg jednou za měsíc prokázala průměrnou koncentraci oktreotidu v plazmě 1395 ng/l po
první injekci a 2973 ng/l v rovnovážném stavu. Byla pozorována vysoká interindividuální variabilita.

Nejnižší koncentrace oktreotidu v rovnovážném stavu nekorelovaly s věkem a BMI, nicméně mírně
korelovaly s tělesnou hmotností (52,3 – 133 kg), a významně se lišily u pacientů mužského a ženského
pohlaví, u žen byly o 17 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích akutní toxicity, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, kancerogenity a
reprodukční toxicity prováděných na zvířatech nebyla odhalena žádná bezpečnostní rizika pro člověka.

Reprodukční studie na zvířatech neprokázaly žádné teratogenní, embryonální/fetální nebo jiné
nežádoucí reprodukční účinky způsobené oktreotidem u rodičů v dávce až do 1 mg/kg/den. Určité
retardace fyziologického růstu byly zaznamenány u mláďat potkanů, byly však přechodné a jsou
připisovány inhibici růstového hormonu způsobené nadměrnou farmakodynamickou aktivitou (viz
bod 4.6).

Na mláďatech potkanů nebyly provedeny specifické studie. Ve studiích zaměřených na prenatální a
postnatální vývoj byl pozorován snížený růst a dospívání u F1 mláďat samic, kterým byl během
březosti a laktace podáván oktreotid. Opožděný sestup varlat byl zjištěn u samčích potomků ve
13

F1 generaci, ale fertilita postižených F1 samčích potomků zůstala normální. Výše uvedená pozorování
byla proto přechodná a mohlo by jít o následek inhibice GH.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Injekční lahvička s práškem:
Polyglaktin
Mannitol (E 421)

Předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem:
Sodná sůl karmelózy
Mannitol (E 421)
Poloxamer
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými
přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po rekonstituci musí být přípravek použit okamžitě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Přípravek Okrodin může být v den aplikace uchováván při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání po rekonstituci, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Okrodin 10 mg: balení obsahuje jednu skleněnou injekční lahvičku s pryžovou zátkou (chlorbutylová
pryž) uzavřenou hliníkovým uzávěrem s tmavě modrým odtrhovacím víčkem, obsahující prášek pro
přípravu injekční suspenze, a jednu předplněnou injekční stříkačku z bezbarvého skla s krytou špičkou
a pístem (brombutylová pryž) se 2 ml rozpouštědla, zabalené společně s jedním adaptérem na injekční
lahvičku a jednou bezpečnostní injekční jehlou v plastovém přebalu.

K dispozici je balení po jedné nebo po třech lahvičkách.

Okrodin 20 mg: balení obsahuje jednu skleněnou injekční lahvičku s pryžovou zátkou (chlorbutylová
pryž) uzavřenou hliníkovým uzávěrem s oranžovým odtrhovacím víčkem, obsahující prášek pro
přípravu injekční suspenze, a jednu předplněnou injekční stříkačku z bezbarvého skla s krytou špičkou
a pístem (brombutylová pryž) se 2 ml rozpouštědla, zabalené společně s jedním adaptérem na injekční
lahvičku a jednou bezpečnostní injekční jehlou v plastovém přebalu.

K dispozici je balení po jedné nebo po třech lahvičkách.

14

Okrodin 30 mg: balení obsahuje jednu skleněnou injekční lahvičku s pryžovou zátkou (chlorbutylová
pryž) uzavřenou hliníkovým uzávěrem s tmavě červeným odtrhovacím víčkem, obsahující prášek pro
přípravu injekční suspenze, a jednu předplněnou injekční stříkačku z bezbarvého skla s krytou špičkou
a pístem (brombutylová pryž) se 2 ml rozpouštědla, zabalené společně s jedním adaptérem na injekční
lahvičku a jednou bezpečnostní injekční jehlou v plastovém přebalu.

K dispozici je balení po jedné nebo po třech lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku


Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pokyny pro přípravu a intramuskulární podání přípravku Okrodin

POUZE PRO HLUBOKOU INTRAMUSKULÁRNÍ INJEKCI

Obsah injekčního setu:


a. Jedna injekční lahvička obsahující prášek Okrodin
b. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahující rozpouštědlo pro rekonstituci
c. Jeden adaptér na injekční lahvičku pro rekonstituci léčivého přípravku
d. Jedna bezpečnostní injekční jehla

Dodržujte pečlivě dále uvedené pokyny, aby se zajistila správná rekonstituce přípravku Okrodin před
hlubokou intramuskulární injekcí.

V postupu rekonstituce přípravku Okrodin jsou 3 kritické kroky. Pokud je neprovedete, nemusí být
podání léku správné.

• Injekční set musí dosáhnout pokojové teploty. Vyjměte injekční set z chladničky a nechte jej
před rekonstitucí minimálně 30 minut při pokojové teplotě. Tato doba však nesmí přesáhnout
24 hodin.
• Po přidání rozpouštědla ponechte injekční lahvičku stát minimálně 5 minut, aby došlo k
úplnému zvlhčení prášku rozpouštědlem.
• Po zvlhčení mírně protřepávejte injekční lahvičku ve vodorovném směru po dobu minimálně
30 sekund, dokud nedojde k vytvoření stejnoměrné suspenze. Suspenze přípravku Okrodin se
musí připravovat výhradně bezprostředně před podáním.
15


Přípravek Okrodin mají podávat pouze vyškolení zdravotničtí pracovníci.

Krok 1

• Vyjměte injekční set přípravku Okrodin z chladničky.

UPOZORNĚNÍ: Je nezbytné, aby injekční set v době přípravy
dosáhl pokojové teploty. Před rekonstitucí ponechte set minimálně
30 minut při pokojové teplotě. Tato doba však nesmí přesáhnout
24 hodin.

Poznámka: injekční set může být v případě potřeby znovu vložen do
chladničky.



Krok 2

• Z lahvičky sejměte plastové víčko a alkoholovým
tampónem očistěte pryžovou zátku na injekční
lahvičce.
• Sejměte folii z obalu adaptéru a vyjměte z něj adaptér
injekční lahvičky tak, že jej budete držet mezi bílým
„luer“ víčkem a širším koncem určeným k nasazení na
injekční lahvičku.
V žádném případě se NEDOTÝKEJTE horní části
adaptéru.
• Postavte injekční lahvičku na vodorovnou plochu.
Umístěte adaptér na hrdlo injekční lahvičky a zatlačte
ho až dolů. Tím dojde k pevnému přichycení na hrdlo
injekční lahvičky, což je potvrzeno slyšitelným
“cvaknutím”.
• Očistěte horní část adaptéru alkoholovým tampónem.



Krok 3

• Sejměte hladký bílý kryt z předplněné injekční
stříkačky s rozpouštědlem a našroubujte
injekční stříkačku na adaptér.
• Pomalu stlačte celý píst dolů, aby došlo k
přemístění veškerého rozpouštědla do injekční
lahvičky.



16

Krok 4

UPOZORNĚNÍ: Je nezbytné ponechat injekční lahvičku stát
minut, abyste se zajistilo, že rozpouštědlo zcela zvlhčí prášek.
Poznámka: Pokud se píst zvedá, jde o normální jev zaviněný mírným
přetlakem v injekční lahvičce.
• V této fázi připravte pacienta k podání injekce.




Krok 5

• Po zvlhčení se ujistěte, že je celý píst zatlačený do injekční
stříkačky.
UPOZORNĚNÍ: Držte píst stlačený a mírně protřepávejte injekční
lahvičku ve vodorovném směru po dobu minimálně 30 sekund,
aby se prášek v rozpouštědle zcela suspendoval (stejnoměrná
mléčně zbarvená suspenze). Pokud není prášek kompletně
suspendovaný, mírně protřepávejte dalších 30 sekund.






Krok 6

• Otočte injekční stříkačku a injekční lahvičku dnem vzhůru,
pomalu táhněte za píst a přemístěte celý obsah z injekční lahvičky
do injekční stříkačky.
• Odšroubujte injekční stříkačku od adaptéru.







Krok 7

• Alkoholovým tampónem vydezinfikujte místo podání injekce.
• Našroubujte bezpečnostní injekční jehlu na stříkačku.
• Pokud je okamžité podání opožděno, jemně znovu zatřepejte
injekční stříkačkou k získání rovnoměrné mléčné suspenze.
• Přímým pohybem odstraňte ochranný kryt z injekční jehly.
• Opatrně klepněte na injekční stříkačku, abyste odstranili všechny
viditelné bubliny, a vytlačte je z injekční stříkačky.
• Okamžitě přejděte ke kroku 8 – podání pacientovi. Jakékoliv
zdržení může způsobit sedimentaci.


17



Krok 8

• Přípravek Okrodin se musí podávat pouze hlubokou
intramuskulární injekcí. NIKDY intravenózně.
• Vpíchněte injekční jehlu do levého nebo pravého hýžďového svalu
pod úhlem 90° ke kůži.
• Pomalu povytáhněte píst zpět, abyste se přesvědčili, že nebyla
narušena žádná céva (změňte pozici injekční jehly, pokud došlo
k penetraci do cévy).
• Rovnoměrně tlačte píst až do vyprázdnění injekční stříkačky.
Vyjměte injekční jehlu z místa aplikace a aktivujte bezpečnostní
kryt (podle pokynů v kroku 9).



Krok 9

• Aktivujte bezpečnostní kryt injekční jehly jedním ze dvou
níže uvedených způsobů:
− buď stlačte sklopnou část bezpečnostního krytu směrem
dolů k pevné podložce (obrázek A).
− nebo zatlačte ukazováčkem na sklopnou část
bezpečnostního krytu shora (obrázek B).
• Slyšitelné „cvaknutí“ potvrzuje správnou aktivaci
• Poznámka: zapište si místo aplikace do pacientova záznamu
a každý měsíc ho střídejte.
• Injekční stříkačku okamžitě zlikvidujte (do nádoby na ostré
předměty).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmathen S.A
6, Dervenakion str.
Pallini, Attiki
153 Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Okrodin 10 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním: 56/414/19-C
Okrodin 20 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním: 56/415/19-C
Okrodin 30 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním: 56/416/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 11.