METHYLTHIONINIUMCHLORID PROVEBLUE -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Methylthioniniumchlorid Proveblue 5 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje methylthioninii chloridum 5 mg.
Jedna 10ml ampulka obsahuje methylthioninii chloridum 50 mg.
Jedna 2ml ampulka obsahuje methylthioninii chloridum 10 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok Čirý tmavě modrý roztok o hodnotě pH v rozmezí 3,0 až 4,Osmolalita se obvykle pohybuje v rozmezí 10 až 15 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Akutní symptomatická léčba methemoglobinemie vyvolané léčivými a chemickými přípravky.
Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue je indikován k léčbě dospělých, dětí a dospívajících věku od 0 do 17 let

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue podává lékař.

Dávkování
Dospělí
Obvyklá dávka činí 1 až 2 mg přípravku na kg tělesné hmotnosti, tj. 0,2–0,4 ml přípravku na kg
tělesné hmotnosti, a podává se v průběhu 5 minut.
V případě přetrvávajících nebo vracejících se příznaků, nebo pokud zůstávají hodnoty
methemoglobinu významně vyšší, než je normální klinické rozmezí, lze podat opakovanou dávku Léčba obvykle netrvá déle než jeden den.
Maximální doporučená kumulativní dávka pro celý cyklus léčby činí 7 mg/kg nemá být překročena,
neboť methylthioninium-chlorid může při podání větší než maximální doporučené dávky způsobit u
citlivých pacientů methemoglobinemii.
V případě methemoglobinemie vyvolané anilinem nebo dapsonem činí maximální doporučená
kumulativní dávka pro celý cyklus léčby 4 mg/kg Pro doporučení dávky při kontinuálním podávání ve formě infuze nejsou k dispozici dostatečné
podpůrné údaje.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Úprava dávkování není nutná.

Porucha funkce ledvin

U kojenců starších 3 měsíců, dětí a dospívajících a dospělých pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin Pokud je podána dávka 1 mg/kg, lze v případech perzistujících nebo rekurentních příznaků nebo
pokud zůstávají hodnoty methemoglobinu významně vyšší než normální klinické rozmezí, opakovaně
podat dávku 1 mg/kg jednu hodinu po první dávce. Maximální doporučená kumulativní dávka pro celý
cyklus léčby činí 2 mg/kg U kojenců ve věku nad 3 měsíce, dětí a dospívajících a dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin Maximální doporučená kumulativní dávka pro celý cyklus léčby činí 1 mg/kg.
Methylthioninium-chlorid má být používán s opatrností u kojenců ve věku 3 měsíců nebo mladších
a novorozenců se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin neboť jsou k dispozici jen omezené údaje a methylthioninium-chlorid se vylučuje převážně ledvinami.
Lze zvážit snížení maximální kumulativní dávky U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin nedoporučuje.
Bezpečnost a účinnost methylthioninium-chloridu u pacientů s terminálním stadiem onemocnění
ledvin s dialýzou a bez dialýzy dosud nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost methylthioninium-chloridu u pacientů s poruchou funkce jater dosud nebyly
stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Pediatrická populace

Kojenci starší 3 měsíců, děti a dospívající:
Stejné dávkování jako u dospělých.
Kojenci ve věku 3 měsíců nebo mladší a novorozenci:
Doporučená dávka činí 0,3 - 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 0,06 – 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti, a
podává se v průběhu 5 minut.
V případě přetrvávajících nebo vracejících se příznaků, nebo pokud zůstávají hodnoty
methemoglobinu významně vyšší, než je normální klinické rozmezí, lze podat opakovanou dávku Léčba obvykle netrvá déle než jeden den.

Způsob podání
Intravenózní podání.
Přípravek Methylthinoniniumchlorid Proveblue je hypotonický a lze jej naředit 50 ml injekčního
roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml u pediatrické populace.
Injekce se musí podávat velmi pomalu po dobu 5 minut.
Nesmí se podávat ve formě subkutánní nebo intratekální injekce.
Návod k zacházení s léčivým přípravkem a jeho naředění před podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jakákoliv jiná thiazinová barviva.
• Pacienti s deficiencí enzymu glukózo-6-fosfátdehydrogenáza hemolytické anemie
• Pacienti s methemoglobinemií vyvolanou dusitanem při léčbě otravy kyanidem.
• Pacienti s methemoglobinemií způsobenou otravou chlorečnany.
• Deficience enzymu NADPH

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná
Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue se musí podávat injekčně velmi pomalu po dobu minut, aby se zabránilo tvorbě dalšího methemoglobinu v důsledku vysoké lokální koncentrace
sloučeniny.
Způsobuje modrozelené zabarvení moči, stolice a modré zabarvení kůže, což může znemožnit
diagnostikování cyanózy.
U pacientů s methemoglobinemií vyvolanou anilinem může být zapotřebí opakované podání
methylthioninium-chloridu. V průběhu léčby methylthioninium-chloridem se má postupovat opatrně,
neboť tato léčba může znovu vyvolat tvorbu Heinzových tělísek a hemolytickou anemii. Má se proto
zvážit nižší dávkování a celková kumulativní dávka nemá překročit 4 mg/kg.
Přípravek Methylthininiumchlorid Proveblue může způsobit exacerbaci hemolytické anemie vyvolané
dapsonem tím, že vytváří reaktivní metabolit dapsonu, hydroxylamin, který oxiduje hemoglobin. U
pacientů s methemoglobinemií vyvolanou dapsonem se doporučuje nepřekračovat kumulativní dávku
mg/kg pro celý cyklus léčby.
V případech podezření na methemoglobinemii se doporučuje kontrolovat saturaci kyslíkem, pokud
možno pomocí kooxymetrie, neboť pulzní oxymetrie může vést k falešnému odhadu saturace kyslíkem
během podávání methylthioninium-chloridu.
Anesteziologové mají být při podávání přípravku Methylthioniniumchlorid Proveblue obezřetní
s ohledem na methemoglobinemii u pacientů léčených dapsonem a na interferenci BIS indexBěhem léčby přípravkem Methylthioniniumchlorid Proveblue a po ní má být u pacientů sledován
elektrokardiogram srdeční arytmie Selhání odpovědi na léčbu methylthioninium-chloridem naznačuje na deficienci enzymu cytochrom-
b5- reduktáza, deficienci enzymu glukózo-6-fosfátdehydrogenáza nebo sulfhemoglobinemii. Mají se
zvážit alternativní možnosti léčby.
Methylthioninium-chlorid může způsobit závažný nebo fatální serotoninový syndrom, jestliže je
podáván v kombinaci se serotoninergními léčivy. Je nutné se vyvarovat souběžného použití
methylthioninium-chloridu se selektivními inhibitory zpětného vychytáváni serotoninu inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu opioidy U pacientů léčených methylthioninium-chloridem v kombinaci se serotoninergními léčivy se má
sledovat, zda u nich nevzniká serotoninový syndrom. Jestliže se objeví symptom serotoninového
syndromu, je nutné ukončit podávání methylthioninium-chloridu a zahájit podpůrnou léčbu.

Pacienti s hyperglykemií nebo s diabetem mellitem
Pokud byl methylthioninium-chlorid naředěn injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml
neboť podání roztoku glukózy může vést k exacerbaci těchto onemocnění.

Pediatrická populace

Při podávání přípravku novorozencům a kojencům mladším 3 měsíců je třeba postupovat s velkou
opatrností vzhledem k nižším koncentracím enzymu NADPH-methemoglobin reduktáza, který je
nezbytný k redukci methemoglobinu na hemoglobin, což činí tyto kojence náchylnějšími
k methemoglobinemii vyvolané vysokými dávkami methylthioninium-chloridu.
Fotosenzitivita
Methylthioninium-chlorid může způsobit kožní fotosenzitivní reakci, jestliže je kůže vystavena
silnému zdroji světla, jako například při fototerapii, osvětlení na operačních sálech nebo lokálně u
přístrojů používajících světelný paprsek, jako například pulzní oxymetry.
Doporučte pacientům, aby používali prostředky na ochranu před světlem, protože po podání
methylthioninium-chloridu se může vyskytnout fotosenzitivita.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Methylthioninium-chlorid se nemá podávat pacientům, kteří užívají léčivé přípravky, které zvyšují
serotonergní transmisi z důvodu závažných reakcí CNS, včetně potenciálně fatálního serotoninového
syndromu. Patří k nim SSRI buspiron, klomipramin, mirtazapin a venlafaxin. Riziko rozvoje serotoninového syndromu mohou také
zvýšit opioidy, například tramadol, fentanyl, pethidin a dextromethorfan, pokud se užívají v kombinaci
s methylthioninium-chloridem. Pokud se u pacientů léčených serotonergními léčivými přípravky nelze
vyhnout intravenóznímu podání methylthioninium-chloridu, má se zvolit nejnižší možná dávka a
pacient se má během 4 hodin po podání přípravku pečlivě sledovat s ohledem na účinky na centrální
nervový systém Methylthioninium-chlorid je silný reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy Methylthioninium-chlorid je in vitro induktor izoenzymu CYP1A2. Tato interakce není klinicky
relevantní, jelikož léčba methylthioninium-chloridem obvykle nepřesáhne jeden den.
Ve studii lékových interakcí neměla jednorázová intravenózně podaná dávka 2 mg/kg přípravku
Methylthioniniumchlorid Proveblue klinicky významný účinek na farmakokinetické vlastnosti
midazolamu a dextromethorfanu Methylthioninium-chlorid je silný inhibitor přenašečů OCT2, MATE1 a MATE2-K. Klinické
souvislosti této inhibice nejsou známy. Podání Methylthioniniumchlorid Proveblue má schopnost
přechodně zvýšit expozici léčivým přípravkům, které jsou primárně vylučovány renálním transportem
zahrnující cestu OCT2/MATE, včetně cimetidinu, metforminu a acykloviru.
Methylthioninium-chlorid je substrát glykoproteinu P minimálně pravděpodobné vzhledem k přechodné a jediné dávce, jejíž podání se normálně objevuje v
situaci neodkladné péče.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání methylthioninium-chloridu těhotným ženám nejsou dostatečné. Studie se zvířaty
prokázaly reprodukční toxicitu Methylthioniniumchlorid Proveblue se nemá podávat během těhotenství, pokud to není nezbytně
nutné, například při methemoglobinemii ohrožující život.

Kojení
Není známo, zda se methylthioninium-chlorid vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování
methylthioninium-chloridu do mléka nebylo u zvířat zkoumáno. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.
Na základě kinetických údajů se má po léčbě přípravkem Methylthioniniumchlorid Proveblue přerušit
kojení až na 8 dnů.

Fertilita
Za podmínek in vitro bylo prokázáno, že methylthioninium-chlorid snižuje pohyblivost lidských
spermií v závislosti na dávce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Methylthioninium-chlorid má střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Schopnost řídit
může být ovlivněna z důvodu zmatenosti, závratí a možných poruch zraku.
Toto riziko je však omezené, neboť tento léčivý přípravek je určen k akutnímu podání při naléhavých
situacích v nemocnici.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky pozorované běhěm klinických studií jsou závratě, parestezie,
dysgeuzie, nauzea, změny barvy kůže, chromaturie, pocení, bolest v místě vpichu a bolest končetin.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou nauzea, bolest břicha a na hrudi, bolest hlavy, závratě, třes,
úzkost, stav zmatenosti, dušnost, tachykardie, hypertenze, vznik methemoglobinemie, hyperhidróza,
bolest v místě vpichu a bolest končetin.
Intravenózní injekce methylthioninium-chloridu ojediněle vedla k hypotenzi a srdeční arytmii,
přičemž tyto poruchy mohou být ve vzácných případech fatální.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže se vyskytují u dospělých, dětí a dospívajících označeno, je četnost výskytu založena na velmi malém počtu
Třída orgánových
systémů
1HåiGRXFtPoruchy krve a lymfatického systému Methemoglobinemie NeníHyperbil楲+HPRO\WLFNi DQHPLH 1HQt3RUXFK\Psychiatrické poruchy Stav zmatenostiAgitovanost偯䉯lest hlavyÚzkostTřesHorečkaAfázieParestezieDysgeuzieSerotoninový syndrom při
souběžném použití se
serotoninergními léčivy 4.4 a bod 4.51HQtPoruchy okaSrdeční poruchy Srdeční arytmieTachykardieCévní poruchy HypertenzeHypotenzeRespirační, hrudní a mediastinální
poruchy
DyspnoeTachypnoeHypoxieGastrointestinální poruchy NauzeaZvraceníBolest břichaZabarvení stolice Poruchy kůže a podkožní tkáně Zabarvení kůže PoceníKopřivkaFototoxPoruchy ledvin a močových cest Chromaturie modrozelená9HOPLCelkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Bolest na hrudiLokální nekróza tkáně v místě
injekčního vpichu
1HQtBolest vVyšetřeníPoruchy svalové a kosternía pojivové tkáněHlášeno pouze u kojenců

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky jsou stejné jako u dospělých pouze u kojenců
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Osoby bez methemoglobinemie
Intravenózní podání velkých dávek osobám bez methemoglobinemie vyvolává nauzeu a zvracení, pocit tísně na hrudi, bolest na hrudi,
tachykardii, obavy, silné pocení, třes, mydriázu, modrozelené zabarvení moči, modré zabarvení kůže a
sliznic, bolest břicha, závratě, parestezii, bolest hlavy, zmatenost, hypertenzi, mírnou
methemoglobinemii příznaky obvykle vymizí během 2–12 hodin po podání injekce.

Osoby s methemoglobinemií
Kumulativní dávky methylthioninium-chloridu mohou vést k dušnosti a tachypnoe, což
pravděpodobně souvisí se sníženou dostupností kyslíku způsobenou methemoglobinemií, k bolesti na
hrudi, třesu, cyanóze a hemolytické anemii.
Hemolytická anemie byla hlášena také v případě závažného předávkování dospělých s methemoglobinemií způsobenou anilinem nebo chlorečnany. U pacientů se těžkou
hemolýzou je možné použít hemodialýzu.

Pediatrická populace

U kojenců byla po podání methylthioninium-chloridu v dávce 20 mg/kg pozorována
hyperbilirubinemie.
U dvou kojenců došlo po podání dávky 20 mg/kg methylthioninium-chloridu k úmrtí. Oba kojenci
měli komplikovaný zdravotní stav a methylthioninium-chlorid byl za úmrtí odpovědný pouze
částečně.
Pacient má být pod neustálým dohledem, je třeba sledovat hladinu methemoglobinu a v případě
potřeby provést nezbytná podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Všechny jiné terapeutické přípravky, antidota, ATC kód: V03ABNízké koncentrace methylthioninium-chloridu in vivo urychlují přeměnu methemoglobinu na
hemoglobin.
Bylo pozorováno, že přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue selektivně barví tkáně. Jeho
použití v chirurgii příštitných tělísek serotonergních léčivých přípravků nežádoucí účinky na centrální nervový systém

Pediatrická populace

Účinnost methylthioninium-chloridu při léčbě methemoglobinemie u pediatrické populace prokázaly
dvě retrospektivní studie a jedna otevřená randomizovaná klinická studie. Kazuistiky účinnosti jsou
k dispozici také v odborné literatuře.
Důležité informace týkající se bezpečnosti viz bod 4.4.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue je po intravenózním podání rychle vychytán tkáněmi.
Také při perorálním podání se dobře vstřebává. Většina dávky se vylučuje močí, obvykle ve formě
leukomethylthioninium-chloridu.
Průměrný hodin.
Po jednorázové dávce 1 mg/kg methylthioninium-chloridu se hodnota AUC0-96h zvýšila o 52 %,
116 %, resp. 192 % u subjektů s lehkou u subjektů s lehkou, středně těžkou, resp. těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce ledvin se poločas nezměnil. Delší průměrný poločas 33 hodin byl
hlášen u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Po jednorázové dávce 1 mg/kg se hodnota AUC0-96h Azure B zvýšila o 29 %, 94 %, resp. 339 %
u subjektů s lehkou v daném pořadí. Hodnota Cmax se zvýšila o 23 %, 13 % a 65 % u subjektů s lehkou, středně těžkou,
resp. těžkou poruchou funkce ledvin.
Methylthioniniumchlorid Proveblue je in vitro inhibitorem glykoproteinu P.
Methylthioniniumchlorid Proveblue není in vitro substrátem pro BCRP nebo OCT2 a není in vitro
inhibitorem BCRP, OAT1 nebo OAT3.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podávání

Toxicita po opakovaném podávání po dobu jednoho měsíce u psů neprokázala žádné makroskopické
toxické účinky.
Nežádoucí účinky pozorované při podobné míře expozice jako je klinická expozice, které mohou být
relevantní pro klinické použití, zahrnovaly středně těžkou regenerativní anemii spojenou se zvýšením
průměrného počtu trombocytů a hladiny fibrinogenu, minimální zvýšení průměrných hodnot
celkového bilirubinu v krvi a zvýšený výskyt středních hladin bilirubinu v moči.

Genotoxicita
Methylthioninium-chlorid byl mutagenní v testech genové mutace prováděných na bakteriích a
buňkách myšího lymfomu, avšak nikoliv při mikronukleárním testu in vivo na myších po
intravenózním podání dávky 62 mg/kg.

Karcinogenicita
U samců myší a potkanů byly prokázány určité důkazy karcinogenního působení methylthioninium-
chloridu. U samic myší byly pozorovány nejednoznačné důkazy karcinogenního působení. U samic
potkanů nebyly pozorovány žádné důkazy karcinogenního působení.

Reprodukční toxikologie
Za podmínek in vitro bylo prokázáno, že methylthioninium-chlorid snižuje pohyblivost lidských
spermií v závislosti na dávce. Také se prokázalo, že potlačuje růst kultivovaných dvoubuněčných
myších embryí a tvorbu progesteronu v kulturách lidských buněk žlutého tělíska.
U potkanů a králíků byly hlášeny teratogenní účinky s toxicitou pro plod a matku. U potkanů byla
pozorována zvýšená rychlost resorpce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6. Nesmí se mísit zejména s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
mg/ml chloridu.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po otevření nebo naředění:
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/ ředění nevyloučí riziko mikrobiologické
kontaminace, přípravek má být použit okamžitě.
Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem nebo mrazem.
Uchovávejte ampulku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněné ampulky třídy I.
Jedna krabička obsahuje plastový přířez s 5 ampulkami o objemu 10 ml.
Jedna krabička obsahuje plastový přířez s 5 ampulkami o objemu 2 ml.
Jedna krabička obsahuje plastový přířez s 20 ampulkami o objemu 2 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze pro jednorázové použití.
Přípravek Methylthinoniniumchlorid Proveblue lze naředit 50 ml injekčního roztoku glukózy o
koncentraci 50 mg/ml Před jakýmkoli podáním se doporučuje prohlédnout si parenterální roztoky a ověřit si, že v nich nejsou
přítomny žádné částice. Nepoužívejte přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue, pokud je roztok
odbarvený, zakalený, zvířený, či jsou v něm přítomny sraženiny nebo částice.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PROVEPHARM SAS
22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/EU/1/11/EU/1/11/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. května Datum posledního prodloužení registrace: 8. února

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Cenexi
52, Rue Marcel et Jacques Gaucher
94120 Fontenay-sous-Bois
Francie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku




















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Methythioniniumchlorid Proveblue 5 mg/ml injekční roztok
methylthioninii chloridum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml roztoku obsahuje methylthioninii chloridum 5 mg.
Jedna 10ml ampulka obsahuje methylthioninii chloridum 50 mg.
Jedna 2ml ampulka obsahuje methylthioninii chloridum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Voda pro injekci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok
ampulek o objemu 10 ml

50 mg/10 ml

ampulek o objemu 2 ml
20 ampulek o objemu 2 ml
10 mg/2 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze intravenózní podání
K pomalé intravenózní injekci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP
Léčivý přípravek se musí použít ihned po otevření nebo naředění.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před chladem nebo mrazem.
Uchovávejte ampulku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Pouze pro jednorázové použití.
Jakýkoli zbylý roztok v otevřených ampulkách se musí zlikvidovat.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Provepharm SAS
22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/EU/1/11/EU/1/11/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

AMPULKA



1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Methylthioniniumchlorid Proveblue 5 mg/ml injekce
methylthioninii chloridum
Pouze intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

50 mg/10 ml
10 mg/2 ml


6. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Methylthioniniumchlorid Proveblue 5 mg/ml injekční roztok
methylthioninii chloridum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek dostávat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue
dostávat
3. Jak se přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue a k čemu se používá


Methylthioninium-chlorid zvaných antidota Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue bude podáván vám nebo vašemu dítěti 17 letkteré mohou způsobit onemocnění nazývané methemoglobinemie.
Při methemoglobinemii krev obsahuje příliš mnoho methemoglobinu hemoglobinu, která není schopná účinně přenášet kyslík v těledo normálního stavu a obnovit přenos kyslíku krví.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Methylthioniniumchlorid
Proveblue dostávat

Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue nesmíte dostávat
- jestliže jste alergický- jestliže váš organismus nevytváří dostatečné množství enzymu G6PD - jestliže váš organismus nevytváří dostatečné množství enzymu NADPH
- jestliže vaši poruchu krve způsobil dusitan při léčbě otravy kyanidem
- jestliže vaši poruchu krve způsobila otrava chlorečnany

Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Methylthioniniumchlorid Proveblue se poraďte se svým lékařem nebo
zdravotní sestrou
- jestliže máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce ledvin; jsou zapotřebí nižší dávky
- jestliže vaši poruchu krve způsobila chemická látka zvaná anilin, která je obsažena v barvivech;
může být zapotřebí podávat nižší dávky a celková kumulativní dávka nemá přesáhnout 4 mg/kg
- jestliže vaši poruchu krve způsobil lék zvaný dapson onemocněnípřesáhnout 4 mg/kg - jestliže máte zvýšenou hladinu cukru v krvi neboť roztok glukózy používaný k naředění tohoto léčivého přípravku může tato onemocnění
zhoršit
- vaše moč a stolice mohou při léčbě přípravkem Methylthioniniumchlorid Proveblue získat
modrozelené zabarvení a kůže se může zabarvit do modra. Toto zabarvení se očekává a vymizí
po skončení léčby.
Pokud se vás týká cokoliv z výše uvedeného, oznamte to, prosím, svému lékaři.

Fotosenzitivita
Methylthioninium-chlorid může na kůži způsobit fotosenzitivní reakci slunceoperačních sálech a pulzní oxymetry.
Používejte prostředky na ochranu před světlem.

Monitorovací testy
Během léčby přípravkem Methylthioniniumchlorid Proveblue a po ní podstoupíte monitorovací testy.

Děti
Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Methylthioniniumchlorid Proveblue je zapotřebí:
- u novorozenců a kojenců ve věku 3 měsíců a mladších se doporučuje podávat nižší dávky bod 3 této příbalové informace
Další léčivé přípravky a Methylthioniniumchlorid Proveblue
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, jste užívalnedávné době nebo které možná budete užívat.

Methylthioninium-chlorid vám nemá být podán, pokud současně užíváte určité léky k léčbě deprese
nebo úzkosti, které působí na chemickou sloučeninu v mozku zvanou serotonin. Při použití s
následujícími léky může methylthioninium-chlorid způsobit serotoninový syndrom, který může být
potenciálně život ohrožující. Mezi tyto léky patří:
• selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotininu escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin a zimelidin,
• bupropion,
• buspiron,
• klomipramin,
• mirtazapin,
• venlafaxin
• inhibitory monoaminooxidázy.
Opioidy, například tramadol, fentanyl, pethidin a dextromethorfan, mohou zvýšit riziko rozvoje
serotoninového syndromu, pokud se užívají v kombinaci s methylthioninium-chloridem.
Pokud se však intravenóznímu podání přípravku Methylthioniniumchlorid Proveblue nelze vyhnout,
má se podat nejnižší možná dávka a máte být pečlivě sledovánV případě jakýchkoli pochybností o tom, zda by vám měl být tento léčivý přípravek podán, se poraďte
se svým lékařem.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se svým lékařem dříve, než vám bude tento léčivý přípravek podán.
Nedoporučuje se podávat přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue během těhotenství, pokud to
není nezbytně nutné, například v situaci ohrožující život.
Vzhledem k nedostatečnému množství dostupných údajů o tom, zda methylthioninium-chlorid
prochází do lidského mateřského mléka, se má kojení po léčbě tímto přípravkem přerušit na dobu až
dnů.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, protože methylthioninium-
chlorid má střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.


3. Jak se přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue podává

Lékař vám bude tento léčivý přípravek pomalu vstřikovat injekcí do žíly
Dospělí, děti starší 3 měsíců a starší pacienti
Obvyklá dávka činí 1 až 2 mg přípravku na kilogram tělesné hmotnosti, tj. 0,2–0,4 ml přípravku na
kilogram, a podává se v průběhu 5 minut. V případě potřeby lze po jedné hodině podat druhou dávku.
Maximální doporučená kumulativní dávka pro celý průběh léčby činí 7 mg/kg.
Jestliže onemocnění krve způsobil anilin nebo dapson, nemá celková kumulativní dávka přesáhnout
mg/kg Léčba obvykle nemá trvat déle než jeden den.

Porucha funkce ledvin
U kojenců starších 3 měsíců, dětí a dospívajících a dospělých pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin Pokud je podána dávka 1 mg/kg, lze v případech přetrvávajících nebo vracejících se příznaků, nebo
pokud zůstávají hodnoty methemoglobinu významně vyšší než normální klinické rozmezí, podat
opakovaně dávku 1 mg/kg jednu hodinu po první dávce. Maximální doporučená kumulativní dávka
pro celý cyklus léčby činí 2 mg/kg.
U kojenců ve věku nad 3 měsíce, dětí a dospívajících a dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin Maximální doporučená kumulativní dávka pro celý cyklus léčby činí 1 mg/kg.
Methylthioninium-chlorid má být používán s opatrností u kojenců ve věku 3 měsíce nebo mladších
a novorozenců se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin neboť jsou k dispozici jen omezené údaje a methylthioninium-chlorid se vylučuje převážně ledvinami.
Lze zvážit snížení maximální kumulativní dávky U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin nedoporučuje.

Kojenci ve věku 3 měsíce a mladší
Doporučená dávka činí 0,3 - 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 0,06–0,1 ml/kg, a podává se v průběhu
minut.
V případě přetrvávajících nebo vracejících se příznaků lze po jedné hodině podat opakovanou dávku
déle než jeden den.
Tento lék lze naředit 50 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml zamezilo lokální bolesti, zejména u dětí.

Jestliže jste dostalVzhledem k tomu, že vám tento lék bude podáván během pobytu v nemocnici, je nepravděpodobné, že
byste ho obdrželnežádoucích účinků, oznamte to svému lékaři:
- pocit na zvracení,
- bolest břicha,
- bolest na hrudi,
- závratě,
- bolest hlavy,
- pocení,
- zmatenost,
- zvýšení hladiny methemoglobinu - vysoký krevní tlak,
- dušnost,
- nezvykle rychlý tlukot srdce,
- třes,
- zabarvení kůže - snížení počtu červených krvinek, které může způsobit zblednutí pokožky a vyvolat dušnost a
slabost,
- žloutenka Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Tyto účinky jsou stejné u dospělých, dospívajících i dětí s výjimkou žloutenky, která byla hlášena
pouze u kojenců.
• Velmi časté nežádoucí účinky - bolest v končetinách
- závratě
- pocení
- změna zbarvení kůže. Vaše kůže může zmodrat.
- modrá nebo zelená moč
- necitlivost nebo brnění - nezvyklá chuť v ústech
- pocit na zvracení

• Časté nežádoucí účinky - bolest břicha
- bolest zad
- bolest hlavy
- úzkost
- bolest v místě injekce
- zvracení

• Není známo - serotoninový syndrom, v případě, že byl přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue použitý s
určitými léky k léčbě deprese nebo úzkosti, viz bod - krevní testy mohou ukazovat sníženou hladinu hemoglobinu která přenáší kyslík v krvi- snížení počtu červených krvinek, které může způsobit zblednutí kůže a vyvolat dušnost a slabost
- lokální poškození tkáně v místě vpichu
- žloutenka - problémy s řečí
- vysoký nebo nízký krevní tlak
- podrážděnost
- nedostatek kyslíku
- nepravidelná srdeční akce, včetně abnormálně pomalého nebo rychlého tlukotu srdce
- závažné alergické reakce obličeje, dechovým potížím nebo závažné vyrážce- zvýšení hladiny methemoglobinu - dušnost
- zmatenost
- třes
- kopřivka
- horečka
- rychlé dýchání
- rozšířené zornice
- zabarvená stolice - zvýšená citlivost vaší kůže na světlo
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Tento léčivý přípravek vám nemá být podán po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a
štítku ampulky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Lékař
nebo zdravotní sestra před podáním injekce zkontroluje, zda nedošlo k uplynutí doby použitelnosti
uvedené na štítku.
Chraňte před chladem nebo mrazem. Uchovávejte ampulku v původním obalu, aby byl přípravek
chráněn před světlem.
Léčivý přípravek se musí použít ihned po otevření nebo naředění.
Nepoužívejte přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue, pokud je roztok odbarvený, zakalený,
zvířený, či jsou v něm přítomny sraženiny nebo částice.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue obsahuje
- Léčivou látkou je methylthioninii chloridum.
Jeden ml roztoku obsahuje methylthioninii chloridum 5 mg.
Jedna 10ml ampulka obsahuje methylthioninii chloridum 50 mg.
Jedna 2ml ampulka obsahuje methylthioninii chloridum 10 mg.
- Pomocnou látkou je voda pro injekci.

Jak přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue je čirý tmavě modrý injekční roztok a dodává se
v průhledných skleněných ampulkách.
Jedna krabička obsahuje plastový přířez s 5 ampulkami o objemu 10 ml.
Jedna krabička obsahuje plastový přířez s 5 ampulkami o objemu 2 ml.
Jedna krabička obsahuje plastový přířez s 20 ampulkami o objemu 2 ml.

Držitel rozhodnutí o registraci
Provepharm SAS
22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Francie

Výrobce
Cenexi
52, Rue Marcel et Jacques Gaucher, 94120 Fontenay-sous-Bois, Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/BelgienPharmanovia Benelux B.V.
Tél/Tel: + 31 Lietuva 
Provepharm SAS
Tel: +33 България
Provepharm SAS
Teл.: + 33 Luxembourg/Luxemburg 
偨armanovia Benelux B.V.
Tél/Tel: + 31 Česká republika 
䰀ERAM pharmaceuticalsMagyarország
Mediwings Pharma Kft. 
Tel: +420 737 657
Tel.: + 36 28 410
Danmark
Pharmanovia A/S
Tlf: + 45 33 33 76
Malta
Provepharm SAS
Tel: + 33 Deutschland 
Dr. Franz Köhler Chemie GmbH
Tel: + 49 Nederland 
Pharmanovia Benelux B.V.
Tel: + 31 Eesti
Provepharm SAS
Tel: + 33 Norge 
Pharmanovia A/S
Tlf: + 45 33 33 76
Ελλάδα 
a VIPharma International AE
Τηλ: + 30-210-
Österreich 
Dr. Franz Köhler Chemie GmbH
Tel: + 49 España
Fresenius Kabi España, S.A.U.
Tel: + 34 93 225 65
Polska
Apfel Pharm Sp. z o.o.
Tel.: + 48 694 775
France
Provepharm SAS
Tél: + 33 Portugal 
Labesfal - Laboratórios Almiro
Tel: + 351 232
Hrvatska 
Provepharm SAS
Tel: + 33 Ireland
Laboratoires ETHYPHARM
Tel: + 33 1 41 12 65
România
Dynamic Medical Solutions
Tel: + 40 Slovenija
Provepharm SAS
Tel: + 33 Pharmanovia A/S
Sími: + 45 33 33 76
Slovenská republika
LERAM pharmaceuticals s.r.o
Tel: +420 737 657 454
Italia
Altais Pharma S.r.l
Tel: + 39 06 97 79 70 Suomi/Finland
Pharmanovia A/S
Puh/Tel: + 45 33 33 76
Κύπρος
Isangen Pharma Cyprus Ltd
Τηλ: + 357-24-
Sverige
Pharmanovia A/S
Tel: + 45 33 33 76
Latvija
Provepharm SAS
Tel: + 33 United Kingdom Laboratoires ETHYPHARM
Tel: + 33 1 41 12 65


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.


<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Příprava pro intravenózní podání

Použijte bezprostředně po otevření. Vstřikujte velmi pomalu po dobu 5 minut.

Přípravek Methylthinoniniumchlorid Proveblue je hypotonický a lze jej naředit 50 ml injekčního
roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml u pediatrické populace. Nesmí se ředit injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml

Další informace o tom, jak se přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue podává, jsou k dispozici
v bodě 3 příbalové informace.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.