MEKINIST -
Tabulka obsahu pro lék Mekinist
Generic: trametinibActive substance: trametinib dimethyl sulfoxide
ATC group: L01EE01 - trametinib
Active substance content: 0,5MG, 2MG
Packaging: Tablet container
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
Mekinist 2 mg potahované tablety
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 0,5 mg.
Mekinist 2 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 2 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
Žluté, téměř oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech přibližně 5,0 x 9,0 mm, s vyraženým
logem společnosti na jedné straně a „TT“ na druhé straně.
Mekinist 2 mg potahované tablety
Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o rozměrech přibližně 7,6 mm, s vyraženým logem
společnosti na jedné straně a „LL“ na druhé straně.
Melanom
Trametinib je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem k léčbě dospělých pacientů
s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF
Klinická účinnost trametinibu užívaného v monoterapii nebyla prokázána u pacientů, u nichž došlo
k progresi onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF
Adjuvantní léčba melanomu
Trametinib je v kombinaci s dabrafenibem indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s
melanomem stadia III s mutací V600 genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.
Nemalobuněčný karcinom plic
Trametinib v kombinaci s dabrafenibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým
nemalobuněčným karcinomem plic s mutací V600 genu BRAF.
Léčba trametinibem má být zahájena a vedena pouze kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi
s používáním protinádorové léčby.
Pacient musí mít před zahájením léčby trametinibem potvrzenou mutaci V600 genu BRAF pomocí
validovaného testu.
Dávkování
Doporučená dávka trametinibu, užívaného buď v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem, je
mg jednou denně. Doporučená dávka dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem je 150 mg
dvakrát denně.
Délka léčby
Je doporučeno pokračovat v léčbě trametinibem, dokud z ní má pacient prospěch nebo dokud se
neobjeví nepřijatelná toxicita po dobu 12 měsíců, pokud nedojde k rekurenci onemocnění nebo se neobjeví nepřijatelná toxicita.
Vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání dávky trametinibu, má být tato dávka užita jenom tehdy, pokud do další
plánované dávky zbývá více než 12 hodin.
Pokud dojde k vynechání dávky dabrafenibu, podávaného v kombinaci s trametinibem, má být dávka
dabrafenibu užita jenom tehdy, pokud do další plánované dávky zbývá více než 6 hodin.
Úprava dávkování
Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, přerušení léčby nebo trvalé ukončení
léčby
Vyskytne-li se u pacienta spinocelulární karcinom dávky se nedoporučuje
Tabulka 1 Doporučené snižování dávek
Dávkovací hladina Dávka trametinibu
Užíván v monoterapii nebo
v kombinaci s dabrafenibem
Dávka dabrafenibu*
Pouze je-li užíván v kombinaci
s trametinibem
Zahajovací dávka 2 mg jednou denně 150 mg dvakrát denně
První snížení 1,5 mg jednou denně 100 mg dvakrát denně
Druhé snížení 1 mg jednou denně 75 mg dvakrát denně
Třetí snížení kombinacimg jednou denně 50 mg dvakrát denně
Snížení dávek trametinibu pod 1 mg jednou denně není doporučeno, pokud se užívá v monoterapii
nebo v kombinaci s dabrafenibem. Snížení dávek dabrafenibu pod 50 mg dvakrát denně není
doporučeno, pokud se užívá v kombinaci s trametinibem.
* Na pokyny k dávkování a způsobu podání v případě léčby dabrafenibem v monoterapii se podívejte do SmPC
dabrafenibu.
Tabulka 2 Schéma úpravy dávkování na základě stupně nežádoucích účinků
Stupeň Užívaného v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem
Stupeň 1 nebo Pokračujte v léčbě a sledujte klinický stav pacienta.
Stupeň 2 nebo stupeň Přerušte léčbu, dokud toxicita neustoupí na stupeň 0 až 1, při
opětovném zahájení léčby snižte dávku o jednu dávkovací hladinu.
Stupeň 4 Trvale ukončete léčbu, nebo přerušte léčbu, dokud toxicita
neustoupí na stupeň 0 až 1, při opětovném zahájení léčby snižte
dávku o jednu dávkovací hladinu.
* Intenzita klinických nežádoucích účinků je stanovena na základě CTC-AE for Adverse Events
Tam, kde jsou nežádoucí účinky u pacienta úspěšně zvládány, lze zvážit opětovné postupné zvyšování
dávky ve stejných krocích, jako probíhalo její snižování. Dávka nemá přesáhnout 2 mg jednou denně.
Pyrexie
Pokud je tělesná teplota pacienta ≥38 °C, léčba trametinibem i dabrafenibem, pokud se používají v kombinacilze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání antipyretik, jako jsou
ibuprofen nebo acetaminofenon/paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika nedostatečně účinná,
je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky
infekce a pokud je to nezbytné, má být zahájena léčba v souladu s místní praxí Trametinib nebo trametinib i dabrafenib, pokud se používají v kombinaci, mají být znovu nasazeny,
pokud je pacient bez příznaků po dobu nejméně 24 hodin, buď snížené o jednu dávkovací hladinu, pokud se pyrexie opakuje a/nebo byla doprovázena dalšími
závažnými příznaky, včetně dehydratace, hypotenze nebo selhání ledvin.
V případě toxicity spojené s užíváním trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se musí dávka obou
látek snížit, přerušit jejich podávání nebo ukončit léčba oběma látkami současně. Výjimky, kde jsou
úpravy dávkování nezbytné jenom pro jednu z těchto dvou látek, jsou popsány níže pro uveitidu,
malignity s RAS pozitivní mutací vyskytující se v jiné lokalitě než kožní s dabrafenibemocclusion, RVORPED
Výjimky ve změně dávkování nežádoucích účinků
Uveitida
V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud je léčba uveitidy lokálně
aplikovanými léky úspěšná. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu
až do vymizení očního zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu
dávkovací hladinu. Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, když je užíván v kombinaci
s dabrafenibem.
Malignity mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS
U pacientů s malignitou mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS musí být zváženy přínosy a rizika před
pokračováním léčby dabrafenibem. Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, když je užíván
v kombinaci s dabrafenibem.
Snížení ejekční frakce levé komory Léčba trametinibem má být přerušena u pacientů s asymptomatickým, > 10% absolutním poklesem
LVEF proti výchozímu stavu a s ejekční frakcí pod stanoveným dolním limitem normálních hodnot
nevyžaduje změna dávky dabrafenibu. Pokud dojde k úpravě LVEF, může být léčba trametinibem
obnovena, ale dávka má být snížena o jednu dávkovací hladinu a pacient má být pečlivě monitorován
Léčba trametinibem má být trvale ukončena u pacientů s dysfunkcí levé komory stupně 3 nebo 4 nebo
s klinicky významným snížením LVEF, které se neupraví do 4 týdnů
Okluze retinální žíly Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je
zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, doporučuje se okamžité provedení
oftalmologického vyšetření. U pacientů, u nichž je diagnostikována okluze retinální žíly, má být léčba
trametinibem podávaným jak v monoterapii, tak v kombinaci s dabrafenibem, trvale ukončena. Při
užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se nevyžaduje změna dávky dabrafenibu. V případě
diagnózy odchlípení sítnice je třeba upravit dávkování trametinibu podle tabulky 3
Tabulka 3 Doporučená úprava dávkování trametinibu při odchlípení sítnice
Odchlípení sítnice stupně 1 Pokračujte v léčbě, provádějte vyšetření sítnice každý
měsíc až do zahojení. Pokud se odchlípení sítnice
zhoršuje, postupujte podle pokynů uvedených níže a
přerušte léčbu trametinibem až na 3 týdny.
Odchlípení sítnice stupně 2-3 Přerušte léčbu trametinibem až na 3 týdny.
Odchlípení sítnice stupně 2-3, které se
během 3 týdnů zlepší na stupeň 0-Zahajte léčbu nižší dávkou trametinibu 0,5 mgmg trametinibu denně.
Odchlípení sítnice stupně 2-3, které se
během 3 týdnů nezlepší alespoň na
stupeň Trvale ukončete léčbu trametinibem.
Intersticiální plicní onemocnění U pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou včetně pacientů
s novými nebo progredujícími plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii,
pleurální výpotek nebo infiltráty musí být léčba trametinibem přerušena a je nutné pokračovat
v klinickém sledování. U pacientů s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo
pneumonitidou související s léčbou musí být léčba trametinibem trvale ukončena. Při užívání
trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se v případě výskytu ILD či pneumonitidy změna dávky
dabrafenibu nevyžaduje.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování bod 5.2údaje, a proto potenciální nutnost úpravy úvodní dávky nelze stanovit. Trametinib je třeba u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak
v kombinaci s dabrafenibem.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Dostupné údaje z klinické
farmakologické studie naznačují omezený vliv středně těžké až těžké poruchy funkce jater na expozici
trametinibu jater používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak v kombinaci s dabrafenibem.
Pacienti jiné než kavkazské rasy
Bezpečnost a účinnost trametinibu u pacientů jiné než bělošské Nejsou dostupné žádné údaje.
Starší pacienti
U pacientů > 65 let není nutná úprava úvodní dávky. U pacientů > 65 let může být častější potřeba
úpravy dávkování
Bezpečnost a účinnost trametinibu u dětí a dospívajících žádné údaje. Studie u zvířecích mláďat prokázaly nežádoucí účinky trametinibu, které u dospělých
zvířat nebyly pozorovány
Způsob podání
Trametinib se užívá perorálně a zapíjí se sklenicí vody. Tablety se nesmí žvýkat ani drtit a mají se
užívat bez jídla, nejméně 1 hodinu před jídlem nebo nejméně 2 hodiny po jídle.
Je doporučeno užívat dávku trametinibu každý den přibližně ve stejnou dobu. Jakmile se užívá
trametinib a dabrafenib v kombinaci, trametinib se podává jednou denně ve stejnou dobu každý den
buď s ranní dávkou, nebo s večerní dávkou dabrafenibu.
Pokud pacient po užití trametinibu zvrací, nemá užít dávku přípravku znovu, ale má užít až další
plánovanou dávku.
Informace o způsobu podání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem naleznete v SmPC dabrafenibu.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem je nutné před zahájením léčby prostudovat
SmPC dabrafenibu. V SmPC dabrafenibu naleznete další informace týkající se upozornění a opatření
spojených s léčbou dabrafenibem.
Testování na přítomnost mutace V600 genu BRAF
Účinnost a bezpečnost trametinibu nebyla stanovena u pacientů s melanomem s negativním výsledkem
testu na přítomnost mutace V600 genu BRAF.
Monoterapie trametinibem ve srovnání s inhibitory BRAF
Monoterapie trametinibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací
V600 genu BRAF nebyla v klinické studii srovnávána s terapií BRAF inhibitorem. Na základě
porovnání mezi studiemi se jeví celkové přežití a přežití bez progrese srovnatelné u trametinibu a
BRAF inhibitoru, avšak celkový podíl odpovědí na léčbu byl nižší u pacientů léčených trametinibem
než u pacientů léčených BRAF inhibitory.
Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s melanomem po progresi onemocnění na léčbě
inhibitorem BRAF
Údaje u pacientů, kteří užívali trametinib v kombinaci s dabrafenibem po předchozí progresi
onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené. Tyto údaje ukazují, že u těchto pacientů bude
účinnost kombinace nižší zváženy u pacientů po předchozí léčbě BRAF inhibitory jiné léčebné možnosti. Pořadí různých typů
léčby u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění na předcházející léčbě inhibitorem BRAF,
nebyla dosud stanovena.
Nové malignity
Nové malignity kožní lokalizace a lokalizace mimo kůži se můžou vyskytovat, když je trametinib
podáván v kombinaci s dabrafenibem.
Kožní malignity
Spinocelulární karcinom Případy cuSCC s dabrafenibem. Spinocelulární karcinom je možné řešit excizí, změna léčby není vyžadována. Více
informací naleznete v SmPC dabrafenibu
Nový primární melanom
U pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy nově
diagnostikovaného primárního melanomu. Případy nového primárního melanomu je možné léčit excizí
a nevyžadují změnu léčby. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu
Malignity mimo kožní lokalizaci
U pacientů s mutacemi v RAS může dabrafenib na základě mechanismu účinku zvyšovat riziko vzniku
malignit mimo kožní lokalizaci. V případě užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem
prostudujte SmPC dabrafenibu dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem.
Hemoragie
U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se vyskytly
hemoragické příhody, včetně závažných hemoragických příhod a fatální hemoragie Pravděpodobnost vzniku těchto příhod u pacientů s nízkým počtem trombocytů stanovena, protože tito pacienti byli z klinických studií vyloučeni. Riziko hemoragie může být zvýšené
při současné antiagregační nebo antikoagulační léčbě. Pokud se hemoragie vyskytne, má být pacient
léčen tak, jak je klinicky indikováno.
Snížení ejekční frakce levé komory
Při léčbě trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno snížení LVEF
selhání a snížení LVEF 2 až 5 měsíců.
Trametinib má být u pacientů s poruchou funkce levé komory užíván s opatrností. Pacienti s dysfunkcí
levé komory, se srdečním selháním třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association, akutním
koronárním syndromem v průběhu posledních 6 měsíců, klinicky významnými nezvládnutými
arytmiemi a nezvládnutou hypertenzí byli vyloučeni z klinických studií a bezpečnost použití
trametinibu u této populace proto není známa. LVEF má být posouzena u všech pacientů před
zahájením léčby trametinibem, jeden měsíc po zahájení léčby a poté po celou dobu léčby v přibližně
3měsíčních intervalech
U pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem se ojediněle objevila akutní, závažná
dysfunkce levé komory srdeční, způsobená myokarditidou. Po ukončení léčby bylo pozorováno úplné
odeznění obtíží. Při zhoršujících se známkách nebo příznacích srdeční dysfunkce mají mít lékaři na
paměti možnost myokarditidy.
Pyrexie
Horečka byla hlášena v klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinaci
s dabrafenibem může být horečka doprovázena těžkým rigorem, dehydratací a hypotenzí, která může v některých
případech vést k akutní renální insuficienci.
Pokud je tělesná teplota pacienta ≥38 °C, léčba trametinibem i dabrafenibem, pokud se používají v kombinacipřípadě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání
antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo acetaminofenon/paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika
nedostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat
známky a příznaky infekce. Pokud horečka ustoupí, lze léčbu zahájit znovu. Pokud je horečka spojena
s dalšími závažnými známkami nebo příznaky, lze léčbu po poklesu horečky a na základě klinického
obrazu znovu zahájit, ale s použitím nižší terapeutické dávky
Hypertenze
V souvislosti s trametinibem užívaným v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno
zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní být měřen před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena
odpovídající standardní terapií.
Intersticiální plicní onemocnění
V klinické studii fáze III se u 2,4 % intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida, všech pět pacientů muselo být hospitalizováno.
Medián doby do prvního výskytu intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy byl 160 dní
v kombinaci s dabrafenibem u < 1 % intersticiální plicní onemocnění
Léčbu trametinibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém sledování u pacientů se suspektním
intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně pacientů s novými nebo
progresivními plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek
nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů s diagnostikovaným
intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou V případě užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se může pokračovat v podávání
dabrafenibu ve stejné dávce.
Poruchy vidění
U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se můžou objevit
poruchy spojené s narušeným viděním, včetně odchlípení pigmentového epitelu sítnice a okluze
retinální žíly. V klinických studiích s trametinibem byly hlášeny příznaky jako rozmazané vidění,
snížená ostrost a další projevy spojené s viděním u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem hlášeny případy uveitidy a
iridocyklitidy.
Trametinib se nedoporučuje podávat pacientům s okluzí retinální žíly v anamnéze. Bezpečnost
trametinibu nebyla stanovena u jedinců s predispozičními faktory pro okluzi retinální žíly, včetně
nezaléčeného glaukomu nebo okulární hypertenze, nezaléčené hypertenze, nezaléčeného diabetu nebo
hyperviskózního nebo hyperkoagulačního syndromu v anamnéze.
Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je
zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, je doporučeno okamžité provedení
oftalmologického vyšetření. V případě diagnózy odchlípení pigmentového epitelu sítnice je třeba
upravit dávkování trametinibu podle tabulky 3 prostudujte SmPC dabrafenibu, bod 4.4. U pacientů, u nichž je diagnostikována okluze retinální žíly,
má být léčba trametinibem trvale ukončena. Změna dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci
s trametinibem po stanovení diagnózy okluze retinální žíly nebo odchlípení retinálního pigmentu není
vyžadována. Změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem po stanovení diagnózy
uveitidy není vyžadována.
Vyrážka
Vyrážka byla pozorována u přibližně 60 % pacientů ve studiích s trametinibem v monoterapii a u
přibližně 24 % pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem těchto případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení podávání trametinibu nebo
snížení dávky.
Rhabdomyolýza
Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívajících trametinib v monoterapii nebo v kombinaci
s dabrafenibem trametinibem. V závažnějších případech byla nutná hospitalizace, přerušení nebo úplné ukončení
podávání trametinibu nebo kombinace trametinibu a dabrafenibu. Známky či příznaky rhabdomyolýzy
vyžadují odpovídající klinické zhodnocení a indikovanou léčbu.
Selhání ledvin
V klinických studiích bylo u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem zjištěno
selhání ledvin. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu
Pankreatitida
V klinických studiích byla u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem hlášena
pankreatitida. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu
Účinky na játra
V klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem hlášeny jaterní nežádoucí účinky. Doporučuje se, aby u pacientů léčených trametinibem bylo
prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců po zahájení léčby
trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem. V monitorování jaterních funkcí je
možno následně pokračovat podle klinické potřeby.
Porucha funkce jater
Protože metabolismus a vylučování žlučí jsou primárními cestami vylučování trametinibu, je při
podávání trametinibu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater zapotřebí opatrnost
Hluboká žilní trombóza
Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza se můžou vyskytnout v průběhu užívání trametinibu buď
v monoterapii, nebo v kombinaci s dabrafenibem. Pokud se u pacientů objeví symptomy plicní
embolie nebo hluboké žilní trombózy, jako jsou dušnost, bolest na hrudi nebo otok rukou či nohou,
musí ihned vyhledat lékařskou pomoc. V případě život ohrožující plicní embolie léčbu trametinibem a
dabrafenibem trvale ukončete.
Závažné kožní nežádoucí reakce
U pacientů užívajících kombinaci dabrafenib/trametinib byly hlášeny případy závažných kožních
nežádoucích reakcí a systémovými symptomy před zahájením terapie poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a v průběhu léčby pečlivě
sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující vznik SCAR, je nutné léčbu dabrafenibem
a tramentinibem ukončit.
Gastrointestinální poruchy
U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a nebo v kombinaci s dabrafenibem hlášeny kolitidy a gastrointestinální perforace, a to včetně případů s fatálními následky. Při léčbě
trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem je zapotřebí zvýšené opatrnosti u
pacientů s rizikovými faktory pro gastrointestinální perforaci, včetně divertikulitidy v anamnéze,
metastáz v gastrointestinálním traktu a současného užívání léčivých přípravků se známým rizikem
gastrointestinální perforace.
Sarkoidóza
U pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy sarkoidózy
většinou postihující kůži, plíce, oči a lymfatické uzliny. Ve většině případů se v léčbě trametinibem a
dabrafenibem pokračovalo. V případě diagnózy sarkoidózy je třeba zvážit příslušnou léčbu. Je důležité
neinterpretovat sarkoidózu chybně jako progresi onemocnění.
Hemofagocytující lymfohistiocytóza
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem
pozorována hemofagocytující lymfohistiocytóza s dabrafenibem je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud se HLH potvrdí, musí být podávání
trametinibu a dabrafenibu přerušeno a zahájena léčba HLH.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
Účinky jiných léčivých přípravků na trametinib
Vzhledem k tomu, že trametinib je metabolizován především deacetylací za pomoci hydrolytických
enzymů jinými látkami přes metabolické interakce hydrolytických enzymů nelze vyloučit a mohou mít vliv na expozici trametinibu.
Trametinib je in-vitro substrátem efluxního transportéru P-gp. Protože nelze vyloučit, že silná inhibice
jaterního P-gp může vést ke zvýšení hladin trametinibu, doporučuje se obezřetnost při současném
podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory P-gp ritonavir, chinidin, itrakonazol
Účinky trametinibu na jiné léčivé přípravky
Jak vyplývá z in vitro a in vivo údajů, není pravděpodobné, že by trametinib významně ovlivňoval
farmakokinetiku jiných léčivých přípravků prostřednictvím interakce s CYP enzymy nebo
s transportéry pitavastatinu2hodinovým odstupem
Na základě klinických údajů se neočekává ztráta účinnosti hormonální antikoncepce při současném
podávání s trametinibem v monoterapii
Léčba v kombinaci s dabrafenibem
Informace o interakcích při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem naleznete v bodech 4.4 a
4.5 v SmPC dabrafenibu.
Vliv potravy na trametinib
Pacienti mají užívat trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem alespoň jednu hodinu
před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, vzhledem k vlivu jídla na absorpci trametinibu 5.2
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Pacientky ve fertilním věku musí být informovány, že mají v průběhu léčby trametinibem a po dobu
16 týdnů po ukončení léčby používat účinné antikoncepční metody.
Užívání s dabrafenibem může snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto se má při užívání
trametinibu v kombinaci s dabrafenibem použít alternativní metoda antikoncepce metoda antikoncepce
Těhotenství
Odpovídající kontrolované studie s trametinibem u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Pokud je trametinib užíván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby
trametinibem, musí být informována o možném riziku pro plod.
Kojení
Není známo, zda se trametinib vylučuje do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka
vylučuje mnoho léčivých přípravků, nelze riziko pro kojené dítě vyloučit. Trametinib se nemá podávat
kojícím matkám. Rozhodnutí, zda kojení přerušit, nebo zda přerušit léčbu trametinibem, je třeba učinit
s přihlédnutím k prospěchu kojení pro dítě a prospěchu z léčby pro ženu.
Fertilita
Údaje pro trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem týkající se člověka nejsou
k dispozici. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny, ale byly pozorovány nežádoucí účinky na
samičí pohlavní orgány
Muži užívající trametinib v kombinaci s dabrafenibem
Účinky dabrafenibu na spermatogenezi byly pozorovány u zvířat, kterým byl podáván dabrafenib.
Pacienti riziku narušení spermatogeneze, které může být ireversibilní. Další informace jsou uvedeny v SmPC
dabrafenibu.
Trametinib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při zvažování, zda je pacient schopen
provádět činnosti, které vyžadují úsudek a motorické nebo kognitivní schopnosti, je třeba vzít v úvahu
klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků trametinibu. Pacienti mají být poučeni o možné
únavě, závratích a potížích se zrakem, které mohou tyto činnosti ovlivnit.
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost trametinibu v monoterapii byla hodnocena ve studiích MEK114267, MEK113583 a
MEK111054 u celkové populace 329 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem
s mutací V600 genu BRAF léčených trametinibem v dávce 2 mg jednou denně. Z těchto pacientů jich
bylo 211 léčeno trametinibem pro melanom s mutací V600 genu BRAF v randomizované otevřené
studii fáze III MEK114267 dermatitidu.
Bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se hodnotila u celkové populace 1076 pacientů
s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF, pacientů
po kompletní resekci melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF s pokročilým NSCLC s mutací V600 genu BRAF léčených trametinibem v dávce 2 mg jednou denně a
dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně. Z těchto pacientů jich bylo 559 léčeno kombinací pro
melanom s mutací V600 genu BRAF ve dvou randomizovaných studiích fáze III, MEKmelanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF, po kompletní chirurgické resekci, v randomizované
studii fáze III BRF115532 V600 genu BRAF v multikohortové, nerandomizované studii fáze II BRF113928
Nejčastější nežádoucí účinky horečka, únava, nauzea, zimnice, bolest hlavy, průjem, zvracení, bolest kloubů, a vyrážka.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky v souvislosti s trametinibem zaznamenané v klinických studiích a v rámci sledování
po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže v tabulce pro monoterapii trametinibem pro trametinib v kombinaci s dabrafenibem
Nežádoucí účinky jsou shrnuty níže podle tříd orgánových systémů MedDRA.
Ke klasifikaci četnosti byla použita následující konvence:
Velmi časté Časté 1/100 až < Méně časté 1/1 000 až < Vzácné 1/10 000 až < 1/1 Není známo Zařazení do jednotlivých kategorií bylo provedeno na základě absolutních četností v klinických
studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uváděny sestupně dle závažnosti.
Tabulka 4 Nežádoucí účinky při monoterapii trametinibem
Třídy orgánových systémů Četnost Infekce a infestace Časté
Folikulitida
Paronychium
Celulitida
Pustulózní vyrážka
Poruchy krve a lymfatického
systému Časté Anemie
Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivitaa
Poruchy metabolismu a
výživy Časté Dehydratace
Poruchy oka
Časté
Rozmazané vidění
Periorbitální edém
Poruchy vidění
Méně časté
Chorioretinopatie
Edém papily
Odchlípení sítnice
Okluze retinální žíly
Srdeční poruchy Časté
Dysfunkce levé komory
Snížení ejekční frakce
Bradykardie
Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy Velmi časté
Hypertenze
Hemoragieb
Časté Lymfedém
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel Dušnost
Časté Pneumonitida
Méně časté Intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Průjem
Nauzea
Zvracení
Zácpa
Bolest břicha
Sucho v ústech
Časté Stomatitida
Méně časté Gastrointestinální perforace
Kolitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Vyrážka
Akneiformní dermatitida
Suchá kůže
Pruritus
Alopecie
Časté
Erytém
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
Kožní fisury
Popraskaná kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně Méně časté Rhabdomyolýza
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Únava
Periferní edém
Pyrexie
Časté
Edém obličeje
Zánět sliznic
Astenie
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení AST
Časté
Zvýšení ALT
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Zvýšení kreatinkinázy v krvi
a Může se projevit symptomy, jako je horečka, vyrážka, vzestup jaterních transamináz a poruchy zraku
b Nežádoucí účinky zahrnují, ale nejen: epistaxi, hematochezii, krvácení z dásní, hematurii a krvácení z rekta,
krvácení z hemoroidů, krvácení ze žaludku, vaginální krvácení, krvácení ze spojivek, intrakraniální a
postprocedurální krvácení
Tabulka 5 Nežádoucí účinky při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem
Třídy orgánových systémů Četnost Infekce a infestace
Velmi časté Nazofaryngitida
Časté
Infekce močových cest
Celulitida
Folikulitida
Paronychium
Pustulózní vyrážka
Novotvary benigní, maligní a
nespecifikované a polypůČasté
Spinocelulární karcinoma
Papilomb
Seboroická keratóza
Méně časté Nový primární melanomc Akrochordon Poruchy krve a lymfatického
systému Časté
Neutropenie
Anemie
Trombocytopenie
Leukopenie
Poruchy imunitního systému Méně časté
Hypersenzitivitad
Sarkoidóza
Vzácné Hemofagocytující lymfohistiocytóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Časté
Dehydratace
Hyponatremie
Hypofosfatemie
Hyperglykemie
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Závratě
Poruchy oka
Časté
Rozmazané vidění
Poruchy vidění
Uveitida
Méně časté
Chorioretinopatie
Odchlípení sítnice
Periorbitální edém
Srdeční poruchy
Časté Snížení ejekční frakce
Méně časté Bradykardie
Není známo Myokarditida
Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze Hemoragiee
Časté Hypotenze Lymfedém
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Dušnost
Méně časté Pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Abdominální bolestf
Zácpa
Průjem
Nauzea
Zvracení
Časté Sucho v ústech Stomatitida
Méně časté Pankreatitida Kolitida
Vzácné Gastrointestinální perforace
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Suchá kůže
Pruritus
Vyrážka
Erytémg
Časté
Akneiformní dermatitida
Aktinická keratóza
Noční pocení
Hyperkeratóza
Alopecie
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
Kožní léze
Hyperhidróza
Panikulitida
Kožní fisury
Fotosenzitivita
Není známo
Stevensův-Johnsonův syndrom
Léková reakce s eozinofilií a
systémovými symptomy
Generalizovaná exfoliativní
dermatitida
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně Velmi časté
Artralgie
Myalgie
Bolest končetin
Svalové spazmyh
Poruchy ledvin a močových
cest Méně časté
Renální selhání
Nefritida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Únava
Zimnice
Astenie
Periferní otok
Horečka
Onemocnění podobné chřipce
Časté Zánět sliznice Otok obličeje
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení ALT Zvýšení AST
Časté
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Zvýšení gamaglutamyltransferázy
Zvýšení kreatinkinázy v krvi
a Spinocelulární karcinom b Papilom, kožní papilom
c Maligní melanom, metastazující maligní melanom, povrchově se šířící melanom stadia III
d Včetně hypersenzitivity na přípravek
e Krvácení z různých míst, včetně intrakraniálního krvácení a fatálního krvácení
f Bolest v epigastriu a v hypogastriu
g Erytém, generalizovaný erytém
h Svalové spazmy, muskuloskeletální ztuhlost
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nové malignity
Nové malignity kožní lokalizace a lokalizace mimo kůži se můžou objevit, když je trametinib užíván
v kombinaci s dabrafenibem. Více podrobností naleznete v SmPC dabrafenibu.
Hemoragie
U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se vyskytly
hemoragické příhody, včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií. Většina
krvácivých příhod byla mírná. Fatální intrakraniální hemoragie se objevily u celkové populace při
užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u <1 % prvních hemoragických příhod pro kombinaci trametinibu a dabrafenibu byl 94 dní ve studiích fáze III
týkajících se melanomu a 75 dní ve studii u pacientů s NSCLC, kteří již dostávali předchozí
protinádorovou terapii.
Riziko hemoragie může být zvýšené při současné antiagregační a antikoagulační léčbě. Pokud se
hemoragie vyskytne, pacient má být léčen tak, jak je klinicky indikováno
Snížení ejekční frakce levé komory
Při léčbě trametinibem v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno snížení LVEF.
V klinických studiích byl medián doby do prvního výskytu dysfunkce levé komory, srdečního selhání
a snížení LVEF 2 až 5 měsíců. V celkové populaci pacientů užívajících trametinib v kombinaci s
dabrafenibem byly hlášeny případy snížení LVEF u 6 % asymptomatická a reverzibilní. Pacienti s LVEF nižším než místní dolní hranice normy nebyli do
klinické studie s trametinibem zařazováni. U pacientů se stavy, které mohou ovlivnit funkci levé
komory, má být trametinib používán s opatrností
Horečka
Při léčbě trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem v klinických studiích byla hlášena
horečka, nicméně výskyt a závažnost horečky byly vyšší v kombinované terapii. Více viz body 4.4 a
4.8 SmPC dabrafenibu.
Účinky na játra
V klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinované léčbě s dabrafenibem byly
hlášeny nežádoucí účinky na játra - nejčastěji zvýšení ALT a AST, většinou stupně závažnosti 1 nebo
2. Více než 90 % těchto nežádoucích účinků na játra se vyskytlo během prvních 6 měsíců léčby
trametinibem v monoterapii. Nežádoucí účinky na játra byly zjištěny v klinických studiích, ve kterých
byli pacienti monitorováni každé čtyři týdny. Doporučuje se, aby u pacientů léčených trametinibem
v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé
čtyři týdny po dobu 6 měsíců. V monitorování jaterních funkcí je možno dále pokračovat podle
klinické potřeby
Hypertenze
V souvislosti s trametinibem užívaným v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno
zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní. Krevní tlak má být měřen
před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající
standardní terapií
Intersticiální plicní onemocnění
U pacientů léčených trametinibem nebo kombinací s dabrafenibem se může objevit intersticiální plicní
onemocnění nebo pneumonitida. Léčbu trametinibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém
sledování u pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně
pacientů s novými nebo progresivními plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost,
hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů
s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou
Poruchy vidění
U pacientů užívajících trametinib byly pozorovány poruchy spojené s narušeným viděním, včetně
odchlípení pigmentového epitelu sítnice a okluze retinální žíly. V klinických studiích s trametinibem
byly hlášeny příznaky jako rozmazané vidění, snížená ostrost a další projevy spojené s viděním body 4.2 a 4.4
Vyrážka
Vyrážka byla pozorována u přibližně 60 % pacientů užívajících trametinib v monoterapii a u přibližně
24 % pacientů užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem v celkové populaci. Většina těchto
případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení podávání trametinibu nebo snížení
dávky
Rhabdomyolýza
U pacientů užívajících trametinib samotný nebo v kombinaci s dabrafenibem byla hlášena
rhabdomyolýza. Známky a příznaky rhabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické vyšetření a
indikovanou léčbu
Pankreatitida
U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byla hlášena pankreatitida. Více viz
SmPC dabrafenibu.
Renální selhání
U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno renální selhání. Více viz
SmPC dabrafenibu.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
V klinické studii fáze III s trametinibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím
melanomem Podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky, byl podobný u
jedinců ve věku < 65 let jako u jedinců ve věku ≥ 65 let. U pacientů ve věku ≥ 65 let byla větší
pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků, které vedly k trvalému ukončení léčby, snížení dávky a
přerušení léčby, než u pacientů ve věku < 65 let.
V celkové populaci léčené trametinibem v kombinaci s dabrafenibem nežádoucí účinky, byl podobný u skupiny pacientů ve věku < 65 let a u skupiny pacientů ve
věku ≥ 65 let ve všech studiích. U pacientů ≥ 65 let vedly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí
účinky s větší četností k trvalému vysazení léčivého přípravku, snížení dávky a přerušení léčby, než u
pacientů < 65 let.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování bod 5.2body 4.2 a 4.4
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování třeba u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater používat s opatrností
Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s metastázami v mozku
Bezpečnost a účinnost kombinace trametinibu s dabrafenibem byla hodnocena v multikohortové,
otevřené studii fáze II u pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, který metastazoval do
mozku. Bezpečnostní profil pozorovaný u těchto pacientů se zdá být stejný jako integrovaný
bezpečnostní profil kombinace trametinibu s dabrafenibem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinických studiích s trametinibem v monoterapii byl hlášen jeden případ náhodného předávkování,
a to jednotlivou dávkou 4 mg. Po tomto předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.
V klinických studiích s kombinací trametinibu a dabrafenibu bylo hlášeno 11 případů předávkování
trametinibem trametinibem není k dispozici žádná specifická léčba. V případě předávkování je třeba zahájit
podpůrnou léčbu a odpovídající monitoraci pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, inhibitory mitogenem aktivované
proteinkinázy Mechanismus účinku
Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor aktivace mitogenem aktivované,
mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem nádorů je tato kaskáda často aktivována zmutovanými formami BRAF, který aktivuje MEK.
Trametinib inhibuje aktivaci MEK vyvolanou BRAF a inhibuje aktivitu MEK kinázy. Trametinib
inhibuje růst buněčných linií melanomu s V600 mutací genu BRAF a na zvířecích modelech vykazuje
protinádorový účinek u melanomu s mutací V600 genu BRAF.
Kombinace s dabrafenibem
Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace v genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci
RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK
a RAF, a kombinace těchto inhibitorů tedy poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz.
Kombinace trametinibu s dabrafenibem ukázala protinádorovou aktivitu v buněčných liniích in vitro
pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF a oddaluje vznik rezistence in vivo v buňkách melanomu
xenograftů pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF.
Stanovení mutace genu BRAF
Před zahájením léčby trametinibem nebo kombinace s dabrafenibem musí být u pacientů potvrzena
pozitivní mutace V600 genu BRAF pomocí validovaného testu.
V klinických studiích bylo testování mutace V600 genu BRAF za použití testu mutace BRAF
prováděno centrálně na co nejčerstvějších dostupných vzorcích tumoru. Primární tumor nebo tumor
z metastatického ložiska byl testován metodou validované polymerázové řetězové reakce vyvinuté společností Response Genetics Inc. Test byl specificky navržen k odlišení mezi mutacemi
V600E a V600K. K zařazení do studie byli vhodní pouze pacienti s pozitivní mutací V600E nebo
V600K genu BRAF.
Všechny vzorky od pacientů byly následně znovu testovány za použití validovaného testu bioMerieux
alelu provedená na DNA extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité v parafinu
senzitivitou DNA extrahované z FFPE tkáňových blokůdvousměrnou sekvenční analýzou dle Sangera prokázaly, že tento test rovněž detekoval méně častou
mutaci V600D a V600E/K601E genu BRAF s nižší senzitivitou. U vzorků z neklinických i klinických
studií následně sekvenovány s použitím referenční metody, byla specifita této zkoušky 94 %.
Farmakodynamické účinky
Trametinib snižuje množství fosforylovaných ERK v melanomových buněčných liniích s mutací genu
BRAF a v melanomových xenograftových modelech.
U pacientů s melanomem s pozitivní mutací genů BRAF a NRAS vedlo podávání trametinibu ke
změnám v nádorových biomarkerech včetně inhibice fosforylovaných ERK, inhibice Ki67 buněčné proliferacekoncentrace trametinibu pozorované po podání opakované dávky 2 mg jednou denně překračují v
24hodinovém dávkovacím intervalu cílovou preklinickou koncentraci, čímž je zajištěna trvalá inhibice
MEK dráhy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Neresekovatelný nebo metastazující melanom
V klinických studiích byli hodnoceni pouze pacienti s kožním melanomem. Účinnost u pacientů
s očním nebo slizničním melanomem nebyla hodnocena.
• Trametinib v kombinaci s dabrafenibem
Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni
Účinnost a bezpečnost doporučené dávky trametinibu s dabrafenibem metastazujícím melanomem s mutací V600 v genu BRAF byla hodnocena ve dvou studiích fáze III a
v jedné podpůrné studii fáze I/II.
MEK115306 MEK115306 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, porovnávající kombinaci
dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibem a placebem v první linii terapie u pacientů
s neresekovatelným mutací V600E/K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese free survival, PFSOS
Všech 423 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to na léčbu kombinovanou terapií dabrafenibem medián věku činil 56 let onemocnění IVM1c. Většina subjektů měla LDH ≤ ULN Oncology Groupsubjektů měla mutaci V600E v genu BRAF v mozku.
Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny
v tabulce 6. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o
měsíců delší než u monoterapie dabrafenibem 32 % u kombinace oproti 27 % u monoterapie dabrafenibem Kaplan-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let celkového přežití byla 40 % CI: 25,0; 41,0laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % 14 % laktátdehydrogenázy na počátku.
Tabulka 6 Výsledky celkového přežití ve studii MEK115306
OS analýza
Dabrafenib +
Trametinib
Dabrafenib +
Placebo
Dabrafenib +
Trametinib
Dabrafenib+
Placebo
Počet pacientů
Zemřelí
Odhad OS Medián Poměr rizika
0,0,P-hodnota 0,011 NA
Odhad celkového
přežití, % CIDabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Pro 1 rok 74 Pro 2 roky 52 Pro 3 roky 43 Pro 4 roky 35 Pro 5 let 32 NR = Nedosáhnuto, NA = Neuplatněno
Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití pro studii MEK115306
Funkce ohadovaného přežití
0,0,0,0,0,1,Čas od randomizace 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 Dabrafenib + Placebo
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Ohrožené subjekty:
Zlepšení u primárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po
dobu 5-ti let ve srovnání s monoterapií dabrafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u celkového
podílu odpovědí na léčbu s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií dabrafenibem
Tabulka 7 Výsledky účinnosti ve studii MEK115306
Primární analýza
26. 8. 2013Aktualizovaná analýza
12. 1. 20155-ti letá analýza
10. 12. 2018Cílový
parametr
Dabrafenib
+
Trametinib
Dabrafenib
+
Placebo
Dabrafenib
+
Trametinib
Dabrafenib
+
Placebo
Dabrafenib
+
Trametinib
Dabrafenib
+
Placebo
PFSa
Progrese
onemocnění
nebo úmrtí, n
102 Medián PFS
CI9,8,11,8,10,8,Poměr rizika
0,0,0, P-hodnota 0,035 < 0,001f NA
ORRb %
ORR rozdíl
15e
15e
NA
P-hodnota 0,0015 0,0014f NA
DoRc Medián
9,2d
10,2d
12,
10,
12,
10,a – Přežití bez progrese b – Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + Parciální odpověď
c – Trvání odpovědi
d – V čase hlášení většina e – ORR rozdíl počítán na základě nezaokrouhleného ORR výsledku
f – Aktualizovaná analýza nebyla předem naplánována a p-hodnota nebyla upravena pro vícenásobné
testování
NR = Nedosáhnuto
NA = Neuplatněno
MEK116513 Studie MEK116513 kombinaci dabrafenibu a trametinibu s vemurafenibem v monoterapii u neresekovatelného nebo
metastazujícícho melanomu s pozitivní mutací V600 v genu BRAF. Primárním cílovým parametrem
studie bylo celkové přežití stratifikovány podle hladiny laktátdehydrogenázy ULN
Všech 704 subjektů bylo randomizováno 1:1, a to buď na léčbu kombinovanou terapií, nebo na
léčbu vemurafenibem. Většina subjektů byla kavkazské rasy medián věku činil 55 let onemocnění IVM1c. U většiny subjektů bylo LDH ≤ ULN viscerální postižení
Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny
v tabulce 8. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o
měsíců delší než medián OS u monoterapie vemurafenibem letým přežitím 36 % u kombinace oproti 23 % u monoterapie vemurafenibem Zdá se, že Kaplan-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let 5-ti letá míra celkového přežití byla 46 % oproti 28 % hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % terapií oproti 10 % hladinou laktátdehydrogenázy na počátku.
Tabulka 8 Výsledky celkového přežití ve studii MEK116513
OS analýza
5-ti letá OS analýza
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Počet pacientů
Zemřelí
Odhad OS Medián 18,26,17,Poměr rizika
0,0,P-hodnota <0,001 NA
Odhad celkového
přežití, % CIDabrafenib + Trametinib
Vemurafenib
Pro 1 rok 72 Pro 2 roky 53 Pro 3 roky 44 Pro 4 roky 39 Pro 5 let 36 NR = Nedosáhnuto, NA = Neuplatněno
Obrázek 2 Kaplan-Meierovy křivky aktualizovaných analýz celkového přežití studie
MEK
Dabrafenib + Trametinib
0,0,0,0,0,1,Čas od randomizace 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 Ohrožené ssubjekty
Vemurafenib
352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 Funkce předpokládaného přežití
Vemurafenib
Dabrafenib + Trametinib
Zlepšení u sekundárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po
dobu 5-ti let ve srovnání s monoterapií vemurafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u ORR a delší
DoR bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií vemurafenibem
Tabulka 9 Výsledky účinnosti ve studii MEK116513
Primární analýza
17. 4. 20145-ti letá analýza
8. 10. 2018Cílový parametr Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
PFSa
Progrese onemocnění nebo
úmrtí,
n 166 Medián PFS 11,7,12,7,Míra rizika
0,0, P-hodnota < 0,001 NA
ORRb %
ORR rozdíl
NA
P-hodnota 0,0005 NA
DoRc Medián
13,8d
7,5d
13,
8,a – Přežití bez progrese b – Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + Parciální odpověď
c – Trvání odpovědi
d – V čase hlášení většina hodnocených odpovědí ještě stále probíhala
NR = Nedosáhnuto
NA = Neuplatněno
Předchozí léčba BRAF inhibitorem
Údaje o pacientech užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem, u nichž došlo k progresi
onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené.
Část B studie BRF113220 zahrnovala kohortu 26 pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF
inhibitorem. Kombinace trametinibu v dávce 2 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg
vykazovala omezenou klinickou aktivitu u pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem
byl 3,6 měsíce z monoterapie dabrafenibem na léčbu kombinací trametinibu 2 mg jednou denně s dabrafenibem
150 mg dvakrát denně v části C této studie. Výskyt odpovědí u těchto pacientů byl 13 % 27,0
Pacienti s metastázami v mozku
Účinnost a bezpečnost kombinace trametinibu s dabrafenibem u pacientů s melanomem s mutací
v genu BRAF, který metastazoval do mozku, byla studována v nerandomizované, otevřené,
multicentrické studii fáze II • Kohorta A: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s asymptomatickými
metastázami v mozku bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem nebo 1.
• Kohorta B: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s dříve léčenými
asymptomatickými metastázami v mozku a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta C: pacienti s melanomem s mutací V600D/K/R v genu BRAF s asymptomatickými
metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním
stavem 0 nebo 1.
• Kohorta D: pacienti s melanomem s mutací V600D/E/K/R v genu BRAF se symptomatickými
metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním
stavem 0, 1 nebo 2.
Primárním cílovým parametrem studie byla intrakraniální odpověď v kohortě A, definovaná jako podíl
pacientů s potvrzenou intrakraniální odpovědí, vyhodnocený zkoušejícím dle RECIST Evaluation Criteria in Solid Tumorszkoušejícím vyhodnocené intrakraniální odpovědi v kohortě B, C a D. Vzhledem k malé velikosti
vzorku a s ohledem na zvolený 95% interval spolehlivosti by výsledky v kohortách B, C a D měly být
interpretovány s opatrností. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.
Tabulka 10 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími ve studii COMBI-MB
Léčení pacienti
Cílový parametr Kohorta A
n=Kohorta B
n=Kohorta C
n=Kohorta D
n=Podíl intrakraniálních odpovědí, % 59%
56%
44%
59%
Trvání intrakraniální odpovědi, medián, měsíce 6,7,8,4,Celkový podíl odpovědí, % 59%
56%
44%
65%
Přežití bez progrese onemocnění, medián, měsíce 5,7,3,5,Celkové přežití, medián, měsíce 10,24,10,11,CI = Interval spolehlivosti
NR = Nedosáhnuto
• Trametinib v monoterapii
Pacienti dříve neléčení
Účinnost a bezpečnost trametinibu byla hodnocena u pacientů s neresekovatelným
nebo metastazujícím melanomem s mutací genu BRAF studii fáze III
Pacienti metastazující onemocnění [populace podle léčebného záměru, Intent to Treat randomizováni 2:1 buď do ramene s trametinibem v dávce 2 mg jednou denně nebo do ramene
s chemoterapií Léčba u všech pacientů pokračovala do progrese onemocnění, úmrtí nebo vysazení léčby.
Primárním cílovým parametrem studie bylo hodnocení účinnosti trametinibu v porovnání
s chemoterapií se zaměřením na PFS u pacientů s pokročilým/metastazujícím melanomem s pozitivní
mutací V600E/K genu BRAF bez anamnézy mozkových metastáz primární populace k hodnocení účinnosti. Sekundární cílové parametry byly PFS u ITT populace a
OS, ORR a DoR u primární populace k hodnocení účinnosti a u ITT populace. Pacientům v rameni
s chemoterapií bylo po nezávislém potvrzení progrese onemocnění umožněno přejít do ramene
s trametinibem. Z pacientů v rameni s chemoterapií, u kterých byla potvrzena progrese onemocnění,
přešlo celkem 51
Výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami v primární populaci k hodnocení účinnosti a
v ITT populaci vyrovnané. V ITT populaci bylo 54 % mužů a všichni byli běloši. Medián věku činil
54 let mozkové metastázy v anamnéze. Většina pacientů BRAF a 12 % pacientů mělo mutaci V600K genu BRAF. Většina pacientů žádnou předchozí chemoterapii pro pokročilé nebo metastazující onemocnění.
Výsledky účinnosti v primární populaci k hodnocení účinnosti byly shodné s výsledky v ITT populaci,
z tohoto důvodu jsou v tabulce 11 uvedeny pouze výsledky účinnosti pro ITT populaci. Kaplan-
Meierovy křivky OS hodnoceného zkoušejícími na obrázku 3.
Tabulka 11 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími
Cílový parametr Trametinib Chemoterapiea
Přežití bez progrese Medián PFS 4,1,Poměr rizik
P-hodnota
0,< 0,Celkový podíl odpovědí na léčbu
22 ITT = Populace podle léčebného záměru survivala Chemoterapie – skupina zahrnovala pacienty léčené dakarbazinem týdny nebo paklitaxelem v dávce 175 mg/m2 každé 3 týdny.
V podskupině pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600K byly výsledky PFS shodné
Dodatečná analýza OS byla provedena na základě údajů, které byly k dispozici k 20. květnu 2013, viz
tabulka 12.
V říjnu 2011 přešlo 47 % pacientů z původní léčby na léčbu trametinibem, zatímco v květnu 2013 to
bylo 65 % pacientů.
Tabulka 12 Údaje o přežití pacientů z primární a post-hoc analýzy
Ukončení
sběru dat k
Léčba Počet
úmrtí
Medián
měsíců OS
Poměr rizik
Procento
přežití po
12 měsících
26. říjnu 2011 Chemoterapie
29 0,54 NR
Trametinib
35 20. květnu
Chemoterapie
67 0,78 50 Trametinib
137 17,461NR = nebylo dosaženo
Obrázek 3 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití Vysvětlivky: Proportion alive: Poměr přežívajících pacientů; Time from randomization randomizace pacientů
Předchozí léčba BRAF inhibitory
Do klinické studie fáze II s jedním ramenem, která byla navržena k hodnocení objektivního podílu
odpovědí na léčbu, bezpečnosti a farmakokinetiky po podání trametinibu v dávce 2 mg jednou denně u
pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivními mutacemi V600E, V600K nebo V600D genu
BRAF byly zařazeny dvě oddělené kohorty pacientů: kohorta A: pacienti po předchozí léčbě BRAF
inhibitorem s předchozí léčbou nebo bez další předchozí léčby, kohorta B: pacienti po alespoň jedné
předchozí chemoterapii nebo imunoterapii, bez předchozí léčby BRAF inhibitorem.
V kohortě A v této studii nebyla prokázána klinická účinnost trametinibu u pacientů, u kterých došlo
k progresi onemocnění po předchozí léčbě BRAF inhibitorem.
Adjuvantní léčba melanomu stadia III
BRF115532 Účinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla hodnocena v multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s kožním
melanomem stadia III mutací V600 E/K genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.
Pacienti byli randomizováni 1:1 tak, že dostávali buď kombinovanou léčbu dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denněbylo podmíněno kompletní chirurgickou resekcí melanomu s kompletní lymfadenektomií provedenou
do 12 týdnů před randomizací. Pacienti s jakoukoli předchozí systémovou protinádorovou léčbou,
včetně radioterapie, nemohli být do studie zařazeni. Pacienti s anamnézou předchozí malignity mohli
být do studie zařazeni, pokud splnili podmínku alespoň 5 let bez známek onemocnění. Pacienti s
malignitami s potvrzenou aktivační mutací RAS nemohli být do studie zařazeni. Pacienti byli
stratifikováni dle typu mutace genu BRAF před operací ulceracefree survivalnebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Radiologické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 3 měsíce první
dva roky a poté každých 6 měsíců až do prokázání prvního relapsu. Sekundární cílové parametry
zahrnují celkové přežití survival
Celkový počet 870 pacientů byl randomizován do 2 ramen: kombinovaná léčba bylo ≥65 let18 % pacientů mělo postižení lymfatických uzlin, identifikovatelné pouze mikroskopicky a primární
nádor bez ulcerace. Většina pacientů analýzy byl medián trvání doby sledování 2,83 roky v rameni pacientů užívajících kombinovanou léčbu dabrafenib a trametinib a 2,75 roky
v rameni pacientů užívajících placebo.
Výsledky primární analýzy RFS jsou prezentovány v tabulce 13. Studie prokázala statisticky
významný rozdíl pro primární výsledek RFS mezi léčebnými rameny, medián RFS byl 16.6 měsíců
v rameni s placebem, v rameni s kombinovanou léčbou dosud nebyl dosažen spolehlivosti: podskupin pacientů, včetně věku, pohlaví a rasy. Výsledky byly také konzistentní napříč
stratifikačními faktory pro stupeň onemocnění a typ mutace V600 genu BRAF.
Tabulka 13 Délka přežití bez relapsu
Dabrafenib + Trametinib Placebo
RFS parametr n=438 n=Počet příhod, n Rekurence
Relaps s distálními metastázami
Úmrtí
166 163 103 248 247 133 Medián NE
16,Poměr rizik[1]
P-hodnota[2]
0,1,53×10-Výskyt RFS po jednom roce Výskyt RFS po dvou letech Výskyt RFS po třech letech [1] Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Pikeho modelu.
[2] p-hodnota je získána z dvoustranného stratifikovaného log-rank testu stupně onemocnění – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – a typy mutace V600 genu BRAF– V600E vs. V600KNE = nelze odhadnout
Na základě dat aktualizovaných o následné 29 měsíční sledování, porovnaných s primární analýzou
HR 0,51 48, 58
Obrázek 4 Kaplan-Meierovy křivky RFS ve studii BRF115532 výsledky
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,Doba od randomizace 20 22 24 14 16 18 8 10 12 6 0 2 4 46 48 50 40 42 44 34 36 38 32 26 28 30 72 74 76 66 68 70 60 62 64 58 Poměr přežívajících pacientů a pacientů bez relapsu
54 56 78 281 275 262 335 324 298 381 372 354 391 438 413 405 210 204 202 221 217 213 233 229 228 236 256 249 242 17 8 6 80 45 38 133 109 92 156 199 195 176 2 0 178 175 168 204 199 185 263 243 219 280 432 387 322 137 136 133 143 140 139 151 147 146 157 166 164 158 13 1 1 56 35 26 99 80 69 115 133 132 121 2 0 Dabrafenib + Trametinib Placebo Počet sledovaných subjektů
Dabrafenib + trametinib
Placebo
n Příhody Medián, měsíce 438 190 NA 432 262 16,6 HR pro rekurenci = 0,95% CI Skupina
Na základě 153 příhod s placebem, což odpovídá 26 % informačnímu podílu z celkového počtu cílových 597 příhod,
použitých k výpočtu hodnoty celkového přežití CI: 0,42, 0,79; p=0,0006významnosti při této první průběžné analýze OS letech od randomizace byly 97 % a 91 % v rameni s kombinovanou léčbou a 94 % a 83 % v rameni
s placebem.
Nemalobuněčný karcinom plic
Studie BRFÚčinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla sledována v tříkohortové,
multicentrické, nerandomizované a otevřené studii fáze II, do které byli zařazeni pacienti se
stadiem IV NSCLC s mutací V600E genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo ORR dle
kritérií RECIST 1.1 hodnocené zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly DoR, PFS, OS,
bezpečnost a populační farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS byly také hodnoceny nezávislou komisí
Kohorty byly zařazovány postupně:
• Kohorta A: Monoterapie 78 pacientů dostávalo předchozí systémovou terapii metastazujícího onemocnění.
• Kohorta B: Kombinovaná terapie denněmetastazujícího onemocnění, 2 pacienti žádnou předchozí systémovou léčbu neměli a byli
zahrnuti v analýze pacientů zařazených do kohorty C.
• Kohorta C: Kombinovaná terapie denněmetastazujícího onemocnění.
Mezi celkem 93 pacienty, kteří byli zařazeni ve skupině B a C kombinované terapie, byla většina
pacientů kavkazské rasy mediánem věku 64 let u pacientů léčených v druhé a další linii a 68 let u pacientů v první linii. Většina
pacientů stav 0 nebo 1. 26 pacientů histologii. Ve dříve léčené populaci 38 pacientů protinádorové terapie metastazujícího onemocnění.
V době primární analýzy byl primární cílový parametr ORR, který byl hodnocený zkoušejícím,
v primární populaci 61,1 % 52,9 %; 78,6 %dabrafenib kombinovaný s trametinibem u této NSCLC populace byl méně nebo rovný 30 %.
Výsledky ORR hodnocené IRC komisí byly stejné jako hodnocení zkoušejícího. Konečná analýza
účinnosti provedená 5 let po první dávce u posledního pacienta je uvedena v tabulce 14.
Tabulka 14 Souhrn účinnosti ve skupinách kombinované léčby na základě hodnocení
zkoušejícího a nezávislého radiologického přezkoumání
Cílový parametr Analýza Kombinovaná léčba 1.
linie
n = Kombinovaná léčba 2.
linie Plus
n = Celková potvrzená
reakce n Dle zkoušejícího
Dle IRC
23 23 39 36 Medián DoR
Měsíce Dle zkoušejícího
Dle IRC
10,2 15,2 9,8 12,6 Medián PFS
Měsíce Dle zkoušejícího
Dle IRC
10,8 14,6 10,2 8,6 Medián OS
Měsíce - 17,3 Ukončení sběru dat: 7. ledna
Další studie - analýza postupu u pyrexie
Studie CPDR001F2301 Pyrexie je pozorována u pacientů léčených kombinací dabrafenibu a trametinibu. Počáteční registrační
studie hodnotící kombinovanou terapii u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu
doporučovaly přerušit pouze dabrafenib v případě pyrexie studiích u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu v adjuvantní léčbě melanomu léčivých přípravků, při teplotě pacienta ≥38 °C pyrexie stupně 3/4, komplikované pyrexie, hospitalizace kvůli závažné pyrexii u nežádoucích účinků
zvláštního zájmu v důsledku pyrexie AESI COMBI-AD. Studie COMBI-Aplus dosáhla svého primárního cílového parametru se souhrnným
výskytem 8,0% přerušení léčby kvůli pyrexii ve srovnání s 20,0 % ramene
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
trametinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem a maligními novotvary
Absorpce
Trametinib je po perorálním podání absorbován s mediánem doby do dosažení maximálních
plazmatických koncentrací 1,5 hodiny po podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost
trametinibu po podání jedné 2mg tablety je 72 % v porovnání s mikrodávkou podanou intravenózně.
Expozice trametinibu podání dávky 2 mg jednou denně byl geometrický průměr Cmax a AUC22,2 ng/ml a 370 ng*h/ml a koncentrace před podáním dávky byla 12,1 ng/ml s nízkým poměrem
maximální a minimální hladiny
Trametinib je po opakované denní dávce akumulován s poměrem průměrné akumulace 6,0 při dávce
mg jednou denně. Rovnovážného stavu bylo dosaženo do 15. dne.
Podání jednorázové dávky trametinibu s vysoce tučným, vysoce kalorickým jídlem vedlo k 70 %
snížení Cmax a 10 % snížení AUC ve srovnání s podáním nalačno
Distribuce
Trametinib je z 97,4 % navázán na lidské plazmatické proteiny. Distribuční objem trametinibu
stanovený po intravenózním podání mikrodávky 5 g je přibližně 1 200 l.
Biotransformace
In vitro a in vivo studie prokázaly, že hlavním způsobem metabolizace trametinibu je deacetylace, a to
buď samotná nebo v kombinaci s monooxygenací. Deacetylovaný metabolit byl dále metabolizován
glukuronidací. Oxidace prostřednictvím CYP3A4 je považována za minoritní metabolickou dráhu.
Deacetylace je zprostředkována karboxylesterázami 1b, 1c a 2 s možnou účastí jiných hydrolytických
enzymů.
Po jednorázovém i opakovaném podání dávek trametinibu je nemetabolizovaný trametinib hlavní
cirkulující složkou v plazmě.
Eliminace
Průměrný terminální poločas po podání jednorázové dávky je 127 hodin clearance intravenózně podaného trametinibu je 3,2 l/h.
Celková vyloučená dávka radionuklidem značeného trametinibu byla po 10denní době odběru po
podání jednorázové perorální dávky radioaktivně značeného trametinibu ve formě roztoku nízká
převážně stolicí dávky radioaktivity připadalo na původní léčivo méně než 0,1 %.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Populační farmakokinetické analýzy a údaje z klinické farmakologické studie u pacientů s normální
funkcí jater nebo s mírným, středním nebo závažným zvýšením hladiny bilirubinu a/nebo AST základě klasifikace Národního onkologického ústavu [National Cancer Institute - NCI]jaterní funkce významně neovlivňuje perorální clearance trametinibu.
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k nízké renální exkreci nemá porucha funkce ledvin pravděpodobně klinicky významný
vliv na farmakokinetiku trametinibu. Farmakokinetika trametinibu byla hodnocena za použití
populační farmakokinetické analýzy u 223 pacientů zařazených do klinických studií s trametinibem,
kteří měli lehkou poruchu funkce ledvin, a u 35 pacientů, kteří měli středně těžkou poruchu funkce
ledvin. Lehká a středně těžká porucha funkce ledvin neměly žádný vliv na expozici trametinibu v obou skupináchbod 4.2
Starší pacienti
Na základě populační farmakokinetické analýzy významný vliv na farmakokinetiku trametinibu. Bezpečnostní údaje u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou
omezené
Rasa
Ke stanovení vlivu rasy na farmakokinetiku trametinibu není k dispozici dostatek údajů, protože
klinická zkušenost je omezená na pacienty kavkazské rasy.
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily farmakokinetiku trametinibu u pediatrických
pacientů.
Tělesná hmotnost a pohlaví
Na základě populační farmakokinetické analýzy mají pohlaví i tělesná hmotnost vliv na perorální
clearance trametinibu. Ačkoliv se dá předpokládat, že u žen s nižší tělesnou hmotností bude vyšší
expozice trametinibu než u mužů s vyšší tělesnou hmotností, nejsou tyto farmakokinetické rozdíly
považovány za klinicky významné a úprava dávkování není zapotřebí.
Interakce léčivého přípravku
Účinky trametinibu na enzymy metabolizující léčiva a na transportéry: In vitro a in vivo údaje
naznačují, že trametinib pravděpodobně nemá vliv na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků. Na
základě in vitro studií trametinib neinhibuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 a CYP3A4. Bylo
zjištěno, že trametinib in vitro inhibuje CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 a indukuje CYP3A4 a inhibuje
přenašeče OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp a BCRP. Vzhledem k nízké
dávce a nízké klinické systémové expozici oproti in vitro hodnotám pro sílu inhibice nebo indukce se
nepředpokládá, že by trametinib in vivo inhiboval nebo indukoval tyto enzymy nebo transportéry,
ačkoli přechodná inhibice substrátu BCRP ve střevě může nastat
Účinky jiných léčiv na trametinib: In vivo a in vitro údaje naznačují, že farmakokinetika trametinibu
pravděpodobně není ovlivněna jinými léčivými přípravky. Trametinib není substrátem enzymů CYP
ani transportérů BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 a MATE1. Trametinib je in
vitro substrátem BSEP a efluxního transportéru P-gp. Ačkoli je nepravděpodobné, že expozice
trametinibu je ovlivněna inhibicí BSEP, zvýšené hladiny trametinibu po silné inhibici hepatického
P-gp nemůžou být vyloučeny
Účinky trametinibu na jiné léčivé přípravky: vliv opakované dávky trametinibu na farmakokinetiku
ustáleného stavu kombinovaných perorálních kontraceptiv, norethindronu a ethinylestradiolu, byl
hodnocen v klinické studii, která zahrnovala 19 pacientek se solidními tumory. Expozice
norethindronu se zvýšila o 20 % a expozice ethinylestradiolu byla při současném podávání s
trametinibem podobná. Na základě těchto výsledků se neočekává ztráta účinnosti hormonální
antikoncepce při současném podávání s trametinibem v monoterapii.
Studie kancerogenity nebyly s trametinibem provedeny. Trametinib nebyl genotoxický ve studiích
hodnotících reverzní mutace u bakterií, chromozomální aberace v savčích buňkách a tvorbu
mikrojader v kostní dřeni potkanů.
Trametinib může narušovat fertilitu u žen, protože ve studiích s opakovanou dávkou u samic potkanů
bylo při expozicích nižších, než je klinická expozice u člověka podle AUC, pozorováno zvýšení počtu
folikulárních cyst a snížení počtu žlutých tělísek.
Dodatečně u mláďat potkanů, kterým byl podáván trametinib, bylo pozorováno snížení hmotnosti
ovárií, mírné zpoždění charakteristických znaků pohlavního dospívání samic zvýšený výskyt prominentních terminálních koncových pupenů uvnitř mléčné žlázyhypertrofie povrchového epitelu dělohy. Všechny tyto účinky byly reverzibilní po vysazení léčby a
přisuzované farmakologii. Ve studiích toxicity u potkanů a u psů v trvání až 13 týdnů však nebyly
pozorovány žádné účinky na samčí reprodukční tkáně.
V embryofetálních vývojových studiích toxicity u potkanů a králíků trametinib způsoboval maternální
a vývojovou toxicitu. U potkanů byly při expozicích nižších nebo mírně vyšších, než jsou klinické
expozice u člověka podle AUC, pozorovány snížená fetální hmotnost a zvýšené postimplantační
ztráty. V embryofetálních vývojových studiích toxicity u králíků byly při subklinických expozicích
podle AUC pozorovány snížená fetální hmotnost, zvýšený počet potratů, zvýšená incidence
nekompletní osifikace a skeletálních malformací.
Ve studiích s opakovanou dávkou byl vliv expozice trametinibu pozorován převážně na kůži,
gastrointestinální trakt, kosti a játra. Většina nálezů byla po vysazení léčiva reverzibilní. U potkanů
byly po 8 týdnech podávání dávky ≥ 0,062 mg/kg/den člověka podle AUC
U myší byly po 3 týdnech podávání dávky ≥ 0,25 mg/kg/den u člověkabez kardiální histopatologie. U dospělých potkanů byla při expozicích srovnatelných s klinickou
expozicí u člověka pozorována mineralizace více orgánů, která souvisela se zvýšenou sérovou
hladinou fosforu a byla úzce spojena s nekrózou srdce, jater a ledvin a krvácením do plic. U potkanů
byly pozorovány hypertrofie fýzy a zvýšený kostní obrat, ale neočekává se, že by hypertrofie fýzy
byla u dospělého člověka klinicky významná. U potkanů a u psů byly po podávání trametinibu v dávce
odpovídající klinické expozici nebo nižší pozorovány nekróza kostní dřeně, lymfoidní atrofie v thymu
a GALT a lymfoidní nekróza v lymfatických uzlinách, slezině a thymu. Tyto účinky mohou
potenciálně narušit imunitní systém. U mláďat potkanů byla po podávání dávky 0,35 mg/kg/den
srdce bez histopatologie.
Trametinib byl fototoxický v in vitro testu fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla
klinické expozice Tyto výsledky naznačují, že riziko fototoxicity u pacientů užívajících trametinib je nízké.
Léčba v kombinaci s dabrafenibem
Ve studii na psech, ve které byla podávaná kombinace trametinibu a dabrafenibu po dobu 4 týdnů,
byly pozorovány příznaky gastrointestinální toxicity a snížení množství lymfatických buněk v thymu
při užití nižších dávek než u psů, kterým byl podáván trametinib samostatně. Jinak byla pozorována
obdobná toxicita jako u srovnatelných studií s monoterapií.
6.1 Seznam pomocných látek
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
Jádro tablety
Mannitol Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Natrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potahová vrstva tablety
Hypromelóza Oxid titaničitý Makrogol
Žlutý oxid železitý
Mekinist 2 mg potahované tablety
Jádro tablety
Mannitol Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Natrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potahová vrstva tablety
Hypromelóza Oxid titaničitý Makrogol
Polysorbát 80 Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená lahvička:
roky
Lahvička po otevření:
30 dní při teplotě do 30°C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Lahvičku uchovávejte pevně uzavřenou.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě uzávěrem. Lahvička obsahuje vysoušedlo.
Velikosti balení: Lahvička obsahuje 7 nebo 30 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
EU/1/14/EU/1/14/
Mekinist 2 mg potahované tablety
EU/1/14/EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. června Datum posledního prodloužení registrace: 14. února
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 1526, Ljubljana
Slovinsko
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400, Aranda de Duero
Burgos
Španělsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
trametinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 0,5 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Lahvička obsahuje vysoušedlo, neodstraňujte jej, ani jej nejezte.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Lahvičku
uchovávejte pevně uzavřenou.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/931/001 7 potahovaných tablet
EU/1/14/931/002 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
mekinist 0,5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mekinist 0,5 mg tablety
trametinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 0,5 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
tablet
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu. Lahvičku uchovávejte pevně uzavřenou.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/931/001 7 potahovaných tablet
EU/1/14/931/002 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mekinist 2 mg potahované tablety
trametinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Lahvička obsahuje vysoušedlo, neodstraňujte jej, ani jej nejezte.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Lahvičku
uchovávejte pevně uzavřenou.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/931/005 7 potahovaných tablet
EU/1/14/931/006 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
mekinist 2 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mekinist 2 mg tablety
trametinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
tablet
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu. Lahvičku uchovávejte pevně uzavřenou.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/931/005 7 potahovaných tablet
EU/1/14/931/006 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
Mekinist 2 mg potahované tablety
trametinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Mekinist a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mekinist užívat
3. Jak se přípravek Mekinist užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Mekinist uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Mekinist a k čemu se používá
Přípravek Mekinist je lék, který obsahuje léčivou látku trametinib. Používá se buď samostatně, nebo v
kombinaci s jiným lékem obsahujícím dabrafenib, k léčbě určitého typu nádorového onemocnění kůže
nazývaného melanom, který se rozšířil do dalších částí těla nebo jej nelze odstranit chirurgicky.
Přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem se také užívá k prevenci návratu melanomu, který byl
předtím chirurgicky odstraněn.
Přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem je také užíván k léčbě nádoru plic nazývaného
nemalobuněčný karcinom plic
Oba nádory mají určitou změnu Tato mutace v genu mohla způsobit, že nádor vznikl. Tento přípravek se zaměřuje na bílkoviny
vytvořené tímto mutovaným genem BRAF a zpomaluje nebo zastavuje vývoj nádorového
onemocnění.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mekinist užívat
Přípravek Mekinist má být používán pouze k léčbě melanomu a NSCLC, který má BRAF mutaci.
Proto Vám lékař před zahájením léčby provede vyšetření ke stanovení této mutace.
Pokud lékař rozhodne, že budete užívat přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, přečtěte si
příbalovou informaci dabrafenibu stejně pečlivě jako tuto příbalovou informaci.
Pokud máte další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry
nebo lékárníka.
Neužívejte přípravek Mekinist
• jestliže jste alergickýPokud si myslíte, že se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Mekinist se poraďte se svým lékařem. Váš lékař potřebuje vědět, jestli:
• máte problémy s játry. Lékař Vám může během léčby tímto přípravkem odebírat vzorky krve,
aby sledoval činnost jater.
• máte nebo jste někdy měl• máte nebo jste někdy měl• máte problémy se srdcem, jako je srdeční selhání dýchání vleže, otoky chodidel nebo nohouzkontrolovat Vaše srdeční funkce před a během léčby.
• máte problémy s očima, včetně ucpání sítnicové žíly nebo otoku v oku, který může být
způsoben onemocněním sítnice, kdy dochází k hromadění tekutiny pod sítnicí, zvaným
chorioretinopatie.
Dříve než začnete užívat přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, lékař potřebujete vědět,
jestli:
• jste mělmůže být při užívání přípravku Mekinist vyšší riziko vzniku nádorového onemocnění mimo
kůži.
Pokud si myslíte, že se Vás cokoliv z tohoto týká, poraďte se se svým lékařem.
Stavy, kterým musíte věnovat pozornost
U některých osob, které užívají přípravek Mekinist, se mohou rozvinout další stavy které mohou být závažné. Musíte vědět o důležitých příznacích, kterým máte věnovat pozornost.
Krvácení
Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může způsobit vážné
krvácení, včetně krvácení do mozku, do zažívacího ústrojí plic a dalších orgánů, které může vést k úmrtí. Příznaky mohou zahrnovat:
• bolest hlavy, závratě, nebo pocit slabosti
• krev ve stolici nebo černou stolici
• krev v moči
• bolest břicha
• vykašlávání / zvracení krve
Pokud se u Vás objeví některý z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.
Horečka
Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může způsobit
horečku, přičemž pravděpodobnost vzniku horečky je vyšší u kombinované léčby V některých případech se u lidí s horečkou může objevit nízký krevní tlak, závratě nebo jiné příznaky.
Pokud máte teplotu nad 38 °C nebo pokud pociťujete nástup horečky v průběhu užívání tohoto
přípravku, okamžitě informujte svého lékaře.
Porucha srdeční činnosti
Přípravek Mekinist může způsobovat problémy se srdcem nebo může zhoršovat již přítomné problémy
s dabrafenibem. Pokud máte poruchu srdeční činnosti, sdělte to svému lékaři. Lékař bude před
zahájením léčby a v průběhu léčby tímto přípravkem provádět vyšetření, aby zkontroloval, zda Vaše
srdce pracuje správně. Neprodleně sdělte svému lékaři, pokud máte: pocit bušení srdce, rychlé nebo
nepravidelné činnosti srdce, nebo pokud se u Vás vyskytnou závratě, únava, pocit na omdlení,
dušnost, nebo otoky nohou. Pokud to bude nutné, lékař může rozhodnout o přerušení léčby nebo o
jejím trvalém ukončení.
Změny na kůži, které mohou být příznakem nového nádorového onemocnění kůže
Lékař Vám kůži zkontroluje před zahájením léčby tímto přípravkem a poté ji bude pravidelně
kontrolovat i v jejím průběhu. Pokud zaznamenáte v průběhu užívání tohoto přípravku nebo po
ukončení léčby jakékoli změny na kůži, sdělte to neprodleně svému lékaři
Problémy s očima
Při užívání tohoto přípravku je nutné podstoupit lékařské oční vyšetření.
Pokud v průběhu léčby zaznamenáte zarudnutí nebo podráždění očí, rozmazané vidění, bolest očí nebo
další změny zraku, sdělte to ihned svému lékaři Užívání přípravku Mekinist může způsobovat problémy s očima, včetně slepoty. Užívání přípravku
Mekinist se nedoporučuje, pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly, která odvádí krev
z oka vyskytnou následující příznaky: rozmazané vidění, ztráta vidění nebo jiné změny zraku, barevné body
v zorném poli nebo vidění rozostřeného obrysu kolem předmětů. Pokud to bude nutné, lékař může
rozhodnout o přerušení léčby nebo o jejím trvalém ukončení.
Problémy s játry
Přípravek Mekinist, nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem, může způsobit problémy s
játry, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů, jako je hepatitida jež mohou vést k úmrtí. Lékař Vás bude pravidelně sledovat. Příznaky toho, že Vám játra nepracují
správně, mohou zahrnovat:
• ztrátu chuti k jídlu
• nevolnost • zvracení
• bolest břicha
• zežloutnutí kůže nebo očního bělma • tmavou moč
• svědění kůže
Pokud se objeví některé z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.
Problémy s plícemi nebo s dýcháním
Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoliv plicní nebo dýchací problémy, včetně potíží
s dýcháním, které jsou často doprovázené suchým kašlem, dušností a únavou. Lékař může nechat
funkci Vašich plic zkontrolovat předtím, než začnete přípravek užívat.
Bolest svalů
Mekinist může vést k rozpadu svalů máte některý z těchto příznaků:
• bolest svalů
• tmavou moč v důsledku poškození ledvin
Pokud je to nutné, může lékař rozhodnout o přerušení léčby nebo ji úplně ukončit.
→ Přečtěte si informace v odstavci „Možné závažné nežádoucí účinky“ v bodě 4 této
příbalové informace.
Proděravění stěny žaludku nebo střeva Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může zvýšit riziko
vzniku proděravění stěny žaludku nebo střeva. Pokud máte silné bolesti břicha, informujte co nejdříve
svého lékaře.
Závažné kožní reakce
U pacientů užívajících přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny závažné kožní
reakce. Pokud zaznamenáte jakékoli změny na kůži, okamžitě kontaktujte svého lékaře o příznacích viz bod 4
Zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní Zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní Mezi časté příznaky sarkoidózy mohou patřit kašel, dušnost, otok lymfatických uzlin, poruchy zraku,
horečka, únava, bolest a otok kloubů a citlivé hrbolky na kůži. Informujte svého lékaře, pokud se u
Vás objeví kterýkoli z těchto příznaků.
Poruchy imunitního systému
Přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem může ve vzácných případech způsobit onemocnění
buněk bojujících s infekcí, jež se nazývají histiocyty a lymfocyty. Příznaky zahrnují zvětšená játra
a/nebo zvětšenou slezinu, kožní vyrážku, zvětšené mízní uzliny, problémy s dýcháním, snadnou
tvorbu modřin, ledvinové abnormality a srdeční problémy. Neprodleně informujte svého lékaře, pokud
se u Vás současně objeví více příznaků, jako je horečka, zduření mízních uzlin, podlitiny nebo kožní
vyrážka.
Děti a dospívající
Přípravek Mekinist není doporučen pro děti a dospívající, protože účinky přípravku Mekinist na osoby
mladší 18 let nejsou známy.
Další léčivé přípravky a přípravek Mekinist
Před započetím léčby informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které
užíváte, které jste v nedávné době užívaldostupných bez lékařského předpisu. Mějte u sebe seznam léků, které užíváte, abyste ho mohlukázat svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi, když dostáváte nový lék.
Přípravek Mekinist s jídlem a pitím
Je důležité, abyste přípravek Mekinist užívalje přípravek vstřebáván
Těhotenství, kojení a plodnost
Přípravek Mekinist se nedoporučuje užívat v průběhu těhotenství.
• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se
svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek Mekinist může poškodit
nenarozené dítě.
• Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte v průběhu léčby přípravkem Mekinist a alespoň
po dobu 16 týdnů po ukončení léčby používat vhodný způsob antikoncepce.
• Hormonální antikoncepce pokud užíváte přípravek Mekinist v kombinované léčbě s dabrafenibem. Je nutné, abyste
v průběhu této kombinované léčby používala další účinnou metodu antikoncepce, abyste
neotěhotněla. Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
• Pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Mekinist, sdělte to neprodleně svému lékaři.
Přípravek Mekinist se nedoporučuje užívat v průběhu kojení.
Není známo, zda složky přípravku Mekinist mohou procházet do mateřského mléka.
Pokud kojíte nebo kojení plánujete, musíte to sdělit svému lékaři. V průběhu léčby přípravkem
Mekinist se nedoporučuje kojit. Vy a Váš lékař společně rozhodnete, zda budete užívat přípravek
Mekinist, nebo kojit.
Plodnost – muži i ženy
Přípravek Mekinist může narušit plodnost u mužů i u žen.
Užívání přípravku Mekinist s dabrafenibem: Dabrafenib může trvale snížit mužskou plodnost. Muži,
kteří užívají dabrafenib, mohou mít navíc snížený počet spermií a jejich počet se po ukončení léčby
tímto přípravkem nemusí vrátit na normální hodnoty.
Před zahájením léčby dabrafenibem se poraďte se svým lékařem o možnostech zvýšení Vaší šance mít
v budoucnosti děti.
Pokud máte další otázky týkající se vlivu tohoto léčivého přípravku na plodnost, zeptejte se svého
lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Mekinist může mít nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Vyvarujte se řízení dopravních prostředků a obsluhy strojů, pokud se cítíte unavenýslabýPopis těchto účinků naleznete v dalších bodech uvedené v této příbalové informaci, abyste se seznámilPromluvte si se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud si čímkoli nejste jistýSchopnost řídit nebo obsluhovat stroje může ovlivnit i Vaše onemocnění, příznaky a léčebná situace.
Přípravek Mekinist obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Mekinist užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.
Pokud si nejste jistý
Kolik přípravku se užívá
Obvyklá dávka přípravku Mekinist užívaná buď samostatně nebo v kombinaci s dabrafenibem je jedna
2mg tableta jednou denně. Doporučená dávka dabrafenibu, pokud se užívá v kombinaci s přípravkem
Mekinist, je 150 mg dvakrát denně.
Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky, lékař může rozhodnout o snížení dávky.
Neužívejte více přípravku Mekinist, než Vám doporučil lékař, protože to může zvýšit riziko
nežádoucích účinků.
Jak se přípravek užívá
Tabletu spolkněte celou a zapijte ji sklenicí vody.
Přípravek Mekinist užívejte jednou denně, nalačno jídle• po užití přípravku Mekinist musíte počkat alespoň 1 hodinu, než se můžete najíst,
• nebo naopak po jídle musíte počkat alespoň 2 hodiny, než můžete užít přípravek Mekinist.
Přípravek Mekinist užívejte každý den přibližně ve stejnou denní dobu.
Jestliže jste užilJestliže jste užilnebo zdravotní sestrou. Je-li to možné, ukažte jim balení přípravku Mekinist a tuto příbalovou
informaci.
Jestliže jste zapomnělPokud od vynechané dávky uplynulo méně než 12 hodin, dávku si vezměte, jakmile si vzpomenete.
Pokud od vynechané dávky uplynulo více než 12 hodin, dávku vynechejte a vezměte si až následující
dávku v obvyklý čas. Poté pokračujte v užívání tablet pravidelně dále jako obvykle.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalUžívejte přípravek Mekinist tak dlouho, jak Vám doporučil lékař. Nepřestávejte s léčbou, dokud Vám
to nedoporučí Váš lékař.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
Jak byste měl• Užívejte přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem přesně dle pokynů svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestry. Neměňte dávku nebo nepřestávejte užívat přípravek Mekinist
nebo dabrafenib, dokud Vám to lékař, zdravotní sestra nebo lékárník neřekne.
• Užívejte přípravek Mekinist jedenkrát denně a dabrafenib užívejte dvakrát denně. Užívat
oba léky ve stejnou dobu může být vhodné k osvojení si návyku na každý den. Přípravek
Mekinist se má užívat buď společně s ranní dávkou dabrafenibu, nebo s večerní dávkou.
Dabrafenib se má užívat 12 hodin poté.
• Užívejte Mekinist a dabrafenib nalačno nejméně hodinu před jídlem, nebo dvě hodiny po jídle.
Zapíjejte ho plnou sklenicí vody.
• Jestliže zapomenete užít dávku přípravku Mekinist nebo dabrafenibu, vezměte si ji, jakmile si
vzpomenete: Tuto zapomenutou dávku si neberte v případě, že:
o Je to méně než 12 hodin do následující dávky přípravku Mekinist, který se užívá jednou
denně.
o Jestliže je to méně než 6 hodin do následující dávky dabrafenibu, který se užívá dvakrát
denně.
• Jestliže jste užillékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru. Vezměte si tablety přípravku Mekinist a tobolky
dabrafenibu s sebou, pokud to bude možné. Jestliže to bude možné, ukažte jim balení přípravku
Mekinist a dabrafenibu s jednotlivými příbalovými informacemi.
• Jestliže se u Vás objeví nežádoucí účinky, lékař se může rozhodnout, že Vám sníží dávky
přípravku Mekinist a dabrafenibu. Užívejte dávku přípravku Mekinist a dabrafenibu přesně dle
toho, jak Vám řekl lékař, zdravotní sestra nebo lékárník.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Možné závažné nežádoucí účinky
Srdeční choroby
Přípravek Mekinist může ovlivnit schopnost srdce pumpovat krev. To může s větší pravděpodobností
nastat u lidí, kteří již mají nějaké srdeční problémy. Během léčby přípravkem Mekinist budete
podstupovat vyšetření, aby byly odhaleny jakékoli srdeční problémy. Známky a příznaky srdečních
problémů zahrnují:
• pocit bušení srdce, rychlého nebo nepravidelného tepu,
• závratě,
• únavu,
• pocit na omdlení,
• dušnost,
• otoky nohou.
Neprodleně informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky, ať už poprvé nebo se
zhoršují.
Vysoký krevní tlak
Přípravek Mekinist může způsobit vznik nebo zhoršení vysokého krevního tlaku nebo zdravotní sestra Vám mají během léčby přípravkem Mekinist kontrolovat krevní tlak. Neprodleně
kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás vyskytne vysoký krevní tlak, dojde
ke zhoršení, pokud už vysoký tlak máte, nebo máte silné bolesti hlavy, pocit na omdlení nebo závratě.
Problémy s krvácením
Přípravek Mekinist může způsobit závažné problémy s krvácením, zejména v mozku nebo žaludku.
Neprodleně kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru a zajistěte si lékařskou pomoc, pokud máte
jakékoli neobvyklé příznaky krvácení:
• bolesti hlavy, závratě nebo slabost,
• vykašlávání krve nebo krevních sraženin,
• zvracení krve nebo hmoty, která vypadá jako kávová sedlina,
• červenou nebo černou stolici, která má dehtovitý vzhled.
Problémy s očima Přípravek Mekinist může způsobit problémy s očima. Užívání přípravku Mekinist se nedoporučuje,
pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly, která odvádí krev z oka Před zahájením léčby přípravkem Mekinist a v jejím průběhu Vám může lékař doporučit oční
vyšetření. Lékař Vám může nařídit, abyste přestalspecializovanému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou známky a příznaky týkající se vidění, které
zahrnují:
• ztrátu zraku,
• zarudnutí a podráždění očí,
• barevné body v zorném poli,
• haló • rozmazané vidění.
Změny na kůži
U pacientů užívajících přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy
závažných kožních reakcí • načervenalá místa podobná terčům nebo kulaté skvrny uprostřed s puchýřem. Olupování kůže.
Vředy v ústech, v hrdle, v nose, na genitálu či v očích. Těmto závažným kožním vyrážkám často
předchází horečka a příznaky podobné chřipce • rozsáhlá vyrážka, horečka a zvětšené mízní uzliny systémovými příznaky nebo příznaky lékem způsobené přecitlivělosti➔ přestaňte přípravek užívat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
Až u 3 ze 100 lidí, kteří užívají Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, se může vyskytnout jiný typ
rakoviny kůže zvaný spinocelulární karcinom je cuSCCBCCpřípravkem Mekinist a dabrafenibem může pokračovat bez přerušení.
U některých lidí, kteří užívají přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, se může vyskytnout
nový melanom. Tyto melanomy jsou obvykle chirurgicky odstraněny a léčba přípravkem Mekinist a
dabrafenibem může pokračovat bez přerušení.
Lékař Vám zkontroluje kůži dříve, než začnete dabrafenib užívat, znovu ji bude kontrolovat každý
měsíc během užívání dabrafenibu a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. To vše proto, aby včas zjistil
případné nové nádory kůže.
Lékař Vám bude také kontrolovat hlavu, krk, ústa, lymfatické pravidelně vyšetřovat oblast hrudníku a břicha Jedním z účelů těchto kontrol je zjistit, zda se uvnitř Vašeho těla nevyvíjí některý jiný typ nádorového
onemocnění, včetně spinocelulárního karcinomu. Vyšetření pánve rovněž doporučuje před začátkem a na konci léčby.
Přípravek Mekinist jak samostatně, tak v kombinaci s dabrafenibem může způsobit vyrážku nebo
vyrážku podobnou akné. Řiďte se pokyny svého lékaře, které se týkají předcházení vzniku vyrážky. Co
nejdříve sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky poprvé
nebo pokud se zhoršují.
Neprodleně kontaktujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne závažná kožní vyrážka s některým
z následujících příznaků: puchýře na kůži, puchýře nebo vředy v ústech, odlupování kůže, horečka,
zarudnutí nebo otok obličeje nebo chodidel.
Neprodleně informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás vyskytne jakákoli kožní
vyrážka, nebo pokud se již přítomná vyrážka zhoršuje.
Bolest svalů
Přípravek Mekinist může způsobit rozpad svalové tkáně zdravotní sestře, jestliže máte jakékoli nové nebo zhoršující se příznaky, zahrnující:
• bolest svalů,
• tmavou moč v důsledku poškození ledvin.
Problémy s plícemi nebo dýcháním
Přípravek Mekinist může způsobit zánět plic Sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud u Vás nově vzniknou, nebo se zhoršují problémy
s plícemi nebo dýcháním, které zahrnují:
• dušnost,
• kašel,
• únavu.
Poruchy imunitního systému
Pokud se u Vás současně objeví více příznaků, jako je horečka, zduření mízních uzlin, podlitiny nebo
kožní vyrážka, neprodleně informujte svého lékaře. Může se jednat o známku onemocnění
buněk bojujících s infekcí zvaných histiocyty a lymfocyty, které mohou vyvolávat různé příznaky, viz
bod 2
Možné nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek Mekinist samostatně
Nežádoucí účinky, které se mohou objevit, když budete užívat přípravek Mekinist samostatně, jsou:
Velmi časté nežádoucí účinky • vysoký krevní tlak • krvácení na různých místech těla, které může být mírné nebo závažné,
• kašel,
• dušnost,
• průjem,
• nevolnost • zácpa,
• bolest břicha,
• sucho v ústech,
• kožní vyrážka, kožní vyrážka podobná akné, zčervenání obličeje, suchá nebo svědivá kůže také odstavec „Změny na kůži“ v předchozím textu bodu 4• neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich řídnutí,
• nedostatek energie, pocit slabosti nebo únavy,
• otoky rukou nebo nohou • horečka.
Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech
• Abnormální výsledky krevních jaterních testů.
Časté nežádoucí účinky • zánět vlasových váčků v kůži,
• poruchy nehtů, jako jsou změny nehtového lůžka, bolest nehtu, infekce a otok kutikuly kryjící okraj nehtu• infekce kůže • kožní vyrážka s hnisavými puchýři bodu 4• alergická reakce • dehydratace • rozmazané vidění,
• otok kolem očí,
• problémy se zrakem bodu 4• změny ve způsobu, jakým srdce pumpuje krev odstavec „Srdeční choroby“ v předchozím textu bodu 4• nižší tepová frekvence, než je normální rozmezí a/nebo pokles tepové frekvence,
• ohraničený tkáňový otok,
• zánět plic • bolest úst nebo vředy v ústech, zánět sliznic,
• zčervenání, rozpraskání kůže,
• červené, bolestivé ruce a nohy,
• otok obličeje,
• zánět sliznic,
• pocit slabosti.
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• snížení počtu červených krvinek kreatinkinázy, enzymu, který se nachází zejména v srdci, mozku a kosterních svalech.
Méně časté nežádoucí účinky • otok oka způsobený pronikáním tekutiny s očima • otok nervů na zadní straně oka s očima • oddělení zadní vrstvy oka citlivé na světlo také odstavec „Problémy s očima • ucpání žíly, která odvádí krev z oka s očima • méně účinné pumpování krve srdcem, což způsobuje dušnost, extrémní únavu a otoky kotníků a
nohou • proděravění • zánět střev • rozpad svalů, který může způsobovat bolest svalů a poškození ledvin
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře
nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky při užívání přípravku Mekinist společně s dabrafenibem
Budete-li užívat Mekinist společně s dabrafenibem, může u Vás dojít k některému z nežádoucích
účinků uvedených v seznamu výše, i když frekvence se může lišit
Může u Vás dojít také k dalším nežádoucím účinkům kvůli současnému užívání dabrafenibu,
které jsou zmíněny v níže uvedeném seznamu.
Jestliže se u Vás objeví některý z těchto příznaků, sdělte to co nejdříve svému lékaři, a to jak při
prvních projevech, tak při jejich zhoršení.
Pro získání detailní informace o nežádoucích účincích dabrafenibu si přečtěte jeho příbalovou
informaci.
Nežádoucí účinky, které se u Vás mohou objevit při užívání přípravku Mekinist v kombinaci
s dabrafenibem, jsou následující:
Velmi časté nežádoucí účinky • nosní a krční zánět,
• snížená chuť k jídlu,
• bolest hlavy,
• závratě,
• vysoký krevní tlak • krvácení na různých místech těla, které může být mírné nebo závažné • kašel,
• bolest břicha,
• zácpa,
• průjem,
• nevolnost • vyrážka, suchá kůže, svědění, zčervenání kůže,
• bolest kloubů, bolest svalů nebo bolest v rukou či nohou,
• svalové křeče,
• nedostatek energie, pocit slabosti,
• zimnice,
• otok rukou nebo nohou • horečka,
• onemocnění podobné chřipce.
Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech
• abnormální výsledky krevních testů vztahující se k játrům.
Časté nežádoucí účinky • infekce močových cest,
• kožní účinky včetně infekce kůže jako jsou změny nehtového lůžka, bolest nehtů, infekce a otok okolní kůže, kožní vyrážka s
puchýřky naplněnými hnisem, spinocelulární karcinom nádoru kůže, který není většinou škodlivýcitlivost kůže na slunce • dehydratace • rozmazané vidění, problémy se zrakem, zánět oka • méně účinné pumpování krve srdcem,
• nízký krevní tlak • ohraničený tkáňový otok,
• dušnost,
• sucho v ústech,
• bolest v ústech nebo vředy v ústech, zánět sliznice,
• projevy podobné akné,
• zesílení vnější vrstvy kůže • zvýšené pocení, noční pocení,
• neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich řídnutí,
• červené, bolestivé ruce a nohy,
• zánět podkožní tukové tkáně • zánět sliznic,
• otok obličeje.
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech
• nízká hladina bílých krvinek,
• snížení počtu červených krvinek krve• nízká hladina sodíku • zvýšení hladiny cukru v krvi,
• zvýšení kreatinkinázy, enzymu, který se vyskytuje převážně v srdci, mozku a kosterním
svalstvu,
• zvýšení některých látek
Méně časté nežádoucí účinky • vznik nových kožních nádorů • hrbolky na kůži,
• alergické reakce • oční změny včetně otoku v oku způsobeného pronikáním tekutin sítnice otok kolem očí,
• nižší tepová frekvence, než je normální rozmezí a/nebo pokles tepové frekvence,
• zánět plic • zánět slinivky břišní,
• zánět střev • selhání ledvin,
• zánět ledvin,
• zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní
Vzácné nežádoucí účinky • proděravění
Není známo • zánět srdečního svalu srdce a bolest na hrudi,
• zanícená, šupinatá kůže
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Mekinist uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Lahvičku uchovávejte pevně uzavřenou, s vysoušedlem Po prvním otevření může být lahvička uchovávána 30 dní při teplotě do 30 °C.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Mekinist obsahuje
- Léčivou látkou je trametinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis
sulfoxidum v množství odpovídajícím trametinibum 0,5 mg nebo 2 mg.
- Dalšími složkami jsou
- Tableta: mannitol sodná sůl kroskarmelózy koloidní bezvodý oxid křemičitý - Potahová vrstva: hypromelóza železitý oxid železitý
Jak přípravek Mekinist vypadá a co obsahuje toto balení
Mekinist 0,5 mg potahované tablety jsou žluté, téměř oválné, bikonvexní tablety s vyraženým logem
společnosti na jedné straně a „TT“ na druhé straně.
Mekinist 2 mg potahované tablety jsou růžové, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým logem
společnosti na jedné straně a „LL“ na druhé straně.
Potahované tablety jsou dodávány v neprůhledných bílých plastových lahvičkách s plastovým
šroubovacím uzávěrem. Lahvička obsahuje 7 nebo 30 tablet.
Lahvička rovněž obsahuje jako vysoušedlo silikagel v malém obalu tvaru válce. Toto vysoušedlo
musíte ponechat uvnitř láhve a nesmíte ho sníst.
Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko
Výrobce
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 1526, Ljubljana
Slovinsko
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D 90429 Norimberk
Německo
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400, Aranda de Duero
Burgos
Španělsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
Mekinist 2 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 0,5 mg.
Mekinist 2 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 2 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
Žluté, téměř oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech přibližně 5,0 x 9,0 mm, s vyraženým
logem společnosti na jedné straně a „TT“ na druhé straně.
Mekinist 2 mg potahované tablety
Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o rozměrech přibližně 7,6 mm, s vyraženým logem
společnosti na jedné straně a „LL“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Melanom
Trametinib je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem k léčbě dospělých pacientů
s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF
Klinická účinnost trametinibu užívaného v monoterapii nebyla prokázána u pacientů, u nichž došlo
k progresi onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF
Adjuvantní léčba melanomu
Trametinib je v kombinaci s dabrafenibem indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s
melanomem stadia III s mutací V600 genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.
Nemalobuněčný karcinom plic
Trametinib v kombinaci s dabrafenibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým
nemalobuněčným karcinomem plic s mutací V600 genu BRAF.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba trametinibem má být zahájena a vedena pouze kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi
s používáním protinádorové léčby.
Pacient musí mít před zahájením léčby trametinibem potvrzenou mutaci V600 genu BRAF pomocí
validovaného testu.
Dávkování
Doporučená dávka trametinibu, užívaného buď v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem, je
mg jednou denně. Doporučená dávka dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem je 150 mg
dvakrát denně.
Délka léčby
Je doporučeno pokračovat v léčbě trametinibem, dokud z ní má pacient prospěch nebo dokud se
neobjeví nepřijatelná toxicita po dobu 12 měsíců, pokud nedojde k rekurenci onemocnění nebo se neobjeví nepřijatelná toxicita.
Vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání dávky trametinibu, má být tato dávka užita jenom tehdy, pokud do další
plánované dávky zbývá více než 12 hodin.
Pokud dojde k vynechání dávky dabrafenibu, podávaného v kombinaci s trametinibem, má být dávka
dabrafenibu užita jenom tehdy, pokud do další plánované dávky zbývá více než 6 hodin.
Úprava dávkování
Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, přerušení léčby nebo trvalé ukončení
léčby
Vyskytne-li se u pacienta spinocelulární karcinom dávky se nedoporučuje
Tabulka 1 Doporučené snižování dávek
Dávkovací hladina Dávka trametinibu
Užíván v monoterapii nebo
v kombinaci s dabrafenibem
Dávka dabrafenibu*
Pouze je-li užíván v kombinaci
s trametinibem
Zahajovací dávka 2 mg jednou denně 150 mg dvakrát denně
První snížení 1,5 mg jednou denně 100 mg dvakrát denně
Druhé snížení 1 mg jednou denně 75 mg dvakrát denně
Třetí snížení kombinacimg jednou denně 50 mg dvakrát denně
Snížení dávek trametinibu pod 1 mg jednou denně není doporučeno, pokud se užívá v monoterapii
nebo v kombinaci s dabrafenibem. Snížení dávek dabrafenibu pod 50 mg dvakrát denně není
doporučeno, pokud se užívá v kombinaci s trametinibem.
* Na pokyny k dávkování a způsobu podání v případě léčby dabrafenibem v monoterapii se podívejte do SmPC
dabrafenibu.
Tabulka 2 Schéma úpravy dávkování na základě stupně nežádoucích účinků
Stupeň Užívaného v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem
Stupeň 1 nebo Pokračujte v léčbě a sledujte klinický stav pacienta.
Stupeň 2 nebo stupeň Přerušte léčbu, dokud toxicita neustoupí na stupeň 0 až 1, při
opětovném zahájení léčby snižte dávku o jednu dávkovací hladinu.
Stupeň 4 Trvale ukončete léčbu, nebo přerušte léčbu, dokud toxicita
neustoupí na stupeň 0 až 1, při opětovném zahájení léčby snižte
dávku o jednu dávkovací hladinu.
* Intenzita klinických nežádoucích účinků je stanovena na základě CTC-AE for Adverse Events
Tam, kde jsou nežádoucí účinky u pacienta úspěšně zvládány, lze zvážit opětovné postupné zvyšování
dávky ve stejných krocích, jako probíhalo její snižování. Dávka nemá přesáhnout 2 mg jednou denně.
Pyrexie
Pokud je tělesná teplota pacienta ≥38 °C, léčba trametinibem i dabrafenibem, pokud se používají v kombinacilze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání antipyretik, jako jsou
ibuprofen nebo acetaminofenon/paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika nedostatečně účinná,
je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky
infekce a pokud je to nezbytné, má být zahájena léčba v souladu s místní praxí Trametinib nebo trametinib i dabrafenib, pokud se používají v kombinaci, mají být znovu nasazeny,
pokud je pacient bez příznaků po dobu nejméně 24 hodin, buď snížené o jednu dávkovací hladinu, pokud se pyrexie opakuje a/nebo byla doprovázena dalšími
závažnými příznaky, včetně dehydratace, hypotenze nebo selhání ledvin.
V případě toxicity spojené s užíváním trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se musí dávka obou
látek snížit, přerušit jejich podávání nebo ukončit léčba oběma látkami současně. Výjimky, kde jsou
úpravy dávkování nezbytné jenom pro jednu z těchto dvou látek, jsou popsány níže pro uveitidu,
malignity s RAS pozitivní mutací vyskytující se v jiné lokalitě než kožní s dabrafenibemocclusion, RVORPED
Výjimky ve změně dávkování nežádoucích účinků
Uveitida
V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud je léčba uveitidy lokálně
aplikovanými léky úspěšná. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu
až do vymizení očního zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu
dávkovací hladinu. Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, když je užíván v kombinaci
s dabrafenibem.
Malignity mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS
U pacientů s malignitou mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS musí být zváženy přínosy a rizika před
pokračováním léčby dabrafenibem. Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, když je užíván
v kombinaci s dabrafenibem.
Snížení ejekční frakce levé komory Léčba trametinibem má být přerušena u pacientů s asymptomatickým, > 10% absolutním poklesem
LVEF proti výchozímu stavu a s ejekční frakcí pod stanoveným dolním limitem normálních hodnot
nevyžaduje změna dávky dabrafenibu. Pokud dojde k úpravě LVEF, může být léčba trametinibem
obnovena, ale dávka má být snížena o jednu dávkovací hladinu a pacient má být pečlivě monitorován
Léčba trametinibem má být trvale ukončena u pacientů s dysfunkcí levé komory stupně 3 nebo 4 nebo
s klinicky významným snížením LVEF, které se neupraví do 4 týdnů
Okluze retinální žíly Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je
zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, doporučuje se okamžité provedení
oftalmologického vyšetření. U pacientů, u nichž je diagnostikována okluze retinální žíly, má být léčba
trametinibem podávaným jak v monoterapii, tak v kombinaci s dabrafenibem, trvale ukončena. Při
užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se nevyžaduje změna dávky dabrafenibu. V případě
diagnózy odchlípení sítnice je třeba upravit dávkování trametinibu podle tabulky 3
Tabulka 3 Doporučená úprava dávkování trametinibu při odchlípení sítnice
Odchlípení sítnice stupně 1 Pokračujte v léčbě, provádějte vyšetření sítnice každý
měsíc až do zahojení. Pokud se odchlípení sítnice
zhoršuje, postupujte podle pokynů uvedených níže a
přerušte léčbu trametinibem až na 3 týdny.
Odchlípení sítnice stupně 2-3 Přerušte léčbu trametinibem až na 3 týdny.
Odchlípení sítnice stupně 2-3, které se
během 3 týdnů zlepší na stupeň 0-Zahajte léčbu nižší dávkou trametinibu 0,5 mgmg trametinibu denně.
Odchlípení sítnice stupně 2-3, které se
během 3 týdnů nezlepší alespoň na
stupeň Trvale ukončete léčbu trametinibem.
Intersticiální plicní onemocnění U pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou včetně pacientů
s novými nebo progredujícími plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii,
pleurální výpotek nebo infiltráty musí být léčba trametinibem přerušena a je nutné pokračovat
v klinickém sledování. U pacientů s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo
pneumonitidou související s léčbou musí být léčba trametinibem trvale ukončena. Při užívání
trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se v případě výskytu ILD či pneumonitidy změna dávky
dabrafenibu nevyžaduje.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování bod 5.2údaje, a proto potenciální nutnost úpravy úvodní dávky nelze stanovit. Trametinib je třeba u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak
v kombinaci s dabrafenibem.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Dostupné údaje z klinické
farmakologické studie naznačují omezený vliv středně těžké až těžké poruchy funkce jater na expozici
trametinibu jater používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak v kombinaci s dabrafenibem.
Pacienti jiné než kavkazské rasy
Bezpečnost a účinnost trametinibu u pacientů jiné než bělošské Nejsou dostupné žádné údaje.
Starší pacienti
U pacientů > 65 let není nutná úprava úvodní dávky. U pacientů > 65 let může být častější potřeba
úpravy dávkování
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost trametinibu u dětí a dospívajících žádné údaje. Studie u zvířecích mláďat prokázaly nežádoucí účinky trametinibu, které u dospělých
zvířat nebyly pozorovány
Způsob podání
Trametinib se užívá perorálně a zapíjí se sklenicí vody. Tablety se nesmí žvýkat ani drtit a mají se
užívat bez jídla, nejméně 1 hodinu před jídlem nebo nejméně 2 hodiny po jídle.
Je doporučeno užívat dávku trametinibu každý den přibližně ve stejnou dobu. Jakmile se užívá
trametinib a dabrafenib v kombinaci, trametinib se podává jednou denně ve stejnou dobu každý den
buď s ranní dávkou, nebo s večerní dávkou dabrafenibu.
Pokud pacient po užití trametinibu zvrací, nemá užít dávku přípravku znovu, ale má užít až další
plánovanou dávku.
Informace o způsobu podání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem naleznete v SmPC dabrafenibu.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem je nutné před zahájením léčby prostudovat
SmPC dabrafenibu. V SmPC dabrafenibu naleznete další informace týkající se upozornění a opatření
spojených s léčbou dabrafenibem.
Testování na přítomnost mutace V600 genu BRAF
Účinnost a bezpečnost trametinibu nebyla stanovena u pacientů s melanomem s negativním výsledkem
testu na přítomnost mutace V600 genu BRAF.
Monoterapie trametinibem ve srovnání s inhibitory BRAF
Monoterapie trametinibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací
V600 genu BRAF nebyla v klinické studii srovnávána s terapií BRAF inhibitorem. Na základě
porovnání mezi studiemi se jeví celkové přežití a přežití bez progrese srovnatelné u trametinibu a
BRAF inhibitoru, avšak celkový podíl odpovědí na léčbu byl nižší u pacientů léčených trametinibem
než u pacientů léčených BRAF inhibitory.
Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s melanomem po progresi onemocnění na léčbě
inhibitorem BRAF
Údaje u pacientů, kteří užívali trametinib v kombinaci s dabrafenibem po předchozí progresi
onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené. Tyto údaje ukazují, že u těchto pacientů bude
účinnost kombinace nižší zváženy u pacientů po předchozí léčbě BRAF inhibitory jiné léčebné možnosti. Pořadí různých typů
léčby u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění na předcházející léčbě inhibitorem BRAF,
nebyla dosud stanovena.
Nové malignity
Nové malignity kožní lokalizace a lokalizace mimo kůži se můžou vyskytovat, když je trametinib
podáván v kombinaci s dabrafenibem.
Kožní malignity
Spinocelulární karcinom Případy cuSCC s dabrafenibem. Spinocelulární karcinom je možné řešit excizí, změna léčby není vyžadována. Více
informací naleznete v SmPC dabrafenibu
Nový primární melanom
U pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy nově
diagnostikovaného primárního melanomu. Případy nového primárního melanomu je možné léčit excizí
a nevyžadují změnu léčby. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu
Malignity mimo kožní lokalizaci
U pacientů s mutacemi v RAS může dabrafenib na základě mechanismu účinku zvyšovat riziko vzniku
malignit mimo kožní lokalizaci. V případě užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem
prostudujte SmPC dabrafenibu dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem.
Hemoragie
U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se vyskytly
hemoragické příhody, včetně závažných hemoragických příhod a fatální hemoragie Pravděpodobnost vzniku těchto příhod u pacientů s nízkým počtem trombocytů stanovena, protože tito pacienti byli z klinických studií vyloučeni. Riziko hemoragie může být zvýšené
při současné antiagregační nebo antikoagulační léčbě. Pokud se hemoragie vyskytne, má být pacient
léčen tak, jak je klinicky indikováno.
Snížení ejekční frakce levé komory
Při léčbě trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno snížení LVEF
selhání a snížení LVEF 2 až 5 měsíců.
Trametinib má být u pacientů s poruchou funkce levé komory užíván s opatrností. Pacienti s dysfunkcí
levé komory, se srdečním selháním třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association, akutním
koronárním syndromem v průběhu posledních 6 měsíců, klinicky významnými nezvládnutými
arytmiemi a nezvládnutou hypertenzí byli vyloučeni z klinických studií a bezpečnost použití
trametinibu u této populace proto není známa. LVEF má být posouzena u všech pacientů před
zahájením léčby trametinibem, jeden měsíc po zahájení léčby a poté po celou dobu léčby v přibližně
3měsíčních intervalech
U pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem se ojediněle objevila akutní, závažná
dysfunkce levé komory srdeční, způsobená myokarditidou. Po ukončení léčby bylo pozorováno úplné
odeznění obtíží. Při zhoršujících se známkách nebo příznacích srdeční dysfunkce mají mít lékaři na
paměti možnost myokarditidy.
Pyrexie
Horečka byla hlášena v klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinaci
s dabrafenibem může být horečka doprovázena těžkým rigorem, dehydratací a hypotenzí, která může v některých
případech vést k akutní renální insuficienci.
Pokud je tělesná teplota pacienta ≥38 °C, léčba trametinibem i dabrafenibem, pokud se používají v kombinacipřípadě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání
antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo acetaminofenon/paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika
nedostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat
známky a příznaky infekce. Pokud horečka ustoupí, lze léčbu zahájit znovu. Pokud je horečka spojena
s dalšími závažnými známkami nebo příznaky, lze léčbu po poklesu horečky a na základě klinického
obrazu znovu zahájit, ale s použitím nižší terapeutické dávky
Hypertenze
V souvislosti s trametinibem užívaným v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno
zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní být měřen před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena
odpovídající standardní terapií.
Intersticiální plicní onemocnění
V klinické studii fáze III se u 2,4 % intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida, všech pět pacientů muselo být hospitalizováno.
Medián doby do prvního výskytu intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy byl 160 dní
v kombinaci s dabrafenibem u < 1 % intersticiální plicní onemocnění
Léčbu trametinibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém sledování u pacientů se suspektním
intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně pacientů s novými nebo
progresivními plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek
nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů s diagnostikovaným
intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou V případě užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se může pokračovat v podávání
dabrafenibu ve stejné dávce.
Poruchy vidění
U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se můžou objevit
poruchy spojené s narušeným viděním, včetně odchlípení pigmentového epitelu sítnice a okluze
retinální žíly. V klinických studiích s trametinibem byly hlášeny příznaky jako rozmazané vidění,
snížená ostrost a další projevy spojené s viděním u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem hlášeny případy uveitidy a
iridocyklitidy.
Trametinib se nedoporučuje podávat pacientům s okluzí retinální žíly v anamnéze. Bezpečnost
trametinibu nebyla stanovena u jedinců s predispozičními faktory pro okluzi retinální žíly, včetně
nezaléčeného glaukomu nebo okulární hypertenze, nezaléčené hypertenze, nezaléčeného diabetu nebo
hyperviskózního nebo hyperkoagulačního syndromu v anamnéze.
Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je
zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, je doporučeno okamžité provedení
oftalmologického vyšetření. V případě diagnózy odchlípení pigmentového epitelu sítnice je třeba
upravit dávkování trametinibu podle tabulky 3 prostudujte SmPC dabrafenibu, bod 4.4. U pacientů, u nichž je diagnostikována okluze retinální žíly,
má být léčba trametinibem trvale ukončena. Změna dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci
s trametinibem po stanovení diagnózy okluze retinální žíly nebo odchlípení retinálního pigmentu není
vyžadována. Změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem po stanovení diagnózy
uveitidy není vyžadována.
Vyrážka
Vyrážka byla pozorována u přibližně 60 % pacientů ve studiích s trametinibem v monoterapii a u
přibližně 24 % pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem těchto případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení podávání trametinibu nebo
snížení dávky.
Rhabdomyolýza
Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívajících trametinib v monoterapii nebo v kombinaci
s dabrafenibem trametinibem. V závažnějších případech byla nutná hospitalizace, přerušení nebo úplné ukončení
podávání trametinibu nebo kombinace trametinibu a dabrafenibu. Známky či příznaky rhabdomyolýzy
vyžadují odpovídající klinické zhodnocení a indikovanou léčbu.
Selhání ledvin
V klinických studiích bylo u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem zjištěno
selhání ledvin. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu
Pankreatitida
V klinických studiích byla u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem hlášena
pankreatitida. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu
Účinky na játra
V klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem hlášeny jaterní nežádoucí účinky. Doporučuje se, aby u pacientů léčených trametinibem bylo
prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců po zahájení léčby
trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem. V monitorování jaterních funkcí je
možno následně pokračovat podle klinické potřeby.
Porucha funkce jater
Protože metabolismus a vylučování žlučí jsou primárními cestami vylučování trametinibu, je při
podávání trametinibu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater zapotřebí opatrnost
Hluboká žilní trombóza
Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza se můžou vyskytnout v průběhu užívání trametinibu buď
v monoterapii, nebo v kombinaci s dabrafenibem. Pokud se u pacientů objeví symptomy plicní
embolie nebo hluboké žilní trombózy, jako jsou dušnost, bolest na hrudi nebo otok rukou či nohou,
musí ihned vyhledat lékařskou pomoc. V případě život ohrožující plicní embolie léčbu trametinibem a
dabrafenibem trvale ukončete.
Závažné kožní nežádoucí reakce
U pacientů užívajících kombinaci dabrafenib/trametinib byly hlášeny případy závažných kožních
nežádoucích reakcí a systémovými symptomy před zahájením terapie poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a v průběhu léčby pečlivě
sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující vznik SCAR, je nutné léčbu dabrafenibem
a tramentinibem ukončit.
Gastrointestinální poruchy
U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a nebo v kombinaci s dabrafenibem hlášeny kolitidy a gastrointestinální perforace, a to včetně případů s fatálními následky. Při léčbě
trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem je zapotřebí zvýšené opatrnosti u
pacientů s rizikovými faktory pro gastrointestinální perforaci, včetně divertikulitidy v anamnéze,
metastáz v gastrointestinálním traktu a současného užívání léčivých přípravků se známým rizikem
gastrointestinální perforace.
Sarkoidóza
U pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy sarkoidózy
většinou postihující kůži, plíce, oči a lymfatické uzliny. Ve většině případů se v léčbě trametinibem a
dabrafenibem pokračovalo. V případě diagnózy sarkoidózy je třeba zvážit příslušnou léčbu. Je důležité
neinterpretovat sarkoidózu chybně jako progresi onemocnění.
Hemofagocytující lymfohistiocytóza
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem
pozorována hemofagocytující lymfohistiocytóza s dabrafenibem je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud se HLH potvrdí, musí být podávání
trametinibu a dabrafenibu přerušeno a zahájena léčba HLH.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky jiných léčivých přípravků na trametinib
Vzhledem k tomu, že trametinib je metabolizován především deacetylací za pomoci hydrolytických
enzymů jinými látkami přes metabolické interakce hydrolytických enzymů nelze vyloučit a mohou mít vliv na expozici trametinibu.
Trametinib je in-vitro substrátem efluxního transportéru P-gp. Protože nelze vyloučit, že silná inhibice
jaterního P-gp může vést ke zvýšení hladin trametinibu, doporučuje se obezřetnost při současném
podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory P-gp ritonavir, chinidin, itrakonazol
Účinky trametinibu na jiné léčivé přípravky
Jak vyplývá z in vitro a in vivo údajů, není pravděpodobné, že by trametinib významně ovlivňoval
farmakokinetiku jiných léčivých přípravků prostřednictvím interakce s CYP enzymy nebo
s transportéry pitavastatinu2hodinovým odstupem
Na základě klinických údajů se neočekává ztráta účinnosti hormonální antikoncepce při současném
podávání s trametinibem v monoterapii
Léčba v kombinaci s dabrafenibem
Informace o interakcích při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem naleznete v bodech 4.4 a
4.5 v SmPC dabrafenibu.
Vliv potravy na trametinib
Pacienti mají užívat trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem alespoň jednu hodinu
před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, vzhledem k vlivu jídla na absorpci trametinibu 5.2
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Pacientky ve fertilním věku musí být informovány, že mají v průběhu léčby trametinibem a po dobu
16 týdnů po ukončení léčby používat účinné antikoncepční metody.
Užívání s dabrafenibem může snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto se má při užívání
trametinibu v kombinaci s dabrafenibem použít alternativní metoda antikoncepce metoda antikoncepce
Těhotenství
Odpovídající kontrolované studie s trametinibem u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Pokud je trametinib užíván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby
trametinibem, musí být informována o možném riziku pro plod.
Kojení
Není známo, zda se trametinib vylučuje do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka
vylučuje mnoho léčivých přípravků, nelze riziko pro kojené dítě vyloučit. Trametinib se nemá podávat
kojícím matkám. Rozhodnutí, zda kojení přerušit, nebo zda přerušit léčbu trametinibem, je třeba učinit
s přihlédnutím k prospěchu kojení pro dítě a prospěchu z léčby pro ženu.
Fertilita
Údaje pro trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem týkající se člověka nejsou
k dispozici. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny, ale byly pozorovány nežádoucí účinky na
samičí pohlavní orgány
Muži užívající trametinib v kombinaci s dabrafenibem
Účinky dabrafenibu na spermatogenezi byly pozorovány u zvířat, kterým byl podáván dabrafenib.
Pacienti riziku narušení spermatogeneze, které může být ireversibilní. Další informace jsou uvedeny v SmPC
dabrafenibu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Trametinib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při zvažování, zda je pacient schopen
provádět činnosti, které vyžadují úsudek a motorické nebo kognitivní schopnosti, je třeba vzít v úvahu
klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků trametinibu. Pacienti mají být poučeni o možné
únavě, závratích a potížích se zrakem, které mohou tyto činnosti ovlivnit.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost trametinibu v monoterapii byla hodnocena ve studiích MEK114267, MEK113583 a
MEK111054 u celkové populace 329 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem
s mutací V600 genu BRAF léčených trametinibem v dávce 2 mg jednou denně. Z těchto pacientů jich
bylo 211 léčeno trametinibem pro melanom s mutací V600 genu BRAF v randomizované otevřené
studii fáze III MEK114267 dermatitidu.
Bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se hodnotila u celkové populace 1076 pacientů
s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF, pacientů
po kompletní resekci melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF s pokročilým NSCLC s mutací V600 genu BRAF léčených trametinibem v dávce 2 mg jednou denně a
dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně. Z těchto pacientů jich bylo 559 léčeno kombinací pro
melanom s mutací V600 genu BRAF ve dvou randomizovaných studiích fáze III, MEKmelanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF, po kompletní chirurgické resekci, v randomizované
studii fáze III BRF115532 V600 genu BRAF v multikohortové, nerandomizované studii fáze II BRF113928
Nejčastější nežádoucí účinky horečka, únava, nauzea, zimnice, bolest hlavy, průjem, zvracení, bolest kloubů, a vyrážka.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky v souvislosti s trametinibem zaznamenané v klinických studiích a v rámci sledování
po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže v tabulce pro monoterapii trametinibem pro trametinib v kombinaci s dabrafenibem
Nežádoucí účinky jsou shrnuty níže podle tříd orgánových systémů MedDRA.
Ke klasifikaci četnosti byla použita následující konvence:
Velmi časté Časté 1/100 až < Méně časté 1/1 000 až < Vzácné 1/10 000 až < 1/1 Není známo Zařazení do jednotlivých kategorií bylo provedeno na základě absolutních četností v klinických
studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uváděny sestupně dle závažnosti.
Tabulka 4 Nežádoucí účinky při monoterapii trametinibem
Třídy orgánových systémů Četnost Infekce a infestace Časté
Folikulitida
Paronychium
Celulitida
Pustulózní vyrážka
Poruchy krve a lymfatického
systému Časté Anemie
Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivitaa
Poruchy metabolismu a
výživy Časté Dehydratace
Poruchy oka
Časté
Rozmazané vidění
Periorbitální edém
Poruchy vidění
Méně časté
Chorioretinopatie
Edém papily
Odchlípení sítnice
Okluze retinální žíly
Srdeční poruchy Časté
Dysfunkce levé komory
Snížení ejekční frakce
Bradykardie
Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy Velmi časté
Hypertenze
Hemoragieb
Časté Lymfedém
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel Dušnost
Časté Pneumonitida
Méně časté Intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Průjem
Nauzea
Zvracení
Zácpa
Bolest břicha
Sucho v ústech
Časté Stomatitida
Méně časté Gastrointestinální perforace
Kolitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Vyrážka
Akneiformní dermatitida
Suchá kůže
Pruritus
Alopecie
Časté
Erytém
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
Kožní fisury
Popraskaná kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně Méně časté Rhabdomyolýza
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Únava
Periferní edém
Pyrexie
Časté
Edém obličeje
Zánět sliznic
Astenie
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení AST
Časté
Zvýšení ALT
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Zvýšení kreatinkinázy v krvi
a Může se projevit symptomy, jako je horečka, vyrážka, vzestup jaterních transamináz a poruchy zraku
b Nežádoucí účinky zahrnují, ale nejen: epistaxi, hematochezii, krvácení z dásní, hematurii a krvácení z rekta,
krvácení z hemoroidů, krvácení ze žaludku, vaginální krvácení, krvácení ze spojivek, intrakraniální a
postprocedurální krvácení
Tabulka 5 Nežádoucí účinky při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem
Třídy orgánových systémů Četnost Infekce a infestace
Velmi časté Nazofaryngitida
Časté
Infekce močových cest
Celulitida
Folikulitida
Paronychium
Pustulózní vyrážka
Novotvary benigní, maligní a
nespecifikované a polypůČasté
Spinocelulární karcinoma
Papilomb
Seboroická keratóza
Méně časté Nový primární melanomc Akrochordon Poruchy krve a lymfatického
systému Časté
Neutropenie
Anemie
Trombocytopenie
Leukopenie
Poruchy imunitního systému Méně časté
Hypersenzitivitad
Sarkoidóza
Vzácné Hemofagocytující lymfohistiocytóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Časté
Dehydratace
Hyponatremie
Hypofosfatemie
Hyperglykemie
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Závratě
Poruchy oka
Časté
Rozmazané vidění
Poruchy vidění
Uveitida
Méně časté
Chorioretinopatie
Odchlípení sítnice
Periorbitální edém
Srdeční poruchy
Časté Snížení ejekční frakce
Méně časté Bradykardie
Není známo Myokarditida
Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze Hemoragiee
Časté Hypotenze Lymfedém
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Dušnost
Méně časté Pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Abdominální bolestf
Zácpa
Průjem
Nauzea
Zvracení
Časté Sucho v ústech Stomatitida
Méně časté Pankreatitida Kolitida
Vzácné Gastrointestinální perforace
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Suchá kůže
Pruritus
Vyrážka
Erytémg
Časté
Akneiformní dermatitida
Aktinická keratóza
Noční pocení
Hyperkeratóza
Alopecie
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
Kožní léze
Hyperhidróza
Panikulitida
Kožní fisury
Fotosenzitivita
Není známo
Stevensův-Johnsonův syndrom
Léková reakce s eozinofilií a
systémovými symptomy
Generalizovaná exfoliativní
dermatitida
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně Velmi časté
Artralgie
Myalgie
Bolest končetin
Svalové spazmyh
Poruchy ledvin a močových
cest Méně časté
Renální selhání
Nefritida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Únava
Zimnice
Astenie
Periferní otok
Horečka
Onemocnění podobné chřipce
Časté Zánět sliznice Otok obličeje
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení ALT Zvýšení AST
Časté
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Zvýšení gamaglutamyltransferázy
Zvýšení kreatinkinázy v krvi
a Spinocelulární karcinom b Papilom, kožní papilom
c Maligní melanom, metastazující maligní melanom, povrchově se šířící melanom stadia III
d Včetně hypersenzitivity na přípravek
e Krvácení z různých míst, včetně intrakraniálního krvácení a fatálního krvácení
f Bolest v epigastriu a v hypogastriu
g Erytém, generalizovaný erytém
h Svalové spazmy, muskuloskeletální ztuhlost
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nové malignity
Nové malignity kožní lokalizace a lokalizace mimo kůži se můžou objevit, když je trametinib užíván
v kombinaci s dabrafenibem. Více podrobností naleznete v SmPC dabrafenibu.
Hemoragie
U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se vyskytly
hemoragické příhody, včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií. Většina
krvácivých příhod byla mírná. Fatální intrakraniální hemoragie se objevily u celkové populace při
užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u <1 % prvních hemoragických příhod pro kombinaci trametinibu a dabrafenibu byl 94 dní ve studiích fáze III
týkajících se melanomu a 75 dní ve studii u pacientů s NSCLC, kteří již dostávali předchozí
protinádorovou terapii.
Riziko hemoragie může být zvýšené při současné antiagregační a antikoagulační léčbě. Pokud se
hemoragie vyskytne, pacient má být léčen tak, jak je klinicky indikováno
Snížení ejekční frakce levé komory
Při léčbě trametinibem v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno snížení LVEF.
V klinických studiích byl medián doby do prvního výskytu dysfunkce levé komory, srdečního selhání
a snížení LVEF 2 až 5 měsíců. V celkové populaci pacientů užívajících trametinib v kombinaci s
dabrafenibem byly hlášeny případy snížení LVEF u 6 % asymptomatická a reverzibilní. Pacienti s LVEF nižším než místní dolní hranice normy nebyli do
klinické studie s trametinibem zařazováni. U pacientů se stavy, které mohou ovlivnit funkci levé
komory, má být trametinib používán s opatrností
Horečka
Při léčbě trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem v klinických studiích byla hlášena
horečka, nicméně výskyt a závažnost horečky byly vyšší v kombinované terapii. Více viz body 4.4 a
4.8 SmPC dabrafenibu.
Účinky na játra
V klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinované léčbě s dabrafenibem byly
hlášeny nežádoucí účinky na játra - nejčastěji zvýšení ALT a AST, většinou stupně závažnosti 1 nebo
2. Více než 90 % těchto nežádoucích účinků na játra se vyskytlo během prvních 6 měsíců léčby
trametinibem v monoterapii. Nežádoucí účinky na játra byly zjištěny v klinických studiích, ve kterých
byli pacienti monitorováni každé čtyři týdny. Doporučuje se, aby u pacientů léčených trametinibem
v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé
čtyři týdny po dobu 6 měsíců. V monitorování jaterních funkcí je možno dále pokračovat podle
klinické potřeby
Hypertenze
V souvislosti s trametinibem užívaným v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno
zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní. Krevní tlak má být měřen
před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající
standardní terapií
Intersticiální plicní onemocnění
U pacientů léčených trametinibem nebo kombinací s dabrafenibem se může objevit intersticiální plicní
onemocnění nebo pneumonitida. Léčbu trametinibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém
sledování u pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně
pacientů s novými nebo progresivními plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost,
hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů
s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou
Poruchy vidění
U pacientů užívajících trametinib byly pozorovány poruchy spojené s narušeným viděním, včetně
odchlípení pigmentového epitelu sítnice a okluze retinální žíly. V klinických studiích s trametinibem
byly hlášeny příznaky jako rozmazané vidění, snížená ostrost a další projevy spojené s viděním body 4.2 a 4.4
Vyrážka
Vyrážka byla pozorována u přibližně 60 % pacientů užívajících trametinib v monoterapii a u přibližně
24 % pacientů užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem v celkové populaci. Většina těchto
případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení podávání trametinibu nebo snížení
dávky
Rhabdomyolýza
U pacientů užívajících trametinib samotný nebo v kombinaci s dabrafenibem byla hlášena
rhabdomyolýza. Známky a příznaky rhabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické vyšetření a
indikovanou léčbu
Pankreatitida
U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byla hlášena pankreatitida. Více viz
SmPC dabrafenibu.
Renální selhání
U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno renální selhání. Více viz
SmPC dabrafenibu.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
V klinické studii fáze III s trametinibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím
melanomem Podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky, byl podobný u
jedinců ve věku < 65 let jako u jedinců ve věku ≥ 65 let. U pacientů ve věku ≥ 65 let byla větší
pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků, které vedly k trvalému ukončení léčby, snížení dávky a
přerušení léčby, než u pacientů ve věku < 65 let.
V celkové populaci léčené trametinibem v kombinaci s dabrafenibem nežádoucí účinky, byl podobný u skupiny pacientů ve věku < 65 let a u skupiny pacientů ve
věku ≥ 65 let ve všech studiích. U pacientů ≥ 65 let vedly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí
účinky s větší četností k trvalému vysazení léčivého přípravku, snížení dávky a přerušení léčby, než u
pacientů < 65 let.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování bod 5.2body 4.2 a 4.4
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování třeba u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater používat s opatrností
Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s metastázami v mozku
Bezpečnost a účinnost kombinace trametinibu s dabrafenibem byla hodnocena v multikohortové,
otevřené studii fáze II u pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, který metastazoval do
mozku. Bezpečnostní profil pozorovaný u těchto pacientů se zdá být stejný jako integrovaný
bezpečnostní profil kombinace trametinibu s dabrafenibem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
V klinických studiích s trametinibem v monoterapii byl hlášen jeden případ náhodného předávkování,
a to jednotlivou dávkou 4 mg. Po tomto předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.
V klinických studiích s kombinací trametinibu a dabrafenibu bylo hlášeno 11 případů předávkování
trametinibem trametinibem není k dispozici žádná specifická léčba. V případě předávkování je třeba zahájit
podpůrnou léčbu a odpovídající monitoraci pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, inhibitory mitogenem aktivované
proteinkinázy Mechanismus účinku
Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor aktivace mitogenem aktivované,
mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem nádorů je tato kaskáda často aktivována zmutovanými formami BRAF, který aktivuje MEK.
Trametinib inhibuje aktivaci MEK vyvolanou BRAF a inhibuje aktivitu MEK kinázy. Trametinib
inhibuje růst buněčných linií melanomu s V600 mutací genu BRAF a na zvířecích modelech vykazuje
protinádorový účinek u melanomu s mutací V600 genu BRAF.
Kombinace s dabrafenibem
Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace v genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci
RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK
a RAF, a kombinace těchto inhibitorů tedy poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz.
Kombinace trametinibu s dabrafenibem ukázala protinádorovou aktivitu v buněčných liniích in vitro
pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF a oddaluje vznik rezistence in vivo v buňkách melanomu
xenograftů pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF.
Stanovení mutace genu BRAF
Před zahájením léčby trametinibem nebo kombinace s dabrafenibem musí být u pacientů potvrzena
pozitivní mutace V600 genu BRAF pomocí validovaného testu.
V klinických studiích bylo testování mutace V600 genu BRAF za použití testu mutace BRAF
prováděno centrálně na co nejčerstvějších dostupných vzorcích tumoru. Primární tumor nebo tumor
z metastatického ložiska byl testován metodou validované polymerázové řetězové reakce vyvinuté společností Response Genetics Inc. Test byl specificky navržen k odlišení mezi mutacemi
V600E a V600K. K zařazení do studie byli vhodní pouze pacienti s pozitivní mutací V600E nebo
V600K genu BRAF.
Všechny vzorky od pacientů byly následně znovu testovány za použití validovaného testu bioMerieux
alelu provedená na DNA extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité v parafinu
senzitivitou DNA extrahované z FFPE tkáňových blokůdvousměrnou sekvenční analýzou dle Sangera prokázaly, že tento test rovněž detekoval méně častou
mutaci V600D a V600E/K601E genu BRAF s nižší senzitivitou. U vzorků z neklinických i klinických
studií následně sekvenovány s použitím referenční metody, byla specifita této zkoušky 94 %.
Farmakodynamické účinky
Trametinib snižuje množství fosforylovaných ERK v melanomových buněčných liniích s mutací genu
BRAF a v melanomových xenograftových modelech.
U pacientů s melanomem s pozitivní mutací genů BRAF a NRAS vedlo podávání trametinibu ke
změnám v nádorových biomarkerech včetně inhibice fosforylovaných ERK, inhibice Ki67 buněčné proliferacekoncentrace trametinibu pozorované po podání opakované dávky 2 mg jednou denně překračují v
24hodinovém dávkovacím intervalu cílovou preklinickou koncentraci, čímž je zajištěna trvalá inhibice
MEK dráhy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Neresekovatelný nebo metastazující melanom
V klinických studiích byli hodnoceni pouze pacienti s kožním melanomem. Účinnost u pacientů
s očním nebo slizničním melanomem nebyla hodnocena.
• Trametinib v kombinaci s dabrafenibem
Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni
Účinnost a bezpečnost doporučené dávky trametinibu s dabrafenibem metastazujícím melanomem s mutací V600 v genu BRAF byla hodnocena ve dvou studiích fáze III a
v jedné podpůrné studii fáze I/II.
MEK115306 MEK115306 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, porovnávající kombinaci
dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibem a placebem v první linii terapie u pacientů
s neresekovatelným mutací V600E/K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese free survival, PFSOS
Všech 423 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to na léčbu kombinovanou terapií dabrafenibem medián věku činil 56 let onemocnění IVM1c. Většina subjektů měla LDH ≤ ULN Oncology Groupsubjektů měla mutaci V600E v genu BRAF v mozku.
Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny
v tabulce 6. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o
měsíců delší než u monoterapie dabrafenibem 32 % u kombinace oproti 27 % u monoterapie dabrafenibem Kaplan-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let celkového přežití byla 40 % CI: 25,0; 41,0laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % 14 % laktátdehydrogenázy na počátku.
Tabulka 6 Výsledky celkového přežití ve studii MEK115306
OS analýza
Dabrafenib +
Trametinib
Dabrafenib +
Placebo
Dabrafenib +
Trametinib
Dabrafenib+
Placebo
Počet pacientů
Zemřelí
Odhad OS Medián Poměr rizika
0,0,P-hodnota 0,011 NA
Odhad celkového
přežití, % CIDabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Pro 1 rok 74 Pro 2 roky 52 Pro 3 roky 43 Pro 4 roky 35 Pro 5 let 32 NR = Nedosáhnuto, NA = Neuplatněno
Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití pro studii MEK115306
Funkce ohadovaného přežití
0,0,0,0,0,1,Čas od randomizace 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 Dabrafenib + Placebo
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Ohrožené subjekty:
Zlepšení u primárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po
dobu 5-ti let ve srovnání s monoterapií dabrafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u celkového
podílu odpovědí na léčbu s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií dabrafenibem
Tabulka 7 Výsledky účinnosti ve studii MEK115306
Primární analýza
26. 8. 2013Aktualizovaná analýza
12. 1. 20155-ti letá analýza
10. 12. 2018Cílový
parametr
Dabrafenib
+
Trametinib
Dabrafenib
+
Placebo
Dabrafenib
+
Trametinib
Dabrafenib
+
Placebo
Dabrafenib
+
Trametinib
Dabrafenib
+
Placebo
PFSa
Progrese
onemocnění
nebo úmrtí, n
102 Medián PFS
CI9,8,11,8,10,8,Poměr rizika
0,0,0, P-hodnota 0,035 < 0,001f NA
ORRb %
ORR rozdíl
15e
15e
NA
P-hodnota 0,0015 0,0014f NA
DoRc Medián
9,2d
10,2d
12,
10,
12,
10,a – Přežití bez progrese b – Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + Parciální odpověď
c – Trvání odpovědi
d – V čase hlášení většina e – ORR rozdíl počítán na základě nezaokrouhleného ORR výsledku
f – Aktualizovaná analýza nebyla předem naplánována a p-hodnota nebyla upravena pro vícenásobné
testování
NR = Nedosáhnuto
NA = Neuplatněno
MEK116513 Studie MEK116513 kombinaci dabrafenibu a trametinibu s vemurafenibem v monoterapii u neresekovatelného nebo
metastazujícícho melanomu s pozitivní mutací V600 v genu BRAF. Primárním cílovým parametrem
studie bylo celkové přežití stratifikovány podle hladiny laktátdehydrogenázy ULN
Všech 704 subjektů bylo randomizováno 1:1, a to buď na léčbu kombinovanou terapií, nebo na
léčbu vemurafenibem. Většina subjektů byla kavkazské rasy medián věku činil 55 let onemocnění IVM1c. U většiny subjektů bylo LDH ≤ ULN viscerální postižení
Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny
v tabulce 8. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o
měsíců delší než medián OS u monoterapie vemurafenibem letým přežitím 36 % u kombinace oproti 23 % u monoterapie vemurafenibem Zdá se, že Kaplan-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let 5-ti letá míra celkového přežití byla 46 % oproti 28 % hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % terapií oproti 10 % hladinou laktátdehydrogenázy na počátku.
Tabulka 8 Výsledky celkového přežití ve studii MEK116513
OS analýza
5-ti letá OS analýza
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Počet pacientů
Zemřelí
Odhad OS Medián 18,26,17,Poměr rizika
0,0,P-hodnota <0,001 NA
Odhad celkového
přežití, % CIDabrafenib + Trametinib
Vemurafenib
Pro 1 rok 72 Pro 2 roky 53 Pro 3 roky 44 Pro 4 roky 39 Pro 5 let 36 NR = Nedosáhnuto, NA = Neuplatněno
Obrázek 2 Kaplan-Meierovy křivky aktualizovaných analýz celkového přežití studie
MEK
Dabrafenib + Trametinib
0,0,0,0,0,1,Čas od randomizace 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 Ohrožené ssubjekty
Vemurafenib
352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 Funkce předpokládaného přežití
Vemurafenib
Dabrafenib + Trametinib
Zlepšení u sekundárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po
dobu 5-ti let ve srovnání s monoterapií vemurafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u ORR a delší
DoR bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií vemurafenibem
Tabulka 9 Výsledky účinnosti ve studii MEK116513
Primární analýza
17. 4. 20145-ti letá analýza
8. 10. 2018Cílový parametr Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
PFSa
Progrese onemocnění nebo
úmrtí,
n 166 Medián PFS 11,7,12,7,Míra rizika
0,0, P-hodnota < 0,001 NA
ORRb %
ORR rozdíl
NA
P-hodnota 0,0005 NA
DoRc Medián
13,8d
7,5d
13,
8,a – Přežití bez progrese b – Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + Parciální odpověď
c – Trvání odpovědi
d – V čase hlášení většina hodnocených odpovědí ještě stále probíhala
NR = Nedosáhnuto
NA = Neuplatněno
Předchozí léčba BRAF inhibitorem
Údaje o pacientech užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem, u nichž došlo k progresi
onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené.
Část B studie BRF113220 zahrnovala kohortu 26 pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF
inhibitorem. Kombinace trametinibu v dávce 2 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg
vykazovala omezenou klinickou aktivitu u pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem
byl 3,6 měsíce z monoterapie dabrafenibem na léčbu kombinací trametinibu 2 mg jednou denně s dabrafenibem
150 mg dvakrát denně v části C této studie. Výskyt odpovědí u těchto pacientů byl 13 % 27,0
Pacienti s metastázami v mozku
Účinnost a bezpečnost kombinace trametinibu s dabrafenibem u pacientů s melanomem s mutací
v genu BRAF, který metastazoval do mozku, byla studována v nerandomizované, otevřené,
multicentrické studii fáze II • Kohorta A: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s asymptomatickými
metastázami v mozku bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem nebo 1.
• Kohorta B: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s dříve léčenými
asymptomatickými metastázami v mozku a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta C: pacienti s melanomem s mutací V600D/K/R v genu BRAF s asymptomatickými
metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním
stavem 0 nebo 1.
• Kohorta D: pacienti s melanomem s mutací V600D/E/K/R v genu BRAF se symptomatickými
metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním
stavem 0, 1 nebo 2.
Primárním cílovým parametrem studie byla intrakraniální odpověď v kohortě A, definovaná jako podíl
pacientů s potvrzenou intrakraniální odpovědí, vyhodnocený zkoušejícím dle RECIST Evaluation Criteria in Solid Tumorszkoušejícím vyhodnocené intrakraniální odpovědi v kohortě B, C a D. Vzhledem k malé velikosti
vzorku a s ohledem na zvolený 95% interval spolehlivosti by výsledky v kohortách B, C a D měly být
interpretovány s opatrností. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.
Tabulka 10 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími ve studii COMBI-MB
Léčení pacienti
Cílový parametr Kohorta A
n=Kohorta B
n=Kohorta C
n=Kohorta D
n=Podíl intrakraniálních odpovědí, % 59%
56%
44%
59%
Trvání intrakraniální odpovědi, medián, měsíce 6,7,8,4,Celkový podíl odpovědí, % 59%
56%
44%
65%
Přežití bez progrese onemocnění, medián, měsíce 5,7,3,5,Celkové přežití, medián, měsíce 10,24,10,11,CI = Interval spolehlivosti
NR = Nedosáhnuto
• Trametinib v monoterapii
Pacienti dříve neléčení
Účinnost a bezpečnost trametinibu byla hodnocena u pacientů s neresekovatelným
nebo metastazujícím melanomem s mutací genu BRAF studii fáze III
Pacienti metastazující onemocnění [populace podle léčebného záměru, Intent to Treat randomizováni 2:1 buď do ramene s trametinibem v dávce 2 mg jednou denně nebo do ramene
s chemoterapií Léčba u všech pacientů pokračovala do progrese onemocnění, úmrtí nebo vysazení léčby.
Primárním cílovým parametrem studie bylo hodnocení účinnosti trametinibu v porovnání
s chemoterapií se zaměřením na PFS u pacientů s pokročilým/metastazujícím melanomem s pozitivní
mutací V600E/K genu BRAF bez anamnézy mozkových metastáz primární populace k hodnocení účinnosti. Sekundární cílové parametry byly PFS u ITT populace a
OS, ORR a DoR u primární populace k hodnocení účinnosti a u ITT populace. Pacientům v rameni
s chemoterapií bylo po nezávislém potvrzení progrese onemocnění umožněno přejít do ramene
s trametinibem. Z pacientů v rameni s chemoterapií, u kterých byla potvrzena progrese onemocnění,
přešlo celkem 51
Výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami v primární populaci k hodnocení účinnosti a
v ITT populaci vyrovnané. V ITT populaci bylo 54 % mužů a všichni byli běloši. Medián věku činil
54 let mozkové metastázy v anamnéze. Většina pacientů BRAF a 12 % pacientů mělo mutaci V600K genu BRAF. Většina pacientů žádnou předchozí chemoterapii pro pokročilé nebo metastazující onemocnění.
Výsledky účinnosti v primární populaci k hodnocení účinnosti byly shodné s výsledky v ITT populaci,
z tohoto důvodu jsou v tabulce 11 uvedeny pouze výsledky účinnosti pro ITT populaci. Kaplan-
Meierovy křivky OS hodnoceného zkoušejícími na obrázku 3.
Tabulka 11 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími
Cílový parametr Trametinib Chemoterapiea
Přežití bez progrese Medián PFS 4,1,Poměr rizik
P-hodnota
0,< 0,Celkový podíl odpovědí na léčbu
22 ITT = Populace podle léčebného záměru survivala Chemoterapie – skupina zahrnovala pacienty léčené dakarbazinem týdny nebo paklitaxelem v dávce 175 mg/m2 každé 3 týdny.
V podskupině pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600K byly výsledky PFS shodné
Dodatečná analýza OS byla provedena na základě údajů, které byly k dispozici k 20. květnu 2013, viz
tabulka 12.
V říjnu 2011 přešlo 47 % pacientů z původní léčby na léčbu trametinibem, zatímco v květnu 2013 to
bylo 65 % pacientů.
Tabulka 12 Údaje o přežití pacientů z primární a post-hoc analýzy
Ukončení
sběru dat k
Léčba Počet
úmrtí
Medián
měsíců OS
Poměr rizik
Procento
přežití po
12 měsících
26. říjnu 2011 Chemoterapie
29 0,54 NR
Trametinib
35 20. květnu
Chemoterapie
67 0,78 50 Trametinib
137 17,461NR = nebylo dosaženo
Obrázek 3 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití Vysvětlivky: Proportion alive: Poměr přežívajících pacientů; Time from randomization randomizace pacientů
Předchozí léčba BRAF inhibitory
Do klinické studie fáze II s jedním ramenem, která byla navržena k hodnocení objektivního podílu
odpovědí na léčbu, bezpečnosti a farmakokinetiky po podání trametinibu v dávce 2 mg jednou denně u
pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivními mutacemi V600E, V600K nebo V600D genu
BRAF byly zařazeny dvě oddělené kohorty pacientů: kohorta A: pacienti po předchozí léčbě BRAF
inhibitorem s předchozí léčbou nebo bez další předchozí léčby, kohorta B: pacienti po alespoň jedné
předchozí chemoterapii nebo imunoterapii, bez předchozí léčby BRAF inhibitorem.
V kohortě A v této studii nebyla prokázána klinická účinnost trametinibu u pacientů, u kterých došlo
k progresi onemocnění po předchozí léčbě BRAF inhibitorem.
Adjuvantní léčba melanomu stadia III
BRF115532 Účinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla hodnocena v multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s kožním
melanomem stadia III mutací V600 E/K genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.
Pacienti byli randomizováni 1:1 tak, že dostávali buď kombinovanou léčbu dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denněbylo podmíněno kompletní chirurgickou resekcí melanomu s kompletní lymfadenektomií provedenou
do 12 týdnů před randomizací. Pacienti s jakoukoli předchozí systémovou protinádorovou léčbou,
včetně radioterapie, nemohli být do studie zařazeni. Pacienti s anamnézou předchozí malignity mohli
být do studie zařazeni, pokud splnili podmínku alespoň 5 let bez známek onemocnění. Pacienti s
malignitami s potvrzenou aktivační mutací RAS nemohli být do studie zařazeni. Pacienti byli
stratifikováni dle typu mutace genu BRAF před operací ulceracefree survivalnebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Radiologické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 3 měsíce první
dva roky a poté každých 6 měsíců až do prokázání prvního relapsu. Sekundární cílové parametry
zahrnují celkové přežití survival
Celkový počet 870 pacientů byl randomizován do 2 ramen: kombinovaná léčba bylo ≥65 let18 % pacientů mělo postižení lymfatických uzlin, identifikovatelné pouze mikroskopicky a primární
nádor bez ulcerace. Většina pacientů analýzy byl medián trvání doby sledování 2,83 roky v rameni pacientů užívajících kombinovanou léčbu dabrafenib a trametinib a 2,75 roky
v rameni pacientů užívajících placebo.
Výsledky primární analýzy RFS jsou prezentovány v tabulce 13. Studie prokázala statisticky
významný rozdíl pro primární výsledek RFS mezi léčebnými rameny, medián RFS byl 16.6 měsíců
v rameni s placebem, v rameni s kombinovanou léčbou dosud nebyl dosažen spolehlivosti: podskupin pacientů, včetně věku, pohlaví a rasy. Výsledky byly také konzistentní napříč
stratifikačními faktory pro stupeň onemocnění a typ mutace V600 genu BRAF.
Tabulka 13 Délka přežití bez relapsu
Dabrafenib + Trametinib Placebo
RFS parametr n=438 n=Počet příhod, n Rekurence
Relaps s distálními metastázami
Úmrtí
166 163 103 248 247 133 Medián NE
16,Poměr rizik[1]
P-hodnota[2]
0,1,53×10-Výskyt RFS po jednom roce Výskyt RFS po dvou letech Výskyt RFS po třech letech [1] Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Pikeho modelu.
[2] p-hodnota je získána z dvoustranného stratifikovaného log-rank testu stupně onemocnění – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – a typy mutace V600 genu BRAF– V600E vs. V600KNE = nelze odhadnout
Na základě dat aktualizovaných o následné 29 měsíční sledování, porovnaných s primární analýzou
HR 0,51 48, 58
Obrázek 4 Kaplan-Meierovy křivky RFS ve studii BRF115532 výsledky
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,Doba od randomizace 20 22 24 14 16 18 8 10 12 6 0 2 4 46 48 50 40 42 44 34 36 38 32 26 28 30 72 74 76 66 68 70 60 62 64 58 Poměr přežívajících pacientů a pacientů bez relapsu
54 56 78 281 275 262 335 324 298 381 372 354 391 438 413 405 210 204 202 221 217 213 233 229 228 236 256 249 242 17 8 6 80 45 38 133 109 92 156 199 195 176 2 0 178 175 168 204 199 185 263 243 219 280 432 387 322 137 136 133 143 140 139 151 147 146 157 166 164 158 13 1 1 56 35 26 99 80 69 115 133 132 121 2 0 Dabrafenib + Trametinib Placebo Počet sledovaných subjektů
Dabrafenib + trametinib
Placebo
n Příhody Medián, měsíce 438 190 NA 432 262 16,6 HR pro rekurenci = 0,95% CI Skupina
Na základě 153 příhod s placebem, což odpovídá 26 % informačnímu podílu z celkového počtu cílových 597 příhod,
použitých k výpočtu hodnoty celkového přežití CI: 0,42, 0,79; p=0,0006významnosti při této první průběžné analýze OS letech od randomizace byly 97 % a 91 % v rameni s kombinovanou léčbou a 94 % a 83 % v rameni
s placebem.
Nemalobuněčný karcinom plic
Studie BRFÚčinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla sledována v tříkohortové,
multicentrické, nerandomizované a otevřené studii fáze II, do které byli zařazeni pacienti se
stadiem IV NSCLC s mutací V600E genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo ORR dle
kritérií RECIST 1.1 hodnocené zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly DoR, PFS, OS,
bezpečnost a populační farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS byly také hodnoceny nezávislou komisí
Kohorty byly zařazovány postupně:
• Kohorta A: Monoterapie 78 pacientů dostávalo předchozí systémovou terapii metastazujícího onemocnění.
• Kohorta B: Kombinovaná terapie denněmetastazujícího onemocnění, 2 pacienti žádnou předchozí systémovou léčbu neměli a byli
zahrnuti v analýze pacientů zařazených do kohorty C.
• Kohorta C: Kombinovaná terapie denněmetastazujícího onemocnění.
Mezi celkem 93 pacienty, kteří byli zařazeni ve skupině B a C kombinované terapie, byla většina
pacientů kavkazské rasy mediánem věku 64 let u pacientů léčených v druhé a další linii a 68 let u pacientů v první linii. Většina
pacientů stav 0 nebo 1. 26 pacientů histologii. Ve dříve léčené populaci 38 pacientů protinádorové terapie metastazujícího onemocnění.
V době primární analýzy byl primární cílový parametr ORR, který byl hodnocený zkoušejícím,
v primární populaci 61,1 % 52,9 %; 78,6 %dabrafenib kombinovaný s trametinibem u této NSCLC populace byl méně nebo rovný 30 %.
Výsledky ORR hodnocené IRC komisí byly stejné jako hodnocení zkoušejícího. Konečná analýza
účinnosti provedená 5 let po první dávce u posledního pacienta je uvedena v tabulce 14.
Tabulka 14 Souhrn účinnosti ve skupinách kombinované léčby na základě hodnocení
zkoušejícího a nezávislého radiologického přezkoumání
Cílový parametr Analýza Kombinovaná léčba 1.
linie
n = Kombinovaná léčba 2.
linie Plus
n = Celková potvrzená
reakce n Dle zkoušejícího
Dle IRC
23 23 39 36 Medián DoR
Měsíce Dle zkoušejícího
Dle IRC
10,2 15,2 9,8 12,6 Medián PFS
Měsíce Dle zkoušejícího
Dle IRC
10,8 14,6 10,2 8,6 Medián OS
Měsíce - 17,3 Ukončení sběru dat: 7. ledna
Další studie - analýza postupu u pyrexie
Studie CPDR001F2301 Pyrexie je pozorována u pacientů léčených kombinací dabrafenibu a trametinibu. Počáteční registrační
studie hodnotící kombinovanou terapii u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu
doporučovaly přerušit pouze dabrafenib v případě pyrexie studiích u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu v adjuvantní léčbě melanomu léčivých přípravků, při teplotě pacienta ≥38 °C pyrexie stupně 3/4, komplikované pyrexie, hospitalizace kvůli závažné pyrexii u nežádoucích účinků
zvláštního zájmu v důsledku pyrexie AESI COMBI-AD. Studie COMBI-Aplus dosáhla svého primárního cílového parametru se souhrnným
výskytem 8,0% přerušení léčby kvůli pyrexii ve srovnání s 20,0 % ramene
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
trametinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem a maligními novotvary
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Trametinib je po perorálním podání absorbován s mediánem doby do dosažení maximálních
plazmatických koncentrací 1,5 hodiny po podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost
trametinibu po podání jedné 2mg tablety je 72 % v porovnání s mikrodávkou podanou intravenózně.
Expozice trametinibu podání dávky 2 mg jednou denně byl geometrický průměr Cmax a AUC22,2 ng/ml a 370 ng*h/ml a koncentrace před podáním dávky byla 12,1 ng/ml s nízkým poměrem
maximální a minimální hladiny
Trametinib je po opakované denní dávce akumulován s poměrem průměrné akumulace 6,0 při dávce
mg jednou denně. Rovnovážného stavu bylo dosaženo do 15. dne.
Podání jednorázové dávky trametinibu s vysoce tučným, vysoce kalorickým jídlem vedlo k 70 %
snížení Cmax a 10 % snížení AUC ve srovnání s podáním nalačno
Distribuce
Trametinib je z 97,4 % navázán na lidské plazmatické proteiny. Distribuční objem trametinibu
stanovený po intravenózním podání mikrodávky 5 g je přibližně 1 200 l.
Biotransformace
In vitro a in vivo studie prokázaly, že hlavním způsobem metabolizace trametinibu je deacetylace, a to
buď samotná nebo v kombinaci s monooxygenací. Deacetylovaný metabolit byl dále metabolizován
glukuronidací. Oxidace prostřednictvím CYP3A4 je považována za minoritní metabolickou dráhu.
Deacetylace je zprostředkována karboxylesterázami 1b, 1c a 2 s možnou účastí jiných hydrolytických
enzymů.
Po jednorázovém i opakovaném podání dávek trametinibu je nemetabolizovaný trametinib hlavní
cirkulující složkou v plazmě.
Eliminace
Průměrný terminální poločas po podání jednorázové dávky je 127 hodin clearance intravenózně podaného trametinibu je 3,2 l/h.
Celková vyloučená dávka radionuklidem značeného trametinibu byla po 10denní době odběru po
podání jednorázové perorální dávky radioaktivně značeného trametinibu ve formě roztoku nízká
převážně stolicí dávky radioaktivity připadalo na původní léčivo méně než 0,1 %.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Populační farmakokinetické analýzy a údaje z klinické farmakologické studie u pacientů s normální
funkcí jater nebo s mírným, středním nebo závažným zvýšením hladiny bilirubinu a/nebo AST základě klasifikace Národního onkologického ústavu [National Cancer Institute - NCI]jaterní funkce významně neovlivňuje perorální clearance trametinibu.
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k nízké renální exkreci nemá porucha funkce ledvin pravděpodobně klinicky významný
vliv na farmakokinetiku trametinibu. Farmakokinetika trametinibu byla hodnocena za použití
populační farmakokinetické analýzy u 223 pacientů zařazených do klinických studií s trametinibem,
kteří měli lehkou poruchu funkce ledvin, a u 35 pacientů, kteří měli středně těžkou poruchu funkce
ledvin. Lehká a středně těžká porucha funkce ledvin neměly žádný vliv na expozici trametinibu v obou skupináchbod 4.2
Starší pacienti
Na základě populační farmakokinetické analýzy významný vliv na farmakokinetiku trametinibu. Bezpečnostní údaje u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou
omezené
Rasa
Ke stanovení vlivu rasy na farmakokinetiku trametinibu není k dispozici dostatek údajů, protože
klinická zkušenost je omezená na pacienty kavkazské rasy.
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily farmakokinetiku trametinibu u pediatrických
pacientů.
Tělesná hmotnost a pohlaví
Na základě populační farmakokinetické analýzy mají pohlaví i tělesná hmotnost vliv na perorální
clearance trametinibu. Ačkoliv se dá předpokládat, že u žen s nižší tělesnou hmotností bude vyšší
expozice trametinibu než u mužů s vyšší tělesnou hmotností, nejsou tyto farmakokinetické rozdíly
považovány za klinicky významné a úprava dávkování není zapotřebí.
Interakce léčivého přípravku
Účinky trametinibu na enzymy metabolizující léčiva a na transportéry: In vitro a in vivo údaje
naznačují, že trametinib pravděpodobně nemá vliv na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků. Na
základě in vitro studií trametinib neinhibuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 a CYP3A4. Bylo
zjištěno, že trametinib in vitro inhibuje CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 a indukuje CYP3A4 a inhibuje
přenašeče OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp a BCRP. Vzhledem k nízké
dávce a nízké klinické systémové expozici oproti in vitro hodnotám pro sílu inhibice nebo indukce se
nepředpokládá, že by trametinib in vivo inhiboval nebo indukoval tyto enzymy nebo transportéry,
ačkoli přechodná inhibice substrátu BCRP ve střevě může nastat
Účinky jiných léčiv na trametinib: In vivo a in vitro údaje naznačují, že farmakokinetika trametinibu
pravděpodobně není ovlivněna jinými léčivými přípravky. Trametinib není substrátem enzymů CYP
ani transportérů BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 a MATE1. Trametinib je in
vitro substrátem BSEP a efluxního transportéru P-gp. Ačkoli je nepravděpodobné, že expozice
trametinibu je ovlivněna inhibicí BSEP, zvýšené hladiny trametinibu po silné inhibici hepatického
P-gp nemůžou být vyloučeny
Účinky trametinibu na jiné léčivé přípravky: vliv opakované dávky trametinibu na farmakokinetiku
ustáleného stavu kombinovaných perorálních kontraceptiv, norethindronu a ethinylestradiolu, byl
hodnocen v klinické studii, která zahrnovala 19 pacientek se solidními tumory. Expozice
norethindronu se zvýšila o 20 % a expozice ethinylestradiolu byla při současném podávání s
trametinibem podobná. Na základě těchto výsledků se neočekává ztráta účinnosti hormonální
antikoncepce při současném podávání s trametinibem v monoterapii.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie kancerogenity nebyly s trametinibem provedeny. Trametinib nebyl genotoxický ve studiích
hodnotících reverzní mutace u bakterií, chromozomální aberace v savčích buňkách a tvorbu
mikrojader v kostní dřeni potkanů.
Trametinib může narušovat fertilitu u žen, protože ve studiích s opakovanou dávkou u samic potkanů
bylo při expozicích nižších, než je klinická expozice u člověka podle AUC, pozorováno zvýšení počtu
folikulárních cyst a snížení počtu žlutých tělísek.
Dodatečně u mláďat potkanů, kterým byl podáván trametinib, bylo pozorováno snížení hmotnosti
ovárií, mírné zpoždění charakteristických znaků pohlavního dospívání samic zvýšený výskyt prominentních terminálních koncových pupenů uvnitř mléčné žlázyhypertrofie povrchového epitelu dělohy. Všechny tyto účinky byly reverzibilní po vysazení léčby a
přisuzované farmakologii. Ve studiích toxicity u potkanů a u psů v trvání až 13 týdnů však nebyly
pozorovány žádné účinky na samčí reprodukční tkáně.
V embryofetálních vývojových studiích toxicity u potkanů a králíků trametinib způsoboval maternální
a vývojovou toxicitu. U potkanů byly při expozicích nižších nebo mírně vyšších, než jsou klinické
expozice u člověka podle AUC, pozorovány snížená fetální hmotnost a zvýšené postimplantační
ztráty. V embryofetálních vývojových studiích toxicity u králíků byly při subklinických expozicích
podle AUC pozorovány snížená fetální hmotnost, zvýšený počet potratů, zvýšená incidence
nekompletní osifikace a skeletálních malformací.
Ve studiích s opakovanou dávkou byl vliv expozice trametinibu pozorován převážně na kůži,
gastrointestinální trakt, kosti a játra. Většina nálezů byla po vysazení léčiva reverzibilní. U potkanů
byly po 8 týdnech podávání dávky ≥ 0,062 mg/kg/den člověka podle AUC
U myší byly po 3 týdnech podávání dávky ≥ 0,25 mg/kg/den u člověkabez kardiální histopatologie. U dospělých potkanů byla při expozicích srovnatelných s klinickou
expozicí u člověka pozorována mineralizace více orgánů, která souvisela se zvýšenou sérovou
hladinou fosforu a byla úzce spojena s nekrózou srdce, jater a ledvin a krvácením do plic. U potkanů
byly pozorovány hypertrofie fýzy a zvýšený kostní obrat, ale neočekává se, že by hypertrofie fýzy
byla u dospělého člověka klinicky významná. U potkanů a u psů byly po podávání trametinibu v dávce
odpovídající klinické expozici nebo nižší pozorovány nekróza kostní dřeně, lymfoidní atrofie v thymu
a GALT a lymfoidní nekróza v lymfatických uzlinách, slezině a thymu. Tyto účinky mohou
potenciálně narušit imunitní systém. U mláďat potkanů byla po podávání dávky 0,35 mg/kg/den
srdce bez histopatologie.
Trametinib byl fototoxický v in vitro testu fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla
klinické expozice Tyto výsledky naznačují, že riziko fototoxicity u pacientů užívajících trametinib je nízké.
Léčba v kombinaci s dabrafenibem
Ve studii na psech, ve které byla podávaná kombinace trametinibu a dabrafenibu po dobu 4 týdnů,
byly pozorovány příznaky gastrointestinální toxicity a snížení množství lymfatických buněk v thymu
při užití nižších dávek než u psů, kterým byl podáván trametinib samostatně. Jinak byla pozorována
obdobná toxicita jako u srovnatelných studií s monoterapií.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
Jádro tablety
Mannitol Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Natrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potahová vrstva tablety
Hypromelóza Oxid titaničitý Makrogol
Žlutý oxid železitý
Mekinist 2 mg potahované tablety
Jádro tablety
Mannitol Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Natrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potahová vrstva tablety
Hypromelóza Oxid titaničitý Makrogol
Polysorbát 80 Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená lahvička:
roky
Lahvička po otevření:
30 dní při teplotě do 30°C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Lahvičku uchovávejte pevně uzavřenou.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě uzávěrem. Lahvička obsahuje vysoušedlo.
Velikosti balení: Lahvička obsahuje 7 nebo 30 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
EU/1/14/EU/1/14/
Mekinist 2 mg potahované tablety
EU/1/14/EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. června Datum posledního prodloužení registrace: 14. února
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 1526, Ljubljana
Slovinsko
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400, Aranda de Duero
Burgos
Španělsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
trametinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 0,5 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Lahvička obsahuje vysoušedlo, neodstraňujte jej, ani jej nejezte.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Lahvičku
uchovávejte pevně uzavřenou.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/931/001 7 potahovaných tablet
EU/1/14/931/002 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
mekinist 0,5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mekinist 0,5 mg tablety
trametinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 0,5 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
tablet
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu. Lahvičku uchovávejte pevně uzavřenou.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/931/001 7 potahovaných tablet
EU/1/14/931/002 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mekinist 2 mg potahované tablety
trametinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Lahvička obsahuje vysoušedlo, neodstraňujte jej, ani jej nejezte.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Lahvičku
uchovávejte pevně uzavřenou.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/931/005 7 potahovaných tablet
EU/1/14/931/006 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
mekinist 2 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mekinist 2 mg tablety
trametinibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím
trametinibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
tablet
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu. Lahvičku uchovávejte pevně uzavřenou.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/931/005 7 potahovaných tablet
EU/1/14/931/006 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Mekinist 0,5 mg potahované tablety
Mekinist 2 mg potahované tablety
trametinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Mekinist a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mekinist užívat
3. Jak se přípravek Mekinist užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Mekinist uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Mekinist a k čemu se používá
Přípravek Mekinist je lék, který obsahuje léčivou látku trametinib. Používá se buď samostatně, nebo v
kombinaci s jiným lékem obsahujícím dabrafenib, k léčbě určitého typu nádorového onemocnění kůže
nazývaného melanom, který se rozšířil do dalších částí těla nebo jej nelze odstranit chirurgicky.
Přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem se také užívá k prevenci návratu melanomu, který byl
předtím chirurgicky odstraněn.
Přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem je také užíván k léčbě nádoru plic nazývaného
nemalobuněčný karcinom plic
Oba nádory mají určitou změnu Tato mutace v genu mohla způsobit, že nádor vznikl. Tento přípravek se zaměřuje na bílkoviny
vytvořené tímto mutovaným genem BRAF a zpomaluje nebo zastavuje vývoj nádorového
onemocnění.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mekinist užívat
Přípravek Mekinist má být používán pouze k léčbě melanomu a NSCLC, který má BRAF mutaci.
Proto Vám lékař před zahájením léčby provede vyšetření ke stanovení této mutace.
Pokud lékař rozhodne, že budete užívat přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, přečtěte si
příbalovou informaci dabrafenibu stejně pečlivě jako tuto příbalovou informaci.
Pokud máte další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry
nebo lékárníka.
Neužívejte přípravek Mekinist
• jestliže jste alergickýPokud si myslíte, že se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Mekinist se poraďte se svým lékařem. Váš lékař potřebuje vědět, jestli:
• máte problémy s játry. Lékař Vám může během léčby tímto přípravkem odebírat vzorky krve,
aby sledoval činnost jater.
• máte nebo jste někdy měl• máte nebo jste někdy měl• máte problémy se srdcem, jako je srdeční selhání dýchání vleže, otoky chodidel nebo nohouzkontrolovat Vaše srdeční funkce před a během léčby.
• máte problémy s očima, včetně ucpání sítnicové žíly nebo otoku v oku, který může být
způsoben onemocněním sítnice, kdy dochází k hromadění tekutiny pod sítnicí, zvaným
chorioretinopatie.
Dříve než začnete užívat přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, lékař potřebujete vědět,
jestli:
• jste mělmůže být při užívání přípravku Mekinist vyšší riziko vzniku nádorového onemocnění mimo
kůži.
Pokud si myslíte, že se Vás cokoliv z tohoto týká, poraďte se se svým lékařem.
Stavy, kterým musíte věnovat pozornost
U některých osob, které užívají přípravek Mekinist, se mohou rozvinout další stavy které mohou být závažné. Musíte vědět o důležitých příznacích, kterým máte věnovat pozornost.
Krvácení
Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může způsobit vážné
krvácení, včetně krvácení do mozku, do zažívacího ústrojí plic a dalších orgánů, které může vést k úmrtí. Příznaky mohou zahrnovat:
• bolest hlavy, závratě, nebo pocit slabosti
• krev ve stolici nebo černou stolici
• krev v moči
• bolest břicha
• vykašlávání / zvracení krve
Pokud se u Vás objeví některý z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.
Horečka
Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může způsobit
horečku, přičemž pravděpodobnost vzniku horečky je vyšší u kombinované léčby V některých případech se u lidí s horečkou může objevit nízký krevní tlak, závratě nebo jiné příznaky.
Pokud máte teplotu nad 38 °C nebo pokud pociťujete nástup horečky v průběhu užívání tohoto
přípravku, okamžitě informujte svého lékaře.
Porucha srdeční činnosti
Přípravek Mekinist může způsobovat problémy se srdcem nebo může zhoršovat již přítomné problémy
s dabrafenibem. Pokud máte poruchu srdeční činnosti, sdělte to svému lékaři. Lékař bude před
zahájením léčby a v průběhu léčby tímto přípravkem provádět vyšetření, aby zkontroloval, zda Vaše
srdce pracuje správně. Neprodleně sdělte svému lékaři, pokud máte: pocit bušení srdce, rychlé nebo
nepravidelné činnosti srdce, nebo pokud se u Vás vyskytnou závratě, únava, pocit na omdlení,
dušnost, nebo otoky nohou. Pokud to bude nutné, lékař může rozhodnout o přerušení léčby nebo o
jejím trvalém ukončení.
Změny na kůži, které mohou být příznakem nového nádorového onemocnění kůže
Lékař Vám kůži zkontroluje před zahájením léčby tímto přípravkem a poté ji bude pravidelně
kontrolovat i v jejím průběhu. Pokud zaznamenáte v průběhu užívání tohoto přípravku nebo po
ukončení léčby jakékoli změny na kůži, sdělte to neprodleně svému lékaři
Problémy s očima
Při užívání tohoto přípravku je nutné podstoupit lékařské oční vyšetření.
Pokud v průběhu léčby zaznamenáte zarudnutí nebo podráždění očí, rozmazané vidění, bolest očí nebo
další změny zraku, sdělte to ihned svému lékaři Užívání přípravku Mekinist může způsobovat problémy s očima, včetně slepoty. Užívání přípravku
Mekinist se nedoporučuje, pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly, která odvádí krev
z oka vyskytnou následující příznaky: rozmazané vidění, ztráta vidění nebo jiné změny zraku, barevné body
v zorném poli nebo vidění rozostřeného obrysu kolem předmětů. Pokud to bude nutné, lékař může
rozhodnout o přerušení léčby nebo o jejím trvalém ukončení.
Problémy s játry
Přípravek Mekinist, nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem, může způsobit problémy s
játry, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů, jako je hepatitida jež mohou vést k úmrtí. Lékař Vás bude pravidelně sledovat. Příznaky toho, že Vám játra nepracují
správně, mohou zahrnovat:
• ztrátu chuti k jídlu
• nevolnost • zvracení
• bolest břicha
• zežloutnutí kůže nebo očního bělma • tmavou moč
• svědění kůže
Pokud se objeví některé z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.
Problémy s plícemi nebo s dýcháním
Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoliv plicní nebo dýchací problémy, včetně potíží
s dýcháním, které jsou často doprovázené suchým kašlem, dušností a únavou. Lékař může nechat
funkci Vašich plic zkontrolovat předtím, než začnete přípravek užívat.
Bolest svalů
Mekinist může vést k rozpadu svalů máte některý z těchto příznaků:
• bolest svalů
• tmavou moč v důsledku poškození ledvin
Pokud je to nutné, může lékař rozhodnout o přerušení léčby nebo ji úplně ukončit.
→ Přečtěte si informace v odstavci „Možné závažné nežádoucí účinky“ v bodě 4 této
příbalové informace.
Proděravění stěny žaludku nebo střeva Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může zvýšit riziko
vzniku proděravění stěny žaludku nebo střeva. Pokud máte silné bolesti břicha, informujte co nejdříve
svého lékaře.
Závažné kožní reakce
U pacientů užívajících přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny závažné kožní
reakce. Pokud zaznamenáte jakékoli změny na kůži, okamžitě kontaktujte svého lékaře o příznacích viz bod 4
Zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní Zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní Mezi časté příznaky sarkoidózy mohou patřit kašel, dušnost, otok lymfatických uzlin, poruchy zraku,
horečka, únava, bolest a otok kloubů a citlivé hrbolky na kůži. Informujte svého lékaře, pokud se u
Vás objeví kterýkoli z těchto příznaků.
Poruchy imunitního systému
Přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem může ve vzácných případech způsobit onemocnění
buněk bojujících s infekcí, jež se nazývají histiocyty a lymfocyty. Příznaky zahrnují zvětšená játra
a/nebo zvětšenou slezinu, kožní vyrážku, zvětšené mízní uzliny, problémy s dýcháním, snadnou
tvorbu modřin, ledvinové abnormality a srdeční problémy. Neprodleně informujte svého lékaře, pokud
se u Vás současně objeví více příznaků, jako je horečka, zduření mízních uzlin, podlitiny nebo kožní
vyrážka.
Děti a dospívající
Přípravek Mekinist není doporučen pro děti a dospívající, protože účinky přípravku Mekinist na osoby
mladší 18 let nejsou známy.
Další léčivé přípravky a přípravek Mekinist
Před započetím léčby informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které
užíváte, které jste v nedávné době užívaldostupných bez lékařského předpisu. Mějte u sebe seznam léků, které užíváte, abyste ho mohlukázat svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi, když dostáváte nový lék.
Přípravek Mekinist s jídlem a pitím
Je důležité, abyste přípravek Mekinist užívalje přípravek vstřebáván
Těhotenství, kojení a plodnost
Přípravek Mekinist se nedoporučuje užívat v průběhu těhotenství.
• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se
svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek Mekinist může poškodit
nenarozené dítě.
• Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte v průběhu léčby přípravkem Mekinist a alespoň
po dobu 16 týdnů po ukončení léčby používat vhodný způsob antikoncepce.
• Hormonální antikoncepce pokud užíváte přípravek Mekinist v kombinované léčbě s dabrafenibem. Je nutné, abyste
v průběhu této kombinované léčby používala další účinnou metodu antikoncepce, abyste
neotěhotněla. Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
• Pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Mekinist, sdělte to neprodleně svému lékaři.
Přípravek Mekinist se nedoporučuje užívat v průběhu kojení.
Není známo, zda složky přípravku Mekinist mohou procházet do mateřského mléka.
Pokud kojíte nebo kojení plánujete, musíte to sdělit svému lékaři. V průběhu léčby přípravkem
Mekinist se nedoporučuje kojit. Vy a Váš lékař společně rozhodnete, zda budete užívat přípravek
Mekinist, nebo kojit.
Plodnost – muži i ženy
Přípravek Mekinist může narušit plodnost u mužů i u žen.
Užívání přípravku Mekinist s dabrafenibem: Dabrafenib může trvale snížit mužskou plodnost. Muži,
kteří užívají dabrafenib, mohou mít navíc snížený počet spermií a jejich počet se po ukončení léčby
tímto přípravkem nemusí vrátit na normální hodnoty.
Před zahájením léčby dabrafenibem se poraďte se svým lékařem o možnostech zvýšení Vaší šance mít
v budoucnosti děti.
Pokud máte další otázky týkající se vlivu tohoto léčivého přípravku na plodnost, zeptejte se svého
lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Mekinist může mít nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Vyvarujte se řízení dopravních prostředků a obsluhy strojů, pokud se cítíte unavenýslabýPopis těchto účinků naleznete v dalších bodech uvedené v této příbalové informaci, abyste se seznámilPromluvte si se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud si čímkoli nejste jistýSchopnost řídit nebo obsluhovat stroje může ovlivnit i Vaše onemocnění, příznaky a léčebná situace.
Přípravek Mekinist obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Mekinist užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.
Pokud si nejste jistý
Kolik přípravku se užívá
Obvyklá dávka přípravku Mekinist užívaná buď samostatně nebo v kombinaci s dabrafenibem je jedna
2mg tableta jednou denně. Doporučená dávka dabrafenibu, pokud se užívá v kombinaci s přípravkem
Mekinist, je 150 mg dvakrát denně.
Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky, lékař může rozhodnout o snížení dávky.
Neužívejte více přípravku Mekinist, než Vám doporučil lékař, protože to může zvýšit riziko
nežádoucích účinků.
Jak se přípravek užívá
Tabletu spolkněte celou a zapijte ji sklenicí vody.
Přípravek Mekinist užívejte jednou denně, nalačno jídle• po užití přípravku Mekinist musíte počkat alespoň 1 hodinu, než se můžete najíst,
• nebo naopak po jídle musíte počkat alespoň 2 hodiny, než můžete užít přípravek Mekinist.
Přípravek Mekinist užívejte každý den přibližně ve stejnou denní dobu.
Jestliže jste užilJestliže jste užilnebo zdravotní sestrou. Je-li to možné, ukažte jim balení přípravku Mekinist a tuto příbalovou
informaci.
Jestliže jste zapomnělPokud od vynechané dávky uplynulo méně než 12 hodin, dávku si vezměte, jakmile si vzpomenete.
Pokud od vynechané dávky uplynulo více než 12 hodin, dávku vynechejte a vezměte si až následující
dávku v obvyklý čas. Poté pokračujte v užívání tablet pravidelně dále jako obvykle.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalUžívejte přípravek Mekinist tak dlouho, jak Vám doporučil lékař. Nepřestávejte s léčbou, dokud Vám
to nedoporučí Váš lékař.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
Jak byste měl• Užívejte přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem přesně dle pokynů svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestry. Neměňte dávku nebo nepřestávejte užívat přípravek Mekinist
nebo dabrafenib, dokud Vám to lékař, zdravotní sestra nebo lékárník neřekne.
• Užívejte přípravek Mekinist jedenkrát denně a dabrafenib užívejte dvakrát denně. Užívat
oba léky ve stejnou dobu může být vhodné k osvojení si návyku na každý den. Přípravek
Mekinist se má užívat buď společně s ranní dávkou dabrafenibu, nebo s večerní dávkou.
Dabrafenib se má užívat 12 hodin poté.
• Užívejte Mekinist a dabrafenib nalačno nejméně hodinu před jídlem, nebo dvě hodiny po jídle.
Zapíjejte ho plnou sklenicí vody.
• Jestliže zapomenete užít dávku přípravku Mekinist nebo dabrafenibu, vezměte si ji, jakmile si
vzpomenete: Tuto zapomenutou dávku si neberte v případě, že:
o Je to méně než 12 hodin do následující dávky přípravku Mekinist, který se užívá jednou
denně.
o Jestliže je to méně než 6 hodin do následující dávky dabrafenibu, který se užívá dvakrát
denně.
• Jestliže jste užillékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru. Vezměte si tablety přípravku Mekinist a tobolky
dabrafenibu s sebou, pokud to bude možné. Jestliže to bude možné, ukažte jim balení přípravku
Mekinist a dabrafenibu s jednotlivými příbalovými informacemi.
• Jestliže se u Vás objeví nežádoucí účinky, lékař se může rozhodnout, že Vám sníží dávky
přípravku Mekinist a dabrafenibu. Užívejte dávku přípravku Mekinist a dabrafenibu přesně dle
toho, jak Vám řekl lékař, zdravotní sestra nebo lékárník.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Možné závažné nežádoucí účinky
Srdeční choroby
Přípravek Mekinist může ovlivnit schopnost srdce pumpovat krev. To může s větší pravděpodobností
nastat u lidí, kteří již mají nějaké srdeční problémy. Během léčby přípravkem Mekinist budete
podstupovat vyšetření, aby byly odhaleny jakékoli srdeční problémy. Známky a příznaky srdečních
problémů zahrnují:
• pocit bušení srdce, rychlého nebo nepravidelného tepu,
• závratě,
• únavu,
• pocit na omdlení,
• dušnost,
• otoky nohou.
Neprodleně informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky, ať už poprvé nebo se
zhoršují.
Vysoký krevní tlak
Přípravek Mekinist může způsobit vznik nebo zhoršení vysokého krevního tlaku nebo zdravotní sestra Vám mají během léčby přípravkem Mekinist kontrolovat krevní tlak. Neprodleně
kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás vyskytne vysoký krevní tlak, dojde
ke zhoršení, pokud už vysoký tlak máte, nebo máte silné bolesti hlavy, pocit na omdlení nebo závratě.
Problémy s krvácením
Přípravek Mekinist může způsobit závažné problémy s krvácením, zejména v mozku nebo žaludku.
Neprodleně kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru a zajistěte si lékařskou pomoc, pokud máte
jakékoli neobvyklé příznaky krvácení:
• bolesti hlavy, závratě nebo slabost,
• vykašlávání krve nebo krevních sraženin,
• zvracení krve nebo hmoty, která vypadá jako kávová sedlina,
• červenou nebo černou stolici, která má dehtovitý vzhled.
Problémy s očima Přípravek Mekinist může způsobit problémy s očima. Užívání přípravku Mekinist se nedoporučuje,
pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly, která odvádí krev z oka Před zahájením léčby přípravkem Mekinist a v jejím průběhu Vám může lékař doporučit oční
vyšetření. Lékař Vám může nařídit, abyste přestalspecializovanému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou známky a příznaky týkající se vidění, které
zahrnují:
• ztrátu zraku,
• zarudnutí a podráždění očí,
• barevné body v zorném poli,
• haló • rozmazané vidění.
Změny na kůži
U pacientů užívajících přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy
závažných kožních reakcí • načervenalá místa podobná terčům nebo kulaté skvrny uprostřed s puchýřem. Olupování kůže.
Vředy v ústech, v hrdle, v nose, na genitálu či v očích. Těmto závažným kožním vyrážkám často
předchází horečka a příznaky podobné chřipce • rozsáhlá vyrážka, horečka a zvětšené mízní uzliny systémovými příznaky nebo příznaky lékem způsobené přecitlivělosti➔ přestaňte přípravek užívat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
Až u 3 ze 100 lidí, kteří užívají Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, se může vyskytnout jiný typ
rakoviny kůže zvaný spinocelulární karcinom je cuSCCBCCpřípravkem Mekinist a dabrafenibem může pokračovat bez přerušení.
U některých lidí, kteří užívají přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, se může vyskytnout
nový melanom. Tyto melanomy jsou obvykle chirurgicky odstraněny a léčba přípravkem Mekinist a
dabrafenibem může pokračovat bez přerušení.
Lékař Vám zkontroluje kůži dříve, než začnete dabrafenib užívat, znovu ji bude kontrolovat každý
měsíc během užívání dabrafenibu a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. To vše proto, aby včas zjistil
případné nové nádory kůže.
Lékař Vám bude také kontrolovat hlavu, krk, ústa, lymfatické pravidelně vyšetřovat oblast hrudníku a břicha Jedním z účelů těchto kontrol je zjistit, zda se uvnitř Vašeho těla nevyvíjí některý jiný typ nádorového
onemocnění, včetně spinocelulárního karcinomu. Vyšetření pánve rovněž doporučuje před začátkem a na konci léčby.
Přípravek Mekinist jak samostatně, tak v kombinaci s dabrafenibem může způsobit vyrážku nebo
vyrážku podobnou akné. Řiďte se pokyny svého lékaře, které se týkají předcházení vzniku vyrážky. Co
nejdříve sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky poprvé
nebo pokud se zhoršují.
Neprodleně kontaktujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne závažná kožní vyrážka s některým
z následujících příznaků: puchýře na kůži, puchýře nebo vředy v ústech, odlupování kůže, horečka,
zarudnutí nebo otok obličeje nebo chodidel.
Neprodleně informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás vyskytne jakákoli kožní
vyrážka, nebo pokud se již přítomná vyrážka zhoršuje.
Bolest svalů
Přípravek Mekinist může způsobit rozpad svalové tkáně zdravotní sestře, jestliže máte jakékoli nové nebo zhoršující se příznaky, zahrnující:
• bolest svalů,
• tmavou moč v důsledku poškození ledvin.
Problémy s plícemi nebo dýcháním
Přípravek Mekinist může způsobit zánět plic Sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud u Vás nově vzniknou, nebo se zhoršují problémy
s plícemi nebo dýcháním, které zahrnují:
• dušnost,
• kašel,
• únavu.
Poruchy imunitního systému
Pokud se u Vás současně objeví více příznaků, jako je horečka, zduření mízních uzlin, podlitiny nebo
kožní vyrážka, neprodleně informujte svého lékaře. Může se jednat o známku onemocnění
buněk bojujících s infekcí zvaných histiocyty a lymfocyty, které mohou vyvolávat různé příznaky, viz
bod 2
Možné nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek Mekinist samostatně
Nežádoucí účinky, které se mohou objevit, když budete užívat přípravek Mekinist samostatně, jsou:
Velmi časté nežádoucí účinky • vysoký krevní tlak • krvácení na různých místech těla, které může být mírné nebo závažné,
• kašel,
• dušnost,
• průjem,
• nevolnost • zácpa,
• bolest břicha,
• sucho v ústech,
• kožní vyrážka, kožní vyrážka podobná akné, zčervenání obličeje, suchá nebo svědivá kůže také odstavec „Změny na kůži“ v předchozím textu bodu 4• neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich řídnutí,
• nedostatek energie, pocit slabosti nebo únavy,
• otoky rukou nebo nohou • horečka.
Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech
• Abnormální výsledky krevních jaterních testů.
Časté nežádoucí účinky • zánět vlasových váčků v kůži,
• poruchy nehtů, jako jsou změny nehtového lůžka, bolest nehtu, infekce a otok kutikuly kryjící okraj nehtu• infekce kůže • kožní vyrážka s hnisavými puchýři bodu 4• alergická reakce • dehydratace • rozmazané vidění,
• otok kolem očí,
• problémy se zrakem bodu 4• změny ve způsobu, jakým srdce pumpuje krev odstavec „Srdeční choroby“ v předchozím textu bodu 4• nižší tepová frekvence, než je normální rozmezí a/nebo pokles tepové frekvence,
• ohraničený tkáňový otok,
• zánět plic • bolest úst nebo vředy v ústech, zánět sliznic,
• zčervenání, rozpraskání kůže,
• červené, bolestivé ruce a nohy,
• otok obličeje,
• zánět sliznic,
• pocit slabosti.
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• snížení počtu červených krvinek kreatinkinázy, enzymu, který se nachází zejména v srdci, mozku a kosterních svalech.
Méně časté nežádoucí účinky • otok oka způsobený pronikáním tekutiny s očima • otok nervů na zadní straně oka s očima • oddělení zadní vrstvy oka citlivé na světlo také odstavec „Problémy s očima • ucpání žíly, která odvádí krev z oka s očima • méně účinné pumpování krve srdcem, což způsobuje dušnost, extrémní únavu a otoky kotníků a
nohou • proděravění • zánět střev • rozpad svalů, který může způsobovat bolest svalů a poškození ledvin
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře
nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky při užívání přípravku Mekinist společně s dabrafenibem
Budete-li užívat Mekinist společně s dabrafenibem, může u Vás dojít k některému z nežádoucích
účinků uvedených v seznamu výše, i když frekvence se může lišit
Může u Vás dojít také k dalším nežádoucím účinkům kvůli současnému užívání dabrafenibu,
které jsou zmíněny v níže uvedeném seznamu.
Jestliže se u Vás objeví některý z těchto příznaků, sdělte to co nejdříve svému lékaři, a to jak při
prvních projevech, tak při jejich zhoršení.
Pro získání detailní informace o nežádoucích účincích dabrafenibu si přečtěte jeho příbalovou
informaci.
Nežádoucí účinky, které se u Vás mohou objevit při užívání přípravku Mekinist v kombinaci
s dabrafenibem, jsou následující:
Velmi časté nežádoucí účinky • nosní a krční zánět,
• snížená chuť k jídlu,
• bolest hlavy,
• závratě,
• vysoký krevní tlak • krvácení na různých místech těla, které může být mírné nebo závažné • kašel,
• bolest břicha,
• zácpa,
• průjem,
• nevolnost • vyrážka, suchá kůže, svědění, zčervenání kůže,
• bolest kloubů, bolest svalů nebo bolest v rukou či nohou,
• svalové křeče,
• nedostatek energie, pocit slabosti,
• zimnice,
• otok rukou nebo nohou • horečka,
• onemocnění podobné chřipce.
Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech
• abnormální výsledky krevních testů vztahující se k játrům.
Časté nežádoucí účinky • infekce močových cest,
• kožní účinky včetně infekce kůže jako jsou změny nehtového lůžka, bolest nehtů, infekce a otok okolní kůže, kožní vyrážka s
puchýřky naplněnými hnisem, spinocelulární karcinom nádoru kůže, který není většinou škodlivýcitlivost kůže na slunce • dehydratace • rozmazané vidění, problémy se zrakem, zánět oka • méně účinné pumpování krve srdcem,
• nízký krevní tlak • ohraničený tkáňový otok,
• dušnost,
• sucho v ústech,
• bolest v ústech nebo vředy v ústech, zánět sliznice,
• projevy podobné akné,
• zesílení vnější vrstvy kůže • zvýšené pocení, noční pocení,
• neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich řídnutí,
• červené, bolestivé ruce a nohy,
• zánět podkožní tukové tkáně • zánět sliznic,
• otok obličeje.
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech
• nízká hladina bílých krvinek,
• snížení počtu červených krvinek krve• nízká hladina sodíku • zvýšení hladiny cukru v krvi,
• zvýšení kreatinkinázy, enzymu, který se vyskytuje převážně v srdci, mozku a kosterním
svalstvu,
• zvýšení některých látek
Méně časté nežádoucí účinky • vznik nových kožních nádorů • hrbolky na kůži,
• alergické reakce • oční změny včetně otoku v oku způsobeného pronikáním tekutin sítnice otok kolem očí,
• nižší tepová frekvence, než je normální rozmezí a/nebo pokles tepové frekvence,
• zánět plic • zánět slinivky břišní,
• zánět střev • selhání ledvin,
• zánět ledvin,
• zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní
Vzácné nežádoucí účinky • proděravění
Není známo • zánět srdečního svalu srdce a bolest na hrudi,
• zanícená, šupinatá kůže
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Mekinist uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Lahvičku uchovávejte pevně uzavřenou, s vysoušedlem Po prvním otevření může být lahvička uchovávána 30 dní při teplotě do 30 °C.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Mekinist obsahuje
- Léčivou látkou je trametinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis
sulfoxidum v množství odpovídajícím trametinibum 0,5 mg nebo 2 mg.
- Dalšími složkami jsou
- Tableta: mannitol sodná sůl kroskarmelózy koloidní bezvodý oxid křemičitý - Potahová vrstva: hypromelóza železitý oxid železitý
Jak přípravek Mekinist vypadá a co obsahuje toto balení
Mekinist 0,5 mg potahované tablety jsou žluté, téměř oválné, bikonvexní tablety s vyraženým logem
společnosti na jedné straně a „TT“ na druhé straně.
Mekinist 2 mg potahované tablety jsou růžové, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým logem
společnosti na jedné straně a „LL“ na druhé straně.
Potahované tablety jsou dodávány v neprůhledných bílých plastových lahvičkách s plastovým
šroubovacím uzávěrem. Lahvička obsahuje 7 nebo 30 tablet.
Lahvička rovněž obsahuje jako vysoušedlo silikagel v malém obalu tvaru válce. Toto vysoušedlo
musíte ponechat uvnitř láhve a nesmíte ho sníst.
Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko
Výrobce
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 1526, Ljubljana
Slovinsko
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D 90429 Norimberk
Německo
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400, Aranda de Duero
Burgos
Španělsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
Mekinist
Letak nebyl nalezenVíce o léku Mekinist
Mekinist
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
