LENALIDOMID ZENTIVA -

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lenalidomid Zentiva 5 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Zentiva 10 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Zentiva 15 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Zentiva 25 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lenalidomid Zentiva 5 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje 5 mg lenalidomidu.
Lenalidomid Zentiva 10 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje 10 mg lenalidomidu.
Lenalidomid Zentiva 15 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje 15 mg lenalidomidu.
Lenalidomid Zentiva 25 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje 25 mg lenalidomidu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Lenalidomid Zentiva 5 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje 66,4 mg laktózy.
Lenalidomid Zentiva 10 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje 132,9 mg laktózy.
Lenalidomid Zentiva 15 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje 199,3 mg laktózy.
Lenalidomid Zentiva 25 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje 332,2 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Lenalidomid 5 mg tvrdé tobolky: neprůhledné bílé tělo a neprůhledné bílé víčko, přibližně 18,0 mm
dlouhé, s označením „L9NL“ a „5“.
Lenalidomid Zentiva 10 mg tvrdé tobolky: neprůhledné žluté tělo a neprůhledné zelené až světle zelené
víčko, přibližně 21,7 mm dlouhé, s označením „L9NL“ a „10“.
Lenalidomid Zentiva 15 mg tvrdé tobolky: neprůhledné bílé tělo a neprůhledné modré až světle modré
víčko, přibližně 21,7 mm dlouhé, s označením „L9NL“ a „15“.
Lenalidmoid Zentiva 25 mg tvrdé tobolky: neprůhledné bílé tělo a neprůhledné bílé víčko, přibližně 21,mm dlouhé, s označením „L9NL“ a „25 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mnohočetný myelom
Přípravek Lenalidomid Zentiva je v monoterapii indikován k udržovací léčbě dospělých pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových
buněk.


Přípravek Lenalidomid Zentiva je v kombinované terapii s dexamethasonem, nebo s bortezomibem a
dexamethasonem, nebo s melfalanem a prednisonem (viz bod 4.2) indikován k léčbě dospělých pacientů
s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci.

Přípravek Lenalidomid Zentiva je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů
s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii.

Myelodysplastické syndromy
Přípravek Lenalidomid Zentiva je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s anémií závislou
na transfuzi, která vznikla v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním
rizikem I. stupně, spojených s cytogenetickou abnormalitou izolované delece 5q v případech, kdy jsou
ostatní léčebné možnosti nedostatečné nebo neadekvátní.

Lymfom z plášťových buněk
Přípravek Lenalidomid Zentiva je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím
nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (viz body 4.4 a 5.1).

Folikulární lymfom
Přípravek Lenalidomid Zentiva je v kombinaci s rituximabem (protilátka proti CD20) indikován k léčbě
dospělých pacientů s dříve léčeným folikulárním lymfomem (stupně 1–3a).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Lenalidomid Zentiva má být vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s
onkologickou léčbou.

Pro všechny indikace popsané níže:
- Dávku je třeba upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).
- Ke zvládnutí trombocytopenie 3. a 4. stupně, neutropenie nebo jiné toxicity 3. a 4. stupně
vyhodnocené jako související s lenalidomidem se v průběhu léčby a při znovuzahájení léčby
doporučuje úprava dávkování.
- V případě neutropenie má být při léčbě pacienta zváženo použití růstových faktorů.
- Pokud od vynechání dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může vynechanou dávku užít.
Pokud od vynechání dávky v plánovaném čase uplynulo více než 12 hodin, pacient nesmí užít
vynechanou dávku, ale vezme si další dávku v plánovaný čas následujícího dne.

Dávkování
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom (NDMM)

Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou
vhodnými kandidáty k transplantaci
Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud je absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 × 109/l a/nebo počet
trombocytů < 50 × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně 1., 8., 15. a 22.
den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti mohou v terapii lenalidomidem a dexamethasonem
pokračovat až do progrese onemocnění nebo intolerance.


- Kroky při snižování dávky
Lenalidomid1 DexamethasonPočáteční dávka 25 mg 40 mg
Dávková hladina -1 20 mg 20 mg
Dávková hladina -2 15 mg 12 mg
Dávková hladina -3 10 mg 8 mg
Dávková hladina -4 5 mg 4 mg
Dávková hladina -5 2,5 mg Neuplatňuje se
Snižování dávky obou přípravků může probíhat nezávisle na sobě.

- Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 25 × 109/l Přerušte dávkování lenalidomidu po zbytek cykluvrátí se na ≥ 50 × 109/l Snižte dávkování o 1 dávkovou hladinu při pokračování v dalším cyklu
Pokud po 15. dni cyklu nastane toxicita limitujícíc dávku (DLT), bude dávkování lenalidomidu přerušeno minimálně po
zbytek stávajícího 28denního cyklu.

- ANC – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postuppoprvé klesne na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 1 × 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při počáteční
dávce jednou denně
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než
neutropenie
Pokračujte v podávání lenalidomidu při dávkové
hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně
Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující
granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

V případě hematologické toxicity může být dávka lenalidomidu znovu nastavena na nejbližší vyšší
úroveň dávkové hladiny (až na počáteční dávku), pokud došlo ke zlepšení funkce kostní dřeně (žádná
hematologická toxicita po dobu alespoň 2 po sobě následujících cyklů: ANC ≥ 1,5 × 109/l s počtem
trombocytů ≥ 100 × 109/l na začátku nového cyklu).

Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem následovaný lenalidomidem a
dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci
Iniciální léčba: lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Podávání lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem se nesmí zahájit, pokud je ANC
< 1,0 × 109/l a/nebo je počet trombocytů < 50 × 109/l.

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 14. den každého
21denního cyklu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem. Bortezomib má být podán
subkutánní injekcí (v dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu) dvakrát týdně 1., 4., 8 a 11. den
každého 21denního cyklu. Další informace ohledně dávky, rozpisu podávání a úpravy dávek léčivých
přípravků podávaných s lenalidomidem viz bod 5.1 a příslušný souhrn údajů o přípravku (SmPC).
Doporučuje se až osm 21denních léčebných cyklů (24 týdnů iniciální léčby).

Pokračovací léčba: lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese
Pokračujte podáváním 25 mg lenalidomidu perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů v kombinaci s dexamethasonem. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění
nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.


- Kroky při snižování dávky
LenalidomidPočáteční dávka 25 mg
Dávková hladina -1 20 mg
Dávková hladina -2 15 mg
Dávková hladina -3 10 mg
Dávková hladina -4 5 mg
Dávková hladina -5 2,5 mg
Snížení dávky lze provádět u všech přípravků nezávisle na sobě.

- Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 30 × 109/l
vrátí se na ≥ 50 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při dávkové
hladině -1 jednou denně
při každém následné poklesu na < 30 × 109/l
vrátí se na ≥ 50 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně

- ANC – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postuppoprvé klesne na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 1 × 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při počáteční
dávce jednou denně
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než
neutropenie
Pokračujte v podávání lenalidomidu při dávkové
hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně
Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovou
hladinu lenalidomidu.

Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem s následnou udržovací terapií lenalidomidem u
pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Léčbu lenalidomidem nelze zahájit, pokud je ANC < 1,5 × 109/l a/nebo počet trombocytů je < 75 × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů po dobu až 9 cyklů, melfalanu 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných
28denních cyklů, prednisonu 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti,
kteří dokončí 9 cyklů nebo nejsou schopni dokončit kombinovanou terapii kvůli intoleranci, jsou léčeni
lenalidomidem v monoterapii následovně: 10 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až do progrese onemocnění.

- Kroky při snižování dávky
Lenalidomid Melfalan Prednison
Počáteční dávka 10 mg1 0,18 mg/kg 2 mg/kg
Dávková hladina -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg
Dávková hladina -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
Dávková hladina -3 2,5 mg NA 0,25 mg/kg
Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte G-CSF a udržte dávkovou hladinu
lenalidomidu.


- Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
poprvé klesne na < 25 × 109/l
vrátí se na ≥ 25 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu a melfalanu
při dávkové hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu na < 30 × 109/l
vrátí se na ≥ 30 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo -
3) jednou denně

- ANC – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postuppoprvé klesne na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu v počáteční
dávce jednou denně
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než
neutropenie
Pokračujte v podávání lenalidomidu při dávkové
hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně
Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovou
hladinu lenalidomidu.

Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk
(ASCT)
Podávání udržovací dávky lenalidomidu se má zahájit až po patřičné stabilizaci hematologických
parametrů po ASCT u pacientů bez průkazné progrese. Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud je ANC
< 1,0 × 109/l, a/nebo počet trombocytů je < 75 × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně kontinuálně (1. až 28. den
opakovaných 28denních cyklů) podávaná až do progrese onemocnění nebo intolerance. Po 3 cyklech
podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg
perorálně jednou denně.

- Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka (10 mg) Pokud je dávka zvýšena (15 mg)Dávková hladina -1 5 mg 10 mg
Dávková hladina -2 5 mg (1. až 21. den každých 28 dní) 5 mg
Dávková hladina -3 NA 5 mg (1. až 21. den každých 28 dní)
Nepodávejte dávku nižší než 5 mg (1. až 21. den každých 28 dní)
Po 3 cyklech podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg perorálně
jednou denně.

- Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 30 × 109/l
vrátí se na ≥ 30 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při dávkové
hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu na < 30 × 109/l
vrátí se na ≥ 30 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně

- ANC – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupklesne na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při dávkové
hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu při nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně
Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovou
hladinu lenalidomidu.

Mnohočetný myelom s alespoň 1 předchozí terapií
Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC < 1,0 × 109/l a/nebo počet trombocytů < 75 ×
109/l nebo v závislosti od míry infiltrace kostní dřeně plazmatickými buňkami, počet trombocytů < × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je při prvních 4 cyklech léčby 40 mg perorálně
jednou denně 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každého 28denního cyklu. Po prvních 4 cyklech se užívá
40 mg jednou denně 1. až 4. den každého 28denního cyklu. Předepisující lékaři mají pečlivě vyhodnotit,
jaká dávka dexamethasonu se použije, přičemž mají brát v úvahu zdravotní stav a onemocnění pacienta.

- Kroky při snižování dávky
Lenalidomid
Počáteční dávka 25 mg
Dávková hladina -1 15 mg
Dávková hladina -2 10 mg
Dávková hladina -3 5 mg

- Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
poprvé klesne na < 30 × 109/l
vrátí se na ≥ 30 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu v dávkové
hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu na < 30 × 109/l
vrátí se na ≥ 30 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo -
3) jednou denně
Nepodávejte méně než 5 mg jednou denně

- ANC – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postuppoprvé klesne na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání počáteční dávky
lenalidomidu jednou denně
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány
i jiné hematologické toxicity závislé na dávce než
neutropenie
Pokračujte v podávání lenalidomidu v dávkové
hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -nebo -3) jednou denně
Nepodávejte dávku méně než 5 mg jednou denně

Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovou
hladinu lenalidomidu.

Myelodysplastické syndromy (MDS)
Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC < 0,5 × 109/l a/nebo počet trombocytů < 25 ×
109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů.

- Kroky při snižování dávky
Lenalidomid
Počáteční dávka 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 5 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 2,5 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 2,5 mg obden 1. až 28. den každého 28denního cyklu

- Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 25 × 109/l
vrátí se na ≥ 25 × 109/l – < 50 × 109/l, a to
nejméně 2krát za ≥ 7 dní nebo pokud se počet
trombocytů kdykoli vrátí na ≥ 50 × 109/l.
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -2 nebo
-3) jednou denně

- ANC – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postup
poprvé klesne na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -nebo -3) jednou denně

Ukončení léčby lenalidomidem
U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi během 4 měsíců od zahájení
léčby, což se projevuje poklesem potřeby transfuze o 50 % nebo u netransfundovaných zvýšením
hemoglobinu o 1 g/dl, má být léčba lenalidomidem ukončena.

Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů.

- Kroky při snižování dávky
Lenalidomid
Počáteční dávka 25 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 15 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -4 5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -5 2,5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu5 mg obden 1. až 21. den každého 28denního cyklu
V zemích, kde je 2,5mg tobolka dostupná.


- Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 50 × 109/l

vrátí se na ≥ 60 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete celkový
krevní obraz nejméně každých 7 dní
Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 50 × 109/l

vrátí se na ≥ 60 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete celkový
krevní obraz nejméně každých 7 dní
Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -2, -3, -nebo -5)
Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -5.

- ANC – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postup
Poprvé klesne na < 1 × 109/l po dobu minimálně
dní nebo
klesne na < 1 × 109/l a je doprovázen horečkou
(tělesná teplota ≥ 38,5 °C) nebo
klesne na < 0,5 × 109/l

Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete celkový
krevní obraz nejméně každých 7 dní
vrátí se na ≥ 1 × 109/l Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 1 × 109/l
nejméně po dobu 7 dní nebo klesne na < 1 × 109/l
a je doprovázen horečkou (tělesná teplota ≥
38,5 °C) nebo klesne na < 0,5 × 109/l

vrátí se na ≥1 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem




Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -2, -3, -nebo -5)
Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -5.

Folikulární lymfom (FL)
Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC < 1 × 109/l a/nebo pokud je počet trombocytů
< 50 × 109/l, nejedná-li se o sekundární infiltraci kostní dřeně lymfomem.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 20 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů léčby. Doporučená počáteční dávka rituximabu je 375 mg/mintravenózně (IV) každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého 28denního cyklu ve 2.
až 5. cyklu.

- Kroky při snižování dávky
Lenalidomid
Počáteční dávka 20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 15 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu

Informace o úpravě dávky v důsledku toxicity rituximabu naleznete v odpovídajícím souhrnu údajů
o přípravku.


- Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 50 × 109/l

vrátí se na ≥ 50 ×10 9/l


Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete krevní
obraz nejméně každých 7 dní
Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -1) jednou denně

při každém následném poklesu na < 50 × 109/l

vrátí se na ≥ 50 ×10 9/l
Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete krevní
obraz nejméně každých 7 dní
Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2; -3) jednou
denně
Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -
- ANC – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupklesne na < 1 × 109/l nejméně po dobu 7 dní
nebo klesne na < 1 × 109/l a je doprovázen
horečkou (tělesná teplota ≥ 38,5 °C) nebo
klesne na < 0,5 × 109/l

vrátí se na ≥ 1 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete krevní obraz
nejméně každých 7 dní



Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -1)

při každém následném poklesu < 1 × 109/l
nejméně po dobu 7 dní nebo klesne na < 1 ×
109/l a je doprovázen horečkou (tělesná
teplota ≥ 38,5 °C) nebo klesne na < 0,5 ×
109/l

vrátí se na ≥ 1 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete krevní obraz
nejméně každých 7 dní




Pokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2; -3) Nepodávejte
nižší dávkovou hladinu než -1 Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF.


Lymfom z plášťových buněk (MCL) nebo folikulární lymfom (FL)
Syndrom nádorového rozpadu (TLS)
Všem pacientům má být podána profylaktická léčba z důvodu TLS (alopurinol, rasburikáza nebo
ekvivalentní látky dle pokynů lékařského zařízení) a všichni mají být během prvního týdne prvního
cyklu nebo, pokud je to klinicky indikováno, po delší dobu dobře hydratováni (perorálně). Za účelem
sledování TLS se během prvního cyklu každý týden a podle klinické indikace má pacientům provést
panel biochemických vyšetření.
V léčbě lenalidomidem lze pokračovat (udržovací dávkou) u pacientů s laboratorně potvrzeným TLS
nebo klinickým TLS 1. stupně nebo lze, dle uvážení lékaře, snížit dávku o 1 úroveň a pokračovat v
podávání lenalidomidu. Intenzivní intravenózní hydratace a odpovídající léčba podle lokálního
standardu péče se mají provádět, dokud nedojde k úpravě abnormalit elektrolytů. Ke snížení
hyperurikemie může být nutná léčba rasburikázou. Hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře.
U pacientů s klinickým TLS 2. až 4. stupně přerušte podávání lenalidomidu a provádějte panel
biochemických vyšetření každý týden nebo podle klinické indikace. Intenzivní intravenózní hydratace
a odpovídající léčba podle lokálního standardu péče se má provádět, dokud nedojde k úpravě
abnormalit elektrolytů. Léčba rasburikázou a hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře. Pokud
TLS ustoupí na 0. stupeň, zahajte, dle uvážení lékaře, podávání lenalidomidu při nejbližší nižší dávce
(viz bod 4.4).


Reakce vzplanutí tumoru (TRF)
V léčbě lenalidomidem lze, podle uvážení lékaře, pokračovat u pacientů s reakcí vzplanutí tumoru 1.
nebo 2. stupně bez přerušení nebo úprav. Podle uvážení lékaře lze podávat nesteroidní antiflogistika
(NSAID), kortikosteroidy s omezenou dobou působení a/nebo opioidní analgetika. U pacientů s TRF
3. nebo 4. stupně se má pozastavit léčba lenalidomidem a zahájit léčba NSAID, kortikosteroidy a/nebo
opioidními analgetiky. Pokud dosáhne TFR ≤ 1. stupně, znovu zahajte léčbu lenalidomidem na stejné
dávkové hladině po zbytek cyklu. Léčba pacientů může být vedena symptomaticky podle pokynů pro
léčbu TRF 1. a 2. stupně (viz bod 4.4).

Všechny indikace
V případě jiných toxicit 3. nebo 4. stupně, u kterých se předpokládá souvislost s lenalidomidem, je
nutné léčbu přerušit a po návratu toxicity na ≤ 2. stupeň obnovit léčbu dle uvážení lékaře v nejbližší
nižší dávkové hladině.

Přerušení nebo ukončení léčby lenalidomidem je třeba zvážit v případě kožní vyrážky 2. nebo 3.
stupně. Lenalidomid musí být vysazen v případě angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky 4. stupně,
exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS),
toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) nebo lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS) a léčba nesmí být po ukončení z důvodu těchto reakcí obnovena.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se lenalidomid nemá používat u dětí a dospívajících od narození
do méně než 18 let (viz bod 5.1).

Starší pacienti
V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl v
klinických studiích podáván pacientům s mnohočetným myelomem do věku 91 let, pacientům
s myelodysplastickými syndromy do věku 95 let a pacientům s lymfomem z plášťových buněk do
věku 88 let (viz bod 5.1).
U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky
postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

- NDMM: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Pacienti s NDMM ve věku 75 let a starší mají být před zvážením léčby důkladně vyšetřeni (viz bod
4.4).
Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je
počáteční dávka dexamethasonu 20 mg jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního
léčebného cyklu.
Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem, není
navržena žádná úprava dávky.
U pacientů s NDMM ve věku 75 let a starších, kterým byl podáván lenalidomid, došlo k většímu
výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby.

Kombinovaná léčba lenalidomidem u pacientů s NDMM byla hůře tolerovaná u pacientů starších let ve srovnání s mladší populací. Tito pacienti ukončili léčbu častěji kvůli intoleranci (nežádoucí
účinky 3. nebo 4. stupně a závažné nežádoucí účinky) ve srovnání s pacienty mladšími 75 let.

- Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň 1 předchozí terapií
Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 let a starších se ve skupinách
lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší predispozici u
starších osob nelze vyloučit.


- Myelodysplastické syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku nad 65 let a mladšími pacienty.

- Lymfom z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku 65 let a více a pacienty ve věku do 65 let.

- Folikulární lymfom
U pacientů s folikulárním lymfomem léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem ve věku let a starších byl celkový výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty do 65 let podobný. Mezi
oběma věkovými skupinami nebyl pozorován celkový rozdíl v účinnosti.

Porucha funkce ledvin
Lenalidomid je vylučován primárně ledvinami; pacienti s vyšším stupněm poruchy funkce ledvin
mohou hůře tolerovat léčbu (viz bod 4.4). Při volbě dávky je třeba postupovat opatrně a je doporučeno
sledovat funkci ledvin.
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem, myelodysplastickými
syndromy, lymfomem z plášťových buněk nebo folikulárním lymfomem není potřeba dávku
upravovat. Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin.
Nejsou zkušenosti z klinických hodnocení fáze III u pacientů s konečným stadiem onemocnění ledvin
(ESRD) (Clcr < 30 ml/min, vyžadující dialýzu).

- Mnohočetný myelom
Funkce ledvin (clearance kreatininu - Clcr) Úprava dávky

Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
10 mg jednou denněTěžká porucha funkce ledvin
(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
7,5 mg jednou denně15 mg každý druhý den
ESRD
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
mg jednou denně. Ve dnech, kdy je prováděna
dialýza, by dávka měla být podána po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je dostupná 7,5mg tobolka.

- Myelodysplastické syndromy
Funkce ledvin (clearance kreatininu - Clcr) Úprava dávky
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ ClCr < 50 ml/min)
Počáteční dávka 5 mg jednou denně
(1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů)
Dávková hladina -11 2,5 mg jednou denně
(1. až 28. den opakovaných
28denních cyklů)
Dávková hladina -21 2,5 mg obden
(1. až 28. den opakovaných
28denních cyklů)
Těžká porucha funkce ledvin
(ClCr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
Počáteční dávka 2,5 mg jednou denně
(1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů)
Dávková hladina -11 2,5 mg obden
(1. až 28. den opakovaných
28denních cyklů)

Dávková hladina -21 2,5 mg dvakrát týdně
(1. až 28. den opakovaných
28denních cyklů)
Terminální stadium onemocnění ledvin
(ESRD)
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)

Ve dnech, kdy je prováděna dialýza, je třeba
dávku podávat až po dialýze.
Počáteční dávka 2,5 mg jednou denně
(1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů)
Dávková hladina -11 2,5 mg obden
(1. až 28. den opakovaných
28denních cyklů)
Dávková hladina -21 2,5 mg dvakrát týdně
(1. až 28. den opakovaných
28denních cyklů)
Doporučené kroky při snižování dávky během léčby a jejího opětovného zahájení, k léčbě neutropenie nebo trombocytopenie
3. nebo 4. stupně nebo jiné toxicity 3. nebo 4. stupně vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem, jak je popsáno výše.

- Lymfom z plášťových buněk
Funkce ledvin (clearance kreatininu - Clcr) Úprava dávky
(1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů)
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ ClCr < 50 ml/min)
10 mg jednou denněTěžká porucha funkce ledvin
(ClCr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
7,5 mg jednou denně15 mg obden
ESRD
(ClCr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
mg jednou denně.
V den provedení dialýzy se má dávka podat po
dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná

- Folikulární lymfom
Funkce ledvin (clearance kreatininu - Clcr) Úprava dávky
(1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů)
Střědně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ ClCr < 60 ml/min)
10 mg jednou denně1, Těžká porucha funkce ledvin
(ClCr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
mg jednou denně
ESRD
(ClCr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
mg jednou denně. V den provedení dialýzy se má
dávka podat po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient léčbu toleruje.
V případě snížení dávky za účelem zmírnění neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiných toxicit 3. nebo
4. stupně v souvislosti s podáváním lenalidomidu nepodávejte u pacientů s počáteční dávkou 10 mg dávky nižší než 5 mg kaž
dý druhý den nebo 2,5 mg jednou denně.

Po zahájení léčby lenalidomidem má být následující úprava dávky lenalidomidu u pacientů s poruchou
funkce ledvin založena na toleranci léčby individuálního pacienta, jak je popsáno výše.

Porucha funkce jater
Účinky lenalidomidu nebyly formálně u pacientů s poruchou funkce jater sledovány, a pro tuto
skupinu neexistují specifická dávkovací doporučení.

Způsob podání
Perorální podání.


Tobolky přípravku Lenalidomid Zentiva se mají užívat perorálně přibližně ve stejnou dobu každého
dne dle rozpisu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat. Tobolky je třeba polykat celé, nejlépe
zapít vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem i bez něj.

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo
riziko deformace nebo rozlomení tobolky.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Těhotné ženy.
- Ženy ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí
(PPP) (viz body 4.4 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je lenalidomid podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné před zahájením
léčby pročíst příslušný souhrn údajů o přípravku.

Varování před těhotenstvím
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic
malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je
lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u člověka teratogenní účinky lenalidomidu.

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý
důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženy, které nemohou otěhotnět
Pacientka nebo partnerka pacienta (muže) je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje
alespoň 1 z následujících kritérií:
- věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 roku (amenorea po protinádorové terapii nebo
během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky),
- předčasné selhání vaječníků potvrzené specializovaným gynekologem,
- předchozí oboustranná adnexetomie nebo hysterektomie,
- genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

Poradenství
U žen ve fertilním věku je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna následující
kritéria:
- žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě,
- žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně 4 týdny před
začátkem léčby, po celou dobu léčby a nejméně 4 týdny po ukončení léčby,
- i když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci,
- žena má být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření,
- žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle
informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství,
- žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání lenalidomidu, kterému předchází negativní
těhotenský test,
- žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny, kromě
případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů,
- žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním
lenalidomidu.

U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby
přítomen ve spermatu v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníku je 3 dny po ukončení

užívání látky ve spermatu nedetekovatelný (viz bod 5.2). Z preventivních důvodů, a s ohledem na
zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. osoby s poruchou funkce ledvin, musí
všichni muži užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:
- být si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se
ženou, která může otěhotnět,
- chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou,
která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy muž podstoupil
vasektomii), během léčby a po dobu nejméně 7 dní po přerušení a/nebo ukončení léčby,
- být si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich partnerka
otěhotní v období, kdy užívají přípravek Lenalidomid Zentiva, nebo krátce poté, co přestanou
užívat přípravek Lenalidomid Zentiva, a že se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se
specializací nebo zkušenostmi v teratologii ke zhodnocení a dalšímu doporučení.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit že:
- pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí (PPP) a příslušné problematice
dostatečně rozumí,
- pacientka uzná výše uvedené podmínky.

Antikoncepce
Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat nejméně 1 účinnou metodu antikoncepce po nejméně týdny před léčbou, v průběhu léčby a nejméně 4 týdnů po léčbě lenalidomidem, a také po dobu
případného přerušení užívání, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé pohlavní abstinenci, kterou
musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána ke
specializovanému lékaři, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být
nasazena.

Následující příklady mohou být považovány za vhodné metody antikoncepce:
- implantát,
- nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel (IUS),
- postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu,
- sterilizace podvazem vejcovodů,
- pohlavní styk pouze s mužem po vasektomii; vasektomie musí být potvrzena dvěma
negativními testy spermatu,
- antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel).

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem
užívajících lenalidomid v rámci kombinované terapie, a v menší míře u pacientek s mnohočetným
myelomem, s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk užívajících
lenalidomid v monoterapii, se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud
pacientka v současnosti používá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na 1 z účinných
antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−6 týdnů po
vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních antikoncepčních přípravků může
být během současného podávání dexamethasonu snížena (viz bod 4.5).

Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce v
době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání
antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.

Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku infekce
v době zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek
trpících neutropenií nebo trombocytopenií.

Těhotenské testy
V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se

týká i žen ve fertilním věku, které praktikují absolutní a trvalou pohlavní abstinenci. Je ideální, aby byl
ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu ženám, které
mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.

Před začátkem léčby
Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid
předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře – poté, co pacientka
používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při
zahájení léčby lenalidomidem těhotná.

Následné kontroly a konec léčby
Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny včetně nejméně
týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je
třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Další bezpečnostní opatření
Pacienti mají být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité
tobolky vrátili na konci léčby do lékárny, za účelem bezpečné likvidace.

Pacienti nesmí darovat krev, semeno nebo sperma během léčby (včetně období přerušení podávání
dávky) a nejméně 7 dní po vysazení lenalidomidu.

Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s
blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 6.6).

Vzdělávací materiály, omezení pro předepisování a vydávání
S cílem pomoci pacientům vyvarovat se fetální expozici lenalidomidu poskytne držitel rozhodnutí o
registraci lékařům edukační materiály. Tyto materiály budou obsahovat varování před očekávanými
teratogenními účinky lenalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem terapie a poučení o
nutnosti provádění těhotenských testů. Předepisující lékař musí informovat pacienty, muže i ženy, o
očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních uvedených v Programu
prevence početí a poskytnout pacientům příslušné edukační materiály pro pacienty, kartu pacienta
a/nebo odpovídající pomůcky v souladu se zavedeným národním systémem karet pacientů. Ve
spolupráci s jednotlivými příslušnými národními orgány byla zavedena národní kontrolovaná
distribuce. Tento distribuční systém zahrnuje použití karet pacienta a/nebo obdobného nástroje pro
kontrolu preskripce a/nebo výdeje a shromažďování podrobných údajů vztahujících se k indikaci za
účelem pečlivého sledování off-label použití na území státu. V ideálním případě se má těhotenský test,
vydání lékařského předpisu a výdej léku uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomidu ženám ve
fertilním věku je třeba provést do 7 dnů od preskripce, v návaznosti na negativní výsledek
těhotenského testu provedeného pod lékařským dohledem. Ženám, které mohou otěhotnět, může být
předepsán na maximální dobu léčby 4 týdnů podle schválených dávkovacích režimů pro dané indikace
(viz bod 4.2) a všem ostatním pacientům na maximální dobu léčby 12 týdnů.

Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infarkt myokardu
Infarkt myokardu byl popsán u pacientů užívajících lenalidomid, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory a v průběhu prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem.
Pacienti se známými rizikovými faktory – včetně dříve prodělané trombózy - mají být důkladně
sledováni a měla by být zajištěna snaha o minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů
(např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody
U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena

se zvýšeným rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie).
Riziko žilní tromboembolie bylo zaznamenáno v menší míře s lenalidomidem v kombinované terapii
s melfalanem a prednisonem.

U pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových
buněk byla monoterapie lenalidomidem spojena s nižším rizikem žilní tromboembolie (především
hluboké žilní trombózy a plicní embolie) než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených
lenalidomidem v kombinované terapii (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena
se zvýšeným rizikem tepenné tromboembolie (především infarkt myokardu a cerebrovaskulární
příhody) a byla zaznamenána v menší míře s lenalidomidem v kombinované terapii s melfalanem
a prednisonem. Riziko tepenné tromboembolie je nižší u pacientů s mnohočetným myelomem
léčených monoterapií lenalidomidem než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených
lenalidomidem v kombinované terapii.

Pacienti se známými rizikovými faktory související s tromboembolií – včetně dříve prodělané
trombózy – mají tedy být důkladně sledováni. Měla by být zajištěna snaha o minimalizaci všech
modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie). Současné podávání
přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí tromboembolické příhody v anamnéze mohou
u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy. Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky,
které mohou zvýšit riziko trombózy (například hormonální substituční terapie), je proto třeba používat
u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou
opatrností. Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl má být používání přípravků podporujících
erytropoezu přerušeno.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Je třeba
poučit pacienty, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost,
bolest na hrudi a otok horních nebo dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání
antitrombotik a to zvláště u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. O profylaktickém
nasazení antitrombotik by mělo být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových
faktorů u jednotlivých pacientů.

Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí být
zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován
a veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být léčba lenalidomidem opět
zahájena v původním dávkování, na základě vyhodnocení přínosu a rizika. V průběhu léčby
lenalidomidem má pacient pokračovat v antikoagulační terapii.

Plicní hypertenze
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly fatální.
Před zahájením léčby lenalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta z hlediska
výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

Neutropenie a trombocytopenie
Hlavními toxicitami limitujícími dávky lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Před léčbou
je třeba stanovit krevní obraz, včetně počtu leukocytů a diferenciálního počtu, počtu trombocytů,
množství hemoglobinu a hematokritu. Tyto testy je třeba opakovat jednou týdně prvních 8 týdnů léčby
lenalidomidem, a později jednou měsíčně, kvůli sledování cytopenií. U pacientů s lymfomem z
plášťových buněk má být režim sledování každé 2 týdny ve 3. a 4. cyklu a následně na začátku každého
cyklu. U pacientů s folikulárním lymfomem má být režim sledování každý týden během prvních 3 týdnů
1. cyklu (28 dní), každé dva týdny během 2. až 4. cyklu a poté na začátku každého cyklu. Může být
nutné přerušit podávání a/nebo snížit dávku (viz bod 4.2).
V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Pacienty je třeba
poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií
a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení
(viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).
Při současném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivy je třeba postupovat opatrně.

- NDMM: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou lenalidomidu
Mezi nežádoucí účinky ve studii CALGB 100104 patřily příhody následující po podání vysoké dávky
melfalanu a ASCT (HDM/ASCT), jakož i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza odhalila
příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky
pouze v období udržovací léčby.

Ve 2 studiích hodnotících užívání udržovací dávky lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří
podstoupili ASCT, byla ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu celkově zaznamenána
neutropenie 4. stupně ve vyšší míře v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí
32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 %
vs. 0,7 % ve studii IFM 2005-02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které
vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB a 2,4 % pacientů ve studii IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s
obdobnou četností ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami
léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po
zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02). Pacienty
je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií, může být potřebné přerušení léčby
a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Ve studiích hodnotících udržovací dávku lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT,
byla trombocytopenie 3. a 4. stupně hlášena s vyšší četností ve skupinách léčených udržovací dávkou
lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí
37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 %
vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky
a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává
medikace, která je schopna vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

- NDMM: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v
kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem
a dexamethasonem (RVd) pozorována neutropenie 4. stupně méně často než v kontrolní skupině Rd
(2,7 % oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena ve skupině RVd i Rd s obdobnou
četností (0,0 % oproti 0,4 %). Pacienti mají být poučeni, aby bezodkladně hlásili výskyt febrilních
epizod; může být nutné přerušení léčby a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností ve skupině RVd ve srovnání
s kontrolní skupinou Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

- NDMM: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v
kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
Ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonem byla zaznamenána
neutropenie 4. stupně v menší míře než v kontrolní skupině (8,5 % u Rd [kontinuální léčba] a Rd[léčba po dobu 18 čtyřtýdenních cyklů] v porovnání s 15 % ve skupině melfalan/prednison/thalidomid,
viz bod 4.8).
Epizody febrilní neutropenie 4. stupně byly konzistentní s kontrolní skupinou (0,6 % v Rd a Rdpacienti léčení kombinací lenalidomid/dexamethason v porovnání s 0,7 % ve skupině
melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8).

Trombocytopenie 3. a 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u skupin Rd a Rd18 než v kontrolní
skupině (8,1 % vs. 11,1 %, v uvedeném pořadí).


- NDMM: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v
kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických hodnoceních u pacientů s NDMM
je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (34,1 % u pacientů léčených melfalanem,
prednisonem a lenalidomidem a následně lenalidomidem [MPR+R] a pacientů léčených melfalanem,
prednisonem a lenalidomidem a následně placebem [MPR+p] v porovnání se 7,8 % u pacientů MPp+p;
viz bod 4.8). Nepravidelně byly pozorovány epizody febrilní neutropenie 4. stupně (1,7 % u pacientů
léčených MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s mnohočetným myeolomem je
spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u pacientů léčených
MPR+R/MPR+p, v porovnání s 13,7 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

- Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň 1 předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason;
viz bod 4.8). Zřídka byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů
léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason;
viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena
s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

- Myelodysplastické syndromy
Léčba lenalidomidem je u pacientů s myelodysplastickými syndromy spojena s vyšším výskytem
trombocytopenie a neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo
(viz bod 4.8).

- Lymfom z plášťových buněk
Léčba lenalidomidem je u pacientů s lymfomem z plášťových buněk spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z kontrolního ramene (viz bod 4.8).

- Folikulární lymfom
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u pacientů s FL spojena s vyšším výskytem neutropenie 3.
a 4. stupně v porovnání s pacienty z ramene užívajícího placebo/rituximab.
Febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byly častěji pozorovány v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem (viz bod 4.8).

Poruchy štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat
kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční
a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní
neuropatii. V souvislosti s užíváním lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo melfalanem a
prednisonem nebo lenalidomidu v monoterapii nebo s dlouhodobým užíváním lenalidomidu k léčbě
NDMM nedošlo ke zvýšení výskytu periferní neuropatie.

Lenalidomid v kombinaci s intravenózně podávaným bortezomibem a dexamethasonem je u pacientů
s mnohočetným myelomem spojován s vyšší četností periferní neuropatie. Četnost byla nižší, pokud

byl bortezomib podán subkutánně. Další informace viz bod 4.8 a SmPC bortezomibu.

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu
Lenalidomid má antineoplastickou aktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu nádorového
rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). Byly hlášeny případy TLS a reakce vzplanutí tumoru (tumour
flare reaction, TFR), včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Riziko vzniku TLS a TFR je u pacientů s
vysokou nádorovou zátěží před započetím léčby. K zahájení léčby lenalidomidem u těchto pacientů se
má přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat, zejména během prvního cyklu
léčby nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná opatření.

- Lymfom z plášťových buněk
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. U pacientů s vysokým
mezinárodním prognostickým indexem pro lymfom z plášťových buněk (MIPI) v době diagnózy nebo
se zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením léčby (minimálně jedna léze s
nejdelším průměrem ≥ 7 cm) může být riziko TFR. Reakce vzplanutí tumoru může napodobovat
progresi onemocnění. Pacienti ve studiích MCL-002 a MCL-001, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně,
byli léčeni kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K
terapeutickým opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého
jednotlivého pacienta (viz body 4.2 a 4.8).

- Folikulární lymfom
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. Vzplanutí tumoru může
napodobovat pokročilé onemocnění. Pacienti, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni
kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K terapeutickým
opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého jednotlivého
pacienta (viz body 4.2 a 4.8).
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TLS. Pacienti mají být dobře
hydratováni a navíc k panelu biochemických vyšetření prováděných každý týden během prvního cyklu
nebo déle, dle klinické indikace, jim má být podána profylaktická léčba z důvodu TLS (viz body 4.a 4.8).

Nádorová zátěž
- Lymfom z plášťových buněk
Lenalidomid se nedoporučuje k léčbě pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou dostupné jiné
možnosti léčby.

Časná úmrtí
Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení časných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů s vysokou
nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko předčasného úmrtí; v ramenu s
lenalidomidem bylo 16/81 (20 %) časných úmrtí a v kontrolním ramenu 2/28 (7 %) časných úmrtí. V
52. týdnu byly odpovídající údaje 32/81 (40 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky
Během 1. léčebného cyklu studie MCL-002 byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou
nádorovou zátěží ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině.
Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného
cyklu ve skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).
Pacienty s vysokou nádorovou zátěží je proto nutné pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích
účinků (viz bod 4.8), včetně známek reakce vzplanutí tumoru (TFR). Úpravy dávky při TFR jsou
uvedeny v bodě 4.2.
Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze o
průměru ≥ 3 cm.


Alergické reakce a závažné kožní reakce
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém,
anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a DRESS (viz bod
4.8). Pacienti mají být od svých předepisujících lékařů informováni o známkách a příznacích těchto
reakcí a má jim být řečeno, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, když se u nich tyto příznaky
rozvinou. Lenalidomid se musí přestat podávat v případě výskytu angioedému, anafylaktické reakce,
exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo pokud existuje podezření na SJS, TEN nebo DRESS a nemá se
začít znovu podávat při vysazení z těchto důvodů. Při výskytu jiných forem kožních reakcí, je třeba
zvážit přechodné nebo trvalé vysazení lenalidomidu v závislosti na jejich závažnosti. Pacienti, u
kterých se dříve objevila alergická reakce při léčbě thalidomidem, mají být pečlivě sledováni, protože
v literatuře již byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem.
Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid
podáván.

Další primární malignity
V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván
lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst dalších primárních malignit (second primary
malignancies, SPM) (3,98 na 100 pacientoroků) ve srovnání s kontrolními skupinami (1,38 na pacientoroků). Neinvazivní další primární malignity zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární
karcinom kůže (basal cell carcinoma, BCC a squamous cell carcinoma, SCC). Většina invazivních
SPM byly solidní maligní tumory.

V klinických hodnoceních pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, byl
pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt hematologických SPM (případy akutní myeloidní leukemie
(AML), MDS) u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem až do
progrese (1,75 na 100 pacientoroků) v porovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,36 na
100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid (9 cyklů) v kombinaci s melfalanem a prednisonem bylo
pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,57 na 100 pacientoroků) ve
srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,74 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM (0,16 na 100 pacientoroků) zvýšen v porovnání
s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (0,79 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,58 na pacientoroků), v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (1,19 na pacientoroků).

U pacientů s NDMM, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a
dexamethasonem, byl výskyt hematologických SPM 0,00–0,16 na 100 pacientoroků a výskyt SPM
solidních tumorů byl 0,21–1,04 na 100 pacientoroků.

Zvýšené riziko dalších primárních malignit spojených s lenalidomidem je relevantní také v kontextu
NDMM po transplantaci kmenových buněk (SCT). Přestože toto riziko není dosud plně popsáno, je
třeba to mít na paměti při zvažování a používání lenalidomidu u těchto pacientů.

Četnost výskytu hematologických malignit, nejvýznamněji AML, MDS a malignit B-buněk (včetně
Hodgkinova lymfomu), byla 1,31 na 100 pacientoroků pro skupiny užívající lenalidomid a 0,58 na pacientroků pro skupiny užívající placebo (1,02 na 100 pacientoroků u pacientů vystavených
lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCT).
Četnost výskytu solidních nádorů SPM byla 1,36 na 100 pacientroků pro skupiny užívající
lenalidomid

a 1,05 na 100 pacientroků pro skupiny užívající placebo (1,26 na 100 pacientoroků u pacientů
vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených
lenalidomidu po ASCT).

Před zahájením léčby lenalidomidem buď v kombinaci s melfalanem, nebo okamžitě po podání
vysoké
dávky melfalanu a ASCT je nutné vzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař má
pacienta pečlivě vyšetřit před léčbou a v jejím průběhu, za použití standardního screeningu na odhalení
SPM a zahájit léčbu podle indikace.

Progrese do akutní myeloidní leukemie u MDS s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně
- Karyotyp
Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky, jsou spojeny s progresí do AML u pacientů,
kteří jsou závislí na transfuzích a mají abnormalitu delece 5q. V kombinované analýze dvou
klinických studií lenalidomidu u myleodysplastických syndromů s nízkým nebo středním rizikem I.
stupně měli pacienti s komplexní cytogenetikou nejvyšší odhadované 2leté kumulativní riziko
progrese do AML (38,6 %). Odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML u pacientů s abnormalitou
izolované delece 5q byl 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další
cytogenetickou abnormalitou.

V důsledku výše uvedeného není znám poměr přínosů a rizik lenalidomidu u MDS, souvisejícího s
delecí 5q a komplexní cytogenetikou.

- TP53 stav
Mutace TP53 je přítomna u 20 až 25 % pacientů s nižším rizikem MDS s delecí 5q a je spojena s
vyšším rizikem progrese do akutní myeloidní leukemie (AML). V post-hoc analýze údajů z klinické
studie lenalidomidu u myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I.
stupně (MDS-004) byl odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-ppozitivitou (1% hraniční hladina silného barvení jádra, za použití imunohistochemického vyhodnocení
proteinu p53 jako náhradního parametru pro stav mutace TP53) a 3,6 % u pacientů s IHC-pnegativitou (p = 0,0038) (viz bod 4.8).

Progrese do jiných malignit u lymfomu z plášťových buněk
U lymfomu z plášťových buněk existují identifikovaná rizika AML, B-buněčné malignity a
nemelanomových kožních nádorů (NMSC).

Další primární malignity u folikulárního lymfomu
Ve studii s relabujícím/refrakterním iNHL, která zahrnovala pacienty s FL, nebylo ve skupině s
lenalidomidem/rituximabem ve srovnání se skupinou s placebem/rituximabem zaznamenáno zvýšené
riziko SPM. Hematologické SPM u AML se v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem vyskytly s
frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků ve srovnání s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků u pacientů
užívajících placebo/rituximab. Míra výskytu hematologických a solidních nádorových SPM v rameni
léčeném lenalidomidem/rituximabem (s výjimkou nemelanomových nádorových onemocnění kůže)
byla 0,87 na 100 pacientoroků ve srovnání s 1,17 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících
placebo/rituximab s mediánem sledování 30,59 měsíce (rozmezí 0,6-50,9 měsíce).
Nemelanomové kožní nádory představují identifikované riziko, přičemž zahrnují spinocelulární a
bazocelulární karcinom.
Lékař musí pacienty sledovat z důvodu rozvoje SPM. Při zvažování léčby lenalidomidem je nutné vzít
v úvahu jak potenciální prospěch léčby lenalidomidem, tak riziko rozvoje SPM.

Porucha funkce jater
U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie byla hlášena selhání jater, včetně
fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická
hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné, lékem vyvolané
hepatotoxicity zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat

preexistující virové onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také léčbu
antibiotiky.

Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po
přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit léčbu
nižší dávkou.

Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky, aby
se předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických
nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při
souběžné virové hepatitidě nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání lenalidomidu
v kombinaci s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.

Infekce s nebo bez neutropenie
Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie. U
lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než v kombinaci s
MPT u pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, a s udržovací léčbou
lenalidomidem ve srovnání s placebem u pacientů, kteří podstoupili ASCT. V souvislosti s neutropenií
byly zaznamenány infekce ≥ 3. stupně u méně než třetiny pacientů. Pacienti se známými rizikovými
faktory pro vznik infekcí musí být pečlivě monitorováni. Všichni pacienti musejí být poučeni, aby
neodkladně vyhledali lékařskou péči při prvních známkách infekce (např. kašel, horečka atd.) a tím
umožnili včasné řešení za účelem snížení závažnosti.

Virová reaktivace
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy virové reaktivace, včetně závažných případů
reaktivace viru způsobujícího herpes zoster nebo viru hepatitidy B (hepatitis B virus, HBV).

Některé případy virové reaktivace měly fatální následky.

Některé případy reaktivace viru způsobujícího herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění
herpes zoster, herpetické meningitidě nebo oční formě herpes zoster. Tyto případy vyžadovaly
dočasné pozastavení nebo permanentní ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.

Reaktivace HBV byla hlášena vzácně u pacientů léčených lenalidomem, kteří byli dříve infikováni
HBV. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což vedlo k ukončení léčby
lenalidomidem a adekvátní antivirové léčbě. Před zahájením léčby lenalidomidem se má určit stav
HBV. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se doporučuje konzultace s
odborníkem na léčbu hepatitidy B. Pokud se lenalidomid používá u pacientů, kteří byli dříve
infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou anti-HBc pozitivní, ale HBsAG negativní, je třeba dbát
opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce
HBV v průběhu terapie.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Při užívání lenalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), a
to i fatální. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby
lenalidomidem. Obecně byly hlášeny případy u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo
podstoupili dříve imunosupresivní chemoterapii. Lékaři by pacienty měli pravidelně sledovat a u
pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami
nebo symptomy mají při diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Pacientům se také doporučuje, aby
svého partnera nebo ošetřující osobu informovali o léčbě, protože mohou zaznamenat symptomy, které
pacient přehlédne.

Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou
rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru (JCV) polymerázovou řetězovou reakcí

(PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JCV. PCR s negativním výsledkem na JCV ovšem PML
nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být nutné další sledování a hodnocení.

V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se PML
potvrdí, podávání lenalidomidu musí být trvale přerušeno.

Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
U pacientů ve věku > 75 let byl vyšší výskyt intolerance (3. nebo 4. stupeň nežádoucích účinků,
závažných nežádoucích účinků, ukončení léčby), ISS fáze III, ECOG PS ≥ 2 nebo Clcr < 60 ml/min,
pokud se lenalidomid podával v kombinaci. Pacienti musí být pečlivě vyšetřeni kvůli schopnosti
tolerovat lenalidomid v kombinaci, s ohledem na věk, ISS fáze III, ECOG PS ≥ 2 nebo Clcr < ml/min (viz body 4.2 a 4.8).

Katarakta
U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s větší četností hlášena
katarakta, zejména při používání v delším časovém období. Doporučuje se pravidelná kontrola
zrakových schopností.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti s vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy, například
hormonální substituční terapie, mají být používány u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících
lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Perorální antikoncepce
S perorální antikoncepcí nebyla provedena žádná studie interakcí. Lenalidomid není induktor enzymů.
Ve studii in vitro s lidskými hepatocyty lenalidomid, testovaný v různých koncentracích, neindukoval
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Z tohoto důvodu není pravděpodobné, že by
docházelo k indukci vedoucí ke snížení účinnosti léčivých přípravků, včetně hormonální antikoncepce,
pokud je lenalidomid podáván samostatně. Dexamethason je však známý jako slabý až střední
induktor CYP3A4 a pravděpodobně ovlivňuje i jiné enzymy a transportéry. Nelze vyloučit snížení
účinnosti perorální antikoncepce během léčby. Aby se zabránilo těhotenství, musí být přijata účinná
antikoncepční opatření (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin
Současné podávání opakovaných 10mg dávek lenalidomidu nemělo vliv na farmakokinetiku
jednorázové dávky R- a S-warfarinu. Současné podání jednorázové dávky 25 mg warfarinu nemělo
vliv na farmakokinetiku lenalidomidu. Není však známo, zda k interakci nedochází při klinickém
použití (současná léčba dexamethasonem). Dexamethason je slabým až středně silným induktorem
enzymů a jeho vliv na účinky warfarinu není znám. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat
hladinu warfarinu.

Digoxin
Současné podávání lenalidomidu v dávce 10 mg jednou denně zvýšilo plazmatickou expozici digoxinu
(0,5 mg, jednorázová dávka) o 14 % s 90% intervalem spolehlivosti (CI): 0,52–28,2 %. Není známo,
zda tento účinek bude v klinické praxi (vyšší dávky lenalidomidu a současná léčba dexamethasonem)
jiný. Během léčby lenalidomidem se proto doporučuje sledovat koncentraci digoxinu.


Statiny
Při podávání statinů s lenalidomidem existuje zvýšené riziko rhabdomyolýzy, které může být
jednoduše aditivní. Zvýšené klinické a laboratorní sledování je potřebné zejména během prvních týdnů
léčby.

Dexamethason
Souběžné podání jedné nebo více dávek dexamethasonu (40 mg jednou denně) nemá klinicky
relevantní účinek na farmakokinetiku opakovaných dávek lenalidomidu (25 mg jednou denně).

Interakce s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)
In vitro je lenalidomid substrátem P-gp, není však inhibitorem P-gp. Současné podávání opakovaných
dávek silného inhibitoru P-gp chinidinu (600 mg, dvakrát denně) nebo středně silného inhibitoru
Pgp/substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku
lenalidomidu (25 mg). Současné podávání lenalidomidu nemění farmakokinetiku temsirolimu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k teratogennímu potenciálu musí být lenalidomid předepisován za podmínek Programu
prevence početí (PPP) (viz bod 4.4), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost
otěhotnění vyloučena.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená
lenalidomidem otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi na teratologii, aby
posoudil riziko a poskytl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta užívajícího lenalidomid,
doporučuje se ji předat odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Lenalidomid je během léčby přítomen ve spermatu v extrémně malých množstvích a u zdravých
dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky ve spermatu nedetekovatelný (viz bod 5.2).
Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např.
s poruchou funkce ledvin, musí všichni mužští pacienti užívající lenalidomid používat kondom po
celou dobu léčby, během jejího přerušení a 1 týden po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka
těhotná nebo pokud u ní nelze možnost otěhotnění vyloučit a nepoužívá žádnou antikoncepci.

Těhotenství
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady.
Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné těm popsaných u thalidomidu (viz bod 5.3).
Proto se u člověka očekávají teratogenní účinky lenalidomidu a lenalidomid je během těhotenství
kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda se lenalidomid vylučuje do mateřského mléka. Kojení je proto během léčby
lenalidomidem nutno přerušit.

Fertilita
Studie fertility u potkanů, kterým byly podávány dávky lenalidomidu až 500 mg/kg (přibližně 200- až
500násobek dávek pro člověka, které jsou 25 mg resp. 10 mg, dle plochy tělesného povrchu),
nevykázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani parentální toxicitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lenalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání
lenalidomidu byly hlášeny závratě, únava, somnolence, vertigo a rozmazané vidění. Proto se
doporučuje při řízení vozidel nebo obsluze strojů opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
NDMM: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou lenalidomidu
Ke zjištění nežádoucích účinků ve studii CALGB 100104 byl použit konzervativní přístup. Mezi
nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 patřily příhody následující po léčbě HDM/ASCT, jakož
i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza, která odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení
udržovací léčby, naznačuje, že četnosti uvedené v tabulce 1 mohou být vyšší než četnosti skutečně
pozorované v průběhu období udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze v
období udržovací léčby.

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve skupině užívající udržovací dávku lenalidomidu častěji (≥ %) než ve skupině s placebem byly:
- pneumonie (10,6 %; kombinovaný termín) ve studii IFM 2005-02, infekce plic (9,4 % [9,4 % po
zahájení udržovací léčby]) ve studii CALGB 100104.

Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než
placebo ve studii IFM 2005-02 byly:
- neutropenie (60,8 %), bronchitida (47,4 %), průjem (38,9 %), nazofaryngitida (34,8 %), svalové
spazmy (33,4 %), leukopenie (31,7 %), astenie (29,7 %), kašel (27,3 %), trombocytopenie (23,%), gastroenteritida (22,5 %) a pyrexie (20,5 %).

Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než
placebo ve studii CALGB 100104 byly:
- neutropenie (79,0 % [71,9 % po zahájení udržovací léčby]), trombocytopenie (72,3 % [61,%]), průjem (54,5 % [46,4 %]), vyrážka (31,7 % [25,0 %]), infekce horních cest dýchacích
(26,8 % [26,8 %]), únava (22,8 % [17,9 %]), leukopenie (22,8 % [18,8 %]) a anemie (21,0 %
[13,8 %]).

NDMM: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v
kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii SWOG S0777 častěji (≥ 5 %) u lenalidomidu v
kombinaci s intravenózně podaným bortezomibem a dexamethasonem než u lenalidomidu v
kombinaci s dexamethasonem byly:
- hypotenze (6,5 %), infekce plic (5,7 %), dehydratace (5,0 %).

Nežádoucí účinky pozorované častěji u lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
než u lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byly:
- únava (73,7 %), periferní neuropatie (71,8 %), trombocytopenie (57,6 %), zácpa (56,1 %),
hypokalcemie (50,0 %).

NDMM: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci
s nízkou dávkou dexamethasonu
Závažné nežádoucí účinky pozorované u lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
(Rd a Rd18) častěji (≥ 5 %) než s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) byly:
- pneumonie (9,8 %), renální selhání (včetně akutního) (6,3 %).

Nežádoucí účinky pozorované častěji s Rd nebo Rd18 než s MPT byly:
- průjem (45,5 %), únava (32,8 %), bolest zad (32,0 %), astenie (28,2 %), insomnie (27,6 %),
vyrážka (24,3 %), snížená chuť k jídlu (23,1 %), kašel (22,7 %), pyrexie (21,4 %) a svalové
křeče (20,5 %).

NDMM: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci
s melfalanem a prednisonem

Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji (≥5 %) s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem
následované udržovací dávkou lenalidomidu (MPR+R) nebo s melfalanem, prednisonem a
lenalidomidem následované placebem (MPR+p) než s melfalanem, prednisonem a placebem
následované placebem (MPp+p) byly:
- febrilní neutropenie (6,0 %), anemie (5,3 %).

Nežádoucí účinky pozorované častěji s MPR+R nebo MPR+ p než s MPp+p byly:
- neutropenie (83,3 %), anemie (70,7 %), trombocytopenie (70,0 %), leukopenie (38,8 %), zácpa
(34,0 %), průjem (33,3 %), vyrážka (28,9 %), pyrexie (27,0 %), periferní edém (25,0 %), kašel
(24,0 %), snížená chuť k jídlu (23,7 %) a astenie (22,0 %).

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň 1 předchozí terapií
Ve 2 placebem kontrolovaných studiích fáze III byla 353 pacientům s mnohočetným myelomem
podávaná kombinace lenalidomid/dexamethason a 351 pacientům kombinace placebo/dexamethason.

Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomid/dexamethason než u
kombinace placebo/dexamethason byly:
- žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4), neutropenie 4.
stupně (viz bod 4.4).

Pozorované nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu než u placeba
s dexamethasonem v souhrnných klinických hodnoceních mnohočetného myelomu (MM-009 a MM-
010), byly:
- únava (43,9 %), neutropenie (42,2 %), zácpa (40,5 %), průjem (38,5 %), svalové křeče (33,%), anemie (31,4 %), trombocytopenie (21,5 %) a vyrážka (21,2 %).

Myelodysplastické syndromy
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s myelodysplastickými syndromy se zakládá na
údajích získaných z jedné studie fáze 2 a jedné studie fáze 3, celkem od 286 pacientů (viz bod 5.1). Ve
studii fáze 2 bylo všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze 3 bylo 69 pacientů léčeno
mg lenalidomidu, 69 pacientů 10 mg lenalidomidu a 67 pacientů dostávalo placebo během dvojitě
zaslepené fáze této studie.
Většina nežádoucích účinků se spíše vyskytovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem.

Mezi závažné nežádoucí účinky patří:
- žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4), neutropenie 3. nebo
4. stupně, febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (viz bod 4.4).

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky, které se ve studii fáze 3 vyskytovaly častěji v ramenech
léčených lenalidomidem než v kontrolní skupině, byly:
- neutropenie (76,8 %), trombocytopenie (46,4 %), průjem (34,8 %), zácpa (19,6 %), nauzea
(19,6 %), svědění (25,4 %), vyrážka (18,1 %), únava (18,1 %) a svalové křeče (16,7 %).

Lymfom z plášťových buněk
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk vychází z údajů
randomizované, kontrolované studie MCL-002 fáze 2 s 254 pacienty (viz bod 5.1).
V tabulce 3 jsou navíc zahrnuty nežádoucí účinky z podpůrné studie MCL-001.

Závažné nežádoucí účinky, které byly častěji pozorovány ve studii MCL-002 (s rozdílem nejméně procentních bodů) v ramenu léčeném lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem:
- neutropenie (3,6 %), plicní embolie (3,6 %), průjem (3,6 %).

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji v ramenu léčeném
lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem ve studii MCL-002, byly:

- neutropenie (50,9 %), anémie (28,7 %), průjem (22,8 %), únava (21,0 %), zácpa (17,4 %),
pyrexie (16,8 %) a vyrážka (zahrnující alergickou dermatitidu) (16,2 %).

Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení časných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů s vysokou
nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko časného úmrtí; 16/81 (20 %) časných
úmrtí ve skupině s lenalidomidem a 2/28 (7 %) časná úmrtí v kontrolní skupině. V 52. týdnu byly
odpovídající údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).
Během 1. léčebného cyklu byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží
ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině. Hlavním
důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného cyklu ve
skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).
Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze o
průměru ≥ 3 cm.

Folikulární lymfom
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu v kombinaci s rituximabem u pacientů s dříve léčeným
folikulárním lymfomem vychází z údajů od 294 pacientů z randomizované, kontrolované studie fáze
III NHL-007. Do tabulky 5 byly navíc zařazeny nežádoucí účinky z podpůrné studie NHL-008.
Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 nejčastěji (s rozdílem nejméně procentního bodu) v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím
placebo/rituximab byly:
- febrilní neutropenie (2,7 %), plicní embolie (2,7 %), pneumonie (2,7 %).

Nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 častěji v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím placebo/rituximab (s nejméně o 2 %
vyšší frekvencí mezi rameny) byly:
- neutropenie (58,2 %), průjem (30,8 %), leukopenie (28,8 %), zácpa (21,9 %), kašel (21,9 %) a
únava (21,9 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených lenalidomidem jsou uvedeny níže a seřazeny podle
tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky byly v níže uvedené tabulce zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší četnosti
pozorované v kterémkoliv z hlavních klinických hodnocení.

Souhrn pro monoterapii u mnohočetného myelomu v tabulce
Následující tabulka vychází z údajů získaných ze studií NDMM u pacientů, kteří podstoupili ASCT,
léčených udržovací dávkou lenalidomidu. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve
skupinách s léčbou zahrnující lenalidomid, které pokračovaly až do progrese onemocnění, v porovnání
se skupinami s placebem v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).


Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených udržovací dávkou lenalidomidu
Třídy orgánových
systémů/preferovaný termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3-4 /
frekvence
Infekce a infestace

Velmi časté
pneumonie1, 2
infekce horních cest dýchacích
neutropenická infekce
bronchitida1
chřipka1
gastroenteritida1
sinusitida
nazofaryngitida
rinitida

Časté
infekce1
infekce močových cest1, 3 infekce
dolních cest dýchacích
infekce plicVelmi časté
pneumonie1, 2
neutropenická infekce

Časté
sepse1, 4
bakteriemie
infekce plic1
bakteriální infekce dolních cest
dýchacích
bronchitida1
chřipka1
gastroenteritida1
herpes zoster1
infekce
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující cysty a
polypy)
Časté
MDS1,
Poruchy krve a lymfatického
systému



Velmi časté neutropenie1, 5
febrilní neutropenie1, trombocytopenie1, 5
anemie
leukopenie1
lymfopenie
Velmi časté neutropenie1, 5
febrilní neutropenie1, trombocytopenie1, 5
anemie
leukopenie1
lymfopenie

Časté pancytopeniePoruchy metabolismu a výživy Velmi časté hypokalemie Časté
hypokalemie
dehydratace
Poruchy nervového systému


Velmi časté parestezie

Časté
periferní neuropatieČasté
bolest hlavy
Cévní poruchy Časté
plicní embolie1, Časté
hluboká žilní trombóza1, 5, Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy

Velmi časté
kašel
Časté
dyspnoe1
rinorea
Časté
dyspnoe
Třídy orgánových
systémů/preferovaný termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3-4 /
frekvence
Gastrointestinální poruchy


Velmi časté
průjem
zácpa
bolest břicha
nauzea

Časté
zvracení
bolest v nadbřišku
Časté
průjem
zvracení
nauzea
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté
abnormální hodnoty testů jaterních
funkcí
Časté
abnormální hodnoty testů
jaterních funkcí
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
vyrážka
suchá kůže
Časté
vyrážka
pruritus
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté
svalové spazmy

Časté
myalgie
muskuloskeletální bolest

Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
únava
astenie
pyrexie
Časté
únava
astenie
Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT.
2„Pneumonie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bronchopneumonie,
lobární pneumonie, pneumonie zapříčiněné Pneumocystis jiroveci, pneumonie, klebsielová pneumonie, legionelová
pneumonie, mykoplazmová pneumonie, pneumokoková pneumonie, streptokoková pneumonie, virová pneumonie, poruchy
plic, pneumonitida.
Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky léku.
„Sepse“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bakteriální sepse,
pneumokoková sepse, septický šok, stafylokoková sepse.
Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.
6„Periferní neuropatie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: periferní
neuropatie, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie.
„Hluboká žilní trombóza“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: hluboká žilní
trombóza, trombóza, žilní trombóza.

Souhrn pro kombinovanou terapii mnohočetného myelomu v tabulce
Následující tabulka je odvozena z údajů získaných ze studií mnohočetných myelomů s kombinovanou
terapií. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve skupinách s lenalidomidem, které
pokračovaly do progrese onemocnění, v porovnání s kontrolními skupinami v pivotních studiích
mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).


Tabulka 2: Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem,
dexamethasonem nebo melfalanem a prednisonem
Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí
účinky/frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3-4/
frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
pneumonie1, 2
infekce horních cest dýchacíchbakteriální, virové a mykotické
infekce (včetně oportunních
infekcí) 1
nazofaryngitida
faryngitida
bronchitidarinitida


Časté
sepse1, 2
infekce plicinfekce močových cestsinusitidaČasté
pneumonie1, 2
bakteriální, virové a mykotické
infekce (včetně oportunních
infekcí) 1
celulitidasepse1, infekce plicbronchitidainfekce dýchacích cest2
infekce močových cestinfekční enterokolitida

Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující cysty
a polypy)
Méně časté
bazocelulární karcinom1, 3
spinocelulární karcinom1, 3, Časté
AML1
MDSspinocelulární karcinom kůže1, 3,

Méně časté
akutní leukemie T-buněkbazocelulární karcinom1, 3
TLS
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
neutropenie1, 2, 3
trombocytopenie1, 2, 3
anemiehemoragická porucha3
leukopenie
lymfopenie

Časté
febrilní neutropenie1, 3
pancytopenie
Méně časté
hemolýza
autoimunitní hemolytická anemie
hemolytická anemie
Velmi časté
neutropenie1, 2, trombocytopenie1, 2, 3
anemieleukopenie
lymfopenie

Časté
febrilní neutropenie1, pancytopenie1
hemolytická anemie

Méně časté
hyperkoagulace
koagulopatie
Poruchy imunitního systému Méně časté
hypersenzitivita
Endokrinní poruchy Časté
hypotyreóza

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté
hypokalemie1, 2
hyperglykemie
Časté
hypokalemie1, 2
hyperglykemie

Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí
účinky/frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3-4/
frekvence
hypoglykemie
hypokalcemie1
hyponatremiedehydratacesnížená chuť k jídlu2
pokles tělesné hmotnosti

Časté
hypomagnesemie
hyperurikemie
hyperkalemiehypokalcemie1
diabetes mellitus1
hypofosfatemie,
hyponatremie1
hyperurikemie
dna
dehydratacesnížená chuť k jídlu2
pokles tělesné hmotnosti

Psychiatrické poruchy Velmi časté
deprese
insomnie

Méně časté
ztráta libida
Časté
deprese
insomnie
Poruchy nervového systému Velmi časté
periferní neuropatie2
parestezie
závrať2
třes
dysgeuzie
bolest hlavy

Časté
ataxie
poruchy rovnováhy
sykopaneuralgie
dysestezie
Velmi časté
periferní neuropatie
Časté
cévní mozková příhodazávraťsynkopaneuralgie

Méně časté
intrakraniální krvácenítranzitorní ischemická ataka
cerebrální ischemie
Poruchy oka Velmi časté
katarakta
rozmazané vidění

Časté
snížená zraková ostrost
Časté
katarakta

Méně časté
slepota
Poruchy ucha a labyrintu Časté
hluchota (včetně nedoslýchavosti)
tinitus

Srdeční poruchy Časté
fibrilace síní1, 2
bradykardie

Méně časté
arytmie
prodloužený QT interval
flutter síní
komorové extrasystoly

Časté
infarkt myokardu (včetně
akutního)1, 3
fibrilace síní1, městnavé srdeční selhánítachykardie
srdeční selhání1, ischemie myokarduCévní poruchy Velmi časté Velmi časté
žilní tromboembolické příhody3,
především hluboká žilní

Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí
účinky/frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3-4/
frekvence
žilní tromboembolické příhody3,
především hluboká žilní trombóza
a plicní embolie1, 2, hypotenze
Časté
hypertenze
ekchymózatrombóza a plicní embolie1, 2,
Časté
vaskulitida
hypotenzehypertenze

Méně časté
ischemie
periferní ischemie
trombóza intrakraniálních
venózních sinů
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
dyspnoe1, 2
epistaxekašel

Časté
dysfonie
Časté
respirační tíseň1
dyspnoe1, bolest pleuryhypoxieGastrointestinální poruchy Velmi časté
průjem1, 2
zácpa1
bolest břichanauzea
zvracení2
dyspepsie
sucho v ústech
stomatitida

Časté
gastrointestinální krvácení (včetně
krvácení z konečníku,
hemoroidálního krvácení,
krvácení z peptického vředu a
krvácení z dásní)2, 3
dysfagie

Méně časté
kolitida
zánět céka
Časté
gastrointestinální krvácení1, 2, obstrukce tenkého střevaprůjem2
zácpabolest břicha2
nauzea
zvraceníPoruchy jater a žlučových cest Velmi časté
zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy

Časté
hepatocelulární poškozeníabnormální hodnoty testů jaterní
funkcehyperbilirubinemie

Méně časté
Časté
cholestáza1
hepatotoxicita
hepatocelulární poškození2
zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
abnormální hodnoty
testů jaterní funkce
Méně časté
selhání jater
Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí
účinky/frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3-4/
frekvence
selhání jaterPoruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
vyrážky2
pruritus

Časté
kopřivka
hyperhidróza
suchá kůže
kožní hyperpigmentace
ekzém
erytém

Méně časté
DRESSzměny zbarvení kůže
fotosenzitivní reakce
Časté
vyrážky
Méně časté
DRESSPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
svalová slabostsvalové křeče
bolest kostíbolest a diskomfort svalové a
kosterní soustavy a pojivové tkáně
(včetně bolesti zad1, 2)
bolest končetin
myalgie
artralgie
Časté
otoky kloubů
Časté
svalová slabost2
bolest kostí1
bolest a diskomfort svalové a
kosterní soustavy a pojivové
tkáně (včetně bolesti zad1, 2)

Méně časté
otoky kloubů
Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté
renální selhání (včetně akutního)
1, Časté
hematurie3
retence moči
inkontinence moči

Méně časté
získaný Fanconiho syndrom
Méně časté
renální tubulární nekróza
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Časté
erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
únava1, edém (včetně periferního edému)
pyrexie1, 2
astenie
příznaky podobné chřipce
(včetně pyrexie, kašle, myalgie,
muskoskeletální bolesti, bolesti
hlavy a ztuhlosti)
Časté
únava1, 2

Časté
periferní edém
pyrexie1, 2
astenie

Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí
účinky/frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3-4/
frekvence

Časté
bolest na hrudi1, 2
letargie
Vyšetření Velmi časté
zvýšená hladina alkalické
fosfatázy v krvi

Časté
zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu

Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Časté
pád
kontuze
Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s mnohočetným myelomem léčených pomocí
lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo s melfalanem a prednisonem.
Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s NDMM, kterým byl podáván lenalidomid v
kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem.
Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.
Spinocelulární karcinom byl hlášen v klinických hodnoceních u pacientů s myelomem dříve léčených
lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami.
Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen v klinických hodnoceních u pacientů s NDMM léčených
lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami.
Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky léku.

Souhrn pro monoterapii v tabulce
Následující tabulky jsou odvozeny z údajů získaných z hlavních studií monoterapie
myelodysplastických syndromů a lymfomu z plášťových buněk.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů
s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem
Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3–4 /
frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
bakteriální, virové a mykotické
infekce (včetně oportunních
infekcí) Velmi časté
pneumonie
Časté
bakteriální, virové a mykotické
infekce (včetně oportunních
infekcí)bronchitida
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
trombocytopenie2,neutropenie2,leukopenie

Velmi časté
trombocytopenie2,neutropenie2,leukopenie

Časté
febrilní neutropenie2,
Endokrinní poruchy Velmi časté
hypotyreóza

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté
snížená chuť k jídlu

Časté
hyperglykemie2, snížená chuť k
jídlu

Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3–4 /
frekvence
Časté
přetížení železem, pokles tělesné
hmotnosti
Psychiatrické poruchy Časté
změněná nálada2,Poruchy nervového systému Velmi časté
bolest hlavy
závrať

Časté
parestezie

Srdeční poruchy Časté
akutní infarkt myokardu2,fibrilace sínísrdeční selháníCévní poruchy Časté
hypertenze
hematom
Časté
žilní tromboembolické příhody,
především hluboká žilní
trombóza a plicní embolie2,Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Velmi časté
epistaxe
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
průjembolest břicha (včetně epigastria)
nauzea
zvracení
zácpa


Časté
sucho v ústech
dyspepsie
Časté
průjemzácpa
bolest zubů
Poruchy jater a žlučových cest Časté
abnormální testy jaterní funkce
Časté
abnormální testy jaterní funkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
vyrážky
suchá kůže
pruritus

Časté
vyrážky
pruritus
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
svalové spazmy
muskuloskeletální bolest (včetně
bolesti zad2 a bolesti končetin)
artralgie
myalgie
Časté
bolest zadPoruchy ledvin a močových cest Časté
renální selháníCelkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
únava
periferní edém
příznaky podobné chřipce (včetně
pyrexie, kašle, faryngitidy,
Časté
pyrexie

Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3–4 /
frekvence
myalgie, muskuloskeletální bolesti,
bolesti hlavy)

Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Časté
pád
Algoritmus použitý pro zahrnutí do souhrnu údajů o přípravku: všechny nežádoucí účinky vyhovující algoritmu studie fáze jsou zahrnuty do souhrnu údajů o přípravku pro EU. U těchto nežádoucích účinků byla provedena doplňková kontrola četnosti
nežádoucích účinků vyhovujících algoritmu studie fáze 2 a v případě, že četnost nežádoucích účinků ve studii fáze 2 byla vyšší
než ve studii fáze 3, byl daný účinek zahrnut do souhrnu údajů o přípravku pro EU s tou četností, v jaké se vyskytoval ve studii
fáze 2.
1Algoritmus použitý pro myelodysplastické syndromy:
• Studie fáze 3 léčby myelodysplastických syndromů (dvojitě zaslepená, bezpečnostní, populační studie, rozdíl mezi
lenalidomidem 5/10 mg a placebem při úvodním dávkovacím režimu vyskytující se alespoň u 2 pacientů).
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů s lenalidomidem a nejméně 2 % rozdíl v podílu mezi
lenalidomidem a placebem
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % pacientů s lenalidomidem a nejméně 1 % rozdíl
v podílu mezi lenalidomidem a placebem
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % pacientů s lenalidomidem a nejméně 1 % rozdíl v podílu
mezi lenalidomidem a placebem
• Studie fáze 2 léčby myelodysplastických syndromů
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů léčených lenalidomidem,
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % pacientů léčených lenalidomidem,
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % pacientů léčených lenalidomidem.
2Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích léčby myelodysplastických syndromů
3Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
4Změněná nálada byla hlášena jako častý závažný nežádoucí účinek ve studii fáze 3 léčby myelodysplastických syndromů;
nebyla hlášena jako nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně.


Tabulka 4: Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s lymfomem
z plášťových buněk léčených lenalidomidem
Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3–4 /
frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
bakteriální, virové a mykotické
infekce (včetně oportunních infekcí)
nazofaryngitida
pneumonie
Časté
sinusitida
Časté
bakteriální, virové a mykotické
infekce (včetně oportunních
infekcí) pneumonie
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující cysty
a polypy)
Velmi časté
reakce vzplanutí tumoru
Časté
reakce vzplanutí tumoru
spinocelulární karcinom kůže1,2
bazocelulární karcinom1,
Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3–4 /
frekvence
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
trombocytopenieneutropeenie1, leukopenieanemie
Časté
febrilní neutropenie1,
Velmi časté
trombocytopenieneutropenie1, anemie
Časté
febrilní neutropenie1,leukopeniePoruchy metabolismu a výživy Velmi časté
snížená chuť k jídlu
pokles tělesné hmotnosti
hypokalemie

Časté
dehydrataceČasté
Dehydratacehyponatremie
hypokalcemie
Psychiatrické poruchy Časté
insomnie

Poruchy nervového systému Velmi časté
dysgeuzie
bolest hlavy
periferní neuropatie
Časté
periferní senzorická neuropatie
letargie
Poruchy ucha a labyrintu Časté
vertigo

Srdeční poruchy Časté
infarkt myokardu (včetně
akutního)1,srdeční selhání
Cévní poruchy Časté
HypotenzeČasté
hluboká žilní trombózaplicní embolie1, hypotenzeRespirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Velmi časté
DyspnoeČasté
dyspnoe
Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3–4 /
frekvence
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
průjemnauzeazvracenízácpa

Časté
bolest břichaČasté
průjembolest břichazácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
vyrážky (včetně alergické
dermatitidy)
pruritus

Časté
noční pocení
suchá kůže

Časté
vyrážky

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
svalové spazmy
bolest zad

Časté
artralgie
bolest končetin
svalová slabostČasté
bolest zad
svalová slabostartralgie
bolest končetin
Poruchy ledvin a močových cest Časté
renální selháníCelkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
únava
astenieperiferní edém
příznaky podobné chřipce (včetně
pyrexie1, kašle)

Časté
zimnice
Časté
pyrexieastenieúnava
Algoritmus použitý pro lymfom z plášťových buněk:
- Kontrolovaná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně 2 %
rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u ≥ 1 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem
a nejméně 1,0 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 1 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně
1,0 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
- Jednoramenná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 2 nebo více pacientů

o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 2 nebo více pacientů
1Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích léčby lymfomu z plášťových buněk
2Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků


Souhrn pro kombinovanou terapii FL v tabulce
Následující tabulka vychází z údajů získaných z hlavních studií (NHL-007 a NHL-008) od pacientů
s folikulárním lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s folikulárním
lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem
Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3–4 /
frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
infekce horních cest dýchacích

Časté
pneumoniechřipka
bronchitida
sinusitida
infekce močových cest
Časté
pneumoniesepseplicní infekce
bronchitida
gastroenteritida
sinusitida
infekce močových cest
celulitidaNovotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující cysty
a polypy)
Velmi časté
vzplanutí tumoru
Časté
spinocelulární karcinom kůže1, 2, Časté
bazocelulární karcinom1, Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
neutropeenie1, anemietrombocytopenieleukopenielymfopenieVelmi časté
neutropenie1,
Časté
anemietrombocytopeniefebrilní neutropeniepancytopenie
leukopenielymfopeniePoruchy metabolismu a výživy Velmi časté
snížená chuť k jídlu
hypokalemie

Časté
hypofosfatemie
dehydratace
Časté
dehydratace
hyperkalcemiehypokalemie
hypofosfatemie
hyperurikemie
Psychiatrické poruchy Časté
deprese
insomnie


Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3–4 /
frekvence
Poruchy nervového systému Velmi časté
bolest hlavy
závrať

Časté
periferní senzorická neuropatie
dysgeuzie
Časté
synkopa
Srdeční poruchy Časté
arytmie
Cévní poruchy Časté
hypotenze
Časté
plicní embolie1, hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Velmi časté
dyspnoekašel

Časté
bolest orofaryngu
dysfonie
Časté
dyspnoeGastrointestinální poruchy Velmi časté
bolest břichaprůjem
zácpa
nauzea
zvracení
dyspepsie

Časté
bolest v nadbřišku
stomatitida
sucho v ústech
Časté
bolest břichaprůjem
zácpa
stomatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
vyrážkapruritus

Časté
suchá kůže
noční pocení
erytém
Časté
vyrážkapruritus

Třídy orgánových systémů /
preferovaný termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3–4 /
frekvence
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
svalové spazmy
bolest zad
artralgie

Časté
bolest končetin
svalová slabost
muskuloskeletální bolest
myalgie
bolest šíje
Časté
svalová slabost
bolest šíje
Poruchy ledvin a močových cest Časté
Akutní poškození ledvinCelkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
pyrexie
únava
astenie
periferní edém

Časté
malátnost
zimnice
Časté
únava
astenie
Vyšetření Velmi časté
zvýšená hladina
alaninaminotransferázy

Časté
pokles tělesné hmotnosti
zvýšená hladina bilirubinu v krvi

Algoritmus použitý pro FL:
‒ Kontrolované hodnocení fáze III:
o Nežádoucí účinky ve studii NHL-007 – všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů v rameni
léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 2,0 % vyšší frekvence (%) v rameni léčeném lenalidomidem ve
srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace).
o Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-007 – všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou
nejméně u 1 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni
léčeném lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace).
o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-007 - všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou nejméně u
% pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace).
‒ Jednoramenné hodnocení FL fáze III:
o Nežádoucí účinky ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5,0 % pacientů.
o Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky 3./4. stupně související s léčbou
hlášené u ≥ 1,0 % pacientů.
o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-008 – všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou hlášené
u ≥ 1,0 % pacientů.
Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích léčby folikulárního lymfomu.
Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.
Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky.
Leukopenie zahrnuje preferované termíny leukopenie a snížený počet leukocytů
Lymfopenie zahrnuje preferované termíny lymfopenie a snížený počet lymfocytů.

Vyrážka zahrnuje preferované termíny vyrážka a makulopapulózní vyrážka.

Souhrn nežádoucích účinků po uvedení na trh v tabulce
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zjištěných v pivotních klinických hodnoceních je
následující tabulka odvozena z údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky zaznamenané při použití po uvedení na trh u pacientů léčených
lenalidomidem
Třídy orgánových
systémů /
Veškeré nežádoucí účinky / frekvence Nežádoucí účinky stupně 3-4 /
frekvence
preferovaný termín
Infekce a infestace Není známo
virové infekce, včetně reaktivace
viru způsobujícího herpes zoster a
HBV
Není známo
virové infekce, včetně reaktivace
viru způsobujícího herpes zoster a
HBV
Novotvary benigní,
maligní a
blíže neurčené
(zahrnující
cysty a polypy)
Vzácné
TLS


Poruchy krve a
lymfatického
systému
Není známo
získaná hemofilie

Poruchy imunitního
systému
Vzácné
anafylaktická reakce
Není známo
rejekce transplantovaného solidního
orgánu
Vzácné
anafylaktická reakce
Endokrinní poruchy Časté
hypertyreóza
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Méně časté
plicní hypertenze
Vzácné
plicní hypertenze

Není známo
intersticiální pneumonitida
Gastrointestinální
poruchy
Není známo
pankreatitida
perforace v gastrointestinálním
traktu (zahrnující divertikulární
perforaci, perforaci tenkého a
tlustého střeva)
Poruchy jater a
žlučových cest
Není známo
akutní selhání jater1
toxická hepatitida Není známo
akutní selhání jater1
toxická hepatitida cytolytická hepatitida1
cholestatická hepatitida
smíšená cytolytická/cholestatická
hepatitida


Třídy orgánových
systémů /
Veškeré nežádoucí účinky / frekvence Nežádoucí účinky stupně 3-4 /
frekvence
preferovaný termín
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Méně časté
angioedém

Vzácné
SJSTEN
Není známo
leukocytoklastická vaskulitida
DRESS





Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků
Teratogenita
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic
malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je
lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u člověka teratogenní účinky lenalidomidu.

Neutropenie a trombocytopenie
02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby
lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii
IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností ve
skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v
udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve
studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02).

Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu
trombocytopenie 3. a 4. stupně oproti placebu v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 % vs. 30,% [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve
studii IFM 2005-02).

- NDMM: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v
kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla ve skupině RVd pozorována neutropenie 4. stupně v menší míře než v
kontrolní skupině Rd (2,7 % oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena ve skupině
RVd i Rd s obdobnou četností (0,0 % oproti 0,4 %).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností ve skupině RVd ve srovnání
s kontrolní skupinou Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

- NDMM: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v
kombinaci s dexamethasonem
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s NDMM je spojena s nižší četností
neutropenie 4. stupně (8,5 % u Rd a Rd18) v porovnání s MPT (15 %). Febrilní neutropenie 4. stupně
byla pozorována nepravidelně (0,6 % u Rd a Rd18 v porovnání s 0,7 % u MPT).


Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s NDMM je spojena s nižší četností
trombocytopenie 3. a 4. stupně (8,1 % u Rd a Rd18) v porovnání s MPT (11,1 %).

- NDMM: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v
kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s NDMM je spojena s vyšší četností
neutropenie 4. stupně (34,1 % u MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (7,8 %). Byla pozorována
vyšší četnost febrilní neutropenie 4. stupně (1,7 % u MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u MPp+p).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s NDMM je spojena s vyšší četností
trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (13,7 %).

- Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň 1 předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s
vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem,
v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason). Občas byly pozorovány případy
febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti
0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s
vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason).

- Pacienti s myelodysplastickými syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie 3.
nebo 4. stupně (74,6 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 14,9 % u pacientů užívajících
placebo ve studii fáze 3). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 2,2 %
pacientů léčených lenalidomidem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo. Lenalidomid je spojen s
vyšším výskytem trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (37 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti
1,5 % u pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3).

- Pacienti s lymfomem z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je léčba lenalidomidem spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. nebo 4. stupně (43,7 % u pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 33,7 % u
pacientů z kontrolního ramene ve studii fáze 2). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly
pozorovány u 6,0 % pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 2,4 % u pacientů z kontrolního
ramene.

- Pacienti s folikulárním lymfomem
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je v populaci s FL spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (50,7 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve
srovnání s 12,2 % u pacientů užívajících placebo/rituximab). Všechny neutropenie 3. nebo 4. stupně
byly reverzibilní po přerušení podávání přípravku, snížení dávky a/nebo poskytnutí podpůrné péče
zahrnující růstové faktory. Navíc byla zřídka pozorována febrilní neutropenie (2,7 % u pacientů
léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s 0,7 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Podávání lenalidomidu v kombinaci s rituximabem je také spojováno s vyšším výskytem
trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve
srovnání s 0 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Žilní tromboembolie
Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie je spojeno s používáním kombinace
lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem a v menší míře u pacientů
léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem, nebo u pacientů s mnohočetným

myelomem, s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk léčených
lenalidomidem v monoterapii (viz bod 4.5).

Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí hluboká žilní trombóza
v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy.

Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory.

Hemoragické poruchy
Hemoragické poruchy jsou vyjmenované pod příslušnými následujícími třídami orgánových systémů:
poruchy krve a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniální krvácení);
respirační, hrudní a mediastinální poruchy (epistaxe); gastrointestinální poruchy (krvácení dásní,
hemoroidální krvácení, krvácení z konečníku); poruchy ledvin a močových cest (hematurie); poranění,
otravy a procedurální komplikace (kontuze), a cévní poruchy (ekchymóza).

Alergické reakce a závažné kožní reakce
V souvislosti s použitím lenalidomidu byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém,
anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a DRESS. V literatuře
byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem. Pacientům s těžkou
vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid podáván (viz bod 4.4).

Další primární malignity
V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů s myelomem, kteří byli léčeni kombinací
lenalidomid/dexamethason ve srovnání s kontrolními skupinami, se vyskytují hlavně bazocelulární a
spinocelulární karcinomy kůže.

AML
- Mnohočetný myelom
V klinických hodnoceních léčby NDMM u pacientů, kterým byl podán lenalidomid v kombinaci s
melfalanem nebo bezprostředně po HDM/ASCT, byly pozorovány případy AML (viz bod 4.4). Toto
zvýšení nebylo pozorováno v klinických hodnoceních NDMM u pacientů, kterým byl lenalidomid
podáván v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a
prednisonem.

- Myelodysplastické syndromy
Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky a mutace TP53, jsou spojeny s progresí do
AML u pacientů, kteří jsou závislí na transfuzi a mají abnormalitu delece 5q (viz bod 4.4).
Odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML bylo u pacientů s abnormalitou izolované
delece 5q 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další cytogenetickou
abnormalitou a 38,6 % u pacientů s komplexním karyotypem.
V post-hoc analýze údajů z klinického hodnocení lenalidomidu u myelodysplastických syndromů byl
odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 % u
pacientů s IHC-p53 negativitou (p = 0,0038). U pacientů s IHC-p53 pozitivitou byl pozorován nižší
výskyt progrese do AML u těch pacientů, kteří dosáhli odpovědi při nezávislosti na transfuzi (11,1 %)
než u pacientů bez odpovědi (34,8 %).

Porucha funkce jater
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh (frekvence není známa): akutní
selhání jater a cholestáza (v obou případech potenciálně fatální), toxická hepatitida, cytolytická
hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida.


Rhabdomyolýza
Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich souvisely s podáním lenalidomidu se
statinem.

Poruchy štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy (viz bod 4.4 Poruchy štítné žlázy).

TFR a TLS
Ve studii MCL-002 zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů léčených lenalidomidem v porovnání s
% pacientů v kontrolním ramenu. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu, všechny případy byly
hodnoceny jako související s léčbou a většina hlášení byla 1. nebo 2. stupně. TFR mohou být ohroženi
pacienti s vysokým MIPI v době diagnózy nebo zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease)
(minimálně 1 léze s nejdelším průměrem ≥ 7 cm) před zahájením léčby. Ve studii MCL 002 byl TLS
zaznamenán u 1 pacienta v každém z obou léčebných ramen. V podpůrné studii MCL-zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů; všechna hlášení měla závažnost 1. nebo 2. stupně a byla
hodnocena jako související s léčbou. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu. Ve studii MCL-001 nebyl
hlášen žádný výskyt TLS (viz bod 4.4).
Ve studii NHL-007 bylo TFR hlášeno u 19/146 (13,0 %) pacientů v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem oproti 1/148 (0,7 %) pacientů v rameni placebo/rituximab. Většina pří
padů TFR (18 z 19) hlášených v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem se vyskytla během prvn
ích 2 cyklů léčby. 1 pacient s FL v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem zaznamenal příhodu
TFR 3. stupně oproti žádné příhodě u pacientů v rameni užívajícím placebo/rituximab. Ve studii
NHL-008 zaznamenalo TFR 7/177 (4,0 %) pacientů s FL; (3 hlášení byla 1. stupně a 4 hlášení byla
2. stupně závažnosti); přičemž 1 hlášení bylo považováno za závažné. Ve studii NHL-007 se TLS
vyskytla u 2 pacientů s FL (1,4 %) v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a u žádného
pacienta s FL v rameni užívajícím placebo/rituximab; ani 1 pacient neměl příhodu 3. nebo 4. stupně.
Ve studii NHL-008 se TLS vyskytla u 1 pacienta s FL (0,6 %). Tato jediná příhoda byla rozpoznána
jako závažná nežádoucí reakce 3. stupně. Ve studii NHL-007 nemusela být u žádného pacienta přeru
šena léčba lenalidomidem/rituximabem z důvodu TFR nebo TLS.

Gastrointestinální poruchy
V průběhu léčby lenalidomidem byly hlášeny perforace v gastrointestinálním traktu. Perforace
v gastrointestinálním traktu mohou vést ke komplikacím ve formě sepse a mohou být spojeny s
fatálními následky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Přestože byli ve studiích ověřujících vhodný rozsah dávek někteří pacienti vystaveni dávkám až mg, a ve studiích s jednorázovou dávkou byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 400 mg, neexistují
specifické zkušenosti s léčbou předávkování lenalidomidem. Toxicita limitující dávku v těchto studiích
byla v podstatě hematologického rázu. V případě předávkování se doporučuje zajistit podpůrnou péči.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná imunosupresiva.
ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku
Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING Eubikvitin ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 (DDB1) deoxyribonukleové kyseliny (DNA),
cullin 4 (CUL4) a regulátor cullinů 1 (Roc1). V hematopoetických buňkách lenalidomid vazbou na
cereblon zvyšuje vazbu substrátových proteinů Aiolos a Ikaros, lymfoidních transkripčních faktorů,
což vede k jejich ubikvitinaci a následné degradaci, což má přímé cytotoxické a imunomodulační
následky.
Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických
nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk mnohočetného myelomu, nádorových
buněk FL a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a NK
(Natural Killer) buňkami a zvyšuje počet NK, T a NK T buněk. U myelodysplastických syndromů s
delecí (5q) lenalidomid selektivně inhibuje abnormální klony zvýšením apoptózy buněk s delecí (5q).
Kombinace lenalidomidu a rituximabu zvyšuje u buněk FL buněčnou cytotoxicitu závislou na
protilátkách (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a přímou apoptózu nádoru.
Mechanismus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní a
proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze
endotelových buněk a vytváření vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+
hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α a
IL-6) monocyty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v 5 studiích fáze III u NDMM, ve 2 studiích
fáze III u relabovaného refrakterního mnohočetného myelomu, 1 studie fáze III a 1 studie fáze II u
myelodysplastického syndromu, 1 studie fáze II u lymfomu z plášťových buněk a 1 studie fáze III a studie fáze IIIb u iNHL, jak je popsáno níže.

NDMM
- Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT
Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve 2 multicentrických,
randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem kontrolovaných studiích fáze III s
paralelními skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním mnohočetným myelomem,
vyžadujícím léčbu, u kterých dříve po iniciální léčbě nenastala progrese.

Během 90–100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou
lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg jednou denně 1.
až 28. den opakovaných 28denních cyklů (zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě
absence toxicity limitující dávku) a léčba pokračovala až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS) od randomizace do
data progrese nebo úmrtí, (cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro cílový parametr
celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů: 231 pacientů k užívání lenalidomidu a
229 pacientů k užívání placeba. Demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k
onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.


Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům ve větvi s placebem
umožněno přejít do druhé větve a užívat lenalidomid před progresí onemocnění.

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 17. prosinci 2009 (15,měsíců následného sledování) ukázaly 62% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch lenalidomidu (HR = 0,38; 95% CI: 0,27-0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS byl 33,měsíců (95% CI: NE-NE) ve skupině užívající lenalidomid vs. 19,0 měsíců (95% CI: 16,2-25,6) ve
skupině užívající placebo.

Přínos pro PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s CR, tak v podskupině pacientů, kteří CR
nedosáhli.

V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru 2016.

Tabulka 7: Shrnutí údajů o celkové účinnosti
Lenalidomid
(n = 231)
Placebo
(n = 229)
PFS posouzené zkoušejícím
Medián1 doby PFS, měsíce (95% CI)2 56,9 (41,9-71,7) 29,4 (20,7-35,5)
HR (95% CI)3; p-hodnota4 0,61 (0,48-0,76); < 0,PFS25
Medián1 doby PFS2, měsíce (95% CI)2 80,2 (63,3-101,8) 52,8 (41,3-64,0)
HR (95% CI)3 ; p-hodnota4 0,61 (0,48-0,78); < 0,Celkové přežití
Medián1 doby OS, měsíce (95% CI)2 111,0 (101,8-NE) 84,2 (71,0-102,7)
Výskyt přežití po 8 letech, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)
HR (95% CI)3; p-hodnota4 0,61 (0,46-0,81); < 0,Následné sledování
Medián6 (min-max), měsíce: všichni přeživší pacienti 81,9 (0,0-119,8) 81,0 (4,1-119,5)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití;
PFS = přežití bez progrese; SE = standardní chyba
Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
95% CI okolo mediánu.
Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými
skupinami.
p-hodnota je založena na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky mezi indikovanými léčebnými rameny.
Exploratorní cílový parametr (PFS2). Užívání lenalidomidu pacienty ze skupiny s placebem, kteří přešli do druhé skupiny před
progresí onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby.
Medián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty.
Uzavírky údajů: 17. prosince 2009 a 1. února 2016.

IFM 2005-Vhodnými kandidáty byli diagnostikovaní pacienti ve věku < 65 let, kteří podstoupili léčbu ASCT a
dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení hematologických
parametrů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu
nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Po 2 cyklech konsolidace lenalidomidem (25 mg/den 1. až
21. den 28denního cyklu) byla udržovací dávka 10 mg jednou denně 1. až 28. den opakovaných
28denních cyklů, zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity
limitující dávku. Léčba měla pokračovat až do progrese onemocnění.


Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,
(cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem bylo
randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů k užívání lenalidomidu a 307 pacientů k užívání placeba.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající placebo nepřecházeli na
léčbu lenalidomidem před progresí onemocnění. Léčba ve skupině užívající lenalidomid byla
přerušena v rámci proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla pozorována nerovnováha v
SPM (viz bod 4.4).

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci 2010 (31,měsíců následného sledování) ukázaly 48% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch lenalidomidu: (HR = 0,52; 95% CI: 0,41-0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS byl 40,měsíců (95% CI: 35,7-42,4) ve skupině užívající lenalidomid vs. 22,8 měsíců (95% CI: 20,7-27,4) ve
skupině užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR) byl menší než v podskupině
pacientů, kteří CR nedosáhli.

Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky dat ke dni 1. února 2016 (96,7 měsíců následného
sledování) nadále ukazuje výhodu PFS: HR = 0,57 (95% CI: 0,47-0,68; p < 0,001). Medián celkového
PFS byl 44,4 měsíců (39,6-52,0) ve skupině užívající lenalidomid vs. 23,8 měsíců (95% CI: 21,2-27,3)
ve skupině užívající placebo. Pro PFS2 byla pozorovaná hodnota HR 0,80 (95% CI: 0,66-0,98; p =
0,026) pro lenalidomid vs. placebo. Medián celkového PFS2 byl 69,9 měsíců (95% CI: 58,1-80,0) ve
skupině užívající lenalidomid vs. 58,4 měsíců (95% CI: 51,1-65,0) ve skupině užívající placebo. Pro
OS byla pozorovaná hodnota HR 0,90 (95% CI: 0,72-1,13; p = 0,355) pro lenalidomid vs. placebo.
Medián celkového času přežití byl 105,9 měsíců (95% CI: 88,8-NE) ve skupině užívající lenalidomid
vs. 88,1 měsíců (95% CI: 80,7-108,4) ve skupině užívající placebo.

- Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou
vhodnými kandidáty pro SCT
Studie SWOG S0777 hodnotila přidání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a dexamethasonu,
jako iniciální léčbě, s následným pokračováním Rd až do progrese onemocnění u pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem, kteří buď nebyli vhodnými kandidáty pro transplantaci nebo
byli vhodnými kandidáty, ale nebyla u nich zamýšlena okamžitá transplantace.
Pacientům ve skupině dostávající lenalidomid, bortezomib a dexamethason (RVd) byl podáván
perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 14. den, intravenózně bortezomib 1,3 mg/m2 1., 4., 8. a 11. den
a perorálně dexamethason 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den opakovaných 21denních cyklů
až po dobu osmi 21denních cyklů (24 týdnů). Pacientům ve skupině užívající lenalidomid a
dexamethason (Rd) byl podáván perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně
dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů až po dobu šesti
28denních cyklů (24 týdnů). Pacienti v obou skupinách pokračovali v užívání Rd: perorálně
lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den
opakovaných 28denních cyklů. Léčba pokračovala do progrese onemocnění.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS – progression free
survival). Do studie byl zahrnuto celkově 523 pacientů, s 263 pacienty randomizovanými do RVd a
260 pacienty randomizovanými do Rd. Demografické základní charakteristiky a základní
charakteristiky související s onemocněním byly u pacientů mezi skupinami dobře vyváženy.
Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC (Independent Response
Adjudication Committee), vykazovaly v době primární analýzy, s datem uzávěrky údajů 5. listopadu
2015 (50,6 měsíce následného sledování), 24% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch RVd (HR = 0,76; 95% CI: 0,61- 0,94; p = 0,010). Medián celkového PFS byl 42,5 měsíce
(95% CI: 34,0- 54,8) ve skupině užívající RVd oproti 29,9 měsíce (95% CI: 25,6- 38,2) ve skupině
Rd. Přínos byl pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta pro transplantaci kmenových buněk.
V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzávěrky údajů 1. prosince 2016, kde byl medián

doby následného sledování pro všechny přeživší pacienty 69,0 měsíců. Přínos ve prospěch RVd byl
pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta pro SCT.

Tabulka 8: Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti
Iniciální léčba
RVd
(3týdenní cykly × 8)
(n = 263)
Rd
(4týdenní cykly × 6)
(n = 260)
PFS (měsíce) posouzené IRAC
Medián1 doby PFS, měsíce (95% CI)2 41,7 (33,1-51,5) 29,7 (24,2-37,8)
HR (95% CI)3; p-hodnota4 0,76 (0,62-0,94); 0,Celkové přežití (měsíce)
Medián1 doby OS, měsíce (95% CI)2 89,1 (76,1-NE) 67,2 (58,4-90,8)
HR (95% CI)3; p-hodnota4 0,72 (0,56-0,94); 0,Odpověď – n (%)
Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR 199 (75,7) 170 (65,4)
≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9)
Následné sledování (měsíce)
Medián5 (min-max): všichni pacienti 61,6 (0,2-99,4) 59,4 (0,4-99,1)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; IRAC = Nezávislá revizní a posudková komise; max = maximum; min =
minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese
Medián je založený na Kaplanově-Meierově odhadu.
Dvoustranný 95% CI okolo mediánu doby.
Založené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s léčebnými
skupinami
(RVd:Rd).
p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu.
Medián doby následného sledování byl vypočítán od data randomizace.
Uzavírky údajů: 1. prosince 2016.

Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 (medián doby následného
sledování přeživších pacientů 84,2 měsíce), nadále vykazovaly vyšší OS ve prospěch RVd: HR = 0,(95% CI: 0,57-0,94; p = 0,014). Podíl žijících pacientů po 7 letech byl 54,7 % ve skupině RVd oproti
44,7 % ve skupině Rd.

- Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k SCT
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii
fáze III se 3 rameny (MM-020) pacientů ve věku 65 let a starších nebo, pokud byli mladší 65 let, nebyli
kandidáty k SCT, protože SCT zamítli nebo pro ně SCT není dostupná z cenového nebo jiného důvodu.
Studie (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávaný po dvě různě dlouhá časová
období (tj. do progrese onemocnění [skupina Rd] nebo až po osmnáct 28denních cyklů [72 týdnů,
skupina Rd18]) s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) po maximální dobu dvanácti
42denních cyklů (72 týdnů). Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do 1 ze 3 léčebných ramen. Pacienti
byli rozdělení v randomizovaném režimu podle věku (≤ 75 vs.s > 75 let), stadia (ISS stadia I a II vs.
stadium III), a země.

Pacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně 1. až 21. den
28denního cyklů dle protokolu. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně 1., 8., 15. a 22. den
každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly upraveny dle věku a
renální funkce (viz bod 4.2). Pacientům starším 75 let byla podávána dávka dexamethasonu 20 mg denně
1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla během studie profalykticky
podávána antikoagulancia (nízkomolekulární heparin, warfarin, heparin, nízká dávka kyseliny
acetylsalicylové).


Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo
zařazeno celkem 1 623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do Rd, 541 pacienty
randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT. Demografické parametry a
charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve 3 ramenech vyrovnané:
Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stadia onemocnění: z celkové populace ve studii
mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou renální nedostatečnost (clearance kreatininu
([Clcr] < 30 ml/min). Medián věku byl 73 ve 3 ramenech.

V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3. březnu
2014, kde byl medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 45,5 měsíců.

Tabulka 9: Souhrn údajů celkové účinnosti
Rd Rd18 MPT
(n = 535) (n = 541) (n = 547)
PFS - (měsíce) posouzené zkoušejícím
Medián1 doby PFS, měsíce (95% CI)2 26,0 (20,7-29,7) 21,0 (19,7-22,4) 21,9 (19,8-23,9)
Poměr rizik (95% CI)3; p-hodnota4
Rd vs. MPT 0,69 (0,59-0,80); < 0, Rd vs. Rd18 0,71 (0,61-0,83); < 0, Rd18 vs. MPT 0,99 (0,86-1,14); 0,PFS25 - (měsíce)
Medián1 doby PFS2, měsíce (95% CI)2 42,9 (38,1-47,4) 40,0 (36,2-44,2) 35,0 (30,4-37,8)
Poměr rizik (95% CI)3; p-hodnota4
Rd vs. MPT 0,74 (0,63-0,86); < 0, Rd vs. Rd18 0,92 (0,78-1,08); 0, Rd18 vs. MPT 0,80 (0,69-0,93); 0,OS (měsíce)
Medián1 doby OS - měsíce (95% CI)2 58,9 (56,0-NE) 56,7 (50,1-NE) 48,5 (44,2-52,0)
Poměr rizik (95% CI)3; p-hodnota4
Rd vs. MPT 0,75 (0,62-0,90); 0, Rd vs. Rd18 0,91 (0,75-1,09); 0, Rd18 vs. MPT 0,83 (0,69-0,99); 0,Následné (měsíce)
Medián6 (min-max): všichni pacienti 40,8 (0,0-65,9) 40,1 (0,4-65,7) 38,7 (0,0-64,2)
Myelomová odpověď7 n (%)
CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)
VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)
PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)
Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)
Trvání odpovědi - (měsíce)8
Medián1 (95% CI)2 35,0 (27,9-43,4) 22,1 (20,3-24,0) 22,3 (20,2-24,9)
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkový dexamethason; HR = poměr rizik; M = melfalan; max =
maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez progrese; PR =
částečná odpověď; R = lenalidomid; Rd = Rd podaný až do zdokumentování progrese onemocnění; Rd18 = Rd podané po dobu
18 cyklů; T = thalidomid; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; vs. = versus.
Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
95% CI okolo mediánu.
Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými
skupinami.
P-hodnota je založena na nestratifikovaném log-rank testu rozdílů v Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými
skupinami.
Exploratorní cílový parametr (PFS2).
Medián je jednorozměrná statistika bez cenzorované úpravy.
Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinické studie (pro definici každé kategorie odezvy, uzavírky
údajů = 24. května 2013).

Uzavírky údajů: 24. května 2013.

- Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem následovaný udržovací terapií u
pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii (MM-015) fáze III, se 3 paralelními rameny u pacientů, kterým bylo 65 let nebo více a
jejich hladina sérového kreatininu byla < 2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid v kombinaci s
melfalanem a prednisonem (MPR) s nebo bez udržovací terapie lenalidomidem až do progrese
onemocnění s melfalanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli randomizováni v
poměru 1:1:1 do 1 ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli náhodně rozděleni dle věku (≤ 75 vs. > 75 let) a
stadia (ISS, stadium I a II vs stadium III).

Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR (melfalan 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den
opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních
cyklů; a lenalidomid 10 mg/den perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů) k indukční
terapii, až po 9 cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni dokončit 9 cyklů kvůli
intoleranci, přešli na udržovací terapii zahájenou lenalidomidem 10 mg perorálně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo
zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p a pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se k
onemocnění pacientů byly ve 3 skupinách vyrovnané: především přibližně 50 % pacientů zařazených
do každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance kreatininu < ml/min. Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R a MPR+p a 72 ve skupině MPp+p.

V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl
medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 10: Souhrn údajů o celkové účinnosti
MPR+R MPR+p MPp +p
(n = 152) (n = 153) (n = 154)
PFS (měsíce) posouzené zkoušejícím
Medián1 doby PFS, měsíce (95% CI) 27,4 (21,3-35,0) 14,3 (13,2-15,7) 13,1 (12,0-14,8)
Poměr rizik (95% CI); p-hodnota
MPR+R vs. MPp+p 0,37 (0,27-0,50); < 0, MPR+R vs. MPR+p 0,47 (0,35-0,65); < 0, MPR+p vs. MPp +p 0,78 (0,60-1,01); 0,PFS2 - (měsíce)2
Medián1 doby PFS2, měsíce (95% CI) 39,7 (29,2-48,4) 27,8 (23,1-33,1) 28,8 (24,3-33,8)
Poměr rizik (95% CI); p-hodnota
MPR+R vs. MPp+p 0,70 (0,54-0,92); 0, MPR+R vs. MPR+p 0,77 (0,59-1,02); 0, MPR+p vs. MPp +p 0,92 (0,71-1,19); 0,OS (měsíce)
Medián1 doby OS, měsíce (95% CI) 55,9 (49,1-67,5) 51,9 (43,1-60,6) 53,9 (47,3-64,2)
Poměr rizik (95% CI); p-hodnota
MPR+R vs. MPp+p 0,95 (0,70-1,29); 0, MPR+R vs. MPR+p 0,88 (0,65-1,20); 0, MPR+p vs. MPp +p 1,07 (0,79-1,45); 0,Sledování (měsíce)
Medián (min-max): všichni pacienti 48,4 (0,8-73,8) 46,3 (0,5-71,9) 50,4 (0,5-73,3)

Myelomová odpověď – posouzená
zkoušejícím n (%)
CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)
PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7)
SD 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)
Nevyhodnotitelná odpověď 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)
Trvání odpovědi posouzené zkoušejícím
(CR+PR) - (měsíce)
Medián1 (95% CI) 26,5 (19,4-35,8) 12,4 (11,2-13,9) 12,0 (9,4-14,5)
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizik; M = melfalan; OS = celkové přežití; p = placebo; P =
prednison;
PD = pokročilé onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; SD = stabilní onemocnění; VGPR = velmi dobrá
částečná odpověď.
Medián je založen na odhadu dle Kaplan-Meierově odhadu
PFS2 (exploratorní cílový parametr) byl pro všechny pacienty (ITT) definovaný jako čas od randomizace do začátku 3. linie
antimyelomové terapie (AMT) nebo úmrtí u všech randomizovaných pacientů.

Podpůrné studie NDMM
Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze III (ECOG E4A03) byla provedena u pacientů
s NDMM; 222 pacientů bylo randomizováno do ramene lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a
223 pacientů bylo randomizováno do ramene lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu.
Pacientům randomizovaným do ramene s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo
podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21. den každých 28 dní a dexamethason v dávce 40 mg/den 1.
až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každých 28 dní po dobu prvních 4 cyklů. Pacientům randomizovaným
do ramene s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1.
až 21. den každých 28 dní a nízká dávka dexamethasonu – 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každých dní. V ramenu s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů (9,1 %) podstoupilo
alespoň 1 přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty (29,3 %) ve skupině s lenalidomidem/standardní
dávkou dexamethasonu.

V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu, a to 6,8 % (15/220), oproti 19,3 % (43/223) u skupiny s lenalidomidem/standardní
dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s NDMM, při mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu / nízké dávky
dexamethasonu klesající tendenci.

Mnohočetný myelom s alespoň 1 předchozí terapii
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve 2 multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MM-009 a MM-010) kontrolovaných
paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali předchozí léčbu, byl
podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný. Ze 353 pacientů ve
studiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 % ve věku 65 let nebo
starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo 44,6 % ve věku 65 let
nebo starších.

V obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason (len/dex) 25 mg lenalidomidu
perorálně jednou denně 1. – 21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně 22. – 28. den
každého 28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason (placebo/dex) užívali 1 tobolku
placeba 1. – 28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně
40 mg dexamethasonu jednou denně 1. – 4., 9. – 12. a 17. – 20. den každého 28denního cyklu po první
cykly terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou denně 1. – 4.
den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese nemoci. V obou
studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.


Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla doba do progrese (time to progression,
TTP). Celkem bylo v rámci studie MM-009 hodnoceno 353 pacientů; 177 ve skupině len/dex a 176 ve
skupině placebo/dex. Ve studii MM-010 bylo celkem hodnoceno 351 pacientů; 176 ve skupině len/dex
a 175 ve skupině placebo/dex.

V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění u
skupin len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a
srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) byl u obou
skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že kombinace len/dex je statisticky
významně účinnější (p < 0,00001) než dexamethason samotný, co se týče primárního cílového
parametru účinnosti, TTP (medián délky pokračovací léčby činil 98,0 týdnů). Výskyt úplných
odpovědí a celkových odpovědí ve skupině len/dex byl také významně vyšší než ve skupině
placebo/dex, a to v obou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby
pacienti ve skupině placebo/dex mohli užívat léčbu kombinací len/dex.

Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby 130,7 týdne.
Tabulka 11 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby – souhrnné studie MM-a MM-010.

V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne (95% CI: 44,73,1) u pacientů léčených len/dex (n = 353) oproti 20,1 týdnům (95% CI: 17,7-20,3) u pacientů
léčených placebem/dex (n = 351). Medián přežití bez progrese činil 48,1 týdne (95% CI: 36,4-62,1) u
pacientů léčených len/dex oproti 20,0 týdnům (95% CI: 16,1-20,1) u pacientů léčených placebem/dex.
Medián délky léčby byl 44,0 týdny (min: 0,1-max: 254,9) pro len/dex 23,1 týdne (min: 0,3-max:
238,1) pro placebo/dex. Výskyt úplných odpovědí (CR), částečných odpovědí (PR) a celkových
odpovědí (CR+PR) ve skupině len/dex zůstává významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to v
obou studiích. Medián celkového přežití (overall survival) v rozšířené analýze pokračovací léčby
souhrnných studií je 164,3 týdny (95% CI: 145,1-192,6) u pacientů léčených len/dex oproti 136,týdnům (95% CI: 113,1-161,7) u pacientů léčených placebem/dex. Ačkoli 170 z 351 pacientů
randomizovaných k léčbě placebem/dex dostávalo po progresi onemocnění nebo odslepení studií
lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití prokázala statisticky významný prospěch v přežití
skupiny původně léčené len/dex oproti skupině léčené placebem/dex (HR = 0,833, 95% CI: (0,1,009); p = 0,045).

Tabulka 11: Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby –
souhrnné studie MM-009 a MM-010 (ukončené 23. července 2008 a 2. března v tomto pořadí)
Cílový parametr len/dex placebo/dex
(n = 353) (n =351)
Doba do události Poměr rizik [95% CI],
p-hodnotaDoba do progrese 60,1 20,1 0,350 (0,287-0,426); p < 0,Medián (95% CI), týdny (44,3-73,1) (17,7-20,3)
Přežití bez progrese 48,1 20,0 0,393 (0,326-0,473); p < 0,Medián (95% CI), týdny (36,4-62,1) (16,1-20,1)
Celkové přežití 164,3 136,4 0,833 (0,687-1,009); p = 0,Medián (95% CI), týdny (145,1-192,6 (113,1-161,7)
Výskyt celkového přežití po 1 roce 82 % 75 %
Výskyt odpovědí
Pravděpodobnost (95% CI);
p-hodnotaCelková odpověď n (%) 212 (60,1) 75 (21,4) 5,53 (3,97-7,71); p < 0,Úplná odpověď n (%) 58 (16,4) 11 (3,1) 6,08 (3,13-11,80); p < 0,1 Dvoustranný log-rank test, který porovnává křivky přežití mezi léčebnými skupinami.

Dvoustranný chí-kvadrát test s korekcí kontinuity.

Myelodysplastické syndromy
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi v
důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně, spojených
s cytogenetickou abnormalitou delece 5q, a to s dalšími cytogenetickými abnormalitami nebo bez nich,
ve dvou hlavních studiích: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná,
3ramenná studie fáze 3, kde ve dvou skupinách byly podávány perorální dávky lenalidomidu (10 mg a
mg) a v jedné skupině bylo podáváno placebo (MDS-004), a multicentrická, jednoramenná, otevřená
studie fáze 2 s lenalidomidem (10 mg) (MDS-003).
Výsledky uvedené níže zahrnují „intent to treat“ populaci hodnocenou ve studiích MDS-003 a MDS-
004, samostatně jsou uvedeny také výsledky v podskupině s izolovanou delecí 5q.
Ve studii MDS-004, v níž bylo rovnoměrně randomizováno 205 pacientů do skupin užívajících 10 mg
lenalidomidu, 5 mg lenalidomidu nebo placebo, sestávala primární analýza účinnosti z porovnání
výskytu odpovědi při nezávislosti na transfuzi v ramenech s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti ramenu
s placebem (16 až 52 týdnů v dvojitě zaslepené fázi a celkem až 156 týdnů v otevřené fázi). U pacientů,
u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech, byla léčba ukončena.
Pacienti, u kterých bylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi, mohli v léčbě pokračovat, pokud
nedošlo k erytroidnímu relapsu, progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. U pacientů, kteří v
úvodu dostávali placebo nebo 5 mg lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné erytroidní odpovědi po týdnech léčby, byl povolen přechod z placeba na 5 mg lenalidomidu nebo pokračování v léčbě vyššími
dávkami lenalidomidu (přechod z 5 mg na 10 mg).
Primární analýza účinnosti studie MDS-003, v níž 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce 10 mg,
sestávala z vyhodnocení účinnosti léčby lenalidomidem dosažením hematopoetického zlepšení u
pacientů s myelodysplastickými syndromy s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně.

Tabulka 12: Souhrn výsledků z analýz účinnosti – studie MDS-004 (dvojitě zaslepená fáze) a
MDS-003, „intent to treat“ populace
Cílový parametr MDS-n = MDS-n = 10 mgn = 5 mgn = Placebon = 10 mg
n = Nezávislost na transfuzi (≥ 182 dní)4 38 (55,1 %) 24 (34,8 %) 4 (6,0 %) 86 (58,1 %)
Nezávislost na transfuzi
≥56 dní)4 42 (60,9 %) 33 (47,8 %) 5 (7,5 %) 97 (65,5 %)
Medián do nezávislosti na transfuzi
(týdny) 4,6 4,1 0,3 4,Medián trvání nezávislosti na transfuzi
(týdny) NR5 NR NR 114,Medián zvýšení hemoglobinu, g/dl 6,4 5,3 2,6 5,1 Pacienti léčení 10 mg lenalidomidu 21 dní v 28denních cyklech.
Pacienti léčení 5 mg lenalidomidu 28 dní v 28denních cyklech.
Většina pacientů užívajících placebo ukončila léčbu v dvojitě zaslepené fázi z důvodu nedostatečné účinnosti po 16 týdnech
léčby, ještě před zahájením otevřené fáze.
Spojené se zvýšením hemoglobinu o ≥ 1 g/dl.
Nedosaženo (tzn. medián nebyl dosažen).

Ve studii MDS-004 bylo primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi (> 182 dní)
dosaženo u významně většího počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených 10 mg
lenalidomidu v porovnání s placebem (55,1 % vs. 6,0 %). Ze 47 pacientů s cytogenetickou
abnormalitou izolované delece 5q, kteří byli léčeni 10 mg lenalidomidu, dosáhlo nezávislosti na
transfuzi erytrocytů 27 pacientů (57,4 %).
Medián času do nezávislosti na transfuzi v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu činil 4,6 týdnů.
Medián doby trvání nezávislosti na transfuzi nebylo dosaženo v žádném léčebném ramenu, u pacientů

léčených lenalidomidem by však mohla překročit 2 roky. Medián zvýšení hemogloginu (Hgb) oproti
výchozí hodnotě činil v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu 6,4 g/dl.
Mezi další cílové parametry studie patřily: cytogenetická odpověď (v ramenu léčeném 10 mg
lenalidomidu byly pozorovány výrazné a mírné cytogenetické odpovědi u 30,0 %, resp. 24,0 %
pacientů), hodnocení kvality života (Health Related Quality of Life – HRQoL) a progrese do akutní
myeloidní leukemie. Výsledky cytogenetické odpovědi a HRQoL odpovídaly hodnocení primárního
cílového parametru, ve prospěch léčby lenalidomidem v porovnání s placebem.
Ve studii MDS-003 bylo nezávislosti na transfuzi (> 182 dní) dosaženo při léčbě 10 mg lenalidomidu
u velkého počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy (58,1 %). Medián času do nezávislosti na
transfuzi činil 4,1 týdnů. Medián trvání nezávislosti na transfuzi byl 114,4 týdnů. Medián zvýšení
hemogloginu (Hgb) činil 5,6 g/dl. Výrazné a mírné cytogenetické odpovědi bylo dosaženo u 40,9 %,
resp. 30,7 % pacientů.
Velký počet pacientů zařazených do studií MDS-003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) byl dříve léčený
erytropoetickými stimulancii.

Lymfom z plášťových buněk
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s lymfomem z plášťových buněk v
multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 2 oproti monoterapii lékem zvoleným zkoušejícím
u pacientů, kteří byli refrakterní k poslednímu režimu nebo relabovali jednou až třikrát (studie MCL-
002).
Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli ve věku minimálně 18 let, s histologicky potvrzeným
lymfomem z plášťových buněk a na CT patrným onemocněním. Pacienti museli podstoupit předchozí
adekvátní léčbu nejméně jednou kombinací chemoterapeutického režimu. V době zařazení do studie
také museli být pacienti nezpůsobilí k intenzivní chemoterapii a/nebo transplantaci. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 do ramene léčeného lenalidomidem nebo do kontrolního ramene. Léčba
zvolená zkoušejícím byla vybrána před randomizací a sestávala buď z monoterapie chlorambucilem,
cytarabinem, rituximabem, fludarabinem nebo gemcitabinem.
Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů (D1 až D21)
opakujících se 28denních cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacientům se
středně těžkou renální insuficiencí byla podávána nižší počáteční dávka lenalidomidu, 10 mg jednou
denně ve stejném dávkovacím režimu.
Výchozí demografické hodnoty byly srovnatelné mezi ramenem léčeným lenalidomidem a kontrolním
ramenem. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 68,5 let se srovnatelným poměrem mužů a
žen. Stav tělesné výkonnosti ECOG byl mezi oběma skupinami srovnatelný, stejně jako počet
předchozích terapií.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii MCL-002 bylo přežití bez progrese (PFS).
Výsledky účinnosti pro populaci „intent-to-treat“ (ITT) byly hodnoceny nezávislou revizní komisí
(independent review committee – IRC), a jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 13: Souhrn výsledků účinnosti – studie MCL-002, „intent-to-treat“ populace
Lenalidomidové rameno
n = Kontrolní rameno
n = PFS
PFS, medián1 [95 % CI]2 (týdny)
Sekvenční HR [95 % CI]Sekvenční log-rank test, p-hodnota37,6 [24,0; 52,6] 22,7 [15,9; 30,1]
0,61 [0,44; 0,84]
0,Odpověď1, n (%)
Úplná odpověď (CR) 8 (4,7) 0 (0,0)
Částečná odpověď (PR)
Stabilní onemocnění (SD)Pokročilé onemocnění (PD)
Neprovedené/Chybějící
60 (35,3)
50 (29,4)
34 (20,0)
18 (10,6)
(10,7)
44 (52,4)
26 (31,0)
(6,0)
ORR (CR, Cru, PR), n (%) [95 % CI]p-hodnota68 (40,0) [32,58; 47,78] 9 (10,7)4 [5,02; 19,37]
< 0,
CRR (CR, Cru), n (%) [95 % CI]p-hodnota8 (4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70;
100,00]
0,Trvání odpovědi, medián1 [95 % CI] (týdny) 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9]
Celkové přežití
HR [95 % CI]Log-rank test, p-hodnota
0,89 [0,62; 1,28]
0,CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; CRR = poměr úplné odpovědi; CRu = úplná odpověď nepotvrzená; DMC =
Výbor pro monitorování dat (Data Monitoring Committee); ITT = intent-to-treat; HR = poměr rizika; KM = Kaplan-Meier;
ORR = poměr celkové odpovědi; PD = pokročilé onemocnění; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; SD: stabilní
onemocnění.
Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
Rozsah byl vypočítán jako 95% CI kolem mediánu doby přežití.
Průměr a medián jsou jednorozměrné statistické údaje bez úpravy k cenzorování.
Stratifikace proměnných zahrnovala dobu od diagnózy do první podané dávky (< 3 roky a ≥ 3 roky), dobu od poslední
předchozí systémové protilymfomové terapie do první podané dávky (< 6 měsíců a ≥ 6 měsíců), předchozí transplantaci
kmenových buněk (ano nebo ne) a index MIPI na počátku studie (nízké, střední a vysoké riziko).
Sekvenční test vycházel z váženého průměru statistického log-rank testu za použití nestratifikovaného log-rank testu nárůstu
velikosti vzorku a nestratifikovaného log-rank testu primární analýzy. Vážený průměr vycházel ze sledování událostí v době,
kdy se konalo třetí setkání DMC, a z rozdílu mezi pozorovanými a očekávanými událostmi v čase hlavní analýzy. Přidružený
sekvenční poměr rizika a tomu odpovídající 95% interval spolehlivosti jsou zobrazeny.

V ITT populaci ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných úmrtí do 20 týdnů v
ramenu s lenalidomidem 22/170 (13 %) případů v porovnání s 6/84 (7 %) případy v kontrolním
ramenu. U pacientů s vysokou nádorovou zátěží byly odpovídající údaje 16/81 (20 %) a 2/28 (7 %)
(viz bod 4.4).

Folikulární lymfom
AUGMENT - CC-5013-NHL-Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem vs. rituximab a placebo byly
hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické, randomizované,
dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze III (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1,
nebo 3a (CD20+ zjištěné průtokovou cytometrií nebo histochemicky) bylo dle hodnocení
zkoušejícího nebo místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni nejméně
předcházející systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.
Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných
28denních cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý
týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého 28denního cyklu ve 2. až 5. cyklu. Všechny
výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (body surface area,
BSA) při použití skutečné tělesné hmotnosti pacienta.
Základní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly mezi
léčebnými skupinami obdobné.
Primárním cílem studie bylo srovnat účinnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem s rituximabem
a placebem u pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL. Stanovení
účinnosti bylo založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za použití
kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG) z roku 2007, ale bez
pozitronové emisní tomografie (positron emission tomography, PET).
Sekundárními cíli studie bylo srovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem s
rituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat účinnost rituximabu a lenalidomidu
vs. rituximabu a placeba za použití následujících dalších parametrů účinnosti: poměru celkové
odpovědi (ORR), výskytu CR a trvání odpovědi (DoR) podle IWG 2007 bez PET a OS.
Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu následného
sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika (HR) (95% CI:
0,45 (0,33-0,61); p-hodnota < 0,0001. Výsledky účinnosti v populaci s folikulárním lymfomem jsou
prezentovány v tabulce 14.


Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s FL – studie CC-5013-NHL- FL
(n = 295)
Lenalidomid a rituximab
(n = 147)
Placebo a rituximab
(n = 148)
PFS (Pravidla upravená dle EMA)
Medián PFS1 (95% CI) (měsíce) 39,4 (25,1-NE) 13,8 (11,2-16,0)
HR (95% CI) 0,40 (0,29-0,55)p-hodnota < 0,Objektivní odpověď4 (CR +PR), n (%)
(IRC, 2007 IWGRC)
95% CI
118 (80,3)
(72,9-86,4)

82 (55,4)
(47,0-63,6)
Úplná odpověď4, n (%)
(IRC, 2007 IWGRC)
95% CI
51 (34,7)
(27,0-43,0)

29 (19,6)
(13,5-26,9)
Trvání odpovědi4 (medián) (měsíce)
95% CI36,(24,9-NE)
15,(11,2-25,0)
OS4, Poměr OS ve 2 letech
%
139 (94,8)
(89,5-97,5)
127 (85,8)
(78,5-90,7)
HR (95% CI) 0,45 (0,22-0,92)Následné sledování
Medián trvání sledování
(min,max) (měsíce)
29,(0,5-50,9)
27,(0,6-50,9)
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizik; IRC = nezávislá revizní komise; IWGRC = mezinárodní
pracovní skupina; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; PR= částečná odpověď.
Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
Poměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu proporcionálních
rizik.
p-hodnota je založená na log-rank testu
Sekundární a průzkumové cílové parametry nejsou α-kontrolovány
S mediánem následného sledování 28,6 měsíce bylo zaznamenáno 11 úmrtí ve skupině R2 a 24 úmrtí v kontrolní skupině.
Exaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.

Folikulární lymfom u pacientů refrakterních k rituximabu
MAGNIFY - CC-5013-NHL-Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno
celkem 232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL (stupně 1, 2 nebo 3a) nebo
MZL, dle hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR nebo
SD do konce období počáteční léčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného období.
Všichni pacienti zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející systémovou
léčbou lymfomu. Na rozdíl od studie NHL-007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty, kteří byli
refrakterní k rituximabu (žádná odpověď nebo relaps během 6 měsíců po léčbě rituximabem nebo
dvojitě refrakterní k rituximabu a chemoterapii).
Během období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo do
progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den)
a 1. den každého druhého 28denního cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) až po 12 cyklů léčby. Všechny
výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (body surface area, BSA)
při použití skutečné tělesné hmotnosti pacienta.
Uvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby u ramene. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi jako

primárního cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní skupiny
(IWGRC) z roku 1999. Sekundárním cílem bylo vyhodnotit další parametry účinnosti, např. DoR.

Tabulka 15: Souhrn údajů celkové účinnosti (období indukční léčby) – studie CC-5013-NHL- Všichni pacienti Pacienti s FL
Celkem
n = Refrakterní k
rituximabu:
Ano
n = Refrakterní k
rituximabu:
Ne
n = Celkem
n = Refrakterní k
rituximabu:
Ano
n = Refrakterní k
rituximabu:
Ne
n = ORR, n (%)
(CR+CRu+PR)
127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)
CRR, n (%)
(CR+CRu)
79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3)
Počet pacientů s
odpovědí
n = 127 n = 45 n = 82 n = 104 n = 35 n = % pacientů s DoR≥ 6 měsíců (95% CI)93,(85,1-96,8)
90,(73,0-96,8)
94,(83,9-98,2)
94,(85,5-97,9)
96,(74,8-99,4)
93,(81,0-97,9)
% pacientů s DoR≥ 12 měsíců (95% CI)79,(67,4-87,0)
73,(51,2-86,6)
82,(67,5-90,9)
79,(65,5-88,3)
73,(43,0-89,8)
81,(64,8-91,0)
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; CRu = úplná odpověď nepotvrzená; DoR = trvání odpovědi; FL = folikulární
lymfom; ORR = poměr celkové odpovědi; PR= částečná odpověď.
Základní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby (induction efficacy
evaluable,IEE).
Trvání odpovědi je definováno jako čas (v měsících) od úvodní odpovědi (alespoň PR) do zdokumentované progrese
onemocnění nebo úmrtí, cokoliv nastalo dříve.
Statistické údaje získané na základě Kaplanovy-Meierovy metody. 95% CI je založené na vzorci dle Greenwooda.
Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první dávky indukčního období
a před obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií lymfomu v indukční období. Procentuální hodnota je
založena na celkovém počtu pacientů s odpovědí.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
lenalidomidem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetného myelomu
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných formách,
S(-) a R(+). Lenalidomid se vyrábí jako racemická směs obou. Lenalidomid je obecně rozpustnější v
organických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N roztoku HCl.

Absorpce
Lenalidomid se rychle vstřebává po perorálním podání u zdravých dobrovolníků nalačno, přičemž
maximální koncentrace v plazmě se objeví mezi 0,5 a 2 hodinami po užití dávky. U pacientů i u
zdravých dobrovolníků maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrací v čase (AUC)
roste přímo úměrně se zvyšováním dávky. Podání vícenásobné dávky nezpůsobuje významné
hromadění léčivého přípravku. V plazmě je relativní expozice S- a R-enantiomerů lenalidomidu
přibližně 56 %, respektive 44 %.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých
dobrovolníků dochází ke snížení míry absorpce, což je důvodem zhruba 20% poklesu plochy pod
křivkou koncentrace-času (AUC) a 50% poklesu u Cmax v plazmě. V hlavních registračních studiích u
pacientů s mnohočetným myelomem a myelodysplastickými syndromy, při kterých byla stanovena

účinnost a bezpečnost lenalidomidu, byl však léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem potravy.
Lenalidomid tedy lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Analýzy farmakokinetiky u populací naznačují, že míra perorální absorpce lenalidomidu je u pacientů
s MM, MDS a MCL.

Distribuce
Vazba lenalidomidu značeného izotopem 14C na plazmatické proteiny in vitro byla slabá; průměrná
vazba činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.
Lenalidomid je přítomen ve spermatu u člověka (< 0,01 % dávky) po podání 25 mg/den a léčivý
přípravek je ve spermatu zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání látky (viz
bod 4.4).

Biotransformace a eliminace
Výsledky metabolických studií in vitro na lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není
metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými
přípravky inhibujícími enzymy cytochromu P450 pravděpodobně nepovede u člověka k metabolickým
interakcím léčivých přípravků. Studie in vitro naznačují, že lenalidomid nemá inhibiční účinek na
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto je nepravděpodobné,
že by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při podávání se substráty
těchto enzymů.

Studie provedené in vitro naznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu
prsu (BCRP), transportních proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP) MRP1, MRP2 nebo MRP3,
přenašečů organických aniontů (OAT) OAT1 a OAT3, transportního polypeptidu organických aniontů
1B1 (OATP1B1), přenašečů organických kationtů (OCT) OCT1 a OCT2, proteinu mnohočetné lékové
a toxinové extruze (MATE – multidrug and toxin extrusion) MATE1 a neobvyklých přenašečů
organických kationtů (OCTN) OCTN1 a OCTN2.

In vitro studie naznačují, že lenalidomid nevykazuje inhibiční účinek na exportní pumpu žlučových
solí u člověka (BSEP – bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a
OCT2.

Větší část lenalidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance byl
u osob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.

Lenalidomid je velmi slabě metabolizován, neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě
močí. Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N-acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené dávky.
Renální clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do jisté míry
aktivně sekretován.

Při dávkách 5-25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně 3 hodiny a u
pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy nebo s lymfomem z plášťových
buněk se pohyboval v rozmezí 3-5 hodin.

Starší pacienti
Nebyly provedeny žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky
lenalidomidu u starších lidí. Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve věkovém
rozmezí 39 až 85 let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). U
starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky postupovat
opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin v důsledku
nemaligních stavů. V této studii byly použity 2 metody klasifikace renální funkce: renální clearance

kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
Výsledky naznačují, že se slábnoucí funkcí ledvin (< 50 ml/min) úměrně klesá celková clearance
lenalidomidu s následkem nárůstu AUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 4násobně u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a
5násobně u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin v porovnání se skupinou zahrnující
pacienty s normální funkcí ledvin i pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin. Poločas lenalidomidu se
zvýšil z přibližně 3,5 hodin u pacientů s ClCr > 50 ml/min na > 9 hodin u pacientů se sníženou funkcí
ledvin (< 50 ml/min). Porucha funkce ledvin neměla vliv na absorpci lenalidomidu po perorálním
podání. Hodnoty Cmax byly u zdravých jedinců a pacientů s poruchou funkce ledvin podobné. Přibližně
30 % léčivého přípravku distribuovaného v těle bylo vyloučeno v průběhu jedné 4hodinové dialýzy.
Doporučené úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou popsány v bodu 4.2.

Porucha funkce jater
Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty s lehkou poruchou funkce jater (n = 16,
celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 × horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálu) a
naznačují, že lehká porucha funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě).
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.

Další vnitřní faktory
Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost (33-135 kg), pohlaví, rasa a typ
hematologických malignit (MM, MDS nebo MCL) nemají klinicky významný vliv na clearance
lenalidomidu u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byla provedena studie embryofetálního vývoje na opicích, kterým byl podáván lenalidomid v dávkách
od 0,5 mg/kg/den až po 4 mg/kg/den. Výsledky této studie naznačují, že lenalidomid způsobuje vnější
malformace zahrnující neprůchodný anální otvor a malformace horních a dolních končetin (zahnuté,
zkrácené, deformované, zkroucené a/nebo chybějící části končetin, oligo- a/nebo polydaktylie) u
potomků samic opic, které během gravidity dostávaly tuto léčivou látku.

U jednotlivých plodů byly též pozorovány různé viscerální účinky (změny barvy, červená ložiska na
různých orgánech, malé bezbarvé části tkáně nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník,
zdeformovaná bránice).

Lenalidomid má potenciál akutně toxických účinků; minimální letální dávky po perorálním podání u
hlodavců byly > 2 000 mg/kg/den. Opakované perorální podání 75, 150 a 300 mg/kg/den potkanům po
dobu až 26 týdnů přineslo reverzibilní a s léčbou související nárůst v mineralizaci v ledvinných
pánvičkách u všech 3 dávek, zejména u samic. Za hladinu bez jakýchkoli nežádoucích účinků (No
observed adverse effect level, NOAEL) byla považována hodnota nižší než 75 mg/kg/den, a tato
hodnota je přibližně 25násobně vyšší než denní expozice u člověka (stanovena na základě AUC
expozice). Opakované perorální dávky 4 a 6 mg/kg/den u opic po dobu až 20 týdnů způsobily
mortalitu a významné toxické účinky (podstatný úbytek hmotnosti, snížení počtů erytrocytů, leukocytů
a trombocytů, krvácení řady orgánů, zánět gastrointestinálního traktu a atrofii kostní dřeně a
lymfatické tkáně). Opakované perorální podávání 1 a 2 mg/kg/den opicím po dobu až 1 roku mělo za
následek reverzibilní změny celularity kostní dřeně, mírný pokles poměru myeloidních/erytroidních
buněk a atrofii thymu. Při dávce 1 mg/kg/den, přibližně odpovídající stejné dávce u člověka na základě
srovnání AUC, byla zjištěna mírná suprese počtu leukocytů.

Studie mutagenity in vitro (bakteriální mutace, lidské lymfocyty, lymfom u myší, transformace
embryonálních buněk syrského křečka) a in vivo (mikronukleus u potkanů) neodhalily žádné účinky
na úrovni genu ani chromozomu související s lékem. Studie kancerogenity nebyly realizovány.

Studie vývojové toxicity byly předtím prováděny u králíků. V těchto studiích byly králíkům perorálně
podávány dávky 3, 10 a 20 mg/kg/den. Nepřítomnost středního plicního laloku byla pozorována při

dávce 10 a 20 mg/kg/den s četností závislou na dávce. Dislokace ledvin byla pozorována při dávce mg/kg/den. Přestože byly tyto účinky zjištěny při koncentracích toxických pro matku, účinek mohl být
i přímý. Odchylky ve stavbě kostry a měkkých tkání plodu byly při dávkách 10 a 20 mg/kg/den
zjištěny také.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Laktóza
Mikrokrystalická celulóza (E460 (i))
Sodná sůl kroskarmelózy (E468)
Magnesium-stearát (E470b)

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Pouze 10 mg, 15 mg: Indigokarmín (E 132)
Pouze 10 mg: Žlutý oxid železitý (E 172)

Inkoust k potisku
Šelak (E904)
Propylenglykol (E1520)
Černý oxid železitý (E172)
Hydroxid draselný (E525)

6.2 Inkompatibilita

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro skladování

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

OPA/Al/PVC//Al blistry.
Krabičky obsahují 7, 21 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat nebo drtit. Pokud se prášek lenalidomidu dostane do kontaktu s pokožkou, je
nutné pokožku okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se lenalidomid dostane do kontaktu
se sliznicemi, je nutné postižená místa důkladně opláchnout vodou.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být vrácen do lékárny kvůli bezpečné likvidaci v
souladu s místními požadavky.


Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice. Aby se zabránilo expozici kůže, mají se rukavice poté opatrně sundat, umístit do
uzavíratelného plastového polyethylenového sáčku a zlikvidovat v souladu s místními požadavky. Ruce
je poté nutné důkladně omýt mýdlem a vodou. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by
mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 4.4).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lenalidomid Zentiva 5 mg tvrdé tobolky: 44/426/19-C
Lenalidomid Zentiva 10 mg tvrdé tobolky: 44/428/19-C
Lenalidomid Zentiva 15 mg tvrdé tobolky: 44/429/19-C
Lenalidomid Zentiva 25 mg tvrdé tobolky: 44/431/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 2. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 4.