LEFLUNOMID SANDOZ -

Sp. Zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leflunomid Sandoz 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 152 mg laktosy (jako monohydrát) a 0,12 mg lecithinu (ze
sójových bobů).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Bílá až téměř bílá kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru asi 8 mm a s půlicí rýhou na jedné
straně. Tabletu lze dělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Leflunomid Sandoz je indikován k léčbě dospělých pacientů s:
• aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum (DMARD =
disease modifying antirheumatic drug)
• aktivní psoriatickou artritidou.

Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např.
methotrexátem) může vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích účinků; zahájení léčby
leflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných
rizik.

Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační (washout) kúry (viz bod
4.4) může také zvýšit riziko vážných nežádoucích účinků, dokonce i za dlouhou dobu po převedení.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a
psoriatické artritidy.

Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a úplné vyšetření
krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno
kontrolovat současně a se stejnou četností:
• před zahájením léčby leflunomidem
• každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a
• potom každý 8. týden (viz bod 4.4).

Dávkování

• U revmatoidní artritidy: léčba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg
jedenkrát denně po dobu tří dnů. Vynechání úvodní dávky může snížit riziko nežádoucích
účinků (viz bod 5.1).
Doporučená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denně podle závažnosti
(aktivity) onemocnění.
• U psoriatické artritidy: léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát
denně po dobu tří dnů. Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jedenkrát denně
(viz bod 5.1).

Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.

U pacientů s mírnou renální insuficiencí není úprava dávky doporučena.

U pacientů od 65 let věku není žádná úprava dávky nutná.

Pediatrická populace

U pacientů mladších 18 let se přípravek Leflunomid Sandoz nedoporučuje, protože účinnost a
bezpečnost u pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a
5.2).

Způsob podání
Potahované tablety přípravku Leflunomid Sandoz jsou určeny pro perorální podání. Tablety se
polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho
vstřebávání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita (zejména se Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální
nekrolýzou a multiformním erytémem v anamnéze) na léčivou látku, na hlavní aktivní
metabolit teriflunomid, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

• Pacienti s poruchou jaterních funkcí.

• Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS.

• Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anemií, leukopenií,
neutropenií či trombocytopenií vzniklými z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo
psoriatické artritidy.

• Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4).

• Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických
zkušeností u této skupiny pacientů.

• Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu.

• Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu
léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace
aktivního metabolitu pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před zahájením léčby leflunomidem musí
být těhotenství vyloučeno.

• Kojící ženy (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. methotrexátu) se
nedoporučuje.

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí
účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po
ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba z
jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kúru. Eliminační kúra
může být podle klinické potřeby opakována.

Postup eliminační kúry a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného
těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakce
Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů s
fatálním zakončením. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se
vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně
dodržována monitorovací doporučení.

Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto
enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny)
během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů.

Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat
snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud
zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke
zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a
zahájena eliminační kúra. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i po
ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.

Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní
hepatotoxický účinek.

U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu
leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech
metabolizován a vylučován žlučí. Přípravek Leflunomid Sandoz je kontraindikován u pacientů s
těžkou hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3).

Hematologické reakce
Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý
8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení
diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček.

U pacientů s anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně,
stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně, existuje zvýšené riziko vzniku hematologických
poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační kúry
(viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726.

Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Leflunomid
Sandoz a případně další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit kúru eliminace
leflunomidu.

Kombinace s jinou léčbou
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a
hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem,
azathioprinem a jinými imunosupresivy včetně inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa dosud
nebylo adekvátně prozkoumáno v randomizovaných klinických studiích (s výjimkou methotrexátu, viz
bod 4.5). Nejsou proto známa rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou léčbou.
Kombinace s jinými DMARD (např. methotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může vést
k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato- nebo hematotoxicitě).

Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní
látka teriflunomidu.

Převádění na jinou léčbu
V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle, může změna na jiné DMARD (např.
methotrexát) bez provedení eliminační kúry (viz níže) zvýšit aditivní riziko, a tím zvýšit možnost
vzniku nežádoucích účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová
toxicita).

Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. methotrexátem)
může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo s
ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se
doporučuje důsledné monitorování.

Kožní reakce
Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.

U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova
syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS). Jakmile jsou pozorovány reakce na kůži a/nebo sliznicích, které vedou k podezření na tyto
závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání přípravku Leflunomid Sandoz a případně veškeré další
léčby, která by mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační kúru leflunomidu. V
takových případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v
těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3).

Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit
ukončení léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.

Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření,
že kožní vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou
léčbu, je třeba zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací (washout) procedury.
Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na
klinickém posouzení adekvátního hojení ran.

Infekční onemocnění
Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou
způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší
průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné
infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační kúru, jak je popsáno dále.

U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na
aktivní a inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt s
tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test
založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům
se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů,
kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba
pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce.

Respirační reakce
Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy
plicní hypertenze (viz bod 4.8). Riziko jejich výskytu může být zvýšené u pacientů s intersticiálním
plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné
onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní příznaky jako kašel a dušnost mohou být
důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření.

Periferní neuropatie
U pacientů léčených leflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů
se stav po přerušení léčby leflunomidem zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná
variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly.
Riziko periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně
jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího leflunomid
objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby leflunomidem a zahájení
eliminační kúry (viz bod 4.4).

Kolitida
U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů
léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá
diagnostická vyšetření.

Krevní tlak
Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní
tlak.

Rozmnožování (doporučení pro muže)
Pacienti mužského pohlaví si mají být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby
leflunomidem má být zajištěna spolehlivá antikoncepce.

O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní
informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se
minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve
podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g
práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická
koncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené
koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období
dalších 3 měsíců velmi nízké.

Eliminační kúra
Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku
čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační kúry je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v
závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.

Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním
metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např.
analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení
hladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem
interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit
celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin.

Leflunomid Sandoz obsahuje laktosu, lecithin (ze sójových bobů) a sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje lecithin (ze sojových bobů).
Pacienti s alergií na arašídy nebo sóju nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v potahované tabletě, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných
hepatotoxických či hematotoxických léčivých přípravků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem
podávání těchto léčivých přípravků bez provedení eliminační kúry (viz také bod 4.4 doporučení
týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a
hematologických parametrů v úvodní fázi po převedení.

Methotrexát
V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s methotrexátem (10 až
25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna
zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání
obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu.

U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 až 20 mg denně) a methotrexátem
(10 až 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce.

Očkování
O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje.
Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem
Leflunomid Sandoz zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas
leflunomidu.

Warfarin a další kumarinová antikoagulancia
Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého
protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u A771726 v
klinické farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulans
podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru
(International Normalized Ratio, INR).

NSAIDs/Kortikosteroidy
Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno
v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid

Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí
U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní
uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního
metabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno přerušením
enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726.

Inhibitory nebo induktory CYP450
In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že cytochrom P450 (CYP) 1A2,
2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce s leflunomidem a
cimetidinem (slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP)) neprokázaly žádný signifikantní
dopad na expozici A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří
dostávali opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny
A771726 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto
účinku je
nejasný.

Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky:

Perorální antikoncepce
Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifázickými perorálními kontraceptivy obsahujícími
30 μg ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a
farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními
kontraceptivy byla pozorována s A771726 (viz níže).

Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s A(hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu
v doporučených dávkách vyloučeny, mají být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky
následujících studií a uvedená doporučení:

Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8)
Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu (Cmax 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných
dávkách
A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se
proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky
metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo
rosiglitazonem.

Účinek na kofein (substrát CYP1A2)
Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách A771726 o
18 % u Cmax a 55 % u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé
přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) proto mají
být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.

Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3, OAT3)
Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru (Cmax 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných
dávkách A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se
substráty OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem,
ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, methotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená
opatrnost.

Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující
organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu (Cmax 2,65krát a
AUC 2,51krát). Toto zvýšení v plazmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na
aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání dávka rosuvastatinu nemá překročit 10 mg
jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání
se substráty BCRP (např. methotrexát, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou
OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin,
methotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacienti mají být pečlivě monitorování s ohledem na
znaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a má být zváženo snížení dávky těchto
léčivých přípravků.

Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC0-24 ethinylestradiolu (Cmax
1,58krát a AUC0-24 1,54krát) a průměrné Cmax a AUC0-24 levonorgestrelu (Cmax 1,33krát a
AUC0-24 1,41krát). I když se nepředpokládá, že má tato interakce vliv na účinnost perorální
antikoncepce, má být zvážen typ léčby perorální antikoncepcí.

Účinek na warfarin (substrát CYP2C9)
Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což
signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem
samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení
mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je
warfarin podáván souběžně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí
závažné vrozené vady. Přípravek Leflunomid Sandoz je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě (viz níže
„vyčkávací období“), nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácená “eliminační kúra“).

Pacientka musí být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu
v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící
o těhotenství, a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového
těhotenství. Zahájením dále popsané kúry eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení
koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu
riziko poškození plodu leflunomidem snížit.

V malé prospektivní studii u žen (n=64), které nechtěně otěhotněly během léčby leflunomidem a
neužívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu,
nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažných
strukturálních defektů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2 % ve skupině se
stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]).

Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících
opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A(cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l):

Vyčkávací období
Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou
0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení
léčby leflunomidem.

První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom
musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li
obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.

V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o
registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7).

Eliminační kúra
Po ukončení léčby leflunomidem:
• se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní
• alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Po provedení jedné z těchto kúr je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vyšetření s
odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l je
do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat.

Ženy ve fertilním věku mají být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po
ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté
vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být
doporučeno provedení eliminační kúry.

Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že
v průběhu eliminační kúry cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek
perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.

Kojení
Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka.
Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat.

Fertilita
Výsledky studií plodnosti na zvířatech neprokázaly vliv na plodnost mužů a žen, ale ve studiích
toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účiny na mužské reprodukční orgány (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta
soustředit se a správně reagovat. V takových případech pacient nemá řídit vozidla ani obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie,
parestezie, bolest hlavy, závrať, průjem, nauzea, zvracení, onemocnění ústní sliznice (např. aftózní
stomatitida, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém, vyrážka (včetně
makulopapulózní vyrážky), svědění, suchá kůže, tendosynovitida, zvýšená kreatinfosfokináza (CPK),
anorexie, úbytek váhy (obvykle nevýrazný), astenie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních
parametrů (transaminázy (hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalické fosfatázy, bilirubinu).

Klasifikace očekávané frekvence výskytu:

Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až
<1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Vzácné: závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální.
Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost k
infekcím, včetně oportunních infekcí (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst
(zvláště rinitidy, bronchitidy a pneumonie).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště
lymfoproliferativních poruch.

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: leukopenie (leukocyty >2 g/l)
Méně časté: anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l)
Vzácné: pancytopenie (pravděpodobně antiproliferativním mechanismem), leukopenie
(leukocyty <2 g/l), eozinofilie
Velmi vzácné: agranulocytóza

Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno
s vyšším rizikem hematologických účinků.

Poruchy imunitního systému
Časté: mírné alergické reakce
Velmi vzácné: těžké anafylaktické/anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující
vaskulitidy

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK)
Méně časté: hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Vzácné: zvýšení LDH
Není známo: hypourikemie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: úzkost

Poruchy nervového systému
Časté: parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie

Srdeční poruchy
Časté: mírné zvýšení krevního tlaku
Vzácné: výrazné zvýšení krevního tlaku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které může být
fatální
Není známo: plicní hypertenze

Gastrointestinální poruchy
Časté: kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní kolitida,
průjem, nauzea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní stomatitida, ústní
ulcerace), bolesti břicha,
Méně časté: poruchy chuti
Velmi vzácné: pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: zvýšení jaterních parametrů (transaminázy (speciálně ALT), méně často gamma-
GT, alkalické fosfatázy, bilirubinu)
Vzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza
Velmi vzácné: vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které
mohou být fatální

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus,
suchá kůže
Méně časté: kopřivka
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme
Není známo: kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková reakce
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), kožní vřed

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: tendosynovitida
Méně časté: ruptura šlachy

Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu spermií a
rychlé progresivní motility

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), astenie

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosu a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlásit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy
Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Leflunomid Sandoz
v denních dávkách pětinásobně vyšších, než je doporučená denní dávka a případy akutního
předávkování u dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné
nežádoucí účinky. Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu,
byly: bolest břicha, nauzea, průjem, zvýšené hladiny jaterních enzymů, anemie, leukopenie, svědění a
vyrážka.

Léčba
V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za
účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu
v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně o
40 % za 24 hodin a 49 až 65 % za 48 hodin.

Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nasogastrickou sondou
(50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního
metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin. Je-li z klinického hlediska zapotřebí,
může se eliminační kúra opakovat.

Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární
metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Farmakologie u člověka
Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.

Farmakologie u zvířat
Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací,
zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační /
imunosupresivní vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými
vlastnostmi. U zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li
podáván v časné fázi progrese choroby.

In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se,
že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinku
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu
(DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida
Účinnost přípravku Leflunomid Sandoz v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve kontrolovaných studiích (jedné ve fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo
randomizováno 402 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg
(n=95), 10 mg (n=101) nebo 25 mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců.
Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po
dobu 3 dnů.
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
(n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců. Studie
MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez
placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a
sulfasalazinu.
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce
20 mg/den (n=501) nebo k methotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498).
Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců.
Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
(n=182), methotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118).
Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích
MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků
revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle
ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 %
u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost
klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie
MN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby, byla četnost klinické
odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie
MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacientů léčených
sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacientů léčených
methotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než methotrexát. Ve
studii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a methotrexátem u
primárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a
sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby,
stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby.

Randomizovaná, dvojitě slepá non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou
odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost
byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší
bezpečnostní profil.

Pediatrická populace

Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně
kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) s
polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikularním průběhem JRA
bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni methotrexátem nebo leflunomidem. V této studii
byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a
>40 kg. Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch
methotrexátu. Definice zlepšení (DOI) ≥30 % (p=0,02). U pacientů reagujících na léčbu se tato
léčebná odpověď udržela po 48 týdnů (viz bod 4.2). Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a
methotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za
následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data nedovolují stanovit efektivní a bezpečné
doporučené dávkování.

Psoriatická artritida
Účinnost přípravku Leflunomid Sandoz byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou
léčených dávkou 20 mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala měsíců.

Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve
zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC
(kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině placebo
29,7 % po 6 měsících (p <0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevů
byl mírný.

Studie po uvedení přípravku na trh
Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA,
kteří dosud nebyli léčeni DMARDs (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou
paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období
bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při
použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly v
souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou
100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a
zvýšení hodnot jaterních enzymů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolizmu prvního
průchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 14C-
leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný
nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě
detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným
metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný v podstatě za veškerou in vivo
aktivitu přípravku Leflunomid Sandoz.

Absorpce
Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 až 95 % dávky vstřebává. Čas pro
dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální
plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání.
Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou
vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla
v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána
po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného
stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve
vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry Alineární v rozmezí dávek 5 až 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou
koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická
koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke
33- až 35násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.

Distribuce
V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně
0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně
snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální
insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce
vázaných léků. Studie in vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem
v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani
ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2-
3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná
frakce těchto léčivých přípravků je zvýšena pouze o 10 % až 50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto
účinky klinicky
významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční objem (přibližně
11 litrů). K preferenční absorpci erytrocyty nedochází.

Biotransformace
Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně
TFMA (4-trifluoromethylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný
metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v
mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor
cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy
se účastní in vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.

Eliminace
Eliminace A771726 je pomalá s clearance okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně
týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře
detekována ve stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný v moči
a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové
deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0 až 24 hod) a A771726 deriváty
kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.

U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo
cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a
postupnému poklesu plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno
gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Porucha funkce ledvin
Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a
třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u
CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace Apozorována u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku do
dialyzačního roztoku.

Porucha funkce jater
O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit
A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí.
Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.

Pediatrická populace

Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na pediatrických pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní
artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že pediatričtí
pacienti s tělesnou hmotností ≤40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css)
Avzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Omezené farmakokinetické údaje u starších pacientů (>65 let) se v podstatě shodují
s farmakokinetikou u mladších dospělých jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a
intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců
myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíce opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány
toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny.
Hlavními účinky byly anemie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí
základní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzova
a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou
infekce způsobné v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní
terapeutickým dávkám u člověka.

Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluoromethylanilin)
sice způsoboval in vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek
in vivo nejsou dostatečné informace.

Ve studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve
studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny
dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity
leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence
bronchioloalveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci
klinického použití leflunomidu nejistá.

Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek.
Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících
terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech
(studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Hyprolosa
Kyselina vinná
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát (E470b)

Potah tablety:
Lecithin (ze sójových bobů)
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Xanthanová klovatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

40 ml lahvička se širokým hrdlem z HDPE s PP šroubovacím uzávěrem s vysoušedlem (bílý silikagel)
obsahující 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

29/1043/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 21. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 11.