HERCEPTIN -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Herceptin 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg, humanizované IgGl monoklonální
protilátky, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk křečíkaprocesu inaktivace a odstranění virů.

Rekonstituovaný roztok přípravku Herceptin obsahuje trastuzumabum 21 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

Metastazující karcinom prsu

Přípravek Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu:

- v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni
nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat
antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů
s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba
úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná.

- v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná.

- v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění.

- v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím
karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem.

Časný karcinom prsu

Přípravek Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem
prsu:

- po chirurgickém zákroku, chemoterapii to relevantní
- po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem
nebo docetaxelem.

- v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu.

- v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Herceptin
v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění nádoru > 2 cm v průměru
Přípravek Herceptin má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem
prsu, jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo jejichž nádory vykazují amplifikaci genu
HER2 pokud byla stanovena přesnou a ověřenou metodou
Metastazující adenokarcinom žaludku

Přípravek Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou je indikován k
léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo
gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.

Přípravek Herceptin má být podáván pouze pacientům s metastazujícím zhoubným onemocněním
žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou
pozitivním výsledkem SISH nebo FISH nebo IHC 3+ výsledkem. Je třeba použít přesné a ověřené
analyzační metody

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 Herceptin má být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické
chemoterapie
Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podáván správný přípravek intravenózní nebo subkutánní podání se stanovenou dávkouPřípravek Herceptin pro intravenózní podání není určený k subkutánnímu podání a má být podán
pouze intravenózní infuzí.

Studie MO22982 hodnotila přechod z podávání přípravku Herceptin intravenózně na podávání
přípravku Herceptin pro subkutánní podání a naopak, v třítýdenním režimu
Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a
podávaný lék je přípravek Herceptin
Dávkování

Metastazující karcinom prsu

Třítýdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání počáteční nasycovací
dávky.

Týdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden, zahajuje se jeden týden po podání počáteční nasycovací dávky.

Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem

V klíčových studiích dávce přípravku Herceptin paklitaxel nebo docetaxelpředchozí dávka přípravku Herceptin dobře tolerována.

Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy
V klíčové studii žádná omezení týkající se relativní doby podání Herceptinu a anastrozolu anastrozol nebo další inhibitory aromatázy
Časný karcinom prsu

Třítýdenní a týdenní režim

V třítýdenním režimu je doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Herceptin 8 mg/kg tělesné
hmotnosti. Doporučená udržovací dávka přípravku Herceptin je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu
týdny, zahajuje se tři týdny po podání počáteční nasycovací dávky.
V týdenním režimu souběžně s paklitaxelem po chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem.

Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.1.

Metastazující adenokarcinom žaludku

Třítýdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání počáteční nasycovací
dávky.

Karcinom prsu a adenokarcinom žaludku

Trvání léčby
Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu nebo s metastazujícím adenokarcinomem žaludku mají být
léčeni přípravkem Herceptin do progrese onemocnění. Pacienti s časným karcinomem prsu mají být
léčeni přípravkem Herceptin po dobu 1 roku nebo do rekurence onemocnění, pokud k rekurenci dojde
dříve; u časného karcinomu prsu není doporučeno prodlužování léčby po dobu delší než 1 rok 5.1
Snížení dávky
V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky přípravku Herceptin. Léčba
může pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak v
takovém případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace neutropenie.
Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu, docetaxelu
nebo inhibitoru aromatázy jsou uvedeny v SPC příslušného přípravku.

Pokud procento ejekční frakce levé komory vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu
přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se
objeví příznaky městnavého srdečního selhávání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby
přípravkem Herceptin, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví
pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Vynechání dávky
Jestliže pacient vynechal dávku přípravku Herceptin a od vynechané dávky ještě uplyne jeden týden
nebo méně než jeden týden, má být co nejdříve podána obvyklá udržovací dávka režimu, 6 mg/kg v třítýdenním režimuudržovací dávky mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním
režimu.

Pokud pacient vynechal dávku přípravku Herceptin a od vynechané dávky uplyne více než jeden týden,
má být podána co nejdříve znovu nasycovací dávka v třítýdenním režimurežimu, 6 mg/kg v třítýdenním režimu
Zvláštní populace
Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů
s poškozením ledvin nebo jater nebyly prováděny. Farmakokinetické analýzy provedené u skupin
pacientů podle věku a renálního postižení neprokázaly vliv těchto faktorů na distribuci a vylučování
trastuzumabu.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Herceptin u pediatrické populace.

Způsob podání

Nasycovací dávka přípravku Herceptin se má podávat formou intravenózní infuze trvající 90 minut.
Nepodávejte jako intravenózní injekci nebo bolus. Intravenózní infuze přípravku Herceptin má být
podávána zdravotníky, kteří mají prostředky k řešení anafylaxe a má být dostupné záchranné vybavení.
Pacienti musí být sledováni alespoň šest hodin po zahájení první infuze a dvě hodiny po zahájení
následných infuzí s ohledem na možnost vzniku horečky, třesavky nebo dalších příznaků spojených
s podáváním infuze zvládání takových příznaků. Po ústupu příznaků může být infuze znovu zahájena.

Pokud je úvodní nasycovací dávka dobře tolerována, následující dávky mohou být podávány infuzí
trvající 30 minut.

Návod k rekonstituci přípravku Herceptin pro intravenózní podání před jeho podáním je uveden
v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na trastuzumab, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
• Těžká klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo dušnost
vyžadující léčbu kyslíkem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zpětná zjistitelnost

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a
číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány.

Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace
testovacích postupů
V současné době nejsou k dispozici žádná data z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl
pacientům přípravek Herceptin podáván již v rámci adjuvantní léčby.

Kardiální dysfunkce

Obecné faktory

Pacienti léčení přípravkem Herceptin mají vyšší riziko vzniku městnavého srdečního selhávání kardiální dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali přípravek Herceptin
samotný nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii
antracykliny stupně, které v některých případech vedlo až k úmrtí pacienta nutná též u pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem, např. hypertenze, dokumentované onemocnění
věnčitých tepen, městnavé srdeční selhávání, ejekční frakce levé komory
U pacientů, u kterých je léčba přípravkem Herceptin plánována, především u těch, kteří již byli léčeni
antracykliny a cyklofosfamidem anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Kardiologické vyšetření stejné jako před
zahájením léčby má být opakováno každé 3 měsíce v průběhu léčby a každých 6 měsíců po ukončení
léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání přípravku Herceptin. Před zahájením léčby přípravkem
Herceptin je třeba pečlivě zhodnotit poměr rizika ku prospěchu léčby.

Podle analýzy všech dostupných dat populační farmakokinetiky může trastuzumab přetrvávat v oběhu
až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herceptin antracykliny po ukončení léčby přípravkem Herceptin, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce.
Je-li to možné, má se lékař vyvarovat podání režimu s antracyklinem až po dobu 7 měsíců po ukončení
léčby přípravkem Herceptin. Pokud jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány kardiální
funkce pacienta.

U pacientů, u kterých jsou po vstupním skríningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy,
má být zváženo podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby
monitorovány kardiální funkce pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Pacienti, u kterých dojde ke vzniku
asymptomatické kardiální dysfunkce, mohou mít užitek z častějšího monitorování zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný prospěch přípravku Herceptin.

Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání přípravku Herceptin u pacientů se vzniklou
kardiální dysfunkcí nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento ejekční frakce levé komory
pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení
LVEF, pokud hodnoty dále klesají nebo dojde ke vzniku městnavého srdečního selhávání, má být
důrazně zvažováno ukončení léčby přípravkem Herceptin, pokud u jednotlivého pacienta prospěch
nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Pokud během léčby přípravkem Herceptin dojde k symptomatickému kardiálnímu selhávání, má být
léčeno standardní léčbou městnavého srdečního selhání.

U většiny pacientů v klíčových klinických studiích, u kterých došlo k městnavému srdečnímu selhání
nebo asymptomatické kardiální dysfunkci, došlo ke zlepšení při standardní léčbě městnavého
srdečního selhávání inhibitorem angiotensin-konvertujícího enzymu angiotensinu klinického prospěchu při léčbě přípravkem Herceptin pokračovala v léčbě bez dalších klinických
kardiálních příhod.

Metastazující karcinom prsu

Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu nemají být současně podávány přípravek Herceptin a
antracykliny.

Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni antracykliny, mají při léčbě
přípravkem Herceptin rovněž riziko kardiální dysfunkce, toto riziko je však nižší než při současném
podávání přípravku Herceptin a antracyklinů.

Časný karcinom prsu

U pacientů s časným karcinomem prsu má být kardiologické vyšetření, jako před zahájením léčby,
opakováno během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6 měsíců po dobu 24 měsíců od
posledního podání přípravku Herceptin. U pacientů léčených režimem chemoterapie s antracykliny je
doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání přípravku Herceptin
nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles ejekční frakce levé komory.

Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, s anginou pectoris vyžadující léčbu, dřívějším nebo
stávajícím městnavým srdečním selháváním jinou kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních
chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí možnástudií s přípravkem Herceptin v adjuvantním nebo neoadjuvantním podání pacientům s časným
karcinomem prsu. Léčba přípravkem Herceptin proto nemůže být u takových pacientů doporučena.

Adjuvantní léčba

Při adjuvantní léčbě nemají být současně podávány přípravek Herceptin a antracykliny.

U pacientů s časným karcinomem prsu byla pozorována vyšší incidence symptomatických a
asymptomatických kardiálních příhod, pokud byl přípravek Herceptin podáván po
chemoterapeutickém režimu s antracyklinem ve srovnání s režimem bez antracyklinu s docetaxelem a
karboplatinou, a byla výraznější, pokud byl přípravek Herceptin podáván souběžně s taxany než při
sekvenčním podání po taxanech. Většina symptomatických kardiálních příhod se projevila během
prvních 18 měsíců, a to bez ohledu na použitý režim. V jedné ze tří provedených klíčových studií, v
níž byla k dispozici data při střední době sledování 5,5 roku vzestup kumulativní četnosti symptomatických kardiálních příhod nebo poklesu ejekční frakce levé
komory až na 2,37 % u pacientů, kterým byl přípravek Herceptin podáván souběžně s taxany po
předchozí léčbě antracykliny, ve srovnání s přibližně 1 % ve dvou srovnávacích ramenech + cyklofosfamid následované taxanem a taxan, karboplatina a přípravek Herceptin
Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích
zahrnovaly vyšší věk zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10-15 bodů, a předchozí nebo současné
podávání antihypertenziv. U pacientů léčených přípravkem Herceptin po dokončení adjuvantní
chemoterapie bylo riziko kardiální dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů
podaných před zahájením léčby přípravkem Herceptin a s indexem tělesné hmotnosti

Neoadjuvantní a adjuvantní léčba

U pacientů s časným karcinomem prsu vhodným pro neoadjuvantní a adjuvantní léčbu má být
přípravek Herceptin podáván souběžně s antracykliny jen u pacientů bez předchozí léčby chemoterapií
a jen s režimy s nízkou dávkou antracyklinu, např. maximální kumulativní dávky doxorubicinu
180 mg/m2 nebo epirubicinu 360 mg/m2.

Pokud byli pacienti léčeni současně úplným režimem s nízkou dávkou antracyklinu a přípravkem
Herceptin v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická
chemoterapie. V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno
na individuálních faktorech.

Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinů je v současné
době omezena na dvě studie
V klíčové klinické studii MO16432 byl přípravek Herceptin podáván souběžně s neoadjuvantní
chemoterapií, která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu
Incidence symptomatické kardiální dysfunkce v rameni s přípravkem Herceptin byla 1,7 %.

Klíčová studie BO22227 byla provedena za účelem prokázání non-inferiority léčby přípravkem
Herceptin pro subkutánní podání ve srovnání s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání na
základě hodnocení dvou společných primárních cílových parametrů – farmakokinetiky a účinnosti
při konečném chirurgickém zákrokuV klíčové studii BO22227 byl přípravek Herceptin podán souběžně s neoadjuvantní chemoterapií,
která sestávala ze čtyř cyklů epirubicinu delším než 70 měsíců byla v rameni a přípravkem Herceptin pro intravenózní podání incidence
srdečního selhávání/městnavého srdečního selhávání 0,3 %.

U pacientů ve věku nad 65 let jsou klinické zkušenosti omezené.

Reakce spojené s infuzí a hypersenzitivní reakce

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, spojené s infuzí přípravku Herceptin, které zahrnovaly
dušnost, hypotenzi, sípavé dýchání, hypertenzi, bronchospazmus, supraventrikulární tachyarytmie,
sníženou saturaci kyslíkem, anafylaxi, dechovou tíseň, kopřivku a angioedém rizika vzniku těchto příhod může být použita premedikace. Většina těchto příhod se projeví během 2,hodiny od zahájení první infuze. Objeví-li se reakce spojené s infuzí, je třeba infuzi přerušit nebo
zpomalit a monitorovat pacienta, dokud příznaky neodezní léčeny analgetiky/antipyretiky jako jsou meperidin nebo paracetamol nebo antihistaminiky, např.
difenhydraminem. U většiny pacientů došlo k vymizení těchto příznaků, a proto tito pacienti následně
obdrželi další infuze přípravku Herceptin. Závažné reakce byly úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou
zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny
s klinickým průběhem končícím úmrtím pacienta. U pacientů trpících klidovou dušností v důsledku
komplikací pokročilého nádorového onemocnění a doprovodných onemocnění může být zvýšené
riziko úmrtí v souvislosti s reakcemi spojenými s infuzí. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti
přípravkem Herceptin léčeni
Byly hlášeny rovněž případy iniciálního zlepšení následovaného klinickou deteriorací a opožděné
reakce s rychlou klinickou deteriorací. Případy úmrtí byly pozorovány během několika hodin až
jednoho týdne po infuzi. Jen velmi vzácně došlo u pacientů k projevům příznaků reakce na infuzi a
plicních příznaků po více než šesti hodinách od zahájení infuze přípravku Herceptin. Pacienti mají být
upozorněni na možnost takových pozdních reakcí a instruováni, aby při vzniku příznaků kontaktovali
svého lékaře.

Plicní příhody

V období po uvedení přípravku Herceptin na trh byly hlášeny závažné plicní příhody Tyto příhody měly občas za následek úmrtí pacienta. Dále byly zaznamenány případy výskytu
intersticiální plicní nemoci, včetně plicních infiltrátů, akutního syndromu dechové tísně, pneumonie,
pneumonitidy, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a dechové
nedostatečnosti. K rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiální plicní nemocí patří předchozí nebo
souběžná léčba s jinou protinádorovou terapií, o které je známo, že je spojena s výskytem intersticiální
plicní nemoci, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie. Tyto příhody mohou být
součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání
přípravku. Zvýšené riziko plicních příhod bylo popsáno u pacientů s klidovou dušností, která vznikla
jako následek pokročilé malignity a doprovázejících onemocnění. Z tohoto důvodu nesmějí být tito
pacienti přípravkem Herceptin léčeni zejména u pacientů souběžně léčených taxany.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. V klinických studiích nebyly pozorovány
klinicky významné interakce mezi přípravkem Herceptin a souběžně podávanými léky.

Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik

Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu naznačily, že expozice paklitaxelu a doxorubicinu hydroxyl-paklitaxelu a doxorubicinolumg/kg intravenózně v úvodní dávce, následně 6 mg/kg každé 3 týdny nebo 2 mg/kg týdně
intravenózně
Trastuzumab nicméně může zvyšovat celkovou expozici jednoho z metabolitů doxorubicinu 13-dihydro-doxorubicinonvýznam tohoto zvýšení byly nejasné.

Údaje z jednoramenné studie JP16003 s přípravkem Herceptin dále 2 mg/kg týdně intravenózněnemělo žádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Podstudie JP19959 studie
BO18255 za účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s přípravkem Herceptin
nebo bez přípravku Herceptin. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivních
metabolitů kapecitabinu souběžně podávanou cisplatinou plus přípravek Herceptin. Kapecitabin samotný však při kombinaci
s přípravkem Herceptin vykazoval vyšší koncentrace a delší poločas. Údaje rovněž naznačily, že
farmakokinetika cisplatiny nebyla ovlivněna souběžně podávaným kapecitabinem nebo souběžně
podávaným kapecitabinem plus přípravek Herceptin.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně
pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný
vliv na farmakokinetiku karboplatiny.

Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu

Porovnáním simulovaných koncentrací trastuzumabu v séru při léčbě samotným přípravkem Herceptin
japonských žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu nalezeny důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku
trastuzumabu.

Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II fáze III ze dvou studií fáze II, v nichž byl přípravek Herceptin podáván samostatně provedených u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, ukazuje, že individuální a
průměrné koncentrace trastuzumabu v ustáleném stavu se lišily v rámci jednotlivých studií a mezi
studiemi, avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku
trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických údajů trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly
ženy s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu léčeny souběžně přípravkem Herceptin,
paklitaxelem a doxorubicinem, s farmakokinetickými údaji trastuzumabu ze studií, ve kterých byl
přípravek Herceptin podáván samostatně cyklofosfamidem nebo paklitaxelem žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na
farmakokinetiku trastuzumabu.

Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Herceptin a 7 měsíců po
jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci
Těhotenství
Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x
vyšší než týdenní udržovací dávka přípravku Herceptin pro intravenózní podání 2 mg/kg u lidí, a tyto
studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup
trastuzumabu v průběhu časného fetálního vývoje. Není známo, zda může Herceptin ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem k tomu,
že z reprodukčních studií na zvířatech nelze přesně předvídat odpověď u lidí, měl by být Herceptin
podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku převáží potenciální
riziko pro plod.

Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen používajících Herceptin zaznamenány případy
výskytu poruchy fetálního růstu a/nebo funkcí ledvin ve spojení s oligohydramnionem, v některých
případech provázené s životem neslučitelnou hypoplasií plic plodu. Ženy, které otěhotní, mají být
informovány o možném poškození plodu. Pokud je přípravkem Herceptin léčena těhotná žena nebo
pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby přípravkem Herceptin nebo v následujících 7 měsících po
poslední dávce přípravku Herceptin, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem.

Kojení
Studie prováděné u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní
udržovací dávka přípravku Herceptin pro intravenózní podání 2 mg/kg u lidí od 120. do 150. dne
těhotenství, prokázaly, že trastuzumab je po porodu vylučován do mléka. Expozice trastuzumabu in
utero a přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyly spojeny s žádnými nežádoucími účinky
na jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do
lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka a
potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby a ještě 7 měsíců po poslední dávce
nemají kojit.

Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Herceptin má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje léčby přípravkem Herceptin se může vyskytnout závrať a spavost spojenými s podáváním infuzí neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání přípravku
Herceptin hematologická toxicita
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití přípravku
Herceptin pro intravenózní podání samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v
klíčových klinických studiích a v rámci postmarketingového sledování.

Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v klíčových klinických studiích.
Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při léčbě přípravkem Herceptin pro intravenózní podání v
monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v klíčových klinických studiích postmarketingového sledování

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace Infekce Velmi časté 
一一䌀Chřipka浡حي刀捨Infekce močových cest†䘀一潶潴cysty a polypyProgrese maligní neoplazie Není známo
Progrese neoplazie Není známo
Poruchy krve a
lymfatického systému
Febrilní neutropenie Velmi časté  
一Pokles počtu bílých krvinek/leu吀⬀⬀بخيSnížení/úbytek tělesné hmotnosti Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Frekvence
Psychiatrické poruchy Nespavost Velmi časté
Úzkost Časté
Deprese Časté
Poruchy nervového
systému
1Třes嫡䈀潬驥伀Srdeční poruchy㄀㄀Nepravidelný srdeční rytmus㄀Srdeční míhaníPokles ejekční frakce*⬀Srdeční selhání ⬱㄀Výpotek v osrdečníku䌀⬱Respirační, hrudní a
⬪䔀灩刀⬀⬀⬱⬀⬀Dechová tíseň⬀⬀⬀⬀Syndrom akutní dechové tísně⬀䈀⬀⬀伀 Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Frekvence
Ortopnoe Není známo
Otok plic Není známo
Intersticiální plicní nemoc Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Zvracení Velmi časté
Nauzea Velmi časté
1Zduření rtů Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Dyspepsie Velmi časté
Zácpa Velmi časté
Stomatitida Velmi časté
Hemeroidy Časté
Sucho v ústech Časté
Poruchy jater a žlučových
cest
Hepatocelulární poškození Časté 
Zánět jater䌀楴踀Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Zarudnutí Velmi časté 
㄀Otok obličejePoruchy nehtůSuchá kůže䔀䴀SvěděníLámání nehtůKopři癫soustavy a pojivové tkáně
Bolest kloubů㄀Ztuhlost svalůBolest svalů䈀䈀潬Svalové křeče䈀Bolest v končetiněPoruchy ledvin a močových
捥䴀䜀šestinedělím a perinatálním
obdobím
Oligohydramnion Není známo
Hypoplazie ledviny Není známo
Hypoplazie plic Není známo
Poruchy reprodukčního
Zánět prsu/mastitida䌀敬 Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Frekvence
v místě aplikace Bolest na hrudi Velmi časté
Třesavka Velmi časté
Únava Velmi časté
Příznaky podobné chřipce Velmi časté
Reakce související s infuzí Velmi časté
Bolest Velmi časté
Horečka Velmi časté
Zánět sliznic Velmi časté
Periferní otoky Velmi časté
Malátnost Časté
Otok Časté
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Pohmožděnina Časté
+Označení nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s případy končícími úmrtím.
Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny zpravidla v souvislosti s reakcí na infuzi. Specifická
incidence vyjádřená v procentech těchto příhod není známa.
*Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiální dysfunkce
Městnavé srdeční selhávání léčbě přípravkem Herceptin a v některých případech končila úmrtím pacienta léčených přípravkem Herceptin byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou
dušnost, ortopnoe, zvýšené kašlání, plicní otok, S3 gallop nebo snížení ejekční frakce levé komory

Ve třech klíčových klinických studiích s adjuvantní léčbou přípravkem Herceptin podávaným v
kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce stupně 3/4 městnavého srdečního selhávánítaxanech souběžně s taxanem dávkou antracyklinu v neoadjuvantní léčbě jsou omezené
Pokud byl přípravek Herceptin podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo městnavé srdeční
selhávání stupně III-IV dle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6 % pacientů v rameni s léčbou trvající
rok při střední době sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348, po střední době sledování 8 let, byla
incidence závažného městnavého srdečního selhávání s jedním rokem léčby přípravkem Herceptin 0,8 % a četnost mírné symptomatické a asymptomatické
dysfunkce levé komory 4,6 %.

Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhávání komory ≥ 50 % při nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhoděpacientů léčených přípravkem Herceptin. Reverzibilita mírné symptomatické a asymptomatické
dysfunkce levé komory byla prokázána u 79,5 % pacientů. Přibližně 17 % příhod spojených
s kardiální dysfunkcí se projevilo po dokončení léčby přípravkem Herceptin.

V klíčových studiích s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání u metastazujícího onemocnění
se incidence kardiální dysfunkce pohybovala mezi 9 % a 12 % při kombinaci s paklitaxelem ve
srovnání s 1 % až 4 % při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byla četnost výskytu 6 % až
%. Nejvyšší četnost kardiálních dysfunkcí byla pozorována při souběžné léčbě přípravkem
Herceptin podávaným souběžně s antracyklinem/cyklofosfamidem při léčbě samotným antracyklinem/cyklofosfamidem sledováním srdečních funkcí byla incidence symptomatického městnavého srdečního selhávání 2,2 %
u pacientů léčených přípravkem Herceptin a docetaxelem v porovnání s 0 % u pacientů léčených
samotným docetaxelem. U většiny pacientů dysfunkce, došlo ke zlepšení po standardní léčbě městnavého srdečního selhávání.

Reakce na infuzi, reakce podobné alergii a hypersenzitivita
Odhaduje se, že asi 40 % pacientů léčených přípravkem Herceptin bude mít nějakou formu reakce na
infuzi. Tyto reakce však mají většinou mírnou až střední intenzitu a objevují se zpravidla v časnější fázi léčby, tedy při první, druhé a třetí infuzi a jejich frekvence při
následujících infuzích klesá. Reakce zahrnují třesavku, horečku, dušnost, hypotenzi, sípání,
bronchospasmus, tachykardie, sníženou saturaci kyslíku, dechovou nedostatečnost, kožní vyrážku,
nauzeu, zvracení a bolesti hlavy studiemi různá v závislosti na indikaci, způsobu sběru dat a na tom, zda byl trastuzumab podáván
souběžně s chemoterapií nebo samostatně.

Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžitou intervenci se mohou obvykle objevit v průběhu
první nebo druhé infuze přípravku Herceptin
V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce.

Hematologická toxicita
Febrilní neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytly velmi často.
Frekvence výskytu hypoprotrombinémie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno,
pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny.

Plicní příhody
Těžké plicní nežádoucí reakce se vyskytují v souvislosti s použitím přípravku Herceptin a byly
spojeny s případy úmrtí pacienta. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltrát, syndrom akutní dechové tísně,
pneumonie, pneumonitida, pohrudniční výpotek, dechová tíseň, akutní otok plic a dechová
nedostatečnost
Podrobnosti o opatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídají EU Plánu řízení rizik, jsou uvedeny
ve Zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití
Imunogenita

V neoadjuvantní a adjuvantní studii vznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1 % intravenózní podání. Po zahájení léčby přípravkem Herceptin pro intravenózní podání byly
neutralizující protilátky proti trastuzumabu zjištěny ve vzorcích u 2 ze 30 pacientů v rameni s
přípravkem Herceptin pro intravenózní podání.

Klinický význam těchto protilátek není znám. Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný
vliv na farmakokinetiku, účinnost bez události [EFS]přípravků Herceptin pro intravenózní podání.

Data o imunogenitě přípravku Herceptin u adenokarcinomu žaludku nejsou k dispozici.

Přechod z podávání přípravku Herceptin intravenózně na podávání přípravku Herceptin pro
subkutánní podání a naopak

Studie MO22982 hodnotila přechod z podávání přípravku Herceptin intravenózně na podávání
přípravku Herceptin pro subkutánní podání, primárním cílem bylo zhodnocení, zda pacienti dávají
přednost buď intravenózní nebo subkutánní formě podávání trastuzumabu. V této studii byly
hodnoceny dvě kohorty roztok pro subkutánní podání v aplikačním systému488 pacientů randomizováno ku léčbě jednou ze dvou různých sekvencí léčby přípravkem Herceptin
v třítýdenním režimu i.v.[cyklus 5 až 8]přípravkem Herceptin léčeni byli s s.c. aplikačním systémem sloučenyzměnou nežádoucích účinků nežádoucích účinků, nežádoucích účinků stupně 3 a nežádoucích účinků vedoucích k ukončení léčby
před změnou Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4 nebo 5.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyly získány žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích
s podáváním Herceptinu v monoterapii nebyla podávána vyšší jednotlivá dávka než 10 mg/kg;
udržovací dávka 10 mg/kg každé tři týdny následně po úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg byla
studována v klinickém hodnocení u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku. Dávky až
do této úrovně byly dobře tolerovány.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u adenokarcinomu žaludku za
použití imunohistochemie hybridizace IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí
HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají
zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu
nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích
na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře
exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované
cytotoxicity nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené
exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu
Herceptin má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HERnebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a ověřenou metodou. Zvýšená exprese
HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením 4.4nebo luminiscenční hybridizací in situ vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky
jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.

Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
v tabulce 2:

Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického karcinomu prsu

Skóre Charakteristika barvení Posouzení zvýšené
exprese HER0 Žádné barvení nebo membránové barvení u < 10 %
nádorových buněk 
一ㄫ㸀Buňky jsou obarvené jen na části své memb一㸀Nejednoznačný nález 
buněk 
 
Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HER2 v
jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny
více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom 17 není použit
jako kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu
HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba,
aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření.
Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese HER2,
tak pro zřetelné rozlišení střední
Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u adenokarcinomu žaludku
K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 by měla být použita pouze přesná a
validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován
rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem
metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných a
reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený
personál. Mají být použity úplné instrukce pro provádění testu a interpretaci výsledků poskytované s
použitým testem.

Ve studii ToGA nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl benefit většinou omezen na
pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při
vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH
vyšetření.

V systematické srovnávací studii k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň konkordance

Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného vzorku nádorové tkáně metodou
na bázi imunohistochemie použití SISH nebo FISH ve fixovaných vzorcích nádorové tkáně.

Systém skórování doporučený pro hodnocení výsledků IHC barvení je uveden v tabulce 3:

Tabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického karcinomu žaludku

Skóre Chirurgický vzorek - vzor
barvení
Bioptický vzorek - vzor barvení Posouzení
zvýšené exprese
HER0 Žádná reakce nebo reakce na
membráně u < 10 % nádorových
buněk 
踀membráně u jakékoli nádorové
buňky
Negativní
1+ Slabá/sotva znatelná reakce na
PHPEUiQ
buněk; buňky reagují jen na části
své buněčné membrány
Shluk nádorových buněk se
membráně bez ohledu na procento
nádorových buněk, které byly
zbarveny
Negativní
2+ 6ODEibasolaterální nebo laterální reakce
na membráně ≥ 10 % nádorových
buněk
Shluk nádorových buněk se slabou
až středně výraznou úplnou,
basolaterální nebo laterální reakcí
na membráně bez ohledu na
procento zbarvených EXQ
N1HMHGQR]QDþQê
nález
3+ Silná úplná, basolaterální nebo
laterální reakce na membráně
≥ 10 % nádorových buněk
Shluk nádorových buněk se silnou
並reakcí na membráně bez ohledu na
procento zbarvených buněk
Pozitivní

SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na
nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující karcinom prsu

V klinických studiích byl použit přípravek Herceptin v monoterapii u pacientek s metastazujícím
karcinomem prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více
režimů chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění
Přípravek Herceptin byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě
pacientek, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které
byly dříve léčeny režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byly léčeny
paklitaxelem V klíčové studii s docetaxelem přípravku Herceptin 60 % pacientek dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem.
Pacientky byly léčeny přípravkem Herceptin do progrese onemocnění.

Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily
adjuvantní chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace přípravku Herceptin
s docetaxelem však byla účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány
antracykliny, či nikoli.

Kritériem pro zařazení pacientek do klíčových studií s přípravkem Herceptin v monoterapii nebo
s Herceptinem plus paklitaxelem byla zvýšená exprese HER2, která byla zjištěna pomocí
imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za
použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo
Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich
hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byly
zařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70 % zařazených pacientek
vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší
úrovní nadměrné exprese HER2
Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v klíčové studii s docetaxelem a s přípravkem Herceptin
nebo bez přípravku Herceptin byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za
použití fluorescenční in-situ hybridizace onemocnění IHC3+ a 95 % pacientek zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-
pozitivní.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4:

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba
Herceptin

n=Herceptin
plus
paklitaxeln=Paklitaxel

n=Herceptin
plus
docetaxeln=Docetaxel

n=Četnost odpovědi
spolehlivosti18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
Medián doby
trvání odpovědi
interval
spolehlivosti9,8,4,11,5,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,3,11,6,Medián přežití
interval
spolehlivosti16,24,17,31,2
22,74
"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+
2. Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+
3. Studie M77001: Celková analýza po 24 měsících

Léčba kombinací přípravku Herceptin plus anastrozol
Přípravek Herceptin v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a
pozitivitou hormonálních receptorů receptoru [PR]zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u četnosti odpovědí klinické prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Střední doba celkového přežití byla u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento
rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím přípravek Herceptin.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
V tabulce 5 jsou shrnuté výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou
léčbou:

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba
Herceptin
n=Herceptin
nHerceptin
a
paklitaxeln=Herceptin
a
docetaxeln=Četnost odpovědí 
⠀24 %
27 %
59 %
73 %
Medián doby
trvání odpovědi

10,7,10,13,Medián doby do
progrese spolehlivost3,7,12,13,Medián přežití
spolehlivostine ne ne

47,"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie WO16229: úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné
hmotnosti v 3týdenních intervalech
2. Studie MO16982: úvodní dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou 6 mg/kg
tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
3. Studie BO4. Studie MO
Místa progrese onemocnění
U pacientek léčených kombinací přípravku Herceptin plus paklitaxel byla významně snížena
frekvence progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem Více pacientek léčených přípravkem Herceptin a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém
systému než při léčbě samotným paklitaxelem.
Časný karcinom prsu
Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.
Adjuvantní léčba přípravkem Herceptin byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických
randomizovaných klinických studiích:
- Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání přípravku Herceptin v
třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu
po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby přípravkem Herceptin a dvouleté léčby přípravkem
Herceptin. Pacienti zařazení do skupiny léčené přípravkem Herceptin dostávali úvodní
nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku
nebo dvou let.

- Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo
zhodnocení klinického významu kombinace přípravku Herceptin a paklitaxelu po chemoterapii
režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid toho hodnoceno sekvenční podání přípravku Herceptin po chemoterapii režimem obsahujícím
doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel
- Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení přípravku Herceptin buď v kombinaci s docetaxelem
po předchozí chemoterapii AC nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s
HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii BO16348 byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní
adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti
nádoru nejméně 1 cm v průměru.

Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako
operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami
nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika > 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorů
Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo
vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo
jaderný stupeň 2-3, nebo věk < 35 let.

Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při střední době sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny v
tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO
Střední doba sledování 
ᄁStřední doba s渽ᆭ㤳 
㄀渽㄀Přežití bez nemoci瀀Poměr rizik versus sledováníPřežití bez rekurence瀀Poměr rizik versus sledováníPřežití bez vzdálené nemoci瀀Poměr rizik versus sledováníCelkové přežití 瀀Poměr rizik versus sledování*Společný primární cíl přežití bez nemoci při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem specifikované
hranice statistické významnosti
**Konečná analýza ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu
hodnocení při střední době sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby přípravkem Herceptin oproti sledování překročily
parametry účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po střední době sledování měsíců byl poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 vyjadřuje absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž
zjištěný rozdíl 7,6 procentuálních bodů přípravkem Herceptin.

Konečná analýza byla provedena při střední době sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby
přípravkem Herceptin vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 0,76, 95% interval spolehlivosti 0,67-0,86přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby přípravkem Herceptin.

Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby přípravkem Herceptin na dva roky dále
zlepšilo výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech
zařazených pacientů p-hodnota = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky s roční léčboujedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl přípravek Herceptin podáván v kombinaci s
paklitaxelem následně po chemoterapii režimu AC.

Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

- doxorubicin 60 mg/m2 intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

- cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve cyklech.

Paklitaxel v kombinaci s přípravkem Herceptin byl podáván následovně:

- intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každý týden po týdnů.
nebo
- intravenózní paklitaxel – 175 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve cyklech
Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v
rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.

Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG v době konečné analýzy přežití bez nemoci*

Parametr

AC→P
AC→偈 
⠀渽ᆭPoměr rizik vs.
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci 
Počet pacientů s příhodou
261
133
0,48 p<0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou

193
96
0,47 p<0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou  
 
 
㘲
 
〬㘷
〬㐸㬀‰ⰹ瀽〬〱㐪⨀ 
* Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH
versus AC→P

Při hodnocení primárního ukazatele – přežití bez nemoci – vedlo přidání přípravku Herceptin k
paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu ramene AC→PH
Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při střední době
sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci.
Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván přípravek Herceptin přidání přípravku Herceptin k paklitaxelu k 52 % snížení rizika rekurence nemoci. Přidání přípravku
Herceptin k paklitaxelu vedlo rovněž k 37 % snížení rizika úmrtí.

Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a
NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí AC→PHv porovnání s AC→P rank p-hodnoty < 0,000179,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou
shrnuty níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG
N
Parametr

AC→P 
⠀渽AC→PH 
⠀渽瀀versus AC→P

Poměr rizik
AC→P
spolehlivostiÚmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příh潤潵 
㐱㠠⠀ 
 
 
〬㘴 
⠀〬㔵㬀‰ⰷ㐀 
Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla
provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci
přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů
v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním přípravku Herceptin. Po 8 letech byla četnost přežití bez
nemoci stanovena na 77,2 % prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P.

Ve studii BCIRG 006 byl přípravek Herceptin podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC
Docetaxel byl podáván následovně:
- intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech nebo
- intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny v 6 cyklech po kterém následovala:
- karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30-60 minut,
opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

Přípravek Herceptin byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem týdnů.

Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Střední doba sledování byla 2,9 roku
v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.

Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH

Parametr

AC→D 
⠀渽㄰AC→DH 
⠀渽㄰Poměr rizikspolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemociPočet pacientů s příhodou瀼〬〰〱 
Počet pacientů s瀼〬〰〱 
Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou



0,58 p=0,AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin plus cyklofosfamid,
následně docetaxel plus trastuzumab

Tabulka 10: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DKarbH

Parametr

AC→D 
⠀渽㄰⠀渽㄰Poměr rizikspolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci偯čet pacientů s příhodou瀽〬〰〳 
Počet pacientů s příhodou瀽〬〰十 
Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou瀽〬〱㠲 
AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cíle – přežití bez nemoci – poměr rizik promítá do
absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu prospěch ramene AC→DH ramene DKarbH
Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH AC→DH Karnofského ≤90 nemoci AC→D versus AC→D
Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP
B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez
nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11:

Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby
přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

AC→PH
NCCTG N9831
AC→䑈⠀癳⸀⁁䌀→DDKarbH
Primární analýza účinnosti 
Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p


0,p<0,

0,p<0,

0,p=0,Analýza účinnosti po
摬潵Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p



0,p<0,


0,p<0,


0,p=0,Post-hoc explorativní analýza s
dobou přežití bez nemoci a
symptomatickými kardiálními
příhodami
Dlouhodobé sledování**
Poměry rizik





0,




0,




0,A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab
* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P
a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
**Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku 12,1sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak v rameni AC→D
Časný karcinom prsu
Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost přípravku Herceptin podávaného
s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání přípravku Herceptin a neoadjuvantní
chemoterapie zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání přípravku
Herceptin až do celkové doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným
lokálně pokročilým nádorem byli randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a
adjuvantním podáním přípravku Herceptin, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.

Ve studii MO16432 byl přípravek Herceptin udržovacími dávkami 6 mg/kg každé 3 týdnychemoterapie,

a to následovně:

• Doxorubicin 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2, každé 3 týdny, 3 cykly,

následně
• Paklitaxel 175 mg/m2, každé 3 týdny, 4 cykly,

následně
• CMF v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly

a po operaci následovaly
• další cykly přípravku Herceptin v adjuvanci
Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Střední doba sledování v rameni
s přípravkem Herceptin byla 3,8 roku.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MO
Parametr

Chemoterapie +
Herceptin
Chemoterapie
samotná

Přežití bez příhody⠀Počet pacientů s příhodou瀽〬〲㜵 
䌀odpověď* spolehlivosti40 %
20,7 %
p=0,Celkové přežití⠀Počet pacientů s příhodou瀽〬〵㔵 
⨀搀 
Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů
ve prospěch ramene s přípravkem Herceptin
Metastazující adenokarcinom žaludku

Přípravek Herceptin byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA kombinaci s chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

Chemoterapie byla podávána následovně:

- kapecitabin - 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, cyklů nebo
- nitrožilně fluoruracil - 800 mg/m2/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu dní podaná každé 3 týdny, 6 cyklů
Každý z nich byl podáván společně s:

- cisplatinou - 80 mg/m2 každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO
Parametr FP
n = FP+H
n = Relativní riziko
spolehlivostiHodnota p
Celkové přežití, medián měsíců 11,1 13,8 0,74 měsíců
5,5 6,7 0,71 medián měsíců
5,6 7,1 0,70 FP: Fluoropyrimidin/cisplatina
a poměr šancí

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně
pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního
spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílem bylo stanovení doby celkového
přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. V době analýzy
zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 onemocněním.

Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory s
vyšší hladinou proteinu HER2 vysokou expresí HER2 byl 11,8 versus 16 měsíců, relativní riziko spolehlivosti 0,51-0,83interval spolehlivosti 0,51-0,79celkové přežití bylo ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 skupině s IHC 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58
V explorativní analýze podskupin provedené ve studii ToGA žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti
spolehlivosti 0,51-1,79

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Herceptin u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o rakovinu prsu a žaludku

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve
kterém byla použita souhrnná data 1582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a
zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní Herceptin v 18 studiích fáze I, II a III. Profil
koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a
nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková
clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu
trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu 16 parametry predikovanou expozici v ustáleném stavu pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným karcinomem prsu a
0,176 u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u
pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly
8,81 mg/den pro maximální eliminační poměr konstantu karcinomem prsu a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném
farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici
trastuzumabu identifikovány, kromě typu primárního nádoru, též tělesná hmotnost,
aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto proměnných na expozici trastuzumabu
však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených
registrovaným týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 v tabulce 15
Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 percentilprsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim Typ primárního nádoru n Cmin mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom prsu 28,7
182
Časný karcinom
prsu 30,9
176
Pokročilý
karcinom žaludku 23,mg/kg +
mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 37,4
76,5
1073
Časný karcinom
prsu 38,9
76,1074

Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v ustáleném stavu 5. až 95. percentilkarcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n Cmin,ss* Doba do
ustáleného
stavu***
mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom prsu 44,2
179
1736
karcinom prsu 53,8
184
1927
karcinom
žaludku
274 32,9 mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 63,1
107
1710
karcinom prsu 72,6
115
1893
**Cmax,ss = Cmax v rovnovážném stavu
*** doba na dosažení 90% rovnovážného stavu

Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu u
pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n
Rozpětí celkové
CL od Cmax,ss do
Cmin,ss
Rozpětí t1/2 od Cmax,ss do
Cmin,ss
mg/kg +
mg/kg každé týdny
Metastazující
karcinom
prsu
805 0,183 – 0,302 15,1 – 23,Časný
karcinom
prsu
390 0,158 – 0,253 17,5 – 26,Pokročilý
karcinom
žaludku
274 0,189 – 0,337 12,6 – 20,4 mg/kg +
mg/kg týdně
Metastazující
karcinom
prsu
805 0,213 – 0,259 17,2 – 20,Časný
karcinom
prsu
390 0,184 – 0,221 19,7 – 23,
Koncová eliminace trastuzumabu
Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba koncové eliminace
trastuzumabu po nitrožilním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu. Výsledky těchto simulací
ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace <1 μg/ml predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97% eliminace
Cirkulující uvolněný HER2 ECD
Explorativní analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti
s vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance SGOT/AST. Vliv hladiny odštěpené mimobuněčné domény HER2 na clearance by mohl být vysvětlen
hladinou SGOT/AST.

Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem
žaludku prsu zaznamenán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita závislá na podávání opakovaných dávek ve studiích
trvajících až 6 měsíců, nebyla též pozorována reprodukční toxicita ve studiích teratologických, ve
studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity/placentárního přestupu. Herceptin není
genotoxický. Studie s trehalózou, hlavní pomocnou látkou, neodhalily žádnou toxicitu.

Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu
přípravku Herceptin ani k určení jeho účinku na samčí fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát histidin-hydrochloridu
Histidin
Dihydrát trehalózy
Polysorbát
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které
jsou uvedeny v bodě 6.6.

Neředit s roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Aseptická rekonstituce a ředění:
Po aseptické rekonstituci vodou pro injekci byla prokázána chemická a fyzikální stabilita
rekonstituovaného roztoku po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.

Po aseptickém naředění ve vacích z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml fyzikální stabilita přípravku Herceptin až po dobu 30 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 24 hodin
při teplotě nepřesahující 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Herceptin infuzní roztok použit
okamžitě. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření
před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemají přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 °C –
8 °C, pokud rekonstituce a ředění nebyly provedeny v kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínkách.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Rekonstituovaný roztok nezmrazujte.

Podmínky uchovávání otevřeného balení tohoto léčivého přípravku jsou uvedeny v bodech 6.3 a 6.6.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Herceptin, injekční lahvička:
Jedna injekční lahvička o objemu 15 ml z čirého skla typu I se zátkou z butylové pryže potaženou
ochranným filmem obsahující 150 mg trastuzumabu.

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Herceptin pro intravenózní podání se dodává ve sterilních, nepyrogenních injekčních lahvičkách bez
konzervačních látek, určených k jednorázovému použití.

Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku pro rekonstituci a ředění. Musí se pečlivě zajistit
sterilita připravovaných roztoků. Protože léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální
konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být proto dodržena aseptická technika.

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání:
Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:
• provedena za aseptických podmínek vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to
zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatřeních
k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se
zajistilo udržení aseptických podmínek.

Obsah každé injekční lahvičky přípravku Herceptin se rekonstituuje se 7,2 ml vody pro injekci součástí baleníTakto je připraveno 7,4 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu
s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena
deklarovaná dávka 150 mg.

Během rekonstituce by mělo být s přípravkem Herceptin manipulováno velmi opatrně. Výrazné
napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se
získáním odpovídajícího množství přípravku Herceptin, které lze natáhnout z injekční lahvičky.

Rekonstituovaný roztok by neměl být zmrazován.

Návod k aseptické rekonstituci:
1lyofilizovaný přípravek Herceptin; proud roztoku směřujte přímo do lyofilizátu.

2
Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu
přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Herceptin je bezbarvý až nažloutlý transparentní roztok
bez viditelných částic.

Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku:
Stanovení objemu roztoku:
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo
udržovací týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo
udržovací třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
Z lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do
infuzního vaku s obsahem 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Nepoužívejte roztoky s obsahem
glukózy k napěnění.

Léčivé přípravky pro parenterální podání mají být před aplikací vizuálně zkontrolovány na přítomnost
částeček nebo změnu barvy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Herceptin a vaky z polyvinylchloridu,
polyetylenu nebo polypropylenu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/00/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. srpna Datum posledního prodloužení registrace: 28. srpna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Herceptin 600 mg injekční roztok v injekční lahvičce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje trastuzumabum 600 mg, humanizované IgGl
monoklonální protilátky, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk čínského křečíkaspecifického procesu inaktivace a odstranění virů.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý až opalescentní roztok, bezbarvý až nažloutlý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

Metastazující karcinom prsu

Přípravek Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu:

- v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni
nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat
antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů
s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba
úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná.

- v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná.

- v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění.

- v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím
karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem.

Časný karcinom prsu

Přípravek Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem
prsu:

- po chirurgickém zákroku, chemoterapii to relevantní
- po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem
nebo docetaxelem.

- v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu.

- v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Herceptin
v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění nádoru > 2 cm v průměru
Přípravek Herceptin má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem
prsu, jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo jejichž nádory vykazují amplifikaci genu
HER2 pokud byla stanovena přesnou a ověřenou metodou

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 Herceptin má být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické
chemoterapie
Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podáván správný přípravek intravenózní nebo subkutánní podání se stanovenou dávkouPřípravek Herceptin pro subkutánní podání není určený k intravenóznímu podání a má být podán
pouze subkutánní injekcí.

Studie MO22982 hodnotila přechod z podávání přípravku Herceptin intravenózně na podávání
přípravku Herceptin pro subkutánní podání a naopak, v třítýdenním režimu
Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a
podávaný lék je přípravek Herceptin
Dávkování

Doporučená dávka přípravku Herceptin pro subkutánní podání je 600 mg bez ohledu na tělesnou
hmotnost pacienta. Není nutná úvodní nasycovací dávka. Tato dávka se musí podat podkožně po dobu
2-5 minut každé 3 týdny.

V klíčové studii neoadjuvantní/adjuvantní léčba u pacientů s časným karcinomem prsu. Režim předoperační
chemoterapie se skládal z docetaxelu standardní dávce.

Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.1.

Trvání léčby
Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu mají být léčeni přípravkem Herceptin do progrese
onemocnění. Pacienti s časným karcinomem prsu mají být léčeni přípravkem Herceptin po dobu roku nebo do rekurence onemocnění, pokud k rekurenci dojde dříve; u časného karcinomu prsu není
doporučeno prodlužování léčby po dobu delší než 1 rok
Snížení dávky
V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky přípravku Herceptin. Léčba
může pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak v
takovém případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace neutropenie.
Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu, docetaxelu
nebo inhibitoru aromatázy jsou uvedeny v Souhrnu údajů o příslušném přípravku.

Pokud procento ejekční frakce levé komory vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu
přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se
objeví příznaky městnavého srdečního selhávání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby
přípravkem Herceptin, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví
pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Vynechání dávky
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Herceptin pro subkutánní podání, doporučuje se podat příští
dávku 600 mg pro subkutánní podání nemá být kratší než tři týdny.

Zvláštní populace
Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů
s poškozením ledvin nebo jater nebyly prováděny. Farmakokinetické analýzy provedené u skupin
pacientů podle věku a renálního postižení neprokázaly vliv těchto faktorů na distribuci a vylučování
trastuzumabu.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Herceptin u pediatrické populace.

Způsob podání

Dávka 600 mg se podává pouze podkožně injekcí po dobu 2-5 minut každé tři týdny. Místem podání
by mělo být střídavě levé a pravé stehno. Nová injekce má být podána nejméně 2,5 cm od místa
předchozího podání a nikdy nemá být podána do oblastí, kde je kůže zarudlá, kde je modřina, jinak
poškozená nebo ztvrdlá. Pokud jsou během podávání přípravku Herceptin pro subkutánní podání
podávány jiné přípravky pro subkutánní podání, injekce mají být podány pokud možno do jiné oblasti.
Pacienti mají být sledováni po dobu nejméně 30 minut po první injekci a po dobu nejméně 15 minut
po následných injekcích, pro případ známek a příznaků souvisejících s reakcí po podání
Návod k použití a zacházení s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na trastuzumab, myší proteiny, vorhyaluronidasu alfa nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těžká klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo dušnost
vyžadující léčbu kyslíkem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zpětná zjistitelnost

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a
číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány.

Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace
testovacích postupů
V současné době nejsou k dispozici žádná data z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl
pacientům přípravek Herceptin podáván již v rámci adjuvantní léčby.

Kardiální dysfunkce

Obecné faktory

Pacienti léčení přípravkem Herceptin mají vyšší riziko vzniku městnavého srdečního selhávání
kardiální dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali přípravek Herceptin
samotný nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii
antracykliny stupně, které v některých případech vedlo až k úmrtí pacienta nutná též u pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem, např. hypertenze, dokumentované onemocnění
věnčitých tepen, městnavé srdeční selhávání, ejekční frakce levé komory
U pacientů, u kterých je léčba přípravkem Herceptin plánována, především u těch, kteří již byli léčeni
antracykliny a cyklofosfamidem anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Kardiologické vyšetření stejné jako před
zahájením léčby má být opakováno každé 3 měsíce v průběhu léčby a každých 6 měsíců po ukončení
léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání přípravku Herceptin. Před zahájením léčby přípravkem
Herceptin je třeba pečlivě zhodnotit poměr rizika ku prospěchu léčby.

Podle analýzy všech dostupných dat populační farmakokinetiky může trastuzumab přetrvávat v oběhu
až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herceptin antracykliny po ukončení léčby přípravkem Herceptin, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce.
Je-li to možné, má se lékař vyvarovat podání režimu s antracyklinem až po dobu 7 měsíců od ukončení
léčby přípravkem Herceptin. Pokud jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány kardiální
funkce pacienta.

U pacientů, u kterých jsou po vstupním skríningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy,
má být zváženo podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby
monitorovány kardiální funkce pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Pacienti, u kterých dojde ke vzniku
asymptomatické kardiální dysfunkce, mohou mít užitek z častějšího monitorování zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný prospěch přípravku Herceptin.

Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání přípravku Herceptin u pacientů se vzniklou
kardiální dysfunkcí nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento LVEF poklesne o ≥ procentních bodů od vstupního vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření
LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF, pokud hodnoty dále
klesají nebo dojde ke vzniku městnavého srdečního selhávání, má být důrazně zvažováno ukončení
léčby přípravkem Herceptin, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni
takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Pokud během léčby přípravkem Herceptin dojde k symptomatickému kardiálnímu selhávání, má být
léčeno standardní léčbou vhodnou pro tento účel. U většiny pacientů v klíčových klinických studiích,
u kterých došlo k městnavému srdečnímu selhání nebo asymptomatické kardiální dysfunkci, došlo ke
zlepšení při standardní léčbě městnavého srdečního selhávání inhibitorem angiotensin-konvertujícího
enzymu s kardiálními příznaky a známkami klinického prospěchu při léčbě přípravkem Herceptin pokračovala
v léčbě bez dalších klinických kardiálních příhod.

Metastazující karcinom prsu

Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu nemají být současně podávány přípravek Herceptin a
antracykliny.

Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni antracykliny, mají při léčbě
přípravkem Herceptin rovněž riziko kardiální dysfunkce, toto riziko je však nižší než při současném
podávání přípravku Herceptin a antracyklinů.

Časný karcinom prsu

U pacientů s časným karcinomem prsu má být kardiologické vyšetření, stejné jako před zahájením
léčby, opakováno během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6 měsíců po dobu měsíců od posledního podání přípravku Herceptin. U pacientů léčených režimem chemoterapie
s antracykliny je doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání
přípravku Herceptin nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles ejekční frakce levé komory.

Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, s anginou pectoris vyžadující léčbu, dřívějším nebo
stávajícím městnavým srdečním selháváním jinou kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních
chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí možnástudií s přípravkem Herceptin v adjuvantním nebo neoadjuvantním podání pacientům s časným
karcinomem prsu. Léčba přípravkem Herceptin proto nemůže být u takových pacientů doporučena.

Adjuvantní léčba

Při adjuvantní léčbě nemají být současně podávány přípravek Herceptin a antracykliny.

U pacientů s časným karcinomem prsu byla pozorována vyšší incidence symptomatických a
asymptomatických kardiálních příhod, pokud byl přípravek Herceptin podáván po chemoterapeutickém režimu s antracyklinem ve srovnání s režimem bez antracyklinu s
docetaxelem a karboplatinou, a byla výraznější, pokud byl přípravek Herceptin podáníkardiálních příhod se projevila během prvních 18 měsíců, a to bez ohledu na použitý režim. V jedné ze
tří provedených klíčových studií, v níž byla k dispozici data při střední době sledování 5,5 roku
příhod nebo pokles ejekční frakce levé komory Herceptin podáván souběžně s taxany po předchozí léčbě antracykliny, ve srovnání s přibližně 1 % ve
dvou srovnávacích ramenech a přípravek Herceptin
Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích
zahrnovaly vyšší věk zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10-15 bodů, a předchozí nebo současné
podávání antihypertenziv. U pacientů léčených přípravkem Herceptin po dokončení adjuvantní
chemoterapie bylo riziko kardiální dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů
podaných před zahájením léčby přípravkem Herceptin a s indexem tělesné hmotnosti

Neoadjuvantní a adjuvantní léčba

U pacientů s časným karcinomem prsu vhodným pro neoadjuvantní a adjuvantní léčbu má být
přípravek Herceptin podáván souběžně s antracykliny a to jen u pacientů bez předchozí léčby
chemoterapií a jen s režimy s nízkou dávkou antracyklinu, např. s maximální kumulativní dávkou
doxorubicinu 180 mg/m2 nebo epirubicinu 360 mg/m2.

Pokud byli pacienti léčeni současně úplným režimem s nízkou dávkou antracyklinu a přípravkem
Herceptin v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická
chemoterapie. V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno
na individuálních faktorech.

Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinu je
v současnosti omezena na dvě studie
V klíčové klinické studii MO16432 byl přípravek Herceptin podáván souběžně s neoadjuvantní
chemoterapií, která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu symptomatické kardiální dysfunkce v rameni s přípravkem Herceptin byla 1,7 %.

V klíčové studii BO22227 byl přípravek Herceptin podán souběžně s neoadjuvantní chemoterapií,
která sestávala ze čtyř cyklů epirubicinu delším než 70 měsíců byla incidence srdečního selhávání/městnavého srdečního selhávání 0,3 %
v rameni s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání a 0,7 % v rameni s přípravkem Herceptin
pro subkutánní podání.

U pacientů s nižší tělesnou hmotností stanovená dávka přípravku Herceptin použitá v subkutánním rameni spojena se zvýšeným rizikem
kardiálních příhod nebo s významným poklesem LVEF.

U pacientů ve věku nad 65 let jsou klinické zkušenosti omezené.

Reakce související s podáním

Je známo, že po podání přípravku Herceptin pro subkutánní podání se mohou projevit související
reakce. Ke snížení rizika reakce na podání může být použita premedikace.

Ačkoli ve studiích s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání nebyly hlášeny závažné rekce na
podání jako dušnost, hypotenze, sípání, bronchospazmus, tachykardie, snížená saturace kyslíku a
dechová tíseň, je nutná opatrnost, protože tyto rekce souvisely s intravenózním podáním. Pacienti mají
být sledováni pro případ reakce související s podáním 30 minut po první injekci a 15 minut u
následujících injekcí. Mírné reakce mohou být léčeny analgetiky/antipyretiky jako jsou meperidin
nebo paracetamol nebo antihistaminiky, např. difenhydraminem. Závažné reakce u intravenózního
přípravku Herceptin byly úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou zahrnující kyslík, beta-agonisty a
kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny s klinickým průběhem končícím
úmrtím pacienta. U pacientů trpících klidovou dušností v důsledku komplikací pokročilého
nádorového onemocnění a doprovodných onemocnění může být zvýšené riziko úmrtí v souvislosti s
reakcemi souvisejícími s podáním. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti přípravkem Herceptin
léčeni
Plicní příhody

Při podání přípravku Herceptin pro subkutánní podání je nutná opatrnost, protože v období po uvedení
lékové formy pro intravenózní podání na trh byly hlášeny závažné plicní příhody příhody měly občas za následek úmrtí pacienta a mohou se objevit jako součást reakce související s
infuzí nebo propuknou se zpožděním. Dále byly zaznamenány případy výskytu intersticiální plicní
nemoci, včetně plicních infiltrátů, akutního syndromu dechové tísně, pneumonie, pneumonitidy,
pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a dechové nedostatečnosti. K
rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiální plicní nemocí patří předchozí nebo souběžná léčba s
jinou protinádorovou terapií, o které je známo, že je spojena s výskytem intersticiální plicní nemoci,
jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie. Zvýšené riziko plicních příhod bylo popsáno u
pacientů s klidovou dušností, která vznikla jako následek pokročilé malignity a doprovázejících
onemocnění. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti přípravkem Herceptin léčeni nutno věnovat pozornost výskytu pneumonitidy, zejména u pacientů souběžně léčených taxany.

Sodík

Přípravek Herceptin obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. V klinických studiích nebyly pozorovány
klinicky významné interakce mezi přípravkem Herceptin a souběžně podávanými léky.

Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik

Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu naznačily, že expozice paklitaxelu a doxorubicinu hydroxyl-paklitaxelu a doxorubicinolumg/kg intravenózně v úvodní dávce, následně 6 mg/kg každé 3 týdny nebo 2 mg/kg týdně
intravenózně
Trastuzumab nicméně může zvyšovat celkovou expozici jednoho z metabolitů doxorubicinu 13-dihydro-doxorubicinonvýznam tohoto zvýšení byly nejasné.

Údaje z jednoramenné studie JP16003 s přípravkem Herceptin dále 2 mg/kg týdně intravenózněnemělo žádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Podstudie JP19959 studie
BO18255 za účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s přípravkem Herceptin
nebo bez přípravku Herceptin. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivních
metabolitů kapecitabinu souběžně podávanou cisplatinou plus přípravek Herceptin. Kapecitabin samotný však při kombinaci
s přípravkem Herceptin vykazoval vyšší koncentrace a delší poločas. Údaje rovněž naznačily, že
farmakokinetika cisplatiny nebyla ovlivněna souběžně podávaným kapecitabinem nebo souběžně
podávaným kapecitabinem plus přípravek Herceptin.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně
pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný
vliv na farmakokinetiku karboplatiny.

Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu

Porovnáním simulovaných koncentrací trastuzumabu v séru při léčbě samotným přípravkem Herceptin
japonských žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu nalezeny důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku
trastuzumabu.

Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II fáze III ze dvou studií fáze II, v nichž byl přípravek Herceptin podáván samostatně provedených u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, ukazuje, že individuální a
průměrné koncentrace trastuzumabu v ustáleném stavu se lišily v rámci jednotlivých studií a mezi
studiemi, avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku
trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických údajů trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly
ženy s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu léčeny souběžně přípravkem Herceptin,
paklitaxelem a doxorubicinem, s farmakokinetickými údaji trastuzumabu ze studií, ve kterých byl
přípravek Herceptin podáván samostatně cyklofosfamidem nebo paklitaxelem žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na
farmakokinetiku trastuzumabu.

Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Herceptin a 7 měsíců po
jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci
Těhotenství
Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x
vyšší než týdenní udržovací dávka přípravku Herceptin pro intravenózní podání 2 mg/kg u lidí, a tyto
studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup
trastuzumabu v průběhu časného fetálního vývoje. Není známo, zda může Herceptin ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem k tomu,
že z reprodukčních studií na zvířatech nelze přesně předvídat odpověď u lidí, neměl by být Herceptin
podáván v době těhotenství, pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku nepřeváží potenciální
riziko pro plod.

Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen používajících Herceptin zaznamenány případy
výskytu poruchy fetálního růstu a/nebo funkcí ledvin ve spojení s oligohydramnionem, v některých
případech provázené s životem neslučitelnou hypoplasií plic plodu. Ženy, které otěhotní, mají být
informovány o možném poškození plodu. Pokud je přípravkem Herceptin léčena těhotná žena nebo
pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby přípravkem Herceptin nebo v následujících 7 měsících po
poslední dávce přípravku Herceptin, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem.

Kojení
Studie prováděné u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní
udržovací dávka přípravku Herceptin pro intravenózní podání 2 mg/kg u lidí od 120. do 150. dne
těhotenství, prokázaly, že trastuzumab je po porodu vylučován do mléka. Expozice trastuzumabu in
utero a přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyly spojeny s žádnými nežádoucími účinky
na jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do
lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka a
potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby a ještě 7 měsíců po poslední dávce
nemají kojit.

Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Herceptin má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje přípravkem Herceptin se může vyskytnout závrať a spavost spojenými s podáváním přípravku neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání přípravku
Herceptin hematologická toxicita
Profil bezpečnosti přípravku Herceptin pro subkutánní podání přípravkem pro intravenózní podání a u 297 pacientek léčených přípravkem pro subkutánní podánív klíčové studii u časného karcinomu prsu byl podobný jako známý profil bezpečnosti přípravku pro
intravenózní podání.

Vážné nežádoucí příhody příhody Národního institutu pro zhoubné nádory [NCI CTCAE, stupeň >3], verze 3.0rovnoměrně rozvrženy do obou ramen s přípravkem Herceptin podání a 53,5 % u přípravku pro subkutánní
Některé nežádoucí příhody byly u přípravku pro subkutánní podání hlášeny častěji:
• Závažné nežádoucí příhody prodloužení stávající hospitalizace21,5 % u přípravku pro subkutánní podání. Rozdíl četnosti závažných nežádoucích příhod
mezi oběma přípravky byl dán především výskytem infekce s neutropenií nebo bez
neutropenie • Pooperační infekce v ráně versus 3,0 % u přípravku pro subkutánní podání.
• Reakce související s podáním: 37,2 % u přípravku pro intravenózní podání versus 47,8 % u
přípravku pro subkutánní podání v průběhu léčebné fáze.
• Hypertenze 4,7 % u přípravku pro intravenózní podání versus 9,8 % u přípravku pro
subkutánní podání.

Shrnutí nežádoucích účinků u přípravku pro intravenózní podání do tabulky

V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití přípravku
Herceptin pro intravenózní podání samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v
klíčových klinických studiích a v rámci postmarketingového sledování.

Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v klíčových klinických studiích.
Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku Herceptin pro intravenózní podání
v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v klíčových klinických studiích postmarketingového sledování

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace Infekce Velmi časté 
一一䌀Chřipka浡حي刀捨Infekce močových cest 䘀一潶潴blíže neurčené cysty a polypyProgrese maligní neoplazie Není známo
Progrese neoplazie Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Febrilní neutropenie Velmi časté  
一Pokles počtu bílých krvinek/leukopenie吀⬀⬀�穫嫡䈀潬 
驥伀 Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Srdeční poruchy 1Pokles krevního tlaku Velmi časté
1Vzestup krevního tlaku Velmi časté
1Nepravidelný srdeční rytmus Velmi časté
1Srdeční flutter Velmi časté
Pokles ejekční frakce* Velmi časté
+Srdeční selhání +1Supraventrikulární tachyarytmie Časté
Kardiomyopatie Časté
1Palpitace Časté
Perikardiální výpotek Méně časté
Kardiogenní šok Není známo
Galop Cévní poruchy Návaly horka Velmi časté
+1Hypotenze Časté
Vazodilatace Časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
+*Dušnost Velmi časté  
䔀灩刀⬀⬀⬱偮⬀⬀Dechová tíseň⬀⬀⬀⬀Syndrom akutní dechové tísně⬀䈀⬀⬀伀伀伀瑯䜀一慵㄀婤uření rtůBolest břichaPoruchy jater a žlučových cestZánět jater䌀楴踀 Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy kůže a podkožní tkáně Zarudnutí Velmi časté
Vyrážka Velmi časté
1Otok obličeje Velmi časté
Alopecie Velmi časté
Poruchy nehtů Velmi časté
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Velmi časté
Akné Časté
Suchá kůže Časté
Ekchymóza Časté
Hyperhydróza Časté
Makulopapulózní vyrážka Časté
Svědění Časté
Lámání nehtů Časté
Dermatitida Časté
Kopřivka Méně časté
Angioedém Není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Bolest kloubů㄀Ztuhlost svalůBolest svalů䈀䈀潬Svalové křeče䈀Bolest v končetiněPoruchy ledvin a močových
捥䴀䜀šestinedělím a perinatálním
obdobím
Oligohydramnion Není známo
Hypoplazie ledviny Není známo
Hypoplazie plic Není známo
Poruchy reprodukčního
Zánět prsu/mastitida䌀敬Astenie Velmi časté 
䈀潬Třesavka�Příznaky podobné chřipce刀敡䈀HorečkaZánět sliznic䵡佴Poranění, otravy a procedurální
歯Pohmožděnina+ Označení nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s úmrtím.
Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny zpravidla v souvislosti s reakcí na podání. Specifická
incidence těchto účinků vyjádřená v procentech není známa.
* Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiální dysfunkce

Městnavé srdeční selhávání léčbě přípravkem Herceptin. V některých případech končilo úmrtím pacienta. U pacientů léčených
přípravkem Herceptin byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou dušnost,
ortopnoe, zvýšené kašlání, plicní otok, S3 gallop nebo snížení ejekční frakce levé komory 4.4
Ve 3 klíčových klinických studiích s adjuvantní léčbou přípravkem Herceptin pro intravenózní podání
u časného karcinomu prsu, podávaným v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce
stupně 3/4 dostávali samotnou chemoterapii sekvenčně po taxanech souběžně s taxany antracyklinu v neoadjuvantní léčbě jsou omezené
Pokud byl přípravek Herceptin podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo městnavé srdeční
selhávání stupně III-IV dle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6 % pacientů v rameni s léčbou trvající
rok při střední době sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348, po střední době sledování 8 let, byla
incidence závažného městnavého srdečního selhávání s jedním rokem léčby přípravkem Herceptin 0,8 % a četnost mírné symptomatické a asymptomatické
dysfunkce levého komory 4,6 %.

Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhávání komory ≥ 50 % při nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhoděpacientů léčených přípravkem Herceptin. Reverzibilita mírné symptomatické a asymptomatické
dysfunkce levé komory byla prokázána u 79,5 % pacientů. Přibližně 17 % příhod spojených
s kardiální dysfunkcí se projevilo po dokončení léčby přípravkem Herceptin.

V klíčových studiích s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání u metastazujícího onemocnění
se incidence kardiální dysfunkce pohybovala mezi 9 % a 12 % při kombinaci s paklitaxelem ve
srovnání s 1 % až 4 % při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byla četnost výskytu 6 % až
%. Nejvyšší četnost kardiálních dysfunkcí byla pozorována při souběžné léčbě přípravkem
Herceptin podávaným souběžně s antracyklinem/cyklofosfamidem při léčbě samotným antracyklinem/cyklofosfamidem sledováním srdečních funkcí byla incidence symptomatického městnavého srdečního selhávání 2,2 %
u pacientů léčených přípravkem Herceptin a docetaxelem v porovnání s 0 % u pacientů léčených
samotným docetaxelem. U většiny pacientů dysfunkce, došlo ke zlepšení po standardní léčbě městnavého srdečního selhávání.

Reakce související s podáním/hypersenzitivita

Ve studiích s přípravkem Herceptin byly pozorovány reakce související s podáním / hypersenzitivní
reakce, jako jsou třesavka a/nebo horečka, dušnost, hypotenze, sípání, bronchospasmus, tachykardie,
snížená saturace kyslíku, dechová nedostatečnost, vyrážka, nauzea, zvracení a bolest hlavy 4.4způsobu sběru dat a na tom, zda byl trastuzumab podáván souběžně s chemoterapií nebo samostatně.

V ojedinělých případech byla pozorována anafylaktoidní reakce.

Hematologická toxicita

Febrilní neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytly velmi často.
Frekvence výskytu hypoprotrombinémie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno,
pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny.

Plicní příhody

Těžké plicní nežádoucí reakce se vyskytují v souvislosti s použitím přípravku Herceptin a byly
spojeny s případy úmrtí pacienta. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltrát, syndrom akutní dechové tísně,
pneumonie, pneumonitida, pohrudniční výpotek, dechová tíseň, akutní otok plic a dechová
nedostatečnost
Popis vybraných nežádoucích účinků při subkutánním podání

Reakce související s podáním

V klíčové studii byla četnost reakcí všech stupňů souvisejících s podáním 37,2 % u přípravku
Herceptin pro intravenózní podání a 47,8 % u přípravku Herceptin pro subkutánní podání; vážné
příhody stupně 3 byly v průběhu léčebné fáze hlášeny u 2,0 respektive u 1,7 % pacientů; nebyly
pozorovány příhody stupně 4 nebo 5.

Všechny tyto závažné reakce na podání přípravku Herceptin pro subkutánní podání se projevily při
souběžném podávání chemoterapie. Nejčastějším vážným nežádoucím účinkem byla přecitlivělost na
lék.

Systémové reakce zahrnovaly hypersenzitivitu, hypotenzi, tachykardii, kašel a dušnost. Lokální reakce
zahrnovaly zarudnutí, svědění, otok, vyrážku a bolest v místě injekce.

Infekce

Četnost závažných infekcí intravenózní podání versus 7,1 % u přípravku Herceptin pro subkutánní podání.

Četnost závažných infekcí prodloužení stávající hospitalizacepodání a 8,1 % v rameni s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání. Rozdíl mezi oběma způsoby
podání byl pozorován zejména v adjuvantní fázi léčby infekcí v ráně, ale též s řadou dalších infekcí, například infekcí dýchacího traktu, akutní
pyelonefritidou a sepsí. Při příhodách došlo k úpravě během průměrně 13 dní u přípravku Herceptin
pro intravenózní podání a průměrně 17 dní u přípravku Herceptin pro subkutánní podání.

Příhody hypersenzitivity

V klíčové studii BO22227 byla hypersenzitivita jakéhokoli stupně hlášena u více než dvojnásobného
počtu pacientů u přípravku Herceptin pro subkutánní podání podání versus 9,8 % u přípravku pro subkutánní podánísubkutánní podání. Všichni pacienti, u kterých byla hlášena těžká hypertenze, měli – s výjimkou
jednoho pacienta – anamnézu hypertenze již před vstupem do studie. Některé vážné reakce se
projevily v den podání injekce.

Imunogenita

V neoadjuvantní a adjuvantní studii vznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1 % intravenózní podání a u 15,9 % subkutánní podání v injekční lahvičce. Po zahájení léčby byly zjištěny neutralizující protilátky proti
trastuzumabu ve vzorcích u 2 ze 30 pacientů v rameni s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání
a u 3 ze 47 pacientů v rameni s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání. Protilátky proti pomocné
látce vorhyaluronidasa alfa subkutánní podání.

Klinický význam těchto protilátek není znám. Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný
vliv na farmakokinetiku, účinnost události [EFS]přípravků Herceptin pro intravenózní podání a Herceptin pro subkutánní podání.

Podrobnosti o opatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídají EU Plánu řízení rizik, jsou uvedeny
v bodě 4.4.

Přechod z podávání přípravku Herceptin intravenózně na podávání přípravku Herceptin pro
subkutánní podání a naopak

Studie MO22982 hodnotila přechod z podávání přípravku Herceptin intravenózně na podávání
přípravku Herceptin pro subkutánní podání, primárním cílem bylo zhodnocení, zda pacienti dávají
přednost buď intravenózní nebo subkutánní formě podávání trastuzumabu. V této studii byly
hodnoceny dvě kohorty roztok pro subkutánní podání v aplikačním systému488 pacientů randomizováno ku léčbě jednou ze dvou různých sekvencí léčby přípravkem Herceptin
v třítýdenním režimu [cyklus 5 až 8]přípravkem Herceptin léčeni byli s s.c. aplikačním systémem sloučenyzměnou nežádoucích účinků nežádoucích účinků, nežádoucích účinků stupně 3 a nežádoucích účinků vedoucích k ukončení léčby
před změnou Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4 nebo 5.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly podány jednotlivé dávky až 960 mg přípravku Herceptin pro subkutánní podání a nebyly hlášeny
nežádoucí účinky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Přípravek Herceptin pro subkutánní podání obsahuje rekombinantní lidskou hyaluronidázu což je enzym používaný k vyšší disperzi a absorpci souběžně podaného léku při subkutánním podání.

Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor primárních karcinomů prsu. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí HERmají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají
zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu
nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích
na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře
exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované
cytotoxicity nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené
exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu
Herceptin má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HERnebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a ověřenou metodou. Zvýšená exprese
HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením 4.4nebo luminiscenční hybridizací in situ vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky
jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.

Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
v tabulce 2:

Tabulka 2: Doporučený systém skórování k posouzení IHC barvení

Skóre Charakteristika barvení Posouzení zvýšené
exprese HER0 Žádné barvení nebo membránové barvení u < 10 %
nádorových buněk 
一ㄫ㸀Buňky jsou obarvené jen na části své membrány. 
一㸀Nejednoznačný nález 
buněk 
 
Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HER2 v
jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny
více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom 17 není použit
jako kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu
HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba,
aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření.
Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese HER2,
tak pro zřetelné rozlišení střední
Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující karcinom prsu

Přípravek pro intravenózní podání

V klinických studiích byl použit přípravek Herceptin v monoterapii u pacientek s metastazujícím
karcinomem prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více
režimů chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění
Přípravek Herceptin byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě
pacientek, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které
byly dříve léčeny režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byly léčeny
paklitaxelem V klíčové studii s docetaxelem přípravku Herceptin 60 % pacientek dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem.
Pacientky byly léčeny přípravkem Herceptin do progrese onemocnění.

Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily
adjuvantní chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace přípravku Herceptin
s docetaxelem však byla účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány
antracykliny, či nikoli.

Kritériem pro zařazení pacientek do klíčových studií s přípravkem Herceptin v monoterapii nebo
s Herceptinem plus paklitaxelem byla zvýšená exprese HER2, která byla zjištěna pomocí
imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z nádoru prsu za použití
myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo Boinovým
fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich hodnocení
byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byly zařazeny do
studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70 % zařazených pacientek vykazovalo
nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší úrovní
nadměrné exprese HER2
Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v klíčové studii s docetaxelem a s přípravkem Herceptin
nebo bez přípravku Herceptin byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za
použití fluorescenční in-situ hybridizace onemocnění IHC3+ a 95 % pacientek zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+ a/nebo FISH-
pozitivní.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 3:

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapii nebo kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba
Herceptin

n=Herceptin
plus
paklitaxeln=Paklitaxel

n=Herceptin
plus
docetaxeln=Docetaxel

n=Četnost odpovědí
spolehlivosti18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
Medián doby
trvání odpovědi
interval
spolehlivosti9,8,4,11,5,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,3,11,6,Medián přežití
interval
spolehlivosti16,24,17,31,2
22,74
"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+
2. Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+
3. Studie M77001: Celková analýza po 24 měsících

Léčba kombinací přípravku Herceptin plus anastrozol
Přípravek Herceptin v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a
pozitivitou hormonálních receptorů receptoru [PR]zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u četnosti odpovědí klinické prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Střední doba celkového přežití byla u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento
rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím přípravek Herceptin.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
V tabulce 4 jsou shrnuté výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou
léčbou:

Tabulka 4: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích monoterapie a kombinované léčby

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba
Herceptin
n=Herceptin
n=Herceptin
a
paklitaxeln=Herceptin
a
docetaxeln=Četnost odpovědí 
⠀24 %
27 %
59 %
73 %
Medián trvání
odpovědi

10,7,10,13,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,12,13,Medián přežití
spolehlivostine ne ne

47, "ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie WO16229: úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné
hmotnosti v 3týdenních intervalech
2. Studie MO16982: úvodní dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou 6 mg/kg
tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
3. Studie BO4. Studie MO
Místa progrese onemocnění
U pacientek léčených kombinací přípravku Herceptin plus paklitaxel byla významně snížena
frekvence progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem Více pacientek léčených přípravkem Herceptin a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém
systému než při léčbě samotným paklitaxelem
Časný karcinom prsu
Přípravek pro intravenózní podání

Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.
Adjuvantní léčba přípravkem Herceptin byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických
randomizovaných klinických studiích:
- Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání přípravku Herceptin v
třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu
po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby přípravkem Herceptin a dvouleté léčby přípravkem
Herceptin. Pacienti zařazení do skupiny léčené přípravkem Herceptin dostávali úvodní
nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku
nebo dvou let.
- Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo
zhodnocení klinického významu kombinace přípravku Herceptin a paklitaxelu po chemoterapii
režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid toho hodnoceno sekvenční podání přípravku Herceptin po chemoterapii režimem obsahujícím
doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel - Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení přípravku Herceptin buď v kombinaci s docetaxelem
po předchozí chemoterapii AC nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s
HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii BO16348 byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní
adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti
nádoru nejméně 1 cm v průměru.

Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako
operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami
nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika > 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorů
Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo
vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo
jaderný stupeň 2-3, nebo věk < 35 let.

Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při střední době sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny v
tabulce 5:

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii BO
Střední doba sledování 
ᄁStřední doba sledování 
渽ᆭ㤳 
㄀渽㄀Přežití bez nemoci瀀Poměr rizik versus sledováníPřežití bez rekurence瀀Poměr rizik versus sledování瀀Poměr rizik vCelkové přežití 瀀Poměr rizik versus sledování*Společný primární cíl přežití bez nemoci při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem specifikované
hranice statistické významnosti
**Konečná analýza ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu
hodnocení při střední době sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby přípravkem Herceptin oproti sledování překročily
parametry účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po střední době sledování měsíců byl poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 vyjadřuje absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž
zjištěný rozdíl 7,6 procentních bodů přípravkem Herceptin.

Konečná analýza byla provedena při střední době sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby
přípravkem Herceptin vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 0,76, 95% interval spolehlivosti 0,67-0,86přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby přípravkem Herceptin.

Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby přípravkem Herceptin na dva roky dále
zlepšilo výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech
zařazených pacientů p-hodnota = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky s roční léčboujedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl přípravek Herceptin podáván v kombinaci s
paklitaxelem následně po chemoterapii režimem AC.

Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

- doxorubicin 60 mg/m2 intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

- cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve cyklech.

Paklitaxel v kombinaci s přípravkem Herceptin byl podáván následovně:

- intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každý týden po týdnů.
nebo
- intravenózní paklitaxel – 175 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve cyklech
Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 6. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v
rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.

Tabulka 6: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG 9831 v čase
konečné analýzy přežití bez nemoci*.

Parametr

AC→P
AC→偈 
⠀渽ᆭPoměr rizik spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci 
Počet pacientů s příhodou
261
133
0,48 p<0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou

193
96
0,47 p<0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou  
 
 
㘲
㌬ 
〬㘷
〬㐸㬀‰ⰹ瀽〬〱㐪⨀ 
* Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH
versus AC→P

Při hodnocení primárního ukazatele – přežití bez nemoci – vedlo přidání přípravku Herceptin k
paklitaxelu k 52 % poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu ramene AC→PH
Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při střední době
sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci.
Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván přípravek Herceptin přidání přípravku Herceptin k paklitaxelu k 52 % snížení rizika rekurence nemoci. Přidání přípravku
Herceptin k paklitaxelu vedlo rovněž k 37 % snížení rizika úmrtí.

Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a
NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí AC→PHv porovnání s AC→P rank p-hodnoty < 0,000179,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou
shrnuty níže v tabulce 7:

Tabulka 7: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG
N
Parametr

AC→P 
⠀渽AC→PH 
⠀渽瀀versus AC→P

Poměr rizik
AC→P
spolehlivostiÚmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou ⠥ 
㐱㠠⠀ 
 
 
〬㘴 
⠀〬㔵㬀‰ⰷ㐀 
Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla
provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci
přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů
v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním přípravku Herceptin. Po 8 letech byla četnost přežití bez
nemoci stanovena na 77,2 % prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P.

Ve studii BCIRG 006 byl přípravek Herceptin podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC
Docetaxel byl podáván následovně:
- intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech nebo
- intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny v 6 cyklech po kterém následovala:
- karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30-60 minut,
opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

Přípravek Herceptin byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem týdnů.

Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 8 a 9. Střední doba sledování byla 2,9 roku v
rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.

Tabulka 8: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH

Parametr

AC→D 
⠀渽㄰AC→DH 
⠀渽㄰Poměr rizik 
䅃→D
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemociPočet pacientů s příhodou瀼〬〰〱 
Počet pacientů s příhodou瀼〬〰〱 
Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou 80 49 0,58 p=0,AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin plus cyklofosfamid,
následně docetaxel plus trastuzumab

Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DkarbH

Parametr

AC→D 
⠀渽㄰⠀渽㄰Poměr rizik 
䅃→D
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemociPočet pacientů s příhodou瀽〬〰〳 
Počet pacientů s příhodou瀽〬〰十 
�浲hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou瀽〬〱㠲 
AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cíle – přežití bez nemoci – poměr rizik promítá do
absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu prospěch ramene AC→DH ramene DKarbH
Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH AC→DH Karnofského ≤ 90 bez nemoci AC→D versus AC→D
Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP
B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez
nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 10:

Tabulka 10: Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby
přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

AC→⠀NCCTG N9831
AC→䑈⠀DKarbH
Primární analýza účinnosti 
Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p


0,p<0,

0,p<0,

0,p=0,Analýza účinnosti po
摬潵Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p



0,p<0,


0,p<0,


0,p=0,Post-hoc explorativní analýza s
dobou přežití bez nemoci a
symptomatickými kardiálními
příhodami
Dlouhodobé sledování**
Poměry rizik





0,




0,




0,A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab
* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P
a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
**Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku 12,1sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak v rameni AC→D
Časný karcinom prsu
Přípravek pro intravenózní podání

Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost přípravku Herceptin podávaného
s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání přípravku Herceptin a neoadjuvantní
chemoterapie zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání přípravku
Herceptin až do celkové doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným
lokálně pokročilým nádorem byli randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a
adjuvantním podáním přípravku Herceptin, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.

Ve studii MO16432 byl přípravek Herceptin udržovacími dávkami 6 mg/kg každé 3 týdnychemoterapie,

a to následovně:

• Doxorubicin 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2, každé 3 týdny, 3 cykly,

následně
• Paklitaxel 175 mg/m2, každé 3 týdny, 4 cykly,

následně
• CMF v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly

a po operaci následovaly
• další cykly přípravku Herceptin v adjuvanci
Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 11. Střední doba sledování v rameni
s přípravkem Herceptin byla 3,8 roku.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti ve studii MO
Parametr

Chemoterapie +
Herceptin
Chemoterapie
samotná

Přežití bez přího摹⠀Počet pacientů s příhodou瀽〬〲㜵 
䌀odpověď* spolehlivosti40 %
20,7 %
p=0,Celkové přežití⠹㔀─⁩Počet pacientů s příhodou瀽〬〵㔵 
⨀搀 
Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů
ve prospěch ramene s přípravkem Herceptin
Přípravek pro subkutánní podání

Studie BO22227 byla provedena za účelem prokázání non-inferiority léčby přípravkem Herceptin pro
subkutánní podání ve srovnání s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání na základě hodnocení
dvou společných primárních cílových parametrů – farmakokinetiky a účinnosti trastuzumabu Cthrough před podáním dávky v 8. cyklu, četnost úplné patologické odpovědi při
konečném chirurgickém zákrokupokročilým karcinomem prsu, včetně inflamatorního karcinomu, bylo léčeno v osmi cyklech
přípravkem Herceptin pro intravenózní podání nebo přípravkem Herceptin pro subkutánní podání v
kombinaci s chemoterapií režimu FEC [5-fluoruracil 500 mg/m2, epirubicin 75 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2, vše jako
intravenózní bolus nebo infuze]intravenózní podání nebo Herceptin pro subkutánní podání dle původní randomizace v dalších cyklech do celkové doby 1 rok.

Analýza společného primárního cílového parametru, úplné patologické odpovědi definované jako
nepřítomnost invazivních nádorových buněk v prsu vykázala četnost 40,7 % spolehlivosti: 34,7-46,9interval spolehlivosti: 39,2-51,74,7 procentních bodů ve prospěch ramene přípravku Herceptin pro subkutánní podání. Dolní hranice
jednostranného 97,5 % intervalu spolehlivosti pro rozdíl četností úplné patologické odpovědi byla -4,0,
což potvrzuje non-inferioritu přípravku Herceptin pro subkutánní podání při hodnocení společných
primárních cílových parametrů.

Tabulka 12: Shrnutí úplné patologické odpovědi
Herceptin i.v.
Herceptin s.c.
pCR ††Přesný 95% interval spolehlivosti četnosti pCR⨀†刀潺擭⨠⨪⁖
Analýza při prodloužené střední době sledování delší než 40 měsíců podporuje non-inferioritu
účinnosti přípravku Herceptin pro subkutánní podání ve srovnání s přípravkem Herceptin pro
intravenózní podání se srovnatelnými výsledky přežití bez příhody 73 % v rameni s intravenózním přípravkem Herceptin a 76 % v rameni se subkutánním přípravkem
Herceptinpřípravkem Herceptin a 92 % v rameni se subkutánním přípravkem Herceptin
Výsledky non-inferiority farmakokinetického společného primárního cílového parametru - hodnoty
koncentrace trastuzumabu v ustáleném stavu Ctrough na konci 7. léčebného cyklu, viz bod 5.2.
Farmakokinetické vlastnosti. Porovnání profilů bezpečnosti viz bod 4.8.

Konečná analýza při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců prokázala podobnou dobu přežití
bez události intravenózní podání a přípravkem Herceptin pro subkutánní podání. Četnost 6leté doby přežití bez
události byla v obou ramenech 65 % celkového přežití byla v obou ramenech 84 %
Studie MO28048 zkoumající bezpečnost a snášenlivost přípravku Herceptin pro subkutánní podání
v adjuvantní léčbě u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu, kteří byli zařazení buď ve
skupině s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání v injekční lahvičce 20 pacientů s neoadjuvantní léčbouv aplikačním systému nové bezpečnostní signály. Výsledky byly v souladu se známým bezpečnostním profilem přípravku
Herceptin pro intravenózní podání a přípravku Herceptin pro subkutánní podání. Navíc, léčba pacientů
s nižší tělesnou hmotností přípravkem Herceptin pro subkutánní podání v pevné dávce při adjuvantní
léčbě časného karcinomu prsu nebyla spojena se zvýšeným bezpečnostním rizikem, nežádoucími
účinky a závažnými nežádoucími účinky, v porovnání s pacienty s vyšší tělesnou hmotností. Konečné
výsledky studie BO22227 při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců byly v souladu se
známým profilem bezpečnosti přípravku Herceptin pro subkutánní podání a Herceptin pro
intravenózní podání a nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Herceptin u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o rakovinu prsu

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu v dávce 600 mg podané podkožně každé 3 týdny byla porovnána
s intravenózním podáním fáze III BO22227. Výsledky hodnocení společného cílového parametru - farmakokinetického
parametru koncentrace v ustáleném stavu přípravku Herceptin pro subkutánní podání ve srovnání s přípravkem Herceptin pro intravenózní
podání v dávce upravené dle tělesné hmotnosti.

Průměrná koncentrace v ustáleném stavu s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání průměrné hodnoty Cthrough v okamžiku před podáním léku v cyklu 13 90,4 μg/ml a následně 62,1 μg/ml.
Na základě pozorovaných údajů ve studii BO22227, bylo při intravenózním podávání dosaženo
ustáleného stavu v cyklu 8. Při subkutánním podávání přípravku Herceptin dosáhla koncentrace
ustáleného stavu přibližně po dávce v 7. cyklu 90,7 μg/ml, což je podobná koncentrace jako v cyklu 13 a naznačuje to tedy, že od cyklu koncentrace dále nestoupá.

Střední hodnota Tmax po subkutánním podání byla přibližně 3 dny s vysokou interindividuální
variabilitou pro subkutánní podání infuze 221 μg/ml
Hodnota AUCden 0-21 po podání v cyklu 7 byla přibližně o 10 % vyšší u přípravku Herceptin pro
subkutánní podání než u přípravku Herceptin pro intravenózní podání, s průměrnými hodnotami AUC
2268 μg/ml*den respektive 2056 μg/ml*den. Hodnota AUCden 0-21 po podání v cyklu 12 byla přibližně
o 20 % vyšší u přípravku Herceptin pro subkutánní podání než u přípravku Herceptin pro intravenózní
podání, s průměrnými hodnotami AUC 2610 μg/ml*den respektive 2179 μg/ml*den. Vzhledem
k významnému vlivu tělesné hmotnosti na clearance trastuzumabu a k použití pevně stanovené dávky
při subkutánním podání byly rozdíly v expozici při subkutánním a intravenózním podání závislé na
tělesné hmotnosti: u pacientů s tělesnou hmotností < 51 kg průměrná plocha pod koncentrační křivkou
intravenózním podání, zatímco u pacientů s vyšší tělesnou hmotností subkutánním podání o 20 % nižší než při intravenózním podání.

K popisu pozorovaných koncentrací po podání přípravku Herceptin podkožně nebo přípravku
Herceptin nitrožilně pacientkám s časným karcinomem prsu byl vytvořen farmakokinetický model
s paralelní lineární a nelineární eliminací na základě souhrnných farmakokinetických dat přípravku
Herceptin podávaného podkožně nebo přípravku Herceptin podávaného nitrožilně ve studii fáze III
BO22227.

Biologická dostupnost trastuzumabu podaného v podkožní formě byla stanovena na 77,1 % a
konstanta absorpčního poměru prvního řádu byla stanovena na 0,4/den. Lineární clearance byla
0,111 l/den a objem centrálního kompartmentu parametru byly 11,9 mg/den pro Vmax a 33,9 μg/ml pro Km. Tělesná hmotnost a hladina
alaninaminotransferázy v séru nicméně simulace ukázala, že u pacientek s časným karcinomem prsu není nutná úprava dávkování.
Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice s přípravkem Herceptin podávaným podkožně pacientům s časným karcinomem prsu jsou uvedeny
níže v tabulce 13.

Tabulka 13 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice pro režimy s přípravkem Herceptin podávaným podkožně v dávce 600 mg každé 3 týdny pacientům s
časným karcinomem prsu

Typ primárního
nádoru a režim Cyklus n
Cmin
Cmax
AUC0-21 dní
Časný karcinom
prsu
Herceptin 600 mg
podkožně každé týdny
Cyklus 1 297 28,2 Cyklus stav297 75,0
Koncová eliminace trastuzumabu
Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba koncové eliminace
trastuzumabu po nitrožilním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu. Výsledky těchto simulací
ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace <1 μg/ml predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97% eliminace

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Přípravek Herceptin pro intravenózní podání
Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita závislá na podávání opakovaných dávek ve studiích
trvajících až 6 měsíců, nebyla též pozorována reprodukční toxicita ve studiích teratologických, ve
studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity/placentárního přestupu. Herceptin není
genotoxický. Studie s trehalózou, hlavní pomocnou látkou, neodhalily žádnou toxicitu.

Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu
přípravku Herceptin ani k určení jeho účinku na samčí fertilitu.

Přípravek Herceptin pro subkutánní podání
Byly provedeny studie s jednorázovým podáním u králíků a s opakovaným podáním po dobu 13 týdnů
u makaků jávských. Studie u králíka byla specificky zaměřena na aspekty lokální snášenlivosti. Studie
s podáváním trvajícím 13 týdnů byla provedena, aby se potvrdilo, že změna způsobu podání a použití
nové pomocné látky, rekombinantní lidské vorhyaluronidasy alfa charakteristiky bezpečnosti přípravku Herceptin. Přípravek Herceptin pro subkutánní podání byl dobře
snášen jak lokálně, tak systémově.

Hyaluronidáza je přítomna ve většině tkání lidského těla. Neklinická data pro rekombinantní lidskou
vorhyaluronidasu alfa dle konvenčních studií toxicity zahrnujících farmakologické cíle neukazují na
specifická rizika pro člověka. Studie reprodukční toxicity s rHuPH20 ukazují na embryofetální
toxicitu u myší při vysokých dávkách, nenaznačují však teratogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Vorhyaluronidasa alfa Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Dihydrát trehalózy
Methionin
Polysorbát Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Přípravek Herceptin pro subkutánní podání je připraven k užití a nemá být mísen s jinými přípravky
nebo v nich být rozpouštěn.

Mezi přípravkem Herceptin pro subkutánní podání a polypropylenovým nebo polykarbonátovým
materiálem injekční stříkačky nebo spojkou z nerezové oceli a injekčními jehlami a polyethylenovým
kuželovitým uzávěrem typu Luer nebyla pozorována inkompatibilita.

6.3 Doba použitelnosti

21 měsíců.

Po natažení z injekční lahvičky do stříkačky je léčivý přípravek fyzikálně a chemicky stabilní po dobu
28 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 6 hodin stříkačce
Protože přípravek Herceptin neosahuje žádnou antimikrobiální konzervační látku, má být
z mikrobiologického hlediska použit okamžitě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Pokud je přípravek Herceptin pro subkutánní podání vyndán z chladničky, musí být podán do 6 hodin
a nemá být vystaven teplotě převyšující 30 °C.

Podmínky uchovávání otevřeného balení tohoto léčivého přípravku jsou uvedeny v bodech 6.3 a 6.6.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna injekční lahvička z čirého skla typu I o objemu 6 ml se zátkou z butylové pryže potaženou
ochranným fluoro-resinovým filmem obsahuje 5 ml roztoku
Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Herceptin má být před podáním vizuálně zkontrolován k vyloučení přítomnosti pevných
částic nebo změny barvy.

Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

Protože přípravek Herceptin neosahuje žádnou antimikrobiální konzervační látku, má být
z mikrobiologického hlediska použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, jeho příprava má být
provedena za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Po natažení roztoku do stříkačky
se doporučuje nahradit jehlu uzávěrem stříkačky, aby se předešlo vysychání přípravku v jehle a nebyla
ohrožena kvalita přípravku. Jehla pro subkutánní podání musí být na stříkačku nasazena až
bezprostředně před použitím, následně musí být objem upraven na 5 ml.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/00/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. srpna Datum posledního prodloužení registrace: 28. srpna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ
LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek

Roche Diagnostics GmbH
Pharma Biotech Penzberg
Nonnenwald D-82377 Penzberg
Německo

Genentech Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA USA

Roche Singapore Technical Operations Pte. Ltd.
10 Tuas Bay Link
637394 Singapore
Singapur

Lonza Biologics Tuas Pte Ltd
35 Tuas South Ave. 637377 Singapur
Singapur

Lonza Portsmouth
101 International Dr.
Portsmouth, NH USA

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Herceptin 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

trastuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu
trastuzumabum 21 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, dihydrát trehalózy a polysorbát 20.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/00/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

Herceptin 150 mg prášek pro koncentrát
trastuzumabum
Pouze pro intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Herceptin 600 mg injekční roztok v injekční lahvičce

trastuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 600 mg/5 ml.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Vorhyaluronidasa alfa Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Dihydrát trehalózy
Methionin
Polysorbát Voda pro injekci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze subkutánní podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Chraňte před mrazem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/00/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

Herceptin 600 mg injekční roztok
trastuzumabum
Pouze subkutánní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

600 mg/5ml


6. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Herceptin 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Herceptin a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Herceptin podán
3. Jak se přípravek Herceptin podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Herceptin uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Herceptin a k čemu se používá

Přípravek Herceptin obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je monoklonální protilátka.
Monoklonální protilátky se vážou na specifické bílkoviny nebo antigeny. Trastuzumab je navržený
k tomu, aby se selektivně vázal na antigen, který se nazývá receptor pro lidský epidermální růstový
faktor 2 stimuluje jejich růst. Vazbou přípravku Herceptin na HER2 se růst těchto buněk zastavuje a buňky
zanikají.

Lékař Vám může předepsat přípravek Herceptin k léčbě karcinomu prsu nebo karcinomu žaludku,
pokud:
• Máte časný karcinom prsu s vysokým obsahem bílkoviny nazývané HER2.
• Máte metastazující karcinom prsu s vysokým obsahem bílkoviny HER2. Přípravek Herceptin může být předepsán v kombinaci
s chemoterapeutiky paklitaxelem nebo docetaxelem jako první léčba metastazujícího karcinomu
prsu nebo může být předepsán samostatně, pokud předchozí léčba byla neúspěšná. U pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu s vysokým obsahem HER2 a pozitivitou hormonálních
receptorů s léky, které se nazývají inhibitory aromatázy.
• Máte metastazující karcinom žaludku s vysokým obsahem HER2, kde je podáván v kombinaci
s dalšími protinádorovými léky kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Herceptin podán

Nepoužívejte přípravek Herceptin, jestliže:
• jste alergickýpřípravku • máte z důvodu onkologického onemocnění i v klidu závažné dýchací problémy, nebo
potřebujete-li podpůrnou kyslíkovou léčbu.

Upozornění a opatření
Váš lékař bude na Vaši léčbu pečlivě dohlížet.

Vyšetření srdce
Léčba přípravkem Herceptin samotným nebo v kombinaci s taxany může ovlivnit činnost Vašeho
srdce, zejména pokud jste bylskupiny léků používané k léčbě nádorových onemocněnízávažné a mohou zapříčinit úmrtí. Činnost Vašeho srdce bude kontrolována před zahájením léčby
přípravkem Herceptin, v jejím průběhu V případě, že by u Vás došlo k jakýmkoli příznakům srdečního selhávání krve srdcemzahájena léčba srdečního selhávání nebo může být ukončena léčba přípravkem Herceptin.

Předtím, než Vám bude podán přípravek Herceptin, informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní
sestru, pokud:

• jste prodělalchlopní době užíváte léky na vysoký krevní tlak.

• jste bylnádorových onemocněnímohou poškodit srdeční sval a zvýšit riziko srdečních komplikací při léčbě přípravkem Herceptin.

• se zadýcháváte, zejména pokud v současné době užíváte taxan. Přípravek Herceptin může
způsobovat dechové obtíže, zejména pokud je podáván poprvé. Tyto potíže mohou být závažnější,
pokud se zadýcháváte již před jeho podáním. Velmi vzácně došlo u pacientů, kteří již před
započetím léčby měli těžké dýchací obtíže, po podání přípravku Herceptin k úmrtí.

• jste kdykoli byl
V případě, že používáte přípravek Herceptin společně s jiným léčivým přípravkem k léčbě nádorových
onemocnění, jako jsou paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, kapecitabin, fluoruracil nebo
cisplatina, měl
Děti a dospívající
Léčba přípravkem Herceptin se u osob mladších než 18 let nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Herceptin
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Vylučování přípravku Herceptin z organizmu může trvat až 7 měsíců. Upozorněte proto svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestru, že jste byljakoukoli léčbu novým lékem do 7 měsíců po skončení terapie přípravkem Herceptin.

Těhotenství
• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento
přípravek používat.
• V průběhu léčby přípravkem Herceptin a nejméně 7 měsíců po ukončení léčby máte
používat účinnou antikoncepci.
• Váš lékař Vám objasní přínos léčby i možná rizika spojená s léčbou přípravkem
Herceptin v průběhu těhotenství. Ve vzácných případech došlo u těhotných žen
léčených přípravkem Herceptin k úbytku děloze. Tento stav může být škodlivý pro Vaše dítě v děloze a může vést k neúplnému
vývoji plic, což může vést k úmrtí plodu.

Kojení
V průběhu léčby a ještě 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herceptin se nesmí kojit, protože
Herceptin se prostřednictvím mléka může dostat k Vašemu dítěti.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Herceptin může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Pokud
se u Vás během léčby přípravkem Herceptin objeví příznaky jako závrať, ospalost, třesavka nebo
horečka, neměl

3. Jak se přípravek Herceptin podává

Před zahájením léčby lékař stanoví množství bílkoviny HER2 ve Vašem nádoru. Přípravkem
Herceptin budou léčeni jen pacienti s vysokým obsahem HER2 v nádoru. Přípravek Herceptin může
podat pouze lékař nebo zdravotní sestra. Váš lékař určí dávku a léčebný režim, který bude pro Vás
vhodný. Dávka přípravku Herceptin závisí na Vaší tělesné hmotnosti.

Existují dva odlišné druhy • první je podáván infuzí do žíly • druhý je podáván injekcí pod kůži Je důležité zkontrolovat označení přípravku na obalu, aby bylo zajištěno, že je podávána správná
léková forma dle předpisu lékaře. Přípravek Herceptin pro intravenózní podání není určen pro
podkožní podání a má být podán pouze v intravenózní infuzi.
Pokud to bude vhodné, může Váš lékař zvážit změnu z přípravku Herceptin podávaného nitrožilně na
přípravek Herceptin podávaný podkožně
Přípravek Herceptin pro intravenózní podání se podává jako nitrožilní infuze žíly. První dávka se podává 90 minut a během infuze Vás bude zdravotní pracovník pečlivě sledovat
pro případ jakýchkoli nežádoucích účinků. Pokud budete první dávku dobře snášet, mohou být další
dávky podány během 30 minut závisí na Vaší reakci na léčbu. Váš ošetřující lékař Vás s těmito záležitostmi seznámí.

Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a
podávaný lék je přípravek Herceptin
U časného karcinomu prsu, metastazujícího karcinomu prsu a metastazujícího adenokarcinomu
žaludku se přípravek Herceptin podává jedenkrát za tři týdny. U metastazujícího karcinomu prsu se
přípravek Herceptin může též podávat jednou týdně.

Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat tento přípravek bez předchozí domluvy s lékařem. Všechny dávky mají být
podávány v pravidelných intervalech každý týden nebo každé 3 týdny dávkování
Může trvat až 7 měsíců, než je přípravek Herceptin úplně vyloučen z těla. Lékař proto může nadále
kontrolovat činnost vašeho srdce, i když již byla Vaše léčba ukončena.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Herceptin nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vést až
k nutnosti hospitalizace.

Během infuze přípravku Herceptin se může objevit třesavka, horečka a další příznaky podobné chřipce.
Tyto nežádoucí účinky jsou velmi časté nežádoucími účinky vznikajícími v souvislosti s podáním infuze jsou: nevolnost zvracení, bolest, zvýšené svalové napětí a chvění, bolest hlavy, závrať, potíže s dýcháním, zvýšení
nebo snížení krevního tlaku, poruchy srdečního rytmu nepravidelný tepzávažné a několik pacientů zemřelo
Tyto účinky se mohou objevit zejména při první nitrožilní infuzi několika prvních hodin po zahájení infuze. Obvykle jsou dočasné. V průběhu infuze a nejméně hodin po zahájení první infuze a 2 hodiny po zahájení dalších infuzí budete sledovánzdravotní sestrou. V případě vzniku reakce infuzi zpomalí nebo zastaví a mohou Vám podat léky,
které působí proti nežádoucím účinkům. Když se příznaky zlepší, může infuze pokračovat.

Někdy se příznaky mohou objevit po více než 6 hodinách od zahájení infuze. V takovém případě
ihned kontaktujte lékaře. Někdy se příznaky mohou zmírnit a následně opět zhoršit.

Závažné nežádoucí účinky
Další nežádoucí účinky se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Herceptin, nikoli
pouze v přímé souvislosti s infuzí. Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru,
pokud si všimnete jakéhokoli z následujících nežádoucích účinků:

• Někdy se v průběhu a občas i po ukončení léčby vyskytují srdeční potíže, které mohou být
závažné. Mezi tyto potíže patří oslabení srdečního svalu, které může vést k srdečnímu selhání,
zánět osrdečníku a poruchy srdečního rytmu. To může vést k příznakům, jako jsou dýchací
obtíže rukou, bušení srdce srdce
Ošetřující lékař Vám bude v průběhu léčby a po léčbě pravidelně monitorovat srdeční činnost, ihned
však informujte svého ošetřujícího lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z výše uvedených příznaků.

• Syndrom nádorového rozpadu rakoviny a které jsou charakterizované vysokými hladinami draslíku a fosfátu a nízkými
hladinami vápníku v krviúnavu a zmatenostfrekvence
Pokud budete po ukončení léčby přípravkem Herceptin pozorovat kterýkoli z výše uvedených
příznaků, mělHerceptin.

Velmi časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin: mohou postihnout více než 1 pacienta z 10
• infekce
•• zácpa
•• únava
• kožní vyrážka
• bolest na hrudi
• bolest břicha
• bolest kloubů
• snížení počtu červených krvinek a bílých krvinek s horečkou
• bolest svalů
• zánět spojivek
• zvýšené slzení
• krvácení z nosu
• rýma
• vypadávání vlasů
• třes
• návaly horka
• závrať
• poruchy nehtů
• snížení tělesné hmotnosti
• nechutenství
• nespavost • změněné vnímání chuti
• snížení počtu krevních destiček
• tvorba podlitin
• necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou, což se výjimečně může rozšířit do zbytku
končetiny
• zčervenání, otok nebo bolest v ústech a/nebo krku
• bolest, otok, zčervenání nebo brnění rukou a/nebo nohou
• dušnost
• bolest hlavy
• kašel
• zvracení
• pocit na zvracení

Časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin: mohou postihnout až 1 pacienta z 10

• alergické reakce • sucho v ústech a suchá kůže 
• infekce v hrdle • suché oči 
• infekce močového měchýře a kůže • pocit slabosti a celkový pocit nemoci
• zánět prsu• zánět 橡瑥• poruchy ledvin
• zvýšení svalového napětí nebo tenze
⠀桹灥• astma
• infekce plic
• bolest v pažích a/nebo nohou • poruchy plic
• svědivá kožní vyrážka• spavost • bolest kostí
• hemoroidy • akné
• svědění 
Méně časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin: mohou postihnout až 1 pacienta ze 100

• hluchota
• kožní vyrážka s kopřivkovým výsevem
• sípání
• zánět nebo zjizvení plic

Vzácné nežádoucí účinky přípravku Herceptin: mohou postihnout až 1 pacienta z 1000

• žloutenka
• anafylaktické reakce

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s podáním přípravku Herceptin:
frekvence z dostupných údajů nelze určit

• abnormální nebo poškozená srážlivost krve
• vysoké hladiny draslíku
• otok nebo krvácení v zadní části oka
• šok
• abnormální srdeční rytmus
• dechová tíseň
• dechové selhání
• akutní hromadění tekutiny v plicích
• akutní zúžení dechových cest
• abnormálně nízká hladina kyslíku v krvi
• dechové obtíže při poloze vleže
• poškození jater
• otok obličeje, rtů, hrdla
• selhání ledvin
• abnormálně nízké množství tekutiny, která obklopuje dítě v děloze
• selhání vývoje plic dítěte v děloze
• abnormální vývoj ledvin dítěte v děloze

Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být způsobeny karcinomem. Pokud používáte přípravek
Herceptin v kombinaci s chemoterapií, některé nežádoucí účinky mohou být vyvolány chemoterapií.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, sdělte to, prosím, svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Herceptin uchovávat

Přípravek Herceptin budou uchovávat zdravotníci ve zdravotnickém zařízení.

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné
do:“ a na nálepce injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni
uvedeného měsíce.
• Neotevřená injekční lahvička má být uchovávána v chladničce • Rekonstituovaný roztok nezmrazujte.
• Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a
normálně nemají přesáhnout dobu delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.
• Nepoužívejte přípravek Herceptin, pokud si před podáním všimnete, že roztok obsahuje jakékoli
pevné částice nebo došlo ke změně jeho barvy.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Herceptin obsahuje

•který je nutno rozředit v 7,2 ml vody pro injekci. Výsledný roztok obsahuje přibližně 21 mg
trastuzumabu v jednom mililitru.

• Dalšími složkami jsou monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, dihydrát trehalózy a
polysorbát 20.

Jak přípravek Herceptin vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Herceptin je prášek pro koncentrát pro infuzní roztok k intravenóznímu podání, který je
dodáván ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou, která obsahuje 150 mg trastuzumabu.
Prášek je bílá až světle žlutá peleta. Jedna krabička obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem.

Držitel rozhodnutí o registraci

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 България 
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg

Česká republika 
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 Magyarország
Roche Tel: +36 - 1 279
Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα 
刀潣桥
Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201

Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 KύπροςΓ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7
United Kingdom Roche Products Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky

Herceptin pro intravenózní podání se dodává ve sterilních, nepyrogenních injekčních lahvičkách bez
konzervačních látek, určených k jednorázovému použití.

Aby se zabránilo chybám při podání léčivého přípravku, je nutné zkontrolovat označení na injekční
lahvičce a ubezpečit se, že je připravován a podáván přípravek Herceptin přípravek obsahující trastuzumab
Vždy uchovávejte tento přípravek v uzavřeném původním obalu při teplotě 2 °C - 8 °C v chladničce.

K rekonstituci a ředění má být použita odpovídající aseptická technika. Musí se pečlivě zajistit sterilita
připravovaných roztoků. Jelikož léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační nebo
bakteriostatické látky, musí být proto použita aseptická technika.

Obsah jedné injekční lahvičky přípravku Herceptin asepticky rozpuštěný ve sterilní vodě pro injekci
uchováván při teplotě 2 °C - 8 °C, a nesmí zmrznout.

Po aseptickém naředění ve vacích z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml fyzikální stabilita přípravku Herceptin až po dobu 30 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 24 hodin
při teplotě nepřesahující 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Herceptin infuzní roztok použit
okamžitě. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření
před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemají přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 °C –
8 °C, pokud rekonstituce a ředění nebyly provedeny v kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínkách.

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání:
Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:
• provedena za aseptických podmínek vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to
zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatřeních
k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se
zajistilo udržení aseptických podmínek.

Obsah každé lahvičky se rekonstituuje se 7,2 ml vody pro injekci rekonstituční roztoky by neměly být používány. Takto je připraveno 7,4 ml roztoku pro jednotlivou
dávku obsahujícího přibližně 21 mg trastuzumabu v 1 ml. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé
lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg.

Během rekonstituce by mělo být s přípravkem Herceptin manipulováno velmi opatrně. Výrazné
napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným přípravkem Herceptin může vést
k obtížím se získáním odpovídajícího množství přípravku Herceptin, které lze natáhnout z lahvičky.

Návod k aseptické rekonstituci:
1lyofilizovaný přípravek Herceptin; proud roztoku směřujte přímo do lyofilizátu.

2
Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku stát v klidu
přibližně po dobu 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Herceptin je bezbarvý až nažloutlý
transparentní roztok a musí být bez viditelných částic.

Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku:
Stanovení objemu roztoku:
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
Z injekční lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá
se do infuzního vaku z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem 250 ml 0,9%
roztoku chloridu sodného. Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy. Jemně obracejte vakem, abyste
dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Parenterální roztoky je třeba před podáním
vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy.
Příbalová informace: informace pro pacienta

Herceptin 600 mg injekční roztok v injekční lahvičce
trastuzumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Herceptin a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Herceptin podán
3. Jak se přípravek Herceptin podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Herceptin uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Herceptin a k čemu se používá


Přípravek Herceptin obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je monoklonální protilátka.
Monoklonální protilátky se vážou na specifické bílkoviny nebo antigeny. Trastuzumab je navržený
k tomu, aby se selektivně vázal na antigen, který se nazývá receptor pro lidský epidermální růstový
faktor 2 stimuluje jejich růst. Vazbou přípravku Herceptin na HER2 se růst těchto buněk zastavuje a buňky
zanikají.

Lékař Vám může předepsat přípravek Herceptin k léčbě karcinomu prsu, pokud:
• Máte časný karcinom prsu s vysokým obsahem bílkoviny nazývané HER2.
• Máte metastazující karcinom prsu s vysokým obsahem bílkoviny HER2. Přípravek Herceptin může být předepsán v kombinaci
s chemoterapeutiky paklitaxelem nebo docetaxelem jako první léčba metastazujícího karcinomu
prsu nebo může být předepsán samostatně, pokud předchozí léčba nebyla úspěšná. U pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu s vysokým obsahem HER2 a pozitivitou hormonálních
receptorů s léky, které se nazývají inhibitory aromatázy.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Herceptin podán

Nepoužívejte přípravek Herceptin, jestliže:
• jste alergickýkteroukoli další složku tohoto přípravku • máte z důvodu onkologického onemocnění i v klidu závažné dýchací problémy, nebo
potřebujete-li podpůrnou kyslíkovou léčbu.

Upozornění a opatření
Váš lékař bude na Vaši léčbu pečlivě dohlížet.

Vyšetření srdce
Léčba přípravkem Herceptin samotným nebo v kombinaci s taxany může ovlivnit činnost Vašeho
srdce, zejména pokud jste bylskupiny léků používané k léčbě nádorových onemocnění závažné a mohou zapříčinit úmrtí. Činnost Vašeho srdce bude kontrolována před zahájením léčby
přípravkem Herceptin, v jejím průběhu případě, že by u Vás došlo k jakýmkoli příznakům srdečního selhávání krve srdcemzahájena léčba srdečního selhávání nebo může být ukončena léčba přípravkem Herceptin.

Předtím, než Vám bude podán přípravek Herceptin, informujete svého lékaře, lékárníka nebo
zdravotní sestru, pokud:

• jste prodělalchlopní době užíváte léky na vysoký krevní tlak.

• jste bylnádorových onemocněnímohou poškodit srdeční sval a zvýšit riziko srdečních komplikací při léčbě přípravkem
Herceptin.

• se zadýcháváte, zejména pokud v současné době užíváte taxan. Přípravek Herceptin může
způsobovat dechové obtíže, zejména pokud je podáván poprvé. Tyto potíže mohou být
závažnější, pokud se zadýcháváte již před jeho podáním. Velmi vzácně došlo u pacientů, kteří
již před započetím léčby měli těžké dýchací obtíže, po podání přípravku Herceptin k úmrtí.

• jste kdykoli byl
V případě, že používáte přípravek Herceptin společně s jinými přípravky k léčbě nádorových
onemocnění, jako jsou například paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, karboplatina nebo
cisplatina, měl
Děti a dospívající
Léčba přípravkem Herceptin se u osob mladších než 18 let nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Herceptin
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Vylučování přípravku Herceptin z organizmu může trvat až 7 měsíců. Upozorněte proto svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestru, že jste byljakoukoli léčbu novým lékem do 7 měsíců po skončení terapie přípravkem Herceptin.

Těhotenství
• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
musíte to sdělit svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře dříve, než začnete tento
přípravek používat.
• V průběhu léčby přípravkem Herceptin a nejméně 7 měsíců po ukončení léčby máte
používat účinnou antikoncepci.

Váš lékař Vám objasní přínos léčby i možná rizika spojená s léčbou přípravkem Herceptin v průběhu
těhotenství. Ve vzácných případech došlo u těhotných žen léčených přípravkem Herceptin k úbytku
v děloze a může vést k neúplnému vývoji plic, což může vést k úmrtí plodu.

Kojení
V průběhu léčby a ještě 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herceptin se nesmí kojit, protože
Herceptin se prostřednictvím mléka může dostat k Vašemu dítěti.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Herceptin může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Pokud
se u Vás během léčby objeví příznaky jako závrať, ospalost, třesavka nebo horečka, nemělřídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje, dokud příznaky nevymizí.

Sodík
Přípravek Herceptin obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Herceptin podává

Před zahájením léčby lékař stanoví množství bílkoviny HER2 ve Vašem nádoru. Přípravkem
Herceptin budou léčeni jen pacienti s vysokým obsahem HER2 v nádoru. Přípravek Herceptin může
podávat pouze lékař nebo zdravotní sestra.

Existují dva odlišné druhy • první je podáván infuzí do žíly • druhý je podáván injekcí pod kůži
Je důležité zkontrolovat označení přípravku na obalu, aby bylo zajištěno, že je podávána správná
léková forma dle předpisu lékaře. Přípravek Herceptin pro podkožní podání v pevné dávce není určený
pro nitrožilní podání a má být podán pouze podkožní injekcí.

Pokud to bude vhodné, může Váš lékař zvážit změnu z přípravku Herceptin podávaného nitrožilně na
přípravek Herceptin podávaný podkožně
Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a
podávaný lék je přípravek Herceptin
Doporučená dávka je 600 mg. Herceptin se podává podkožně injekcí každé 3 týdny.

Injekce se má podávat střídavě do pravého a levého stehna. Nová injekce má být podána ve
vzdálenosti nejméně 2,5 cm od předchozího vpichu. Injekce nemá být podána do míst, kde je zarudlá
kůže, modřina, rozbolavělá nebo zatvrdlá kůže.

Pokud jsou podávány jiné přípravky pro podkožní podání během léčebné kúry přípravkem Herceptin,
podává se injekce pokud možno do jiné oblasti.

Herceptin nesmí být mísen s jinými přípravky nebo v nich být rozpouštěn.

Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat tento přípravek bez předchozí domluvy s lékařem. Všechny dávky mají být
podávány v pravidelných intervalech každé 3 týdny. To napomáhá správnému účinkování přípravku.

Může trvat až 7 měsíců, než je přípravek Herceptin úplně vyloučen z těla. Lékař proto může dále
kontrolovat činnost vašeho srdce, i když již byla Vaše léčba ukončena.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vést až
k hospitalizaci.

Během léčby přípravkem Herceptin se může objevit třesavka, horečka a další příznaky podobné
chřipce. Tyto nežádoucí účinky jsou velmi časté nežádoucími účinky jsou: nevolnost chvění, bolest hlavy, závrať, potíže s dýcháním, zvýšení nebo snížení krevního tlaku, poruchy
srdečního rytmu pocit únavy. Některé z těchto příznaků mohou být závažné a několik pacientů zemřelo „Upozornění a opatření“
Lékař nebo zdravotní sestra Vás budou pro nežádoucí účinky sledovat v průběhu podání a 30 minut po
prvním podání a 15 minut po dalších podáních.

Závažné nežádoucí účinky
Další nežádoucí účinky se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Herceptin. Okamžitě
informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud si všimnete jakéhokoli z následujících
nežádoucích účinků:

• Někdy se v průběhu a občas i po ukončení léčby vyskytují srdeční potíže, které mohou být
závažné. Mezi tyto potíže patří oslabení srdečního svalu, které může vést k srdečnímu selhání,
zánět osrdečníku a poruchy srdečního rytmu. To může vést k příznakům, jako jsou dýchací
obtíže rukou, bušení srdce srdce
Ošetřující lékař Vám bude v průběhu léčby i po skončení léčby pravidelně monitorovat srdeční činnost,
ihned však informujte svého ošetřujícího lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z výše uvedených
příznaků.

• Syndrom nádorového rozpadu rakoviny a které jsou charakterizované vysokými hladinami draslíku a fosfátu a nízkými
hladinami vápníku v krviúnavu a zmatenostfrekvence
Pokud budete po ukončení léčby přípravkem Herceptin pozorovat kterýkoli z výše uvedených
příznaků, mělHerceptin.

Existují dvě různé lékové formy přípravku Herceptin:
• jeden se podává infuzí do žíly po dobu 30 až 90 minut
• druhý je podáván v podkožní injekci po dobu 2-5 minut.
V klinických studiích porovnávajících tyto dva způsoby podávání byly infekce a srdeční příhody
vedoucí k hospitalizaci častější u přípravku podávaného v podkožní injekci. Bylo rovněž více místních
reakcí v místě vpichu injekce a častější zvýšení krevního tlaku. Ostatní nežádoucí účinky byly
podobné.

Velmi časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin: mohou postihnout více než 1 pacienta z 10

• infekce
• průjem
• zácpa
• pálení žáhy • únava
• kožní vyrážka
• bolest na hrudi
• bolest břicha
• bolest kloubů
• snížení počtu červených krvinek nebo bílých krvinek s horečkou
• bolest svalů
• zánět spojivek
• zvýšené slzení
• krvácení z nosu
• rýma
• vypadávání vlasů
• třes
• návaly horka
• závrať
• poruchy nehtů
• snížení tělesné hmotnosti
• nechutenství
• nespavost • změněné vnímání chuti
• snížení počtu krevních destiček
• tvorba podlitin
• necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou, což se výjimečně může rozšířit do zbytku
končetiny
• zčervenání, otok nebo bolest v ústech a/nebo krku
• bolest, otok, zčervenání nebo brnění rukou a/nebo nohou
• dušnost
• bolest hlavy
• kašel
• zvracení
• pocit na zvracení

Časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin: mohou postihnout až 1 pacienta z 10

• alergické reakce • sucho v ústech a suchá kůže 
• infekce v hrdle • suché oči 
• infekce močového měchýře a kůže • pocit slabosti a celkový pocit nemoci
• zánět prsu• zánět jater• poruchy ledvin
• zvýšení svalového napětí nebo tenze
⠀桹灥• astma
• infekce plic
• bolest v pažích a/nebo nohou • poruchy plic
• svědivá kožní vyrážka• spavost • bolest kostí
• hemoroidy • akné
• svědění 
 
• křeče v 
Méně časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin: mohou postihnout až 1 pacienta ze 100

• hluchota
• kožní vyrážka s kopřivkovým výsevem
• sípání
• zánět nebo zjizvení plic

Vzácné nežádoucí účinky přípravku Herceptin: mohou postihnout až 1 pacienta z 1000

• žloutenka
• anafylaktické reakce

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s podáním přípravku Herceptin:
frekvence z dostupných údajů nelze určit

• abnormální nebo poškozená srážlivost krve
• vysoké hladiny draslíku
• otok nebo krvácení v zadní části oka
• šok
• abnormální srdeční rytmus
• dechová tíseň
• dechové selhání
• akutní hromadění tekutiny v plicích
• akutní zúžení dechových cest
• abnormálně nízká hladina kyslíku v krvi
• dechové obtíže při poloze vleže
• poškození jater
• otok obličeje, rtů, hrdla
• selhání ledvin
• abnormálně nízké množství tekutiny, která obklopuje dítě v děloze
• selhání vývoje plic dítěte v děloze
• abnormální vývoj ledvin dítěte v děloze

Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být způsobeny karcinomem prsu. Pokud používáte
přípravek Herceptin v kombinaci s chemoterapií, některé nežádoucí účinky mohou být vyvolány
chemoterapií.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, sdělte to, prosím, svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*. Nahlášením nežádoucích účinků
můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Herceptin uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné
do:“ a na nálepce injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni
uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před mrazem.

Po otevření lahvičky má být roztok okamžitě použit.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si před podáním všimnete pevných částic nebo změny barvy.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Herceptin obsahuje

• Léčivou látkou je trastuzumabum. Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje
trastuzumabum 600 mg.

• Dalšími složkami jsou vorhyaluronidasa alfa hydrochloridu, dihydrát trehalózy, methionin, polysorbát 20, voda pro injekci.

Jak přípravek Herceptin vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Herceptin je injekční roztok, který je dodáván ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou
zátkou, která obsahuje 5 ml nažloutlý.

Jedna krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg

Česká republika 
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 Magyarország
Roche Tel: +36 - 8001 279
Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99

Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα 
刀潣桥
Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 4722
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201

Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 KύπροςΓ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7
United Kingdom Roche Products Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.