GRIMODIN -

Strana 1 (celkem 14)
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Grimodin 300 mg tvrdé tobolky
Grimodin 400 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 300 mg tvrdá tobolka obsahuje gabapentinum 300 mg.
Jedna 400 mg tvrdá tobolka obsahuje gabapentinum 400 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna 300 mg tvrdá tobolka obsahuje 42,75 mg laktosy (ve formě monohydrátu).
Jedna 400 mg tvrdá tobolka obsahuje 57 mg laktosy (ve formě monohydrátu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.
Grimodin 300 mg tvrdé tobolky: tvrdé tobolky č. 0 se zeleným víčkem a bílým tělem obsahující bílý až
téměř bílý prášek.
Grimodin 400 mg tvrdé tobolky: tvrdé tobolky č. 0 se zeleným víčkem a bílým tělem obsahující bílý až
téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Epilepsie
Grimodin je indikován jako přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní
u dospělých a dětí ve věku od 6 let (viz bod 5.1).

Grimodin je indikován jako monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo
bez ní u dospělých a dospívajících od 12 let věku.

Léčba periferní neuropatické bolesti
Grimodin je indikován k léčbě periferní neuropatické bolesti, jako je bolestivá diabetická neuropatie a
postherpetická neuralgie, u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
V tabulce 1 je popsáno titrační schéma pro zahájení léčby u všech indikací, které se doporučuje pro
dospělé a dospívající od 12 let věku. Doporučené dávkování pro děti mladší 12 let je popsáno
samostatně ve zvláštním pododstavci dále v tomto bodu.

Tabulka Dávkovací schéma – zahajovací titrace

Strana 2 (celkem 14)
1. den 2. den 3. den
300 mg jednou denně 300 mg dvakrát denně 300 mg třikrát denně

Vysazení gabapentinu
Pokud je nutné léčbu gabapentinem ukončit, pak podle současné klinické praxe je nutné toto provádět
postupně, po dobu alespoň jednoho týdne, a to u každé indikace.

Epilepsie
Epilepsie obvykle vyžaduje dlouhodobou léčbu. Dávkování je stanoveno ošetřujícím lékařem podle
individuální snášenlivosti a účinnosti.

Dospělí a dospívající:
V klinických studiích bylo účinné dávkovací rozmezí 900 až 3600 mg/den. Léčbu je možné zahájit podle
titračního schématu popsaného v tabulce 1 nebo podáním dávky 300 mg třikrát denně v 1. den. Poté je
možné dávku dále zvyšovat o 300 mg/den každé 2 až 3 dny až na maximální dávku 3600 mg/den,
v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti každého pacienta. U některých pacientů může být
vhodná pomalejší titrace gabapentinu. Nejkratší doba k dosažení dávky 1800 mg/den je jeden týden,
k dosažení dávky 2400 mg/den dva týdny a k dosažení 3600 mg/den tři týdny. V dlouhodobých
otevřených klinických studiích byly dobře tolerovány dávky až do 4800 mg/den. Celková denní dávka
musí být rozdělena do 3 dílčích dávek, maximální interval mezi dvěma dávkami nesmí překročit
12 hodin, aby se zabránilo nástupu křečí.

Pediatrická populace (od 6 let a starší):

Zahajovací dávka má být v rozmezí 10 až 15 mg/kg/den a účinné dávky je dosaženo postupnou titrací
během přibližně 3 dnů. Účinná dávka gabapentinu u dětí starších 6 let je 25 až 35 mg/kg/den.
V dlouhodobé klinické studii byla dobře snášena dávkování až do 50 mg/kg/den. Celková denní dávka
musí být rozdělena do 3 dílčích dávek, maximální interval mezi dvěma dávkami nesmí překročit
12 hodin.

Pro optimalizaci léčby gabapentinem není nutná kontrola plazmatických hladin gabapentinu.
Gabapentin může být také používán v kombinaci s jinými antiepileptickými léčivými přípravky, bez
obav ze změny plazmatických koncentrací gabapentinu nebo sérové koncentrace jiných léčivých
přípravků na epilepsii.

Periferní neuropatická bolest

Dospělí
Léčbu je možné zahájit podle titračního schématu popsaného v tabulce 1. Případně může být zahajovací
dávka 900 mg/den podána ve 3 stejně velkých dávkách. Poté je možné dávku dále zvyšovat o
300 mg/den každé 2 až 3 dny až na maximální dávku 3600 mg/den, v závislosti na individuální
odpovědi a snášenlivosti každého pacienta. U některých pacientů může být vhodná pomalejší titrace
gabapentinu. Nejkratší doba k dosažení dávky 1800 mg/den je jeden týden, k dosažení dávky
2400 mg/den dva týdny a k dosažení 3600 mg/den tři týdny.

Účinnost a bezpečnost při léčbě periferní neuropatické bolesti, jako je bolestivá diabetická neuropatie a
postherpetická neuralgie, nebyla v léčebném období delším než 5 měsíců v klinických studiích
zjišťována. Potřebuje-li pacient léčbu periferní neuropatické bolesti déle než 5 měsíců, musí ošetřující
lékař vyhodnotit klinický stav pacienta a stanovit potřebu další léčby.

Pokyny pro všechny indikace

Zvyšování dávky u pacientů s celkově špatným zdravotním stavem, tj. s nízkou tělesnou hmotností, po
transplantacích orgánů apod., má probíhat pomaleji, buď za použití nižších dávek, nebo delších intervalů
mezi zvyšováním dávek.


Strana 3 (celkem 14)
Použití u starších pacientů (ve věku nad 65 let)
Starší pacienti mohou vyžadovat úpravu dávkování vzhledem ke snižující se funkci ledvin s věkem (viz
tabulka 2). U starších pacientů mohou být častější somnolence, periferní otoky a astenie.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin a/nebo u dialyzovaných pacientů se doporučuje dávkování
upravit podle tabulky 2. Pro pacienty s insuficiencí ledvin lze použít tobolky s obsahem 100 mg
gabapentinu.

Tabulka Dávkování gabapentinu u dospělých podle funkce ledvin
Clearance kreatininu (ml/min) Celková denní dávkaa (mg/den)
80 900-50-79 600-30-49 300-15-29 150b-<15c 150b-a Celkovou denní dávku je nutno rozdělit do 3 dílčích dávek. Snížené dávkování je pro pacienty
s poškozením ledvin (clearance kreatininu <79 ml/min).
b Podává se 300 mg obden.
c U pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min je nutné denní dávku snížit v poměru ke clearance
kreatininu (např. pacient s clearance kreatininu 7,5 ml/min by měl užívat polovinu denní dávky pacienta
s clearance kreatininu 15 ml/min).

Použití u pacientů podstupujících hemodialýzu
U anurických pacientů podstupujících hemodialýzu, kteří dosud nedostávali gabapentin, se doporučuje
úvodní dávka 300 až 400 mg, a dále 200 až 300 mg gabapentinu po každých 4 hodinách hemodialýzy.
Ve dnech bez hemodialýzy, se léčba gabapentinem nemá podávat.

Pro pacienty s poškozením ledvin, kteří podstupují hemodialýzu, se udržovací dávka gabapentinu
stanovuje podle doporučení uvedených v tabulce 2. K udržovací dávce se navíc doporučuje přidat po
každých 4 hodinách dialýzy dávku 200 až 300 mg gabapentinu.

Způsob podání
Perorální podání.
Grimodin lze podat s jídlem nebo bez jídla a je nutno jej spolknout vcelku a zapít dostatečným
množstvím tekutiny (např. sklenicí vody).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné představy a chování
U pacientů léčených antiepileptiky v několika indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a
chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik rovněž ukázala

Strana 4 (celkem 14)
mírný nárůst rizika sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a
dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u gabapentinu.

Pacienti proto musí být sledováni s ohledem na známky sebevražedných myšlenek a chování, přičemž
je nutno zvážit příslušnou léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni, aby v případě výskytu
sebevražedných myšlenek nebo chování vyhledali lékařskou pomoc.

Akutní pankreatitida
Onemocní-li pacient léčený gabapentinem akutní pankreatitidou, je třeba zvážit ukončení léčby (viz bod
4.8).

Záchvaty
Přestože nebyl u gabapentinu pozorován rebound fenomén, náhlé vysazení antikonvulziv u
epileptických pacientů může přivodit status epilepticus (viz bod 4.2).

Tak jako u jiných antiepileptických léčivých přípravků se po použití gabapentinu může u některých
pacientů objevit zvýšení frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů.

Tak jako u jiných antiepileptik bývá pokus o vysazení současně podávaných antiepileptik při léčbě
refrakterních pacientů s více než jedním antiepileptikem, a zavedení monoterapie gabapentinem, málo
úspěšný.

Gabapentin se nepovažuje za účinný při léčbě primárně generalizovaných záchvatů, jako jsou absence
a může u některých pacientů tyto typy záchvatů zhoršit. Proto je třeba u pacientů se smíšenými záchvaty
včetně absencí používat gabapentin s opatrností.

Závratě, somnolence, ztráta vědomí, zmatenost a mentální poruchy
Léčba gabapentinem byla spojena se závratěmi a somnolencí, což by mohlo u starší populace zvýšit
výskyt náhodného zranění (pádu). Po uvedení přípravku na trh byly rovněž hlášeny případy ztráty
vědomí, zmatenosti a mentální poruchy. Proto je třeba pacienty upozornit, aby postupovali opatrně,
dokud se dobře neseznámí s potenciálními účinky tohoto léku.

Souběžné užití s opioidy

Respirační deprese
Gabapentin je spojován se závažnou respirační depresí. Vyšší riziko výskytu tohoto závažného
nežádoucího účinku může hrozit pacientům se zhoršenou respirační funkcí, respiračním nebo
neurologickým onemocněním, poruchou funkce ledvin, souběžným užíváním látek tlumících CNS a
starším osobám. U těchto pacientů může být nutné upravit dávku.

U pacientů, kteří vyžadují souběžnou léčbu opioidy, je třeba pečlivě sledovat příznaky deprese
centrálního nervového systému (CNS), jako je somnolence, sedace a respirační deprese. U pacientů,
kteří užívají gabapentin a morfium současně, může dojít ke zvýšení koncentrace gabapentinu. Dávka
gabapentinu nebo opioidů má být přiměřeně snížena (viz bod 4.5).

Užití u starších pacientů (ve věku nad 65 let)
U pacientů ve věku 65 let a starších nebyly systematické studie s gabapentinem prováděny. V jedné
dvojitě zaslepené studii s pacienty s neuropatickou bolestí se somnolence, periferní otoky a astenie u
pacientů ve věku 65 let a více objevily v poněkud vyšším procentu než u mladších pacientů. Bez ohledu
na tato zjištění klinické výzkumy u této věkové skupiny nenaznačují, že by byl profil nežádoucích
účinků jiný než u mladších pacientů.

Pediatrická populace

Účinky dlouhodobé léčby (delší než 36 týdnů) gabapentinem na učení, inteligenci a vývoj dětí a
dospívajících nebyly adekvátně studovány. Přínosy dlouhodobé léčby je proto nutné zvážit oproti
potenciálním rizikům této terapie.


Strana 5 (celkem 14)
Zneužívání léku a závislost
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy zneužívání léku a závislosti. Pečlivě pacienty vyšetřete
s ohledem na historii zneužívání léku a sledujte, zda se u nich neobjevují možné příznaky zneužívání
gabapentinu, např. chování související s vyhledáváním léku, zvyšování dávky, rozvoj tolerance.

Anafylaxe
Gabapentin může způsobovat anafylaxi. Známky a příznaky u hlášených případů zahrnovaly dušnost,
otok rtů, krku a jazyka a hypotenzi vyžadující akutní léčbu. Pacienty je třeba poučit, aby v případě
výskytu známek nebo příznaků anafylaxe, přestali gabapentin užívat a ihned vyhledali lékařskou péči.

Vyrážka způsobená léky s eozinofilií a systémovými projevy (DRESS)

Těžké, život ohrožující systémové hypersenzitivní reakce jako je vyrážka způsobená léky s eozinofilií
a systémovými projevy (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms = DRESS) byly hlášeny u
pacientů užívajících antiepileptika včetně gabapentinu (viz bod 4.8).

Je důležité mít na paměti, že časné manifestace hypersenzitivity, jako je horečka nebo lymfadenopatie,
mohou být přítomné i bez projevené vyrážky. Pokud se takové známky nebo projevy u pacienta objeví,
měl by být okamžitě vyšetřen. Pokud není prokázán jiný etiologický původ těchto projevů, gabapentin
by měl být vysazen.

Laboratorní testy
Při semikvantitativním stanovení celkové bílkoviny v moči testovacími proužky se mohou objevit
falešně pozitivní výsledky. Proto se doporučuje ověřit takovýto pozitivní výsledek proužkového testu
metodami založenými na odlišných analytických principech jako je Biuretova metoda, turbidimetrická
nebo barvivo vážící metoda anebo použít tyto alternativní metody hned na počátku.

Tvrdé tobolky přípravku Grimodin obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy
nesmějí tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Existují spontánní hlášení a v literatuře publikované kazuistiky respirační deprese a/nebo sedace spojené
s použitím gabapentinu a opioidů. V některých z těchto hlášení považovali autoři tuto skutečnost za
zvláštní problém spojený s kombinací gabapentinu a opioidů, zejména u starších pacientů.

Ve studii se zdravými dobrovolníky (N=12), kde byly 2 hodiny před podáním tobolky s 600 mg
gabapentinu podávány tobolky s 60 mg morfinu s řízeným uvolňováním, se střední hodnota AUC
gabapentinu zvýšila o 44 % v porovnání s gabapentinem podávaným bez morfinu. Proto je nutné u
pacientů, kteří vyžadují souběžnou léčbu opioidy, pečlivě sledovat známky útlumu CNS, jako je
somnolence, sedace a respirační deprese, a přiměřeně snížit dávku gabapentinu nebo opioidu.

Interakce mezi gabapentinem a fenobarbitalem, fenytoinem, kyselinou valproovou a karbamazepinem
nebyly pozorovány.

Farmakokinetika gabapentinu v ustáleném stavu je obdobná u zdravých jedinců a u pacientů s epilepsií
užívajících tato antiepileptika.

Současné podávání gabapentinu a perorálních kontraceptiv obsahujících norethisteron a/nebo
ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku v ustáleném stavu ani jedné z látek.

Současné podávání gabapentinu a antacid obsahujících hliník a hořčík snižuje biologickou dostupnost
gabapentinu až o 24 %. Doporučuje se podávat gabapentin nejdříve dvě hodiny po podání antacida.

Probenecid nemění vylučování gabapentinu ledvinami.


Strana 6 (celkem 14)
Nepředpokládá se, že by mírně snížené vylučování gabapentinu ledvinami, pozorované při současném
podávání cimetidinu, mělo klinický význam.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Riziko spojené s epilepsií a léčivými přípravky na epilepsii obecně

Riziko vrozených vad je 2krát až 3krát vyšší u dětí narozených matkám užívajícím antiepileptický léčivý
přípravek. Nejčastěji hlášenými vadami jsou rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty
neurální trubice. Terapie více antiepileptiky může být spojena s vyšším rizikem kongenitálních
malformací než monoterapie, proto je důležité, aby byla monoterapie využívána kdykoli je to možné.
Ženy, které chtějí otěhotnět nebo jsou ve fertilním věku, musí být poučeny odborníkem a pokud žena
plánuje otěhotnění, musí být přehodnocena potřeba antiepileptické léčby. K náhlému vysazení
antiepileptické léčby nesmí dojít, protože to může vést k náhlému výskytu záchvatů, což může mít
závažné důsledky pro matku i dítě. Vzácně byl u dětí matek s epilepsií pozorován opožděný vývoj. Není
možné rozlišit, zda je opožděný vývoj zapříčiněn genetickými nebo sociálními faktory, epilepsií matky
nebo antiepileptickou léčbou.

Riziko spojené s gabapentinem

Dostatečné údaje o používání gabapentinu u těhotných žen nejsou k dispozici.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známo. Gabapentin smí být v těhotenství používán pouze tehdy, pokud případný přínos pro matku
jednoznačně převýší možné riziko pro plod.

Není možné jednoznačně určit, zda je gabapentin užívaný v těhotenství spojen se zvýšeným rizikem
kongenitálních malformací, a to vzhledem k epilepsii samotné a přítomnosti současně užívaných
antiepileptických léčivých přípravků během každého hlášeného těhotenství.

Kojení
Gabapentin se vylučuje do mateřského mléka. Protože účinky u kojenců nejsou známy, je nutné podávat
gabapentin kojícím matkám s opatrností. Gabapentin lze podávat kojícím matkám pouze tehdy, pokud
přínos jednoznačně převýší rizika.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu. (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Gabapentin může mít mírný až střední vliv na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat
stroje. Gabapentin působí na centrální nervový systém a může vyvolat ospalost, závratě nebo jiné
podobné příznaky. I kdyby byly tyto příznaky mírného nebo středního stupně, tyto nežádoucí účinky
mohou být potenciálně nebezpečné pro pacienty, kteří řídí nebo obsluhují stroje. Toto se týká především
začátku léčby a období po zvýšení dávky.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované z klinických studií s epilepsií (přídatná léčba i monoterapie) a
neuropatickou bolestí jsou uvedeny společně, seřazené podle kategorie a četnosti:
velmi časté (>1/10);
časté (>1/100, <1/10);
méně časté (>1/1000, <1/100)
vzácné (>1/10000; <1/1000);
velmi vzácné (<1/10000);
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Strana 7 (celkem 14)
Byl-li nežádoucí účinek pozorován v klinických studiích s odlišnými četnostmi, je uveden s nejvyšší
hlášenou četností.

Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh s četností není známo (z dostupných údajů
nelze určit) jsou uvedeny kurzívou níže.

V rámci kategorie jsou nežádoucí účinky seřazeny podle snižující se závažnosti.

Orgánový systém Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Velmi časté virové infekce
Časté pneumonie, respirační infekce, infekce močových cest, infekce, otitis media
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté leukopenie
Není známo trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté alergické reakce (např. kopřivka)
Není známo
syndrom přecitlivělosti, systémová reakce s různými
projevy, které mohou zahrnovat horečku, vyrážku,
hepatitidu, lymfadenopatii, eozinofilii, případně jiné
projevy a příznaky
anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy
Časté anorexie, zvýšená chuť k jídlu
Méně časté hyperglykemie (nejčastěji pozorovaná u pacientů s diabetem)
Vzácné hypoglykemie (nejčastěji pozorovaná u pacientů s diabetem)
Není známo Hyponatremie
Psychiatrické poruchy
Časté hostilita, zmatenost a emoční labilita, deprese, úzkost, nervozita, abnormální myšlení
Méně časté agitovanost
Není známo halucinace
Poruchy nervového systému
Velmi časté somnolence, závratě, ataxie
Časté
křeče, hyperkineze, dysartrie, amnézie, tremor, insomnie,
bolest hlavy, pocity jako je parestézie, hypestézie,
poruchy koordinace, nystagmus, zvýšené, snížené nebo
chybějící reflexy
Méně časté hypokineze, mentální porucha
Vzácné ztráta vědomí
Není známo jiné poruchy hybnosti (např. choreoatetóza, dyskineze, dystonie)
Poruchy oka
Časté poruchy vidění jako je amblyopie, diplopie

Strana 8 (celkem 14)
Poruchy ucha a labyrintu
Časté vertigo
Není známo tinnitus
Srdeční poruchy
Méně časté palpitace
Cévní poruchy
Časté hypertenze, vazodilatace
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy

Časté dyspnoe, bronchitida, faryngitida, kašel, rhinitida
Vzácné respirační deprese
Gastrointestinální poruchy
Časté
zvracení, nauzea, anomálie zubů, gingivitida, průjem,
bolest břicha, dyspepsie, zácpa, sucho v ústech nebo
v hrdle, flatulence
Méně časté dysfagie
Není známo pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida, žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté edém obličeje, purpura, nejčastěji popsaná jako podlitiny z fyzického traumatu, vyrážka, pruritus, akné
Není známo
Stevens-Johnsonův syndrom, angioedém, erythema
multiforme, alopecie, vyrážka způsobená léky s eozinofilií
a systémovými projevy (viz bod 4.4)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně

Časté artralgie, myalgie, bolest zad, fascikulace
Není známo rhabdomyolýza, myoklonus
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo akutní renální selhání, inkontinence
Poruchy reprodukčního systému a
prsu

Časté impotence
Není známo hypertrofie prsů, gynekomastie, sexuální dysfunkce (včetně změn libida, poruch ejakulace a anorgasmie)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

Velmi časté únava, horečka
Časté periferní edémy, abnormální chůze, astenie, bolest, malátnost, příznaky podobné chřipce
Méně časté generalizované otoky, pád

Strana 9 (celkem 14)
Není známo
reakce z vysazení (nejčastěji úzkost, insomnie, nauzea,
bolest a pocení), bolest na hrudi. Byla hlášena náhlá
nevysvětlitelná úmrtí, u kterých nebyla zjištěna příčinná
souvislost s léčbou gabapentinem
Vyšetření
Časté snížení počtu bílých krvinek, přírůstek tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení funkčních jaterních testů SGOT (AST), SGPT (ALT) a bilirubinu
Není známo zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy
Poranění, otravy a procedurální
komplikace

Časté náhodný úraz, zlomenina, odřeniny

Během léčby gabapentinem byly hlášeny případy akutní pankreatitidy. Příčinná souvislost
s gabapentinem není jasná (viz bod 4.4).

U pacientů podstupujících hemodialýzu v terminálním stadiu ledvinného selhání byla hlášena myopatie
se zvýšenými hladinami kreatinkinázy.

Pediatrická populace

Pouze v klinických studiích u dětí byly hlášeny infekce dýchacích cest, otitis media, křeče a bronchitida.
Kromě toho bylo v klinických studiích u dětí častěji hlášeno agresivní chování a hyperkinezie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při předávkování až 49 g gabapentinu nebyla pozorována akutní, život ohrožující toxicita. Symptomy
předávkování zahrnovaly závratě, dvojité vidění, poruchy artikulace, ospalost, ztrátu vědomí, letargii a
mírný průjem. Všichni pacienti se po podpůrné léčbě zotavili. Snížená absorpce gabapentinu při
vysokých dávkách může omezit absorpci látky při předávkování a tím minimalizovat toxicitu po
předávkování.

Předávkování gabapentinem, zvláště v kombinaci s jinými léky působícími na útlum CNS, může vyústit
v kóma.

I když lze gabapentin odstranit hemodialýzou, není podle zkušeností obvykle zapotřebí. U pacientů
s těžkou poruchou ledvin však může být hemodialýza indikována.

Po podání dávek až 8000 mg/kg myším a potkanům nebyla stanovena perorální letální dávka
gabapentinu. Známky akutní toxicity u zvířat zahrnovaly ataxii, obtížné dýchání, ptózu, hypoaktivitu
nebo excitaci.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Strana 10 (celkem 14)

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Gabapentin snadno prostupuje do mozku a zabraňuje záchvatům v řadě zvířecích modelů epilepsie.
Gabapentin nemá afinitu k receptoru GABAA ani k receptoru GABAB ani nemění metabolismus
GABA. Neváže se na jiné neurotransmiterové receptory v mozku a nepůsobí na sodíkové kanály.
Gabapentin se s vysokou afinitou váže na podjednotku α2δ (alfa-2-delta) napěťově řízených kalciových
kanálů a má se za to, že se vazba na podjednotku α2δ může podílet na protizáchvatových účincích
gabapentinu u zvířat. Rozsáhlý panelový screening nenaznačuje žádný jiný cíl tohoto léku než
podjednotku α2δ.

Důkazy z několika předklinických modelů ukazují, že farmakologická aktivita gabapentinu může být
zprostředkována vazbou na podjednotku α2δ prostřednictvím snížení uvolňování excitačních
neurotransmiterů v oblastech centrálního nervového systému. Taková aktivita může tvořit základ
protizáchvatového působení gabapentinu. Význam tohoto působení gabapentinu pro antikonvulzivní
účinky u člověka je ještě třeba určit.

Gabapentin rovněž vykazuje účinnost na několika předklinických zvířecích modelech bolesti. Má se za
to, že specifická vazba gabapentinu na podjednotku α2δ vede k několika různým akcím, které mohou
být zodpovědné za analgetické působení na zvířecích modelech. K analgetickému působení gabapentinu
může dojít v páteřní míše a rovněž ve vyšších mozkových centrech prostřednictvím interakcí se
sestupnými inhibičními drahami bolesti. Význam těchto předklinických vlastností pro klinické působení
u člověka není znám.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická studie přídatné léčby parciálních záchvatů u pediatrických pacientů ve věku od 3 do 12 let
ukázala numerický, ovšem nikoliv statisticky významný, rozdíl při dosahování 50% míry odpovědi ve
prospěch skupiny léčené gabapentinem v porovnání s placebem. Doplňující post-hoc analýza odpovědí
na léčbu podle věku neprokázala statisticky významný vliv věku, ani jako kontinuální ani jako binární
veličiny (věkové skupiny 3 až 5 a 6 až 12 let).

Data z této post-hoc analýzy jsou shrnuta v následující tabulce:

Odpověď (≥50 % zlepšeno) na léčbu a věk populace MITT*
Věková kategorie Placebo Gabapentin Hodnota P
<6 let 4/21 (19,0 %) 4/17 (23,5 %) 0,6 až 12 let 17/99 (17,2 %) 20/96 (20,8 %) 0,
*Upravená „intent to treat“ populace (MITT) byla definována jako všichni pacienti randomizovaní do
medikace studie, kteří zároveň měli vyhodnotitelné deníky se záznamy záchvatů během 28 dnů v období
před léčbou ve studii i během dvojitě zaslepené fáze léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání gabapentinu je maximálních koncentrací gabapentinu v plazmě dosaženo za 2 až
hodiny. Biologická dostupnost gabapentinu (frakce absorbované dávky) má tendenci klesat s rostoucí
dávkou. Absolutní biologická dostupnost 300 mg tobolky je přibližně 60 %. Jídlo včetně tučné stravy
nemá na farmakokinetiku gabapentinu žádný klinicky signifikantní vliv.

Strana 11 (celkem 14)

Farmakokinetika gabapentinu není ovlivněna opakovaným podáním. Přestože obecně byly v klinických
studiích plazmatické koncentrace gabapentinu mezi 2 μg/ml a 20 μg/ml, neměly tyto koncentrace
s ohledem na bezpečnost a účinnost prediktivní hodnotu. Farmakokinetické parametry jsou uvedeny
v tabulce 3.


Tabulka Souhrn středních hodnot (%CV) farmakokinetických parametrů gabapentinu v ustáleném stavu při
perorálním podávání každých 8 hodin

Farmakokinetický
parametr
300 mg
(N=7)
400 mg
(N=14)
800 mg
(N=14)
Střední hodnota %CV Střední hodnota %CV Střední hodnota %CV
Cma x (μg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)
tma x (hod) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)
T1/2 (hod) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)
AUC (0-8) (μg.hod/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)
Ae% (%) ND ND 47,2 (25) 34,4 (37)
Cma x = maximální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu
tma x = doba nutná k dosažení Cma x
T1/2 = eliminační poločas
AUC(0-8) = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v ustáleném stavu v čase 0 až 8 hodin po užití
dávky
Ae% = procento dávky vyloučené v nezměněné formě do moči v čase 0 až 8 hodin po užití dávky
ND = údaj není dostupný

Distribuce
Gabapentin se neváže na plazmatické bílkoviny a jeho distribuční objem je 57,7 litrů. U pacientů
s epilepsií dosahují koncentrace gabapentinu v mozkomíšním moku přibližně 20 % odpovídajících
ustálených plazmatických koncentrací. Gabapentin je přítomen v mléce kojících matek.

Biotransformace
O metabolismu gabapentinu u lidí nejsou k dispozici žádné důkazy. Gabapentin neindukuje tvorbu
jaterních enzymů, oxidáz se smíšenou funkcí, odpovědných za metabolismus léků.

Eliminace
Gabapentin se vylučuje nezměněný výhradně renální exkrecí. Eliminační poločas gabapentinu není
závislý na dávce a pohybuje se v rozmezí 5 až 7 hodin.

U starších pacientů a pacientů s poruchou renálních funkcí je snížena plazmatická clearance
gabapentinu. Konstanta vylučování gabapentinu, plazmatická clearance a renální clearance jsou přímo
úměrné clearance kreatininu.

Gabapentin lze z plazmy odstranit hemodialýzou. U pacientů se sníženou renální funkcí nebo
podstupujících hemodialýzu se doporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).

Farmakokinetika gabapentinu u dětí byla sledována u 50 zdravých jedinců ve věku od 1 měsíce do
12 let. Obecně byly plazmatické koncentrace gabapentinu u dětí ve věku nad 5 let podobné jako u

Strana 12 (celkem 14)
dospělých při dávkování v mg/kg.

Ve farmakokinetické studii u 24 zdravých pediatrických pacientů ve věku 1 až 48 měsíců byla ve
srovnání s dostupnými vykazovanými údaji u dětí starších než 5 let pozorována přibližně o 30 % nižší
expozice (AUC), nižší hodnoty Cmax a vyšší clearance v poměru k tělesné hmotnosti.

Linearita/nelinearita
Biologická dostupnost gabapentinu (frakce absorbované dávky) se snižuje se zvyšující se dávkou, což
přenáší nelinearitu na farmakokinetické parametry zahrnující parametry biologické dostupnosti (F),
např. Ae%, CL/F, Vd/F. Farmakokinetiku eliminace (farmakokinetika parametrů, které nezahrnují F
jako je CLr a T1/2) lze nejlépe popsat lineární farmakokinetikou. Plazmatické koncentrace gabapentinu
v ustáleném stavu lze předvídat z údajů pro jednorázovou dávku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogeneze
Gabapentin byl po dobu dvou let podáván v potravě myším v dávkách 200, 600 a 2000 mg/kg/den a
potkanům v dávkách 250, 1000 a 2000 mg/kg/den. Statisticky významné zvýšení incidence nádorů
acinárních buněk pankreatu bylo zjištěno pouze u samců potkanů při nejvyšší dávce. Vrcholové
plazmatické koncentrace u potkanů při dávce 2000 mg/kg/den byly 10krát vyšší než plazmatické
koncentrace u lidí, kteří dostávali 3600 mg/den. Nádory acinárních buněk pankreatu u samců potkanů
jsou malignitami nízkého stupně, neovlivnily přežívání, nemetastazovaly, ani se nešířily do okolních
tkání a podobaly se nádorům pozorovaným u současně hodnocených kontrolních zvířat. Význam těchto
nádorů acinárních buněk pankreatu u samců potkanů z hlediska kancerogenního rizika pro člověka není
jasný.

Mutageneze
Gabapentin nevykazoval genotoxický potenciál. In vitro nebyl gabapentin ve standardních testech na
bakteriálních nebo savčích buňkách mutagenní. Gabapentin neindukoval v savčích buňkách in vitro ani
in vivo strukturální chromozomální aberace a neindukoval tvorbu mikrojader v kostní dřeni křečků.

Poruchy fertility
Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu či reprodukci potkanů při dávkách až
2000 mg/kg (přibližně pětinásobek maximální denní dávky pro člověka vypočítané podle mg/mpovrchu těla).

Teratogeneze
V porovnání s kontrolními zvířaty gabapentin nezvyšoval incidenci malformací u potomků myší,
potkanů nebo králíků při dávkách 50, 30 resp. 25krát vyšších než je denní dávka pro člověka 3600 mg
(čtyřnásobek, pětinásobek resp. osminásobek denní dávky vypočítané podle mg/m2).

Gabapentin u hlodavců indukoval zpožděné osifikace lebky, páteře, předních i zadních končetin, což
ukazuje na retardaci fetálního růstu. Tyto účinky se projevily po podání perorálních dávek 1000 nebo
3000 mg/kg/den březím myším v období organogeneze a u potkanů po podání 500, 1000 nebo
2000 mg/kg před a během páření a v průběhu březosti. Tyto dávky jsou přibližně 1 až 5krát vyšší než
dávka pro člověka 3600 mg vypočítaná podle mg/m2.

Při podání 500 mg/kg/den březím myším (přibližně 1/2 denní dávky pro člověka vypočítaná podle
mg/m2) nebyly pozorovány žádné účinky.

U potkanů, kterým byla podána dávka 2000 mg/kg/den ve studii fertility a obecné reprodukce, dávka
1500 mg/kg/den v teratologické studii, a dávka 500, 1000 a 2000 mg/kg/den v perinatální a postnatální
studii, bylo pozorováno zvýšení incidence hydroureteru a/nebo hydronefrózy. Význam těchto zjištění
není znám, ale byla spojena se zpožděným vývojem. Tyto dávky byly opět přibližně 1 až 5krát vyšší než
dávka pro člověka 3600 mg vypočítaná podle mg/m2.

V teratologické studii u králíků se objevila zvýšená incidence postimplantačních ztrát plodu při dávkách

Strana 13 (celkem 14)
60, 300 a 1500 mg/kg/den podaných v období organogeneze. Tyto dávky byly přibližně 1/4 až 8krát
vyšší než denní dávka pro člověka 3600 mg vypočítaná podle mg/m2.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah jedné tvrdé tobolky se skládá z následujících pomocných látek:
monohydrát laktosy
kukuřičný škrob
mastek

Složení 300mg tobolky (č. 0)
Víčko:
indigokarmín (E132)
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)
želatina
Tělo:
oxid titaničitý (E171)
želatina

Složení 400mg tobolky (č. 0)
Víčko:
indigokarmín (E132)
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)
želatina
Tělo:
oxid titaničitý (E171)
želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Uchovávejte v původním obalu.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Grimodin je balen v blistru z PVC+PVDC/Al.

K dispozici jsou velikosti balení po 40, 50, 56, 60, 80, 98, 100, 120 nebo 180 tvrdých tobolkách pro síly
300 mg a 400 mg.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Strana 14 (celkem 14)

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Grimodin 300 mg: 21/399/09-C
Grimodin 400 mg: 21/400/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 27. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 4.