FULVESTRANT ACCORD -

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fulvestrant Accord 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce obsahuje 50 mg fulvestrantu.
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fulvestrantum 250 mg v 5 ml roztoku.

Pomocné látky se známým účinkem (v 5 ml)
ethanol 96% (500 mg)
Benzylalkohol (500 mg)
Benzylbenzoát (750 mg)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

Čirý, bezbarvý až žlutý viskózní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fulvestrant Accord je indikován
• v monoterapii k léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen pozitivními
receptory u postmenopauzálních žen:
o které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo
o při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo
progresi onemocnění při léčbě antiestrogeny
• v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu
u žen s pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory pro lidský
epidermální růstový faktor 2 (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod
5.1).


U pre- nebo perimenopauzálních žen má být kombinační léčba s palbociklibem doprovázena podáváním
agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé ženy (včetně starších žen)
Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od první
(zahajovací) dávky.

Pokud se přípravek Fulvestrant Accord používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si, prosím, též
souhrn údajů o přípravku pro palbociklib.

Stránka 2 z
Před zahájením léčby kombinací přípravků Fulvestrant Accord a palbociklib a během trvání léčby mají
být pre/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH podle doporučených postupů místní klinické
praxe.

Zvláštní skupiny pacientek

Porucha funkce ledvin

U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba žádná úprava dávky
(clearance kreatininu ≥ 30 ml/min). U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly bezpečnost a
účinnost prokázány (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u těchto pacientek je třeba postupovat
s opatrností (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Při léčbě pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky.
Jelikož však může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientek používat Fulvestrant
Accord s opatrností. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost sledovány
(viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku fulvestrantu u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena. Data, která jsou
dostupná, jsou uvedena v bodech 5.1 a 5.2, ale nelze učinit doporučení pro dávkování.

Způsob podání

Fulvestrant Accord má být podáván jako dvě 5 ml injekce a aplikován pomalu intramuskulárně po jedné
injekci do každé hýždě (musculus gluteus) (1-2 minuty/injekce).

Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant Accord v dorsogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti
probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti.

Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba používat Fulvestrant Accord s
opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Fulvestrant Accord je třeba používat s opatrností při léčbě pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min).

Vzhledem k intramuskulární cestě podání je třeba používat Fulvestrant Accord opatrně při léčbě
pacientek s krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.

U žen s pokročilým karcinomem prsu se často vyskytly tromboembolické příhody, které byly
pozorovány v klinických studiích s fulvestrantem (viz bod 4.8). Při předepisování přípravku Fulvestrant
Accord rizikovým pacientkám je třeba na to brát ohled.

Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny nežádoucí účinky v místě aplikace zahrnující ischias,
neuralgii, neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant Accord
Stránka 3 z
v dorsoglutealní oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti (viz body
4.2 a 4.8).

Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu
působení fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.

Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly studovány
u pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.

Pokud je přípravek Fulvestrant Accord kombinován s palbociklibem, přečtěte si také souhrn údajů o
přípravku pro palbociklib.

Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu
Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na
stanovení protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším hladinám estradiolu.

Pediatrická populace

Fulvestrant Accord se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť nebyly stanoveny bezpečnost
a účinnost u této skupiny pacientek (viz bod 5.1).

Pomocné látky
Ethanol
Tento přípravek obsahuje 10 obj % alkoholu (ethanolu), tj. až 500 mg v jedné injekci, což odpovídá
dávce 10 ml piva nebo 4 ml vína.
Je škodlivý pro alkoholiky.
Toto je nutno vzít v úvahu u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo
epilepsií.

Benzylalkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg benzylalkoholu v každé předplněné injekční stříkačce po 5 ml,
což odpovídá 100 mg/ml. Benzylalkohol může vyvolat alergické reakce. Velké objemy by se měly
používat s opatrností a pouze v případě potřeby, zejména u subjektů se zhoršenou funkcí jater nebo
ledvin hrozí riziko akumulace a toxicity (metabolická acidóza).
Benzylbenzoát
Tento léčivý přípravek obsahuje 750 mg benzylbenzoátu v jedné injekci, což odpovídá 150 mg/ml.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická interakční studie s midazolamem (substrát pro CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje
CYP3A4. Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor
CYP3A4) neprokázala žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu. Pacientkám, kterým
je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Pacientky ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby fulvestrantem a ještě roky po podání poslední dávky.

Těhotenství
Fulvestrant Accord je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po
jednorázové intramuskulární dávce u potkanů a králíků prostupuje placentou. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3).
Dojde-li v průběhu podávání přípravku Fulvestrant Accord k otěhotnění, musí být pacientka
informována o možném riziku pro plod a potenciálním riziku potratu.
Stránka 4 z

Kojení
V průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Accord musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů
vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do mateřského mléka u lidí.
Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita
Účinek fulvestrantu na fertilitu u lidí nebyl studován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fulvestrant Accord nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
V průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Accord však byla velmi často hlášena astenie, proto je třeba
při řízení nebo obsluze strojů předběžné opatrnosti u pacientek, u nichž se tento nežádoucí účinek
vyskytnul.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Monoterapie
Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií a
spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v monoterapii, byly nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené hodnoty jaterních
enzymů (ALT, AST, ALP).

V tabulce 1 byly vypočteny následující kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě analýzy
bezpečnostních dat léčebné skupiny fulvestrant 500 mg ve srovnávajících studiích [CONFIRM (studie
D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) a NEWEST
(studie D6997C00003)] nebo ze studie FALCON (studie D699BC00001), která srovnávala fulvestrant
500 mg s anastrozolem 1 mg. Tam, kde se liší frekvence výskytu ve studii FALCON a v souhrnné
analýze bezpečnostních dat, je uvedena nejvyšší frekvence. Frekvence uvedené v tabulce 1 jsou
založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na hodnocení kauzality ze strany
řešitele. Medián trvání léčby fulvestrantem v dávce 500 mg podle souhrnných údajů (zahrnující výše
uvedené studie a studii FALCON) byl 6,5 měsíce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů
(SOC). Frekvence jsou definované podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé frekvenci jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti.


Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii

Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence

Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest 
 Poruchy krve a lymfatického systému Časté Snížení počtu trombocytů攀 
Poruchy imunitního systému  Velmi časté Hypersenzitivní reakce攀 
Méně časté  Anafylaktická reakce  
Poruchy metabolismu a výživy Časté 䄀湯爀攀硩攀愀 
Stránka 5 z
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horkae
Časté Žilní tromboembolismus
Gastrointestinalní poruchy Velmi časté Nauzea
Časté Zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů (ALT,
AST, ALP)a
Časté Zvýšená hladina bilirubinu 愀 
Méně časté Selhání jater 挀,f, hepatiti摡昀, zvýšená
hladina gammaⴀ䝔昀 
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka攀 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a 
pojivové tkáně

Velmi časté Bolest kloubů a muskuloskeletální
戀漀氀攀獴搀 
Časté Bolest zad愀 
Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté Vaginální krvácení攀 
Méně časté Vaginální 洀漀渀楬椀áza, leukorhea,
瘀aginální krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě 
愀瀀氀椀欀愀挀攀 
 
Velmi časté 䄀獴攀渀椀攀愀愀, reakce v místě injekce戀 
Časté Periferální neuropatie攀, ischias攀 
Méně časté Krvácení v místě aplikace昀, hematom 
v místě aplikacef, neuralgiec,f

a Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit vliv fulvestrantu vzhledem
k probíhajícímu onemocnění.
b Termín reakce v místě aplikace nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace a hematom
v místě aplikace, ischias, neuralgii a periferní neuropatii.
c Nežádoucí účinek nebyl pozorován v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1,
FINDER 2, NEWEST). Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval
spolehlivosti pro odhad bodu. Ten je vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientek v hlavních
klinických studiích), což odpovídá kategorii frekvence „méně časté“.
d Zahrnuje: artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin
e Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON.
f Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly
alespoň jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka
anastrozolu ve studii fáze 3 FALCON.

Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest
Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální
bolest, byl 65 (31,2 %) a 48 (24,1 %) v rameni s fulvestrantem, resp. anastrozolem. Ze 65 pacientek v
rameni s fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest během
prvního měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné pacientky
nehlásily nežádoucí účinky stupně ≥ 3 podle CTCAE ani nedošlo ke snížení dávky, přerušení léčby nebo
vysazení léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků.
Stránka 6 z

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích
získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %)
nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem
byly neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anemie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a
zvracení. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 2 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce,
anemie, zvýšení AST, trombocytopenie a únava.

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.
Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce v rameni s fulvestrantem + palbociklibem a 4,měsíce v rameni s fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni s
fulvestrantem + palbociklibem byl 10,8 měsíce.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (n = 517)

Třída orgánových systémů
Frequency
Preferred Terma
Fulvestrant + Palbociclib
(N=345)
Fulvestrant + placebo (N=172)
všechny stupně 
渀
─⤀ 
stupeň ≥
㌀渀
─⤀ 
všechny stupně 
渀
─⤀ 
stupeň ≥ 3 n
⠥⤀ 
Infekce a infestace 
Velmi časté
Infekceb 188 (54,5) 19 ⠀5,5⤀ 㘰 ⠀34,9⤀ 㘀 ⠀3,5⤀ 
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté
Neutropenie挀 (代)　 ⠀84,1⤀ 240 ⠀69,6⤀ 㘀 ⠀3,5⤀ 　 
Leukopeni攀搀 207 ⠀㘰,〩 132 ⠀38,3⤀ 㤀 ⠵,(十) 1 ⠀0,6⤀ 
䄀渀攀洀椀攀攀 10㤀 ⠀31,㘩 15 ⠀4,3⤀ 24 ⠀14,0⤀ 4 ⠀2,3⤀ 
吀爀漀洀扯cytopenie昀 88 ⠲5,5⤀ 10 ⠲,㤀⤀ 〠 　 
Méně časté
Febrilní 湥畴爀潰攀湩攀 3 (0,㤩 3 (0,㤩 　 　 
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)
Poruchy nervového systému
Časté 
Dysgeusie 27 (7,8) 0 6 (3,5) Poruchy oka
Časté
Zvýšená tvorba slz 25 (7,2) 0 2 (1,2) Rozmazané vidění 24 (7,0) 0 3 (1,7) Suché oko 15 (4,3) 0 3 (1,7) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté 
Epistaxe 25 (7,2) 0 4 (2,3) Gastrointestinální poruchy
Stránka 7 z
Velmi časté
Nauzea 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)
Stomatitidag 104 ⠀30,1) 3 ⠰,㤀⤀ 24 ⠀14,0⤀ 　 
Průjem 94 ⠀27,2⤀ 　 3㔀 ⠀20,3⤀ 2 (1,(十) 
Zvracení 75 ⠀21,7⤀ (ᄀ) ⠰,㘩 28 ⠀16,3⤀ 1 (0,㘩 
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté
Alopecie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA
Vyrážkah 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) Časté 
Suchá kůže 28 (8,1) 0 3 (1,7) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté 
Únava 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)
Pyrexie 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) Časté
Astenie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)
Vyšetření
Velmi časté
Zvýšení 䅓吀  40 ⠀11,6⤀ 11 ⠀3,2⤀ 13 ⠀7,6⤀ 4 ⠀2,3⤀ 
Časté
Zvýšení ALT  30 ⠀8,7⤀ 7 ⠀2,0⤀ 10 ⠀5,8⤀ 1 (0,6) 
ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; N/n = počet pacientů
a Preferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů.
e Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst,
zánět sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní
vyrážka, papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u (84,1 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena
neutropenie stupně 3 a u 40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni s
fulvestrantem + placebem (n = 172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně.
V rameni s fulvestrantem a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4.

U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody
jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl
16 dní. Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci
s palbociklibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Stránka 8 z
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování, je na
místě symptomatická léčba předávkování. Studie na zvířatech předpokládají, že kromě účinků přímo
nebo nepřímo závislých na antiestrogenním účinku nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány
žádné jiné účinky (viz bod 5.3).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny
ATC kód: L02BA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s
estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj.
estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s „down regulací“ proteinu
estrogenového receptoru. Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu
prokázaly, že fulvestrant významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání
s placebem. Docházelo také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního
agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a
proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem
prsu v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu
Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly na adjuvantní
endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pro pokročilou nemoc, byla
provedena klinická studie fáze 3. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo
progredovaly na léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo
progredovaly na léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a
bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým
parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt
objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky
účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové
sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM
Proměnná Druh
odhadu;
Srovnání
léčby
fulvestrant 
㔰　 mg
(N=362)
fulvestrant 
(特)　 mg
(N=374)
Srovnání mezi skupinami 
 (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)
Hazard ratio 95% CI  瀀ⴀ hodnota 
value 
Stránka 9 z
PFS K-M medián
V měsících;
hazard ratio 
     
Všechny
pacientky 
 㘀,㔀 㔀,㔀 　,㠰 　,㘸㬀　,㤴 　,〰㘀 
†ⴀ䄀䔠podskupina ⠀渀㴀㐲㌩ 㠀,㘀 㔀,㠀 　,㜶 　,㘲㬀 　,㤴 　,〱㌀ 
†ⴀAI podskupina ⠀渀㴀㌱㌩a 㔀,㐀 㐀,㄀ 　,㠵 　,㘷㬀 ㄀,十 　,ᄅ㔀 
OSb K-M medián
V měsících;
hazard ratio 

Všechny
pacientky 
 (財),4 (有),3 　,81 　,㘹; 　,㤶 　,016挀 
†ⴀAE 灯摳歵灩渀愀 (n=423) 30,㘀 23,㤀 　,79 　,63; 　,㤹 　,038挀 
†ⴀ䅉 灯摳歵灩渀愀 (n=313)愀 24,1 (日),8 　,86 　,67; 1,11 　,241挀 
Proměnná Druh odhadu; 
Srovnání léčby
Fulvestrant
500 mg
(N=362)
Fulvestrant
250 mg
(N=374)
Srovnání mezi 猀歵灩湡洀椀  
⠀昀畬癥猀琀爀愀湴 㔰　 洀术昀畬癥猀琀爀愀湴 (特)　 洀朩 
Absolutní rozdíl
瘠 ─ 
95% CI  
ORR搀 ┠瀀慣椀敮琀敫⁳ 
OR;
Absolutní rozdíl
瘠 ─ 

Všechny
pacientky 
 13,8 14,㘀 ⴀ　,8 ⴀ㔀,8; 㘀,3 
-AE 灯摳歵灩渀愀 (n=296) 18,1 19,1 ⴀ1,　 ⴀ8,(ᄀ); 㤀,3 
-AI podskupina (n=205)愀 7,3 8,3 ⴀ1,　 ⴀ㔀,㔀; 㤀,8 
CBR攀 ─⁰慣椀敮琀敫⁳ 
CB;
Absolutní rozdíl
瘠─ 

Všechny
pacientky 
 45,㘀 39,㘀 㘀,　 ⴀ1,1; 13,3 
-AE 灯摳歵灩渀愀 (n=423) 㔲,4 45,1 7,3 ⴀ(ᄀ),(ᄀ); 16,㘀 
-AI podskupina (n=313)愀 36,(ᄀ) 32,3 3,㤀 ⴀ㘀,1; 15⸀(ᄀ) 

a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě
antiestrogeny. Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového
přežití při 50% úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj.
ty s měřitelnou nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a
261 pacientek ve skupině fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu
> 24 týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval
spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie fáze
s fulvestrantem 500 mg vs. anastrozol 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo
metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny
hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly
buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.

Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující),
předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.
Stránka 10 z

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené
zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový
sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi
(ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,%) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na
začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie
pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,592 (% CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině
pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s
fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny
v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace “Intent-To-
Treat”)-studie FALCON

fulvestrant
500 mg
(N=230)
DQDVWUR]RO
mg
(N=232)
3
HåLWtEH]SURJUHVH
3RþHWXGiORVWt3)6 (%) 143 (622%) 166 (716%)
3)6 SRP
U UL]LN  &, D
KRGQRWDS
HR 0,797 (0,637 – 0,999)
p = 0,PFS medián [měsíce (95% CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)
Počet událostí* 67 (29,1%) 75 (32,3%)
OS poměr rizik (95% CI) a HR 0,875 (0,629 – 1,217)
hodnota p p = 0,ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%)
ORR poměr rizik (95% CI) a OR 1,074 (0,716 – 1,614)
hodnota p p = 0,Medián trvání odpovědi(měsíce) 20,0 13,CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%)
CBR poměr rizik (95% CI) a OR 1,253 (0,815 – 1,932)
hodnota p p = 0,*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím,
populace „Intent-To-Treat“) – studie FALCON
Stránka 11 z


Doba od randomizace (měsíce)


Počet ohrožených pacientek
FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0

Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen
s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní
endokrinní léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm
procent (77 %) populace ve studii mělo estrogen pozitivní receptor karcinomu prsu. V těchto studiích
byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s podáváním mg anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně
účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití.
Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů studie žádné statisticky
významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná
analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti
85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že hazard ratio
přípravku fulvestrant 250 mg vs anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10).
Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na anastrozol.
Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u pacientek
léčených anastrozolem. Hazard ratio přípravku fulvestrant 250 mg vs anastrozol pro dobu přežití byl
1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebo
u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k
provedení resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu
na stav menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo)
adjuvantním nebo metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od
dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u
pokročilého onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklibem
nebo do ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikováno podle dokumentované citlivosti na
Treatment ——— Fulvestrant 500 mg (N=230)--------------- Anastrozole 1 mg (N=232)
Stránka 12 z
předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a
podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH
goserelin. Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním postižením, které byly
v krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními
nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangiitidou a více než s
50% postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo
dříve. Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik
v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bělošek, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly
postmenopauzální. Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly
dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro
základní diagnózu. Více než polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS, 0,60 % mělo viscerální
metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST
1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD)
bolesti, jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení
PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce
5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu
po progresi onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v
tabulce 5. Příslušné Kaplan-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, respektive 3.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent To
Treat”)

Aktualizovaná analýza 
(podle údajů z 23. října 2015) 
fulvestrant a palbociclib 
⠀一㴀㌴㜩 
fulvestrant a placebo 
⠀一㴀ᄃ㐩 
Přežití bez progrese 
Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Poměr rizik (95% CI)
a hodnota p
0,497 (0,398; 0,620), p <0,Sekundární cílové parametry⨀ 
OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)
Stránka 13 z










Počet pacientek v riziku Čas (měsíc)
OR (měřitelná nemoc) [%
(95% CI)]
33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)
DOR (měřitelná nemoc)
[měsíce (95% CI)]
9,2 (7.2; 10,4) 7,4 (3,9; NE)
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Závěrečné údaje celkového přežití (OS)
(podle údajů z 13. dubna 2018)
Počet událostí ( %) 201 (57,9) 109 (62,6)
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28 (23,6; 34,6)
Poměr rizik (95% CI)
a hodnota p†
0,814 (0,644; 1,029)
p=0,0429†*
*
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; N = počet pacientů; OR = objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST 1.1.
* Není statisticky významné.
† Jednostranná hodnota p z log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na předchozí
endokrinní terapii podle randomizace.

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace
”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle údajů z 23.října 2015)




PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1 PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.


Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po
menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI:
0,38; 0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl
pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59 [95%
CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo > 3 linie
(HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.


palbociklib+fulvestrant

Stránka 14 z
Obrázek 3. Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace „Intent To Treat“) - studie
PALOMA3 (podle údajů ze dne 13. dubna 2018)



FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.
Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo
bez viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studii
PALOMA3 (populace ”Intent To Treat”)

Viscer氀滭 onemocnění 一eviscer氀滭 onemocnění 
fulvestrant a
palbociclib 
⠀一㴀(日)㘩 
fulvestrant a
placebo 
⠀一㴀㄰㔩 
fulvestrant a
palbociclib
(N=141)
fulvestrant a
placebo
(N=69)
OR [% (95% CI)] 35,(28,5; 41,9)
13,(7,5; 21,4)
13,(8,3; 20,2)
14,(7,2; 25,0)
TTR*, Medi渠
嬀měsíce (rozmezí)]
3,(3,5; 16,7)
5,(3,5; 16,7)
3,(1,9; 13,7)
3,(3,4; 3,7)

*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi
nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-CEvropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC
QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v
rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další návštěvě.

Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k
fulvestrantu vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení
symptomů bolesti ve srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,[95% CI: 0,49; 0,85], p < 0,001).
Účinky na endometrium v menopauze
Pravděpodobnost celkového přežití
(%)

6 12 18 24 30 36 42 48 54 Čas (měsíc)
100 palbociklib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
347 321 286 247 209 165 148 126 17 PAL+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7 PCB+FUL
Počet pacientek v riziku
Stránka 15 z
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních
žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po přechodu, léčených 20 μg
ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně
snížené stimulaci endometria v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle
ultrazvukového měření tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem
500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro absenci
agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných
pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno
ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až
16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem mg nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace

Fulvestrant Accord není indikován k použití u dětí.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
fulvestrantem u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u dětí
viz bod 4.2).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve
věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune Albright Syndromem (MAS).
Pediatrické pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční
studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního
krvácení a snížení rychlosti stárnutí kostí. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí
v této studii byly konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly
zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává
a maximálních koncentrací v plazmě (Cmax)je dosaženo přibližně po přibližně 5 dnech. Po podání
fulvestrantu 500 mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné
koncentraci první měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %]
ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v
relativně úzkém rozmezí s přibližně až 3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací.
Po intramuskulárním podání je expozice v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.

Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu
(Vdss) přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární. Fulvestrant je ve
velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce velmi nízké
denzity (VLDL), nízké denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny interakční studie
kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding
globulin, SHBG) nebyla stanovena.

Biotransformace
Stránka 16 z
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných
biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity
(zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových
modelech buď méně účinné nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech
z lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí
pouze CYP3A4 cytochromu P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají
cytochromu P450. Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.

Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se
vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá
vysoký hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po intramuskulární aplikaci se řídí
rychlostí absorpce a odhaduje se na 50 dnů.


Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze III, nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné
rozdíly ve farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost
(40-127 kg) nebo rasu.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu
farmakokinetiku fulvestrantu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída A a B). Byla použita
vysoká intramuskulární dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater
bylo 2,5krát vyšší než u zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání
fulvestrantu bude dobře tolerováno. Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída
C) nebyly hodnoceny.

Pediatrická populace

V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCune
Albright Syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1). Pacientky
byly ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc.
Geometrický průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin, ss) a AUCss
byly 4,2 (0,9) ng/ml, resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá se, že
minimální ustálené koncentrace fulvestrantu u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Injekční roztok fulvestrantu i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích
s opakovanými dávkami dobře snášeny. Lokální reakce včetně myozitidy a granulomu v místě injekce
byly připsány vehikulu, avšak závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se
srovnávací skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými
intramuskulárními dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu
odpovědná za většinu pozorovaných účinků, a to především na ženský reprodukční systém, ale také na
další orgány, citlivé na hormony u obou pohlaví. U některých psů byl po chronickém podávání (měsíců) pozorován zánět arterií zahrnující více různých tkání.

Stránka 17 z
Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární
systém (mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho
psa [intravenózní podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek
(Cmax > 15krát) a je pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u lidí při
podávání klinických dávek.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a vývoj embrya nebo plodu odpovídaly při dávkách podobných
dávkám klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles
plodnosti samic a přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury.
Králičí samice po podání fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty
a poimplantační ztráta plodů. U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun
pánevního pletence a 27 presakrálních obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený
výskyt benigních granulózních buněčných nádorů vaječníků u potkaních samic při vysokých dávkách
10 mg na potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve
dvouleté studii onkogenity (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných
stromálních tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro
úroveň nulového účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních
potkanů přibližně 1,5krát vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a u
myší přibližně 0,8krát vyšší než očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá
farmakologicky navozeným endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů
vyvolaných antiestrogeny u zvířat s cyklickými změnami. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky
považovány za relevantní k použití fulvestrantu u žen po přechodu s pokročilým karcinomem prsu.

Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA)
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit
negativními účinky vodní prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ethanol 96%
Benzylalkohol
Benzyl-benzoát
Čištěný ricinový olej

6.2 Inkompatibility
Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny žádné studie kompatibility, nesmí se přípravek mísit s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte a převážejte v chladu (při 2 °C - 8 °C).

Teplotní výkyvy mimo rozmezí 2 °C - 8 °C by měly být omezeny. To zahrnuje vyloučení uchovávání
při teplotách vyšších než 30 °C a nepřekračující 28denní období při průměrné teplotě uchovávání

přípravku do 25 °C (ale vyšší než 2 °C - 8 °C). Po teplotních výkyvech by měl být přípravek ihned
vrácen do režimu uchovávání za doporučených podmínek (uchovávejte a převážejte v chladu
Stránka 18 z
2 °C - 8 °C).
Teplotní výkyvy mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28denní období nesmí být překročeno
v průběhu celé 2leté doby použitelnosti přípravku Fulvestrant Accord (viz bod 6.3).
Vystavení přípravku teplotám nižším než 2 °C nemá za následek poškození přípravku za předpokladu,
že nebyl uchováván při teplotách nižších než -20 °C.

Uchovávejte předplněnou stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Předplněná injekční stříkačka se skládá z:
Jedna předplněná injekční stříkačka z čirého skla (třída I) s Luerovým konektorem a víčkem, uzavřená
zátkou a pístem, obsahující 250 mg fulvestrantu v 5 ml roztoku.
Přiložena je také bezpečnostní jehla (BD SafetyGlide) pro připojení k válci injekční stříkačky.
Přípravek Fulvestrant Accord je dodáván v balení po dvou předplněných stříkačkách na jedno použití.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Instrukce pro použití
Upozornění – bezpečnostní jehlu (BD SafetyGlide chráněná hypodermická jehla) před použitím
neautoklávujte. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a podání stále za jehlou.

Bezpečnostní jehla (BD Safety Glide) je dodána ke stříkačce.

POZNÁMKA: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, je třeba opatrnosti při aplikaci
přípravku Fulvestrant Accord v dorsogluteální oblasti (viz bod 4.4).

Pro každou ze dvou injekčních stříkaček:

• Opatrně vyjměte skleněný válec injekční stříkačky z blistru a
zkontrolujte, zda není poškozen.
• Otočte plastovým krytem injekční stříkačky Luer-Lock, abyste odstranili kryt s připojeným
pryžovým víčkem (viz obrázek 1).



Obrázek


• Sejměte vnější obal bezpečnostní jehly (BD SafetyGlide). Připojte bezpečnostní jehlu k Luer-
Lock koncovce (viz obrázek 2).

Obrázek


• Otáčením upevněte jehlu na Luer-Lock koncovku. Otáčejte tak dlouho až pevně dosedne.
• Vytáhněte kryt jehly směrem dopředu, aby nedošlo k poškození jehly.
Stránka 19 z
• Přeneste předplněnou injekční stříkačku na místo aplikace.
• Odstraňte kryt jehly.
• Parenterální roztoky musí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice a
zda nedošlo ke změně barvy.
• Vytlačte přebytečný vzduch z injekční stříkačky.


Obrázek
• Podávejte jako pomalou intramuskulární injekci (1-2 minuty/injekci) do hýžďového svalu
(musculus gluteus). Pro komfort uživatele orientujte úkos jehly směrem k rameni páčky (viz
obrázek 3).


Obrázek

• Po aplikaci jedním prstem ihned klepněte na rameno páčky, aby se aktivoval ochranný
mechanismus (viz obrázek 4).

UPOZORNĚNÍ: Vždy aktivujte směrem od sebe a jiných lidí. Zaslechnete kliknutí. Vizuálně se
přesvědčte, že hrot jehly je zcela zakryt.

Likvidace
Předplněné stříkačky jsou určeny pouze na jedno použití.

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Jakýkoli nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o.
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

34/241/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 2.