EZETROL -

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ezetrol 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 55 mg monohydrátu laktózy.

Přípravek Ezetrol obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Tablety bílé až téměř bílé barvy, ve tvaru tobolek, o tloušťce přibližně 2,60 mm, s vyraženou číslicí
„414“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie
Přípravek Ezetrol podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je indikován jako
přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární)
hypercholesterolemií, u kterých není dostatečná odpověď na léčbu při podávání statinu samotného.

Přípravek Ezetrol v monoterapii je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární
(heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých není podávání statinu
považováno za vhodné nebo není tolerováno.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Ezetrol je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), a to
je-li přidán k už probíhající léčbě statinem, nebo je-li jeho užívání zahájeno zároveň se statinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Ezetrol podávaný spolu se statinem je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů
s HoFH. Pacienti mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL).

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)
Přípravek Ezetrol je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s homozygotní familiární
sitosterolemií.


Stránka 2 z

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pacient musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a musí v této dietě během léčby
přípravkem Ezetrol pokračovat.

Přípravek se podává perorálně. Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Ezetrol 10 mg denně.
Přípravek Ezetrol lze podávat v kteroukoli denní dobu, spolu s jídlem nebo bez něj.

Pokud je přípravek Ezetrol přidán ke statinu, mělo by se pokračovat v podávání buď indikované
obvyklé počáteční dávky konkrétního statinu, nebo již stanovené vyšší dávky statinu. V tomto případě
by měl být brán ohled na pokyny pro dávkování konkrétního statinu.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Přípravek Ezetrol 10 mg se může podávat zároveň se statinem pro postupné snížení rizika
kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze, přínos této kombinace byl prokázán.

Podávání spolu se sekvestranty žlučových kyselin
Přípravek Ezetrol by měl být podáván buď  2 hodiny před nebo  4 hodiny po podání sekvestrantů
žlučových kyselin.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.

Děti a dospívající ≥ 6 let: Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku 6 až 17 let nebyla dosud
stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pokud se přípravek Ezetrol podává se statinem, je nutno se obeznámit s pokyny o dávkování daného
statinu u dětí.

Děti < 6 let: Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku < 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5–6) není nutno dávku nijak upravovat.
Léčba přípravkem Ezetrol se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (Child-Pugh skóre 7–9)
nebo závažnou (skóre > 9 podle Child-Pugh) jaterní dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pokud se přípravek Ezetrol podává spolu se statinem, řiďte se prosím souhrnem údajů o přípravku
(SPC) příslušného léčivého přípravku.

Terapie přípravkem Ezetrol v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení.

Podávání přípravku Ezetrol spolu se statinem je kontraindikováno u pacientů s aktivním jaterním
onemocněním nebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz.

Stránka 3 z

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se přípravek Ezetrol podává spolu se statinem, řiďte se prosím souhrnem údajů o přípravku
(SPC) příslušného léčivého přípravku.

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích společného podávání přípravku Ezetrol se statinem bylo opakovaně
pozorováno zvýšení transamináz (≥ 3krát horní hranice normálu [upper limit of normal, ULN]). Pokud
se přípravek Ezetrol podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy
a řídit se doporučeními pro daný statin (viz bod 4.8).

Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)
bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg denně
(n = 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla
incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a
2,3 % u simvastatinu (viz bod 4.8).

V kontrolované klinické studii, kde bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin
randomizováno do skupiny léčené přípravkem Ezetrol 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce
20 mg denně (n = 4 650) nebo do skupiny léčené placebem (n = 4 620) (medián doby sledování
4,9 roku), byla incidence následných zvýšení transamináz (> 3 X ULN) 0,7 % u přípravku Ezetrol
v kombinaci se simvastatinem a 0,6 % u placeba (viz bod 4.8).

Kosterní sval
Po uvedení přípravku Ezetrol na trh byly popsány případy myopatie a rabdomyolýzy. Většina
pacientů, u nichž došlo k rozvoji rabdomyolýzy, užívala spolu s přípravkem Ezetrol i statin. Nicméně
velmi vzácně byla rabdomyolýza popisována i při monoterapii přípravkem Ezetrol a také velmi vzácně
byla popisována i po přidání přípravku Ezetrol k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se
zvýšeným rizikem rabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových
příznaků nebo je diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK)
> 10násobek horní hranice normálu (ULN), je nutno přípravek Ezetrol, všechny statiny a veškeré tyto
jiné léky, které pacient současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba
přípravkem Ezetrol, je nutno upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby urychleně informovali
lékaře o případné nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).

Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem
10 mg/40 mg denně (n = 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu
sledování 6,0 roku byla incidence myopatie u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů
se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo
bolest s hladinou sérové kreatinkinázy (CK) ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a
zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů
s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN
s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození (viz bod 4.8).

V klinické studii, kde bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno
do skupiny léčené přípravkem Ezetrol 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně
(n = 4 650) nebo do skupiny léčené placebem (n = 4 620) (medián doby sledování 4,9 roku), byla
incidence myopatie/rabdomyolýzy 0,2 % u přípravku Ezetrol v kombinaci se simvastatinem a 0,1 % u
placeba (viz bod 4.8).


Stránka 4 z
Porucha funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo
závažnou poruchou funkce jater se přípravek Ezetrol u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost přípravku Ezetrol u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií byla vyhodnocována ve 12týdenní placebem kontrolované klinické
studii. Účinky ezetimibu při době léčby delší než 12 týdnů nebyly u této věkové skupiny studovány
(viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Ezetrol nebyl studován u pacientů mladších než 6 let věku (viz body 4.2 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost přípravku Ezetrol podávaného se simvastatinem pacientům ve věku 10 až 17 let
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii
u dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly alespoň jeden rok
po první menstruaci.

V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný
detekovatelný vliv na růst nebo pohlavní vyzrávání, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu
u dívek. Účinky ezetimibu na růst a pohlavní vyzrávání při trvání léčby > 33 týdnů však nebyly
studovány (viz body 4.2. a 4.8).

Bezpečnost a účinnost přípravku Ezetrol podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg
denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny.

Bezpečnost a účinnost přípravku Ezetrol podávaného společně se simvastatinem nebyla studována
u pediatrických pacientů mladších než 10 let věku (viz body 4.2 a 4.8).

Dlouhodobá účinnost léčby přípravkem Ezetrol u pacientů mladších 17 let ohledně snižování
morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost přípravku Ezetrol podávaného spolu s fibráty nebyly stanoveny.

Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím přípravek Ezetrol a fenofibrát indikují
vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Cyklosporiny
Pokud jsou užívány cyklosporiny, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání přípravku Ezetrol.
U pacientů užívajících přípravek Ezetrol a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu
(viz bod 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se přípravek Ezetrol přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu,
je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (International
Normalized Ratio, INR) (viz bod 4.5).

Pomocná látka
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Ezetrol obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.



Stránka 5 z

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce
mezi ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6,
2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv
na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol
a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin podávaný současně
s ezetimibem neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Antacida
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost
ezetimibu nemělo žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového
ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu
nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako důsledek přidání
přípravku Ezetrol ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Fibráty
U pacientů dostávajících fenofibrát a přípravek Ezetrol si lékaři musí být vědomi možného rizika
cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).

Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím přípravek Ezetrol a fenofibrát indikují
vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu
(přibližně 1,5krát a 1,7krát v uvedeném pořadí).

Současné podávání přípravku Ezetrol s jinými fibráty nebylo studováno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči vedoucí k cholelitiáze. Ve studiích
prováděných na zvířatech ezetimib někdy zvýšil hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči
(viz bod 5.3), ne však u všech druhů. Litogenní riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu
nelze vyloučit.

Statiny
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce.

Cyklosporin
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu  50 ml/min, kteří byli
na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky přípravku Ezetrol
ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3–7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání
se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17).
V odlišné studii, vedené u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou poruchou funkce ledvin, který
dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému
ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně.
Ve studii se zkříženým uspořádáním (crossover) ve dvou obdobích, která se provedla s 12 zdravými
jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním
cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod
křivkou (AUC) (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg
dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu

Stránka 6 z
na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při přidání
přípravku Ezetrol k terapii cyklosporinem je třeba dbát opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu musí být
sledovány u pacientů užívajících přípravek Ezetrol a cyklosporin (viz bod 4.4).

Antikoagulancia
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný statisticky významný vliv
na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii s 12 zdravými muži. Po uvedení
přípravku Ezetrol na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách mezinárodního
normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících přípravek Ezetrol přidaný k warfarinu nebo
fluindionu. Pokud je přípravek Ezetrol přidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo
fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Ezetrol podávaný spolu se statinem je kontraindikován během těhotenství a kojení
(viz bod 4.3), prosím, seznamte se s SPC konkrétního statinu.

Těhotenství
Přípravek Ezetrol by měl být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné. Ohledně
použití přípravku Ezetrol během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty
zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých
škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení
Přípravek Ezetrol nesmí být užíván během kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib
vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.

Fertilita
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib
neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte
vozidla nebo ovládáte stroje, měli byste brát v úvahu, že byla hlášena závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl přípravek Ezetrol v dávce 10 mg denně podáván
samostatně 2 396 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků
byla u přípravku Ezetrol podobná jako u placeba. Podobně častost vysazení pro nežádoucí účinky
přípravku Ezetrol a placeba byla srovnatelná.


Stránka 7 z
Přípravek Ezetrol podávaný samostatně nebo společně se statinem:

U pacientů užívajících přípravek Ezetrol samostatně (n = 2 396) byly popsány následující nežádoucí
účinky s častějším výskytem než u placeba (n = 1 159), nebo u pacientů užívajících přípravek Ezetrol
současně se statinem (n = 11 308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem
než u statinu podávaného samostatně (n = 9 361). Nežádoucí účinky při použití po uvedení na trh byly
odvozeny z hlášení týkajících se přípravku Ezetrol podávaného v monoterapii nebo se statinem.
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích přípravku Ezetrol (v monoterapii nebo při
společném podávání se statinem) anebo nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení přípravku
Ezetrol na trh, samostatně nebo společně se statinem, jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou
klasifikovány podle MedDRA tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.

Frekvence výskytu byly definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1 000 až <1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo přecitlivělost; včetně vyrážky; kopřivky; anafylaxe
a angioedému
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
Není známo deprese
Poruchy nervového systému
Časté bolest hlavy
Méně časté parestezie
Není známo závrať
Cévní poruchy
Méně časté návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté kašel
Není známo dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Časté bolest břicha; průjem; flatulence
Méně časté dyspepsie; gastroezofageální refluxní nemoc; nauzea;
sucho v ústech; gastritida
Není známo pankreatitida; zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
Není známo erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté artralgie; svalové spasmy; bolest krku; bolest zad;
svalová slabost; bolest končetin
Není známo myopatie/rabdomyolýza (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté únava
Méně časté bolest na hrudi; bolest; astenie; periferní edém
Vyšetření
Časté zvýšení ALT a/nebo AST
Méně časté zvýšení krevní CPK; zvýšení gamma-

Stránka 8 z
Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
glutamyltransferázy; abnormální hodnoty testu
jaterních funkcí

Přípravek Ezetrol podávaný společně s fenofibrátem
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté)

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidemií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených přípravkem Ezetrol a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby
a 230 pacientů léčených přípravkem Ezetrol a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali
přípravek Ezetrol samostatně prvních 12 týdnů) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena
ke srovnání léčebných skupin z hlediska málo často se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky
významných zvýšení (> 3x ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci na
expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9-8,8) a při podávání přípravku Ezetrol spolu
s fenofibrátem 2,7 % (1,2-5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii
fenofibrátem 0,6 % (0,0-3,1) a při podávání přípravku Ezetrol spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6-4,0)
(viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (ve věku 6 až 17 let)

Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN,
několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 %
ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly hlášeny
žádné případy myopatie.

V samostatné studii zahrnující dospívající (ve věku 10 až 17 let) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n = 248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorována zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě)
v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK
(≥ 10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin
10/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a
10,1 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů
s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN
nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních.
Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů
se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost
nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek
a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo
≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz
(≥ 3 X ULN) byla 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu (viz bod 4.4). Nežádoucí
účinky související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a
u 3,5 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou
skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie
diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených
simvastatinem.

Stránka 9 z

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než
000 pacientů léčených fixní dávkou přípravku Ezetrol 10 mg se simvastatinem 20 mg denně
(n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku
bezpečnostní profily srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky
a ukončení léčby kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích
účinků byly srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených přípravkem Ezetrol se simvastatinem, 9,8 %
u pacientů léčených placebem). Incidence myopatie/rabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených
přípravkem Ezetrol se simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení
transamináz (> 3 × ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených přípravkem Ezetrol se simvastatinem
v porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky
významná zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u
přípravku Ezetrol se simvastatinem, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací
žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty:
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN, opakovaně) podobná u přípravku Ezetrol
(0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
přípravkem Ezetrol spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení
byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo
při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK  10x ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného přípravku Ezetrol vs. 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %)
pacientů při podávání přípravku Ezetrol v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů
při podávání samotného statinu. Při užívání přípravku Ezetrol nedošlo ke zvýšenému výskytu
myopatie ani rabdomyolýzy ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie
(placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až
14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově
dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu
potkanům a myším a 3 000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.

Bylo hlášeno několik případů předávkování přípravkem Ezetrol; většina nebyla spojena s nežádoucími
příhodami. Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout
symptomatická a podpůrná opatření.



Stránka 10 z
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující hladinu lipidů, ATC kód: C10A X
Mechanismus účinku
Přípravek Ezetrol patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální
absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Přípravek Ezetrol je účinný po perorálním
podání a má mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících
hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny
fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick
C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede
ke snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech
a dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu.
Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval přípravek Ezetrol
intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně
s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Užívání přípravku Ezetrol zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod
u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích přípravek Ezetrol podávaný jako monoterapie nebo spolu se
statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu
(LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou
lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu
pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program – NCEP) – (2,4,1 mmol/l, 100–160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které
dostávaly buď přípravek Ezetrol 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C
(přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním
přípravku Ezetrol svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty
randomizovanými do skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina
s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % a 4 % přípravek Ezetrol
versus placebo). Navíc přípravek Ezetrol, přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje
hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Přípravek
Ezetrol nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu
o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích
s 1 719 pacienty s primární hypercholesterolemií, přípravek Ezetrol v dávce 10 mg značně snížil,
ve srovnání s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG

Stránka 11 z
(8 %), a zvýšil HDL-C (3 %). Navíc nemá přípravek Ezetrol žádný vliv na plazmatické koncentrace
v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní
látky snižující lipidy, nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno
720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupiny léčené po dobu 2 let
ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n = 357) nebo
simvastatinem v dávce 80 mg (n = 363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací
ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy−medie (intima−media thickness − IMT) karotidy v porovnání
s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbiditu a
mortalitu stále není prokázán.

Primární cílový ukazatel, změna průměrné hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se mezi
oběma léčenými skupinami významně nelišil (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku
v B−modu. U ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg nebo
u samotného simvastatinu v dávce 80 mg se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvětšila
o 0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (výchozí průměrná hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive
0,69 mm).

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL−C, celkový
cholesterol, Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální vzestup
HDL-C byl v obou léčených skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce
10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním
profilem.

Pediatrická populace

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek)
ve věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (HeFH, Heterozygous familial hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami
LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem Ezetrol 10 mg,
nebo placebem po dobu 12 týdnů.

Ve 12. týdnu Ezetrol v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21% vs. 0%),
LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) a non-HDL-C (-26% vs. 0%). Výsledky obou
léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6% vs. +8%, a +2% vs. +1%, v uvedeném pořadí).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l,
randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem Ezetrol 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10,
20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu
týdnů, do skupiny léčené kombinací přípravku Ezetrol a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené
40 mg simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání
přípravkem Ezetrol a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.

V 6. týdnu přípravek Ezetrol v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání
se simvastatinem (všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % vs. 26 %),
LDL-C (49 % vs. 34 %), Apo-B (39 % vs. 27 %) a non-HDL-C (47 % vs. 33 %). Výsledky byly
ohledně TG a HDL-C (-17 % vs. -12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné.
Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů
léčených kombinací přípravku Ezetrol a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP
(< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu
(25 %). V 53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů
zachovány.

Účinnost a bezpečnost přípravku Ezetrol podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg
denně nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost

Stránka 12 z
přípravku Ezetrol podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů
ve věku < 10 let studována. Dlouhodobá účinnost léčby přípravkem Ezetrol u pacientů mladších 17 let
ohledně snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo
≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli
v poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo
simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a
2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l
(53,2 mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině
se samotným simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě
v rámci studie.

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným
k simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární
cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 z 9 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle
KM metody 34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 2) Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos poskytuje
také kombinace s jinými statiny účinnými ve snižování rizika kardiovaskulárních příhod. Celková
úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině
s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.


Stránka 13 z
Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody



Tabulka Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných
v IMPROVE-IT
Výsledek
Ezetimib/simvastatin
10/40 mga
(n = 9 067)
Simvastatin
40 mgb
(n = 9 077)
Poměr rizika
(95% CI)
p-
hodnota
n K-M %c n K-M %
c

Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké
koronární příhody a nefatální cévní
mozková příhoda)
572 32,72 % 2 742 34,67 % 0,936 (0,887; 0,988) 0,Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS, nefatální infarkt
myokardu, urgentní koronární
revaskularizace po 30 dnech
322 17,52 % 1 448 18,88 % 0,912 (0,847; 0,983) 0,Velká koronární příhoda, nefatální cévní
mozková příhoda, úmrtí (z jakékoli
příčiny)
089 38,65 % 3 246 40,25 % 0,948 (0,903; 0,996) 0,Úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
nefatální infarkt myokardu, nestabilní
angina pectoris vyžadující hospitalizaci,
jakákoli revaskularizace, nefatální cévní
mozková příhoda
716 34,49 % 2 869 36,20 % 0,945 (0,897; 0,996) 0,
Stránka 14 z
Výsledek
Ezetimib/simvastatin
10/40 mga
(n = 9 067)
Simvastatin
40 mgb
(n = 9 077)
Poměr rizika
(95% CI)
p-
hodnota
n K-M %c n K-M %
c

Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt dané příhody
v jakékoli chvíli)
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin 537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887; 1,127) 0,Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt myokardu 945 12,77 % 1 083 14,41 % 0,871 (0,798; 0,950) 0,nestabilní angina pectoris vyžadující
hospitalizaci 156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846; 1,326) 0,koronární revaskularizace po 30 dnech 1 690 21,84 % 1 793 23,36 % 0,947 (0,886; 1,012) 0,Nefatální cévní mozková příhoda 245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678; 0,949) 0,Infarkt myokardu (fatální i nefatální) 977 13,13 % 1 118 14,82 % 0,872 (0,800; 0,950) 0,Cévní mozková příhoda (fatální i
nefatální) 296 4,16 % 345 4,77 % 0,857 (0,734; 1,001) 0,nehemoragická cévní mozková
příhodad 242 3,48 % 305 4,23 % 0,793 (0,670; 0,939) 0,hemoragická cévní mozková příhoda 59 0,77 % 43 0,59 % 1,377 (0,930; 2,040) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny 1 215 15,36 % 1 231 15,28 % 0,989 (0,914; 1,070) 0,a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené přípravkem Ezetrol
10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny
léčené placebem 4 620 pacientů, přičemž medián doby sledování pacientů byl 4,9 let. Střední hodnota
věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž u těch
pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace
(eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední
hodnota LDL−C při zařazení byla 108 mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce, a to i u
pacientů, kteří již nepodstupovali hodnocenou léčbu, ke snížení LDL−C o 26 % u simvastatinu 20 mg
samotného a o 38 % u přípravku Ezetrol 10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention−to−treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů,
kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené přípravkem Ezetrol se simvastatinem (n = 4 193)
nebo placebem (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované
u celé kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené přípravkem
Ezetrol se simvastatinem (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto
složeného kritéria.

Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že přípravek Ezetrol se simvastatinem významně
snižoval riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem

Stránka 15 z
vs. 639 ve skupině léčené přípravkem Ezetrol a simvastatinem) s relativním snížením rizika
16 % (p = 0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu
na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.

Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 3.
Přípravek Ezetrol v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a
jakékoli revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících přípravek
Ezetrol v kombinaci se simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa


Výsledek
Ezetrol 10 mg
kombinovaný se
simvastatinem
20 mg
(n = 4650)
Placebo
(n = 4620)
Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Velké cévní příhody 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77-0,94) 0,Nefatální infarkt
myokardu
134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,Srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,Jakákoli cévní mozková
příhoda
171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,Nehemoragická cévní
mozková příhoda
131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,Hemoragická cévní
mozková příhoda
45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,Jakákoli revaskularizace 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,Velké aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,aAnalýza podle léčebného záměru (Intention−-to−treat analysis) u všech pacientů studie SHARP randomizovaných do skupiny léčené
přípravkem Ezetrol v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď na začátku studie, nebo po 1 roce
bVelké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt, nehemoragickou cévní
mozkovou příhodu nebo jakoukoli revaskularizaci
Celkové snížení LDL cholesterolu dosažené podáním přípravku Ezetrol kombinovaného se
simvastatinem bylo nižší u pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientů, kteří
byli při vstupu do studie na dialýze, než u ostatních pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto
dvou skupin bylo potlačeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou
aferézou LDL nebo bez ní. Přípravek Ezetrol, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo
se simvastatinem (40 nebo 80 mg) snížil, ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo
atorvastatinu v monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně LDL-C o 15 %.

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolaemie)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 8týdenní studii bylo 37 pacientů s homozygotní
sitosterolémií randomizováno do skupin, které dostávaly přípravek Ezetrol 10 mg (n = 30) nebo

Stránka 16 z
placebo (n = 7). Některým pacientům byly podávány další léky (např. statiny, pryskyřice). Přípravek
Ezetrol statisticky významně snížil hladiny dvou hlavních rostlinných sterolů, sitosterolu (o 21 %)
a kampesterolu (o 24 %) oproti výchozím hodnotám. Vliv snižování sitosterolu na morbiditu a
mortalitu v populaci není znám.

Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku,
která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou
Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s.
Do studie byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem
snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni
v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo ezetimibem v dávce 10 mg a simvastatinem v dávce
40 mg denně.

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular event − MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně
(aortic valve replacement − AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure − CHF)
v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronárního arteriálního bypassu, perkutánní
koronární intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris a nehemoragické cévní mozkové
příhody. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byla kombinace podskupin kategorií příhod
primárních cílových ukazatelů.

V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg významně nesnižovala
riziko MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59).
Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00;
95% interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo postiženo ischemickými
kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než
ve skupině léčené placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97;
p = 0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70,
p = 0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový
počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se
celkový počet pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině
s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS
nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu.
Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná
ve vodných médiích vhodných pro injekční podání.

Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální
biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se podal ve formě Ezetrol 10 mg tablety.
Přípravek Ezetrol lze podávat s jídlem nebo bez něj.


Stránka 17 z
Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě
(v uvedeném pořadí).

Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze)
byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 %
a 80-90 % celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib, tak
i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální
recyklací. Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně
93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu
10denního sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly
v plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Speciální populace

Pediatrická populace

Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥ 6 let věku) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických
a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených přípravkem Ezetrol jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak
upravovat.

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou
poruchou funkce jater (skóre 5–6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně
1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou poruchou
funkce jater (skóre 7–9 podle Child-Pugh) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou poruchou funkce
jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu
u pacientů se středně závažnou nebo závažnou (skóre > 9 podle Child-Pugh) poruchou funkce jater se
nedoporučuje těmto pacientům přípravek Ezetrol podávat (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n = 8; průměrná
hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání
se zdravými jedinci (n = 9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.

Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně
cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně 20 %) než u mužů.
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených přípravkem Ezetrol srovnatelné. Proto
není nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.


Stránka 18 z

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické
účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým
používáním přípravku Ezetrol nelze vyloučit.

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě
stejné jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly
výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje
farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích
k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám
několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC
pro statiny a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).

V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci
se statiny, žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní
u potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů
a králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární
bariérou. Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic
králíků byl pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený
počet kaudálních žeber). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulóza
Povidon (K29-32)
Natrium-lauryl-sulfát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 ºC.
Blistry: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Lahvičky: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


Stránka 19 z
6.5 Druh obalu a obsah balení

Jednodávkové odlepovací blistry (peelable blisters) z čirého polychlortrifluorethylenu/PVC,
zataveného do vinylem potaženého hliníku podloženého papírem a polyesterem v baleních po 7, 10,
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 nebo 300 tabletách.

Protlačovací blistry (push-through blisters) z čirého polychlortrifluorethylenu/PVC, zataveného
do vinylem potaženého hliníku v baleních po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 nebo
300 tabletách.

Jednodávkové protlačovací blistry z čirého polychlortrifluorethylenu/PVC, potaženého hliníkem
v baleních po 50, 100 nebo 300 tabletách.

HDPE lahvičky s polypropylenovým víčkem obsahující 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

N.V. Organon
Kloosterstraat 5349 AB Oss
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

31/267/03-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 7.