EZETIMIB TEVA -

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ezetimib Teva 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 35 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé, bikonvexní tablety ve tvaru tobolek, o rozměrech 8,2 mm x 4,1 mm, s vyraženým „10“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie
Přípravek Ezetimib Teva podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je indikován jako
přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární)
hypercholesterolemií, u kterých není dostatečná odpověď na léčbu při podávání statinu samotného.

Přípravek Ezetimib Teva v monoterapii je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární
(heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých není podávání statinu
považováno za vhodné nebo není tolerováno.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Ezetimib Teva je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), a to je-li přidán
k už probíhající léčbě statinem, nebo je-li jeho užívání zahájeno zároveň se statinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Ezetimib Teva podávaný spolu se statinem je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s
HoFH. Pacienti mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL).


Stránka 2 z

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Ezetimib Teva 10 mg denně. Přípravek Ezetimib Teva lze
podávat v kteroukoli denní dobu, spolu s jídlem nebo bez něj.

Pokud je přípravek Ezetimib Teva přidán ke statinu, mělo by se pokračovat v podávání buď indikované
obvyklé počáteční dávky konkrétního statinu, nebo již stanovené vyšší dávky statinu. V tomto případě by měl
být brán ohled na pokyny pro dávkování konkrétního statinu.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Přípravek Ezetimib Teva 10 mg se může podávat zároveň se statinem pro postupné snížení rizika
kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v
anamnéze, přínos této kombinace byl prokázán.

Podávání spolu se sekvestranty žlučových kyselin
Přípravek Ezetimib Teva by měl být podáván buď ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantů
žlučových kyselin.

Starší osoby
U starších osob není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.

Děti a dospívající ≥ 6 let: Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku 6 až 17 let nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Pokud se přípravek Ezetimib Teva podává se statinem, je nutno se obeznámit s pokyny o dávkování daného
statinu u dětí.

Děti < 6 let: Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku < 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5 – 6) není nutno dávku nijak upravovat. Léčba
přípravkem Ezetimib Teva se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (Child-Pugh skóre 7 – 9) nebo
závažnou (Child-Pugh skóre > 9) jaterní dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).


Způsob podání
Perorální podání.

Pacient musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a musí v této dietě během léčby přípravkem
Ezetimib Teva pokračovat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Stránka 3 z

Pokud se přípravek Ezetimib Teva podává spolu se statinem, řiďte se prosím souhrnem údajů o přípravku
(SPC) příslušného léčivého přípravku.

Terapie přípravkem Ezetimib Teva v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení.

Podávání přípravku Ezetimib Teva spolu se statinem je kontraindikováno u pacientů s aktivním jaterním
onemocněním nebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se přípravek Ezetimib Teva podává spolu se statinem, řiďte se prosím souhrnem údajů o přípravku
(SPC) příslušného léčivého přípravku.

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích společného podávání přípravku Ezetimib Teva se statinem bylo opakovaně
pozorováno zvýšení transamináz (≥ 3krát horní hranice normálu [upper limit of normal, ULN]). Pokud se
přípravek Ezetimib Teva podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a řídit
se doporučeními pro daný statin (viz bod 4.8).

Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) bylo
randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v
anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg denně (n = 9 067) nebo 40 mg
simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla incidence následných zvýšení hladin
transamináz (≥ 3x ULN) 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu (viz bod 4.8).

V kontrolované klinické studii, kde bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin
randomizováno do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n =
650) nebo do skupiny léčené placebem (n = 4 620) (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence
následných zvýšení transamináz (> 3x ULN) 0,7 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,6 % u
placeba (viz bod 4.8).

Kosterní sval
Po uvedení ezetimibu na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo
k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala spolu s ezetimibem i statin. Nicméně velmi vzácně byla rhabdomyolýza
popisována i při monoterapii ezetimibem a také velmi vzácně byla popisována i po přidání ezetimibu k
ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Pokud existuje
podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny
kreatinfosfokinázy (CPK) > 10násobek horní hranice normálu (ULN), je nutno ezetimib, všechny statiny a
veškeré tyto jiné léky, které pacient současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje
léčba přípravkem Ezetimib Teva, je nutno upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby urychleně
informovali lékaře o případné nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).

Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním
koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10 mg/40 mg denně (n = 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla incidence myopatie
u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové kreatinkinázy (CK) ≥ 10násobek
ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních.
Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem
0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou
sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN
ve dvou následných měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného
renálního poškození (viz bod 4.8).

Stránka 4 z
V klinické studii, kde bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno do
skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n = 4 650) nebo do
skupiny léčené placebem (n = 4 620) (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence
myopatie/rhabdomyolýzy 0,2 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,1 % u placeba (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou
poruchou funkce jater se přípravek Ezetimib Teva u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost ezetimibu u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií byla vyhodnocována ve 12 týdenní placebem kontrolované klinické studii. Účinky
ezetimibu při době léčby delší než 12 týdnů nebyly u této věkové skupiny studovány (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a
5.2).

Ezetimib nebyl studován u pacientů mladších než 6 let věku (viz body 4.2 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného se simvastatinem pacientům ve věku 10 až 17 let s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců
(Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci.

V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný
vliv na růst nebo pohlavní vyzrávání, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u dívek. Účinky ezetimibu
na růst a pohlavní vyzrávání při trvání léčby > 33 týdnů však nebyly studovány (viz body 4.2 a 4.8).

Bezpečnost a účinnost ezitimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyly u
pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny.

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně se simvastatinem nebyla studována u pediatrických
pacientů mladších než 10 let věku (viz body 4.2 a 4.8).

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality v
dospělosti nebyla hodnocena.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyly stanoveny.
Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku a
léčba musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Cyklosporiny
Pokud jsou užívány cyklosporiny, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání přípravku Ezetimib Teva. U
pacientů užívajících přípravek Ezetimib Teva a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz
bod 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se přípravek Ezetimib Teva přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu,
je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (International Normalized
Ratio, INR) (viz bod 4.5).


Pomocné látky

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Stránka 5 z

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez
sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které metabolizují
léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a přípravky,
o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-
acetyltransferázou.

V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a
levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin podávaný současně s ezetimibem neměl
na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Antacida
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost ezetimibu
nemělo žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu
(ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu nízkodenzitních
lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke
kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Fibráty
U pacientů dostávajících fenofibrát a přípravek Ezetimib Teva si lékaři musí být vědomi možného rizika
cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).

Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím přípravek Ezetimib Teva a fenofibrát indikují
vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně
1,5krát a 1,7krát v uvedeném pořadí).

Současné podávání přípravku Ezetimib Teva s jinými fibráty nebylo studováno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči vedoucí k cholelitiáze. Ve studiích prováděných na
zvířatech, ezetimib někdy zvýšil hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3), ne však u všech druhů.
Litogenní riziko spojené s terapeutickým použitím přípravku Ezetimib Teva nelze vyloučit.

Statiny
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Cyklosporin
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na stabilní
dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému (rozmezí 2,7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní
skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V odlišné studii, vedené u pacienta po
transplantaci ledvin se závažnou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou
terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními
Stránka 6 z
skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve studii se zkříženým uspořádáním (crossover) ve dvou
obdobích, která se provedla s 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení
plochy cyklosporinu pod křivkou (AUC) (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým
podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na
expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při přidání přípravku
Ezetimib Teva k terapii cyklosporinem je třeba dbát opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu musí být sledovány
u pacientů užívajících přípravek Ezetimib Teva a cyklosporin (viz bod 4.4).

Antikoagulancia
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný statisticky významný vliv na biologickou
dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii s dvanácti zdravými muži. Po uvedení na trh se však
objevily zprávy o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících
ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je ezetimib přidán k warfarinu, jiným kumarinovým
antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Ezetimib Teva podávaný spolu se statinem je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod
4.3), prosím, seznamte se s SPC konkrétního statinu.

Těhotenství
Přípravek Ezetimib Teva by měl být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné. Ohledně
použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty zabývající se
použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na
těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení
Přípravek Ezetimib Teva nesmí být užíván během kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib
vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do lidského mateřského mléka.

Fertilita
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib neměl žádný
vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod

5.3.).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte vozidla
nebo ovládáte stroje, měli byste brát v úvahu, že byla hlášena závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně 2 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí účinky byly
obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla u ezetimibu podobná jako
u placeba. Podobně četnost vysazení pro nežádoucí účinky ezetimibu a placeba byla srovnatelná.

Přípravek Ezetimib Teva podávaný samostatně nebo společně se statinem:

U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n = 2 396) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším
výskytem než u placeba (n= 1 159), nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem (n = 11 308)
Stránka 7 z
byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného samostatně (n= 361). Nežádoucí účinky při použití po uvedení na trh byly odvozeny z hlášení týkajících se ezetimibu
podávaného v monoterapii nebo se statinem. Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích ezetimibu (v
monoterapii nebo při společném podávání se statinem) anebo nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení
ezetimibu na trh, samostatně nebo společně se statinem, jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou
klasifikovány podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.

Četnosti výskytu byly definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 až <1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů
nelze určit)

Tabulka 1. Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo

trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Není známo

přecitlivělost; včetně vyrážky; kopřivky;
anafylaxe a angioedému

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté

snížená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy

Není známo

deprese
Poruchy nervového systému

Časté

bolest hlavy

Méně časté

parestezie

Není známo

závrať

Cévní poruchy
Stránka 8 z

Méně časté

návaly horka; hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté

kašel

Není známo

dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Časté

bolest břicha; průjem; flatulence

Méně časté

dyspepsie; gastroezofageální refluxní nemoc;
nauzea; sucho v ústech; gastritida

Není známo

pankreatitida; zácpa

Poruchy jater a žlučových cest

Není známo

hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté

pruritus; vyrážka; kopřivka

Není známo

erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté

myalgie

Méně časté

artralgie; svalové spasmy; bolest krku; bolest zad;
svalová slabost; bolest končetin

Není známo

myopatie/rabdomyolýza (viz bod 4.4)

Stránka 9 z
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

únava

Méně časté

bolest na hrudi; bolest; astenie; periferní edém

Vyšetření

Časté

zvýšení ALT a/nebo AST

Méně časté

zvýšení krevní CPK; zvýšení gamma-
glutamyltransferázy; abnormální hodnoty testu
jaterních funkcí


Přípravek Ezetimib Teva podávaný společně s fenofibrátem:

Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté)

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidemií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až 1 roku. V této studii pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů léčených ezetimibem a
fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali ezetimib samostatně prvních 12 týdnů) dokončilo 1 rok
léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnání léčebných skupin z hlediska málo často se vyskytujících
příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (> 3x ULN, vyskytující se po sobě) sérových
transamináz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9-8,8) a při podávání
ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7 % (1,2-5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při
monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0-3,1) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6-4,0) (viz
body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (ve věku 6 až 17 let)

Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3x ULN, několikrát po sobě) pozorováno u
1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se
žádné zvýšení CPK (≥ 10x ULN). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

V samostatné studii zahrnující dospívající (ve věku 10 až 17 let) pacienty s heterozygotní familiární
hyperchlolesterolemií (n = 248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/simvastatin
pozorována zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3x ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve
skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (≥ 10x ULN) byla tato čísla v uvedeném
pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze

Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem
10/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg) nebo simvastatinem v
Stránka 10 z
dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg simvastatinu), byly bezpečnostní profily během
mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů
léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u
pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s
koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence
rhabdomyolýzy byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %,
přičemž rhabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK
≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou
následných měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3x ULN) byla 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu
a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.4.) Nežádoucí účinky související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 %
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence
hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná jako jakákoli nová
malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,% pacientů léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin

Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než 9 pacientů léčených fixní dávkou ezetimibu 10 mg se simvastatinem 20 mg denně (n = 4 650) nebo placebem (n
= 4 620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily srovnatelné. V této studii
byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli jakýmkoli nežádoucím
účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených
ezetimibem se simvastatinem, 9,8 % u pacientů léčených placebem). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla
0,2 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné
zvýšení transamináz (> 3x ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v
porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem. V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení
incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se simvastatinem,
9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty

V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení sérových
transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3x ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve
studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 %
u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s
cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK > 10x ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání samotného
ezetimibu vs 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při podávání
ezetimibu v kombinaci se statinem vs 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného statinu. Při užívání
ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání s hodnotami v
odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Stránka 11 z

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až 14 dní,
nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově dobře snášeno.
U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a 3 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími příhodami.
Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a
podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů, ATC kód: C10A X09

Mechanismus účinku

Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanismus
účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny,
sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním
cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální
absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení
přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a dohromady tyto rozdílné
mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii u pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o
54 %.

Farmakodynamické účinky

Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných
kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou
celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Užívání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost

V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný jako monoterapie nebo spolu se statinem významně
snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C), apolipoprotein B
(Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s
hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií, kteří
již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu pro osvětu ve
snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program – NCEP) – (2,6–4,1 mmol/l, 100–Stránka 12 z
mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo
placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (přibližně 82 %),
dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových hodnot
LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s
ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % a % ezetimib versus placebo). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu
celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané
ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě,
v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s 1 pacienty s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s placebem,
hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil HDL-C (3 %).
Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, nemá
žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy, nenarušuje produkci
adrenokortikálního steroidního hormonu.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupiny léčené po dobu 2 let ezetimibem v dávce
10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n = 357) nebo simvastatinem v dávce 80 mg (n = 363).
Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy-medie
(intima-media thickness - IMT) karotidy v porovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního
markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není prokázán.

Primární cílový ukazatel, změna průměrné hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se mezi oběma
léčenými skupinami významně nelišil (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku v B-modu. U ezetimibu
v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg nebo u samotného simvastatinu v dávce 80 mg se
za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvětšila o 0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (výchozí
průměrná hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL-C, celkový cholesterol,
Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou
léčených skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se
simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.

Pediatrická populace

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve věku až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií
(HeFH, Heterozygous familial hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg, nebo placebem po dobu 12 týdnů.

Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21% vs. 0%), LDL-C
(-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) a non-HDL-C (-26% vs. 0%). Výsledky obou léčebných skupin byly
pro TG a HDL-C podobné (-6% vs +8%, a +2% vs. +1%, v uvedeném pořadí).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l, randomizováno buď do
skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené
simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do skupiny léčené kombinací ezetimib a mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do
skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po
následujících 20 týdnů.
Stránka 13 z

V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem (všechny
dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % vs 26 %), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (% vs 27 %) a non-HDL-C (47 % vs 33 %). Výsledky byly ohledně TG a HDL-C (-17 % vs -12 % a +7 % vs
+6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné. Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6.
týdnu, přičemž významně více pacientů léčených kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo
ideálního cíle NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg
simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry
lipidů zachovány.

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u
pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného
současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku < 10 let studována.

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality v
dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla multicentrická
randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo zařazeno 18 144 pacientů
během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu (AKS; buď infarktu myokardu, nebo
nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů,
kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali
hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián
doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo diabetes
mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do studie, byla 2,mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a 2,6 mmol/l (101 mg/dl) u
těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před hospitalizací kvůli příhodě AKS
kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C
u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,2 mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 1,mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů,
kteří pokračovali v léčbě v rámci studie.

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké
koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina pectoris vyžadující
hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní po randomizaci) a nefatální
cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným k simvastatinu ve srovnání se
samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení výskytu primárního cílového ukazatele
složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody a nefatální cévní mozkové příhody
(relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze
skupiny s ezetimibem/simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM)
metody 32,72 %) a u 2 742 z 9 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost
výskytu za 7 let byla dle KM metody 34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 2.) Předpokládá se, že podobný rostoucí
přínos poskytuje také kombinace s jinými statiny účinnými ve snižování rizika kardiovaskulárních příhod.
Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo zaznamenáno
malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině s ezetimibem a
simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2). Riziko hemoragické
cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo hodnoceno v dlouhodobých
studiích.
Stránka 14 z

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky mnoha
podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny lipidů,
předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody


Tabulka 2. Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v IMPROVE-IT

Výsledek



Ezetimib/Simvastatin
10/40 mga
(n=9067)
Simvastatin
40 mgb
(n=9077)
Poměr rizika

(95% CI)
p-hodnota
n K-M % c n K-M % c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z
kardiovaskulárn
ích příčin,
velké koronární
příhody a
nefatální cévní
2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887;
0,988)
0,Stránka 15 z
mozková
příhoda)
Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu
ICHS, nefatální
infarkt
myokardu,
urgentní
koronární
revaskularizace
po 30 dnech
1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847;
0,983)
0,Velká
koronární
příhoda,
nefatální cévní
mozková
příhoda, úmrtí
(z jakékoli
příčiny)
3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903;
0,996)
0,Úmrtí z
kardiovaskulárn
ích příčin,
nefatální infarkt
myokardu,
nestabilní
angina pectoris
vyžadující
hospitalizaci,
jakákoli
revaskularizace
, nefatální cévní
mozková
příhoda
2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897;
0,996)
0,Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt
dané příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí
z kardiovaskulá
rních příčin
537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887;
1,127)
0,Velká
koronární
příhoda:

Nefatální
infarkt
myokardu
945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798;
0,950)
0,Nestabilní
angina pectoris
vyžadující
hospitalizaci
156 2,06% 148 192% 1,059 (0,846;
1,326)
0,Koronární
revaskularizace
1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886;
1,012)
0,Stránka 16 z
po 30 dnech
Nefatální cévní
mozková
příhoda
245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678;
0,949)
0,Infarkt
myokardu
(fatální i
nefatální)
977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800;
0,950)
0,Cévní mozková
příhoda (fatální
i nefatální)
296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734;
1,001)
0,Nehemoragická
cévní mozková
příhoda d
242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670;
0,939)
0,Hemoragická
cévní mozková
příhoda
59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930;
2,040)
0,Úmrtí
z jakékoli
příčiny
1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914;
1,070)
0,a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.



Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin (CKD)
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním ledvin,
z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené ezetimibem 10 mg se simvastatinem v
dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené placebem 4 620 pacientů,
přičemž tito pacienti byli sledováni po medián doby 4,9 let. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž
63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla
střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení
týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. Po jednom roce, a to i
u pacientů, kteří již nepodstupovali hodnocenou léčbu, došlo v porovnání s placebem ke snížení LDL-C o
26 % u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u ezetimibu 10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru (intention-to-
treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt myokardu nebo srdeční
smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizační procedura) pouze u těch pacientů, kteří byli původně
randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n = 4 193) nebo placebem (n = 4 191).
Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé kohorty randomizované (na
začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n = 4 650) nebo placebem (n
= 4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.

Stránka 17 z
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval riziko
velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. 639 ve skupině léčené
ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika 16 % (p = 0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný příspěvek monokomponentního ezetimibu k
účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.

Jednotlivé složky velké cévní příhody u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 3. Ezetimib
v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko mrtvice a jakékoli revaskularizace při nevýznamných
numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se simvastatinem při nefatálním infarktu
myokardu a srdeční smrti.

Tabulka 3 Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa

Výsledek Ezetimib 10 mg
kombinovaný se
simvastatinem mg (n = 4650)
Placebo
(n = 4620)
Poměr rizika
(95% CI)
p-hodnota
Velké cévní
příhody
701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
Nefatální IM 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,12
Srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Jakákoli mrtvice 171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,038
Nehemoragická
mrtvice
131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Hemoragická
mrtvice
45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Jakákoli
revaskularizace
284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Velké
aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,002
aAnalýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď na
začátku studie, nebo po 1 roce
bVelké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární
smrt, nehemoragickou mrtvici nebo jakoukoli revaskularizaci

Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené pomocí ezetimibu kombinovaného se simvastatinem bylo nižší u
pacientů s nižšími výchozími hodnotami LDL-C (< 2,5 mmol/l) a u pacientů, kteří byli při vstupu do studie na
dialýze, než u ostatních pacientů, přičemž odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo oslabeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou aferézou
LDL nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se simvastatinem (nebo 80 mg) snížil, ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii ze 40 na mg, statisticky významně LDL-C o 15 %.


Stenóza aorty
Stránka 18 z
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla multicentrickou,
dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku, která se prováděla na
873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou Dopplerovým efektem měřenou
maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni pouze pacienti, u
kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického
kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo
ezetimibem v dávce 10 mg a simvastatinem v dávce 40 mg denně.

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (major cardiovascular
event - MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně (aortic valve replacement -
AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure - CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního
infarktu myokardu, koronárního arteriálního bypassu, perkutánní koronární intervence, hospitalizace kvůli
nestabilní angině pectoris a nehemoragické mrtvice. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byla
kombinace podskupin kategorií příhod primárních cílových ukazatelů.

V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg významně nesnižovala riziko
MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin
a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortální chlopně byla
provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,%) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95% interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně
pacientů bylo postiženo ischemickými kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin (n = 148), než ve skupině léčené placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% interval
spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p = 0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární
arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70, p = 0,01).
Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s
jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin oproti 439 ve
skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet pacientů s jakoukoli novou
malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se
simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní fenolový
glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) se dosahuje
během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost
ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných médiích vhodných pro injekční
podání.

Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se ezetimib 10 mg podal ve formě tablety. Přípravek Ezetimib Teva
lze podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě (v uvedeném
pořadí).

Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem (reakce II.
fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován u
všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními látkami vznikajícími z
léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a 80-90 % celkového množství léčivé
Stránka 19 z
látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s
prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně
22 hodin.

Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 % celkové
radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního sběrného
období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné
detekovatelné hladiny radioaktivity.

Speciální populace

Pediatrická populace

Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥ 6 let věku) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících
pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH.
Starší pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší než u
mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou poruchou
funkce jater (skóre 5–6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně 1,7krát. Ve
14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (skóre 7–podle Child-Pugh) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými
jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat.
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou
(skóre > 9 podle Child-Pugh) poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto pacientům ezetimib podávat (viz
bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n = 8; průměrná hodnota
CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými
jedinci (n = 9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky významný. U pacientů s
poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.

Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně 20 %) než u mužů. Snížení
LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není nutno dávku podle
pohlaví nijak upravovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické účinky. U
psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu ve
žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den, však
nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro
člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým používáním ezetimibu nelze vyloučit.

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné jako
účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které
Stránka 20 z
byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým
interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se
vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka pro člověka
(přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).

V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny,
žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u potkanů
nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž byly
podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou. Současné podávání
ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl pozorován malý počet
skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet kaudálních žeber). Podávání
ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy, typ A
Povidon KNatrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Kyselina stearová
Poloxamer
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

24 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Ezetimib Teva 10 mg je k zabalený v PVC/ACLAR/PVC-Al blistrech po 14, 28, 28x1, 30, 30x1, 50,
90, 90x1, 98, 98x1, 100, 105 a 120 tabletách nebo v HDPE lahvičkách s PP dětským bezpečnostním uzávěrem
se zatavenou vnitřní těsnicí folií a s nádobkou se silikagelovým vysoušedlem obsahujících 100 a 105 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Stránka 21 z
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
31/255/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1.6.2016
Datum posledního prodloužení: 29. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU
18. 6.