DIMETHYL FUMARATE TEVA -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky.
Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 120 mg dimethyl-fumarátu.

Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 240 mg dimethyl-fumarátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka
Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Tobolky velikosti 0, přibližně 21,7 mm, s bílým neprůhledným tělem a modrým neprůhledným
víčkem. Označení ‚D120‘ vytištěné černým inkoustem na víčku a těle.

Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Tobolky velikosti 0, přibližně 21,7 mm, s modrým neprůhledným tělem a modrým neprůhledným
víčkem. Označení ‚D240‘ vytištěné černým inkoustem na víčku a těle.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Dimethyl fumarate Teva je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku
13 let a starších s relabující-remitující roztroušenou sklerózou

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy.

Dávkování

Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou udržovací
dávku 240 mg dvakrát denně
V případě, že pacient vynechá dávku, nesmí užít dvojnásobnou dávku. Pacient může vynechanou
dávku užít pouze v případě, že mezi dávkami bude časový odstup 4 hodin. V opačném případě musí
pacient počkat a užít až následující plánovanou dávku.

Dočasné snížení dávky na 120 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do jednoho měsíce má dojít k zvýšení udržovací dávky na
doporučených 240 mg dvakrát denně.

Přípravek Dimethyl fumarate Teva se doporučuje podávat s jídlem dochází ke gastrointestinálním nežádoucím účinkům či zrudnutí přípravku Dimethyl fumarate Teva s jídlem zlepšit snášenlivost
Zvláštní populace

Starší pacienti
Klinické studie dimethyl-fumarátu zahrnovaly pouze omezený počet pacientů ve věku 55 let a starších,
přičemž nebyl zahrnut dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné stanovit,
zda reagují odlišně než mladší pacienti neexistují žádné teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater. Na základě výsledků
farmakologických klinických studií není nutno upravovat dávkování těžkou poruchou funkce ledvin či jater je nicméně nutno postupovat obezřetně

Pediatrická populace

Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku 13 let a starších je stejné.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje.
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani
žvýkat, protože acidorezistentní obal tablet přítomných uvnitř tobolky brání dráždivým účinkům na
střevní stěnu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Suspektní
nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krevní/laboratorní testy

V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot
laboratorních vyšetření ledvin provést kontrolu funkce ledvin léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace.

Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku,
zahrnující zvýšení hladin jaterních enzymů Limit of Normal, ULNdojít okamžitě, za několik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích
účinků. Před zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové
hladiny aminotransferáz celkového bilirubinu.

U pacientů léčených dimethyl-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie zahájením léčby dimethyl-fumarátem se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby dimethyl-
fumarátem třeba důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří
již před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat
obezřetně. Léčba dimethyl-fumarátem se nemá zahajovat u pacientů se závažnou lymfopenií lymfocytů < 0,5 × 109/l
Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
progresivní multifokální leukoencefalopatie • U pacientů s prolongovanou závažnou lymfopenií více než šest měsíců, je třeba léčbu dimethyl-fumarátem ukončit.
• U pacientů se setrvalým středně závažným poklesem absolutního počtu lymfocytů na ≥ 0,5 ×
109/l až < 0,8 × 109/l trvajícím déle než šest měsíců je třeba znovu posoudit poměr přínosů a
rizik léčby dimethyl-fumarátem.
• U pacientů, u nichž počet lymfocytů nedosahuje dolní hranice normálních hodnot definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně kontrolovat
absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě zvyšovat
individuální riziko PML
Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty
alternativní terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu
zahájit léčbu dimethyl-fumarátem či nikoli.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance
Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MR ne starší než 3 měsícevhodné zařadit další MR vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MR vyšetření
zvážit jako součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro
diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MR.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML infekce způsobená virem Johna Cunninghama zdravotnímu postižení.

Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně
závažná až závažná lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem,
nicméně toto riziko nelze vyloučit ani u pacientů s mírnou lymfopenií.

Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
- Trvání léčby dimethyl-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby,
ačkoli přesný vztah s trváním léčby není znám.

- Výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost
- předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba
Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci,
a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.

Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání dimethyl-fumarátu a
provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku
mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou různorodé,
rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost
končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám
osobnosti. Zvláštní pozornost má přitom lékař věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML,
kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali
svého partnera/partnerku či ošetřující osoby, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient
nebude vědom.

PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie
na přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl zkoumán u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem. Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV normálním počtu lymfocytů
Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání dimethyl-fumarátu trvale ukončeno.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost dimethyl-fumarátu u
pacientů přecházejících z jiných léčbu modifikujících terapií na dimethyl-fumarát. Je možné, že k
rozvoji PML u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.

Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze
stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném
vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.

Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulátory.

Při přechodu pacientů z jiné léčbu modifikující terapie na dimethyl-fumarát musí být brán v potaz
poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém a
zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem a pravidelně během
léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz
Závažné poruchy funkce ledvin a jater

Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a jater, a proto je
při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně
Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění

Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním
onemocněním, a proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně.

Zrudnutí
V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují návaly
zrudnutí. Většina pacientů, kteří zrudnutí nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí
prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná krátkodobá léčba
75 mg kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu zdravými dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí snížily.

V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-
fumarátem, že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně představují hypersenzitivní či
anafylaktoidní reakci. Tyto příhody nebyly život ohrožující, ale měly za následek hospitalizaci. Lékaři
i pacienti si mají být v případně závažných návalů horka této možnosti vědomi 4.8
Anafylaktické reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání dimethyl-
fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo
kopřivku. Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se zpravidla
objevují po první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné a
život ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby přestali dimethyl-fumarát užívat a okamžitě vyhledali
lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nemá být znovu
zahájena
Infekce

V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt infekcí Pokud však u pacienta dojde k výskytu závažné infekce, je vzhledem k imunomodulačním účinkům
dimethyl-fumarátu léčby opětovně zvážit možné přínosy i rizika. Pacienti léčení dimethyl-fumarátem musí být poučeni,
že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí nesmí být léčba dimethyl-
fumarátem zahájena, dokud se infekce nevyléčí.

Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů s počtem lymfocytů < 0,8 × 109/l
nebo < 0,5 × 109/l dlouhotrvající lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML PML
Infekce varicella zoster virem

Při léčbě dimethyl-fumarátem se vyskytly případy pásového oparu. Většina těchto případů nebyla
závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce varicella zoster virem,
herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené varicella zoster virem,
meningoencefalitidy způsobené varicella zoster virem a meningomyelitidy způsobené varicella zoster
virem. K těmto příhodám může dojít kdykoli během léčby. U pacientů užívajících dimethyl-fumarát
sledujte případné známky a příznaky pásového oparu, zejména pokud je u nich hlášena souběžná
lymfocytopenie. V případě výskytu pásového oparu je třeba podat vhodnou léčbu. U pacientů se
závažnými infekcemi zvažte pozastavení léčby dimethyl-fumarátem až do odeznění infekce

Zahájení léčby

Léčbu dimethyl-fumarátem je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí gastrointestinálních nežádoucích účinků
Fanconiho syndrom

U léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové
byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá
reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby dimethyl-fumarátem jsou důležitými kroky k
zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou proteinurie,
glukosurie souběžně s hypofosfatemiíproximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická osteomalacie s
nelokalizovanou kostní bolestí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové zlomeniny.
Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké
glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz a provést
příslušná vyšetření.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů je ve srovnání s dospělými kvalitativně podobný, a proto
platí upozornění a opatření i pro pediatrické pacienty. Kvantitativní rozdíly v bezpečnostním profilu
jsou popsány v bodě 4.8.

Dlouhodobá bezpečnost dimethyl-fumarátu u pediatrické populace nebyla dosud stanovena.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen v kombinaci s protinádorovou či imunosupresivní léčbou, a proto je
při souběžném podávání nutno postupovat obezřetně. V klinických studiích roztroušené sklerózy
nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobě nasazenými nitrožilními kortikosteroidy spojená s klinicky
relevantním zvýšením výskytu infekce.

Během léčby dimethyl-fumarátem je možné zvážit souběžné podávání neživých vakcín v souladu s
národními vakcinačními programy. V klinické studii s celkovým počtem 71 pacientů s relabující-
remitující formou roztroušené sklerózy vedla léčba dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg podávané
dvakrát denně nejméně po dobu 6 měsíců dobu 3 měsíců postvakcinačního titru oproti titru před vakcinacíse již organismus setkal, tzv. „recall antigenu“meningokokovým nákazám skupiny C „neoantigenu“pneumokokové polysacharidové vakcíny skupin lišila. Pozitivní imunitní odpovědi, definované jako ≥ 4násobné zvýšení titru protilátek na tři
vakcíny, bylo dosaženo u menšího počtu pacientů v obou léčebných skupinách. Malé numerické
rozdíly v odpovědi na tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid sérotypu 3 byly zaznamenány ve
prospěch skupiny léčené nepegylovaným interferonem.

Klinické údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti živých atenuovaných vakcín u pacientů užívajících
dimethyl-fumarát nejsou dostupné. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce a pacientům
léčeným dimethyl-fumarátem by měly být podávány pouze ve výjimečných případech, kdy je toto
potenciální riziko převýšeno rizikem plynoucím z neočkování daného jednotlivce.

Během léčby dimethyl-fumarátem se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty systémové
Než se dimethyl-fumarát v lidském těle dostane do krevního oběhu, dochází k jeho rozsáhlé
metabolizaci esterázami. K další metabolizaci dochází v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez
zapojení systému cytochromu P450 glykoproteinu ani studie proteinové vazby dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu metabolitu dimethyl-fumarátuléčivých přípravků.

Léčivé přípravky běžně podávané pacientům s roztroušenou sklerózou, intramuskulární interferon
beta-1a a glatiramer-acetát, byly klinicky zkoušeny pro zjištění potenciální interakce s dimethyl-
fumarátem. Změna farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu zjištěna nebyla.

Důkazy ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. Ve dvou studiích se
zdravými dobrovolníky nevedlo podávání 325 mg enterosolventního potahu 30 minut před podáním dimethyl-fumarátu po dobu 4 dní nebo 4 týdnů, ke
změně farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu. U pacientů s relabující-remitující roztroušenou
sklerózou je nutné před souběžným podáním dimethyl-fumarátu s acetylsalicylovou kyselinou zvážit
potenciální rizika spojená s touto léčbou. Dlouhodobé acetylsalicylové nebylo zkoumáno
Souběžná léčba s nefrotoxickými léčivými přípravky antiflogistika či lithiumrenálních nežádoucích účinků
Při konzumaci středně velkého množství alkoholu nebyly účinky dimethyl-fumarátu změněny a nebyl
zjištěn zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Během jedné hodiny po užití dimethyl-fumarátu je nutné
se vyhnout konzumaci velkého množství neředěných alkoholických nápojů s vysokým obsahem
alkoholu frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Indukční studie CYP in vitro neprokázaly vzájemné působení dimethyl-fumarátu a perorálních
antikoncepčních přípravků. Souběžné podávání dimethyl-fumarátu s kombinovaným perorálním
antikoncepčním přípravkem významné změny v expozici perorálního antikoncepčního přípravku. Studie interakcí s perorálními
antikoncepčními přípravky obsahujícími jiné gestageny nebyly provedeny, avšak nepředpokládá se, že
by dimethyl-fumarát měl vliv na jejich expozici.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání dimethyl-fumarátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje
případech a tehdy, převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.

Kojení

Není známo, zda se dimethyl-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
přerušit podávání přípravku Dimethyl fumarate Teva. Je nutno posoudit prospěšnost kojení pro dítě a
prospěšnost léčby pro matku.

Fertilita

Údaje o účincích dimethyl-fumarátu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Údaje z předklinických
studií nenaznačují, že by dimethyl-fumarát snižoval fertilitu

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Dimethyl fumarate Teva má nulový nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny, ale v
klinických studiích nebyly ve vztahu k dimethyl-fumarátu zjištěny žádné účinky, které by mohly tuto
schopnost potenciálně ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí části břichaléčby pociťují, tyto příznaky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby dimethyl-fumarátem. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby dimethyl-fumarátem byly zrudnutí
V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studiích byl dimethyl-
fumarát podáván celkem 2 513 pacientům po dobu až 12 let, přičemž souhrnná doba expozice byla
ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po
dobu nejméně 5 let a 426 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po dobu nejméně 10 let. Výsledky
nekontrolovaných klinických studií odpovídají výsledkům klinických studií kontrolovaných placebem.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a
spontánních hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je vyjádřena podle následujících
kategorií:
- Velmi časté - Časté - Méně časté - Vzácné - Velmi vzácné - Není známo
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Nežádoucí účinek一䰀祭䰀吀䌀Návaly horka Časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Rinorea Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Gastritida Časté
Gastrointestinální porucha Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté
Poškození jater indukované
lékem
Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie Časté
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Pocit horka Časté
Vyšetření Ketony naměřené v moči Velmi časté
Přítomnost albuminu v moči Časté
Snížení počtu bílých krvinek Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zrudnutí
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí horka kterým bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale
může zahrnovat další příhody zrudnutím se častěji vyskytují v první fázi léčby kterých byly zaznamenány příhody zrudnutí, se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby
dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru.
Z celkového počtu sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí
ukončilo. Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným zarudnutím kůže vyrážkou či pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem 4.4 a 4.5
Gastrointestinální příhody

Incidence gastrointestinálních příhod horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %] a dyspesie [5 %
vs. 3 %]skupinou. Gastrointestinální příhody se většinou začnou vyskytovat v první fázi léčby prvního měsícevyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů byly gastrointestinální
příznaky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta dimethyl-fumarátem léčbu z důvodů gastrointestinálních příhod přerušilo. Incidence závažných
gastrointestinálních příhod včetně gastroenteritidy a gastritidy byla prokázána u 1 % pacientů léčených
dimethyl-fumarátem
Funkce jater

Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních transamináz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice normálních
hodnot fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních šesti měsíců
léčby. Zvýšení alanin-aminotransferázy byla zaznamenána u 5 % resp. 2 % pacientů na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšených jaterních transamináz došlo v < 1 % případů bez
rozdílu v obou skupinách pacientů léčených dimethyl-fumarátem nebo placebem. Ve studiích
kontrolovaných placebem nebyla pozorována zvýšení hladin transamináz ≥ 3násobek ULN se
souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.

V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení
hladin jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULNpřerušení léčby.

Lymfopenie

V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního
roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně
30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí.
Počty lymfocytů < 0,5 × 109/l byly prokázány u <1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených
dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-fumarátem byl zjištěn počet lymfocytů <
0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato hodnota neobjevila.

V klinických hodnoceních klinických hodnoceních jako < 0,91 × 109/lMírná lymfopenie středně závažná lymfopenie minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; závažná lymfopenie závažnou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni < 0,5 ×
109/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem ≥ 0,2 × 109/l až < 0,4 × 109/lzatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to až u 59 % pacientů s hodnotami < 0,2 × 109/l a
u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných klinických studiích
byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem, sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN

Infekce včetně PML a oportunních infekcí

U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama progresivní multifokální leukoencefalopatii vážnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho
pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval dlouhotrvající závažnou lymfopenii lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně < 0,5 × 109/lPML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně závažné a mírné lymfopenie jak je definováno referenčním rozmezím místní laboratoře
U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů
byl proměnlivý
Prolongovaná středně závažná až závažná lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě
dimethyl-fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů s mírnou lymfopenií. Většina případů z
období po uvedení přípravku na trh se vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.

V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce varicella zoster virem. V probíhající
dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem, došlo
přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce varicella zoster virem, přičemž většina
těchto případů byla mírná až středně závažná. Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla
závažná infekce varicella zoster virem, měla počty lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot.
U většiny subjektů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie
vyhodnocena jako středně závažná nebo závažná. Po uvedení přípravku na trh byla většina případů
infekce varicella zoster virem nezávažná a infekce odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen omezené
údaje o absolutním počtu lymfocytů přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů měla středně závažnou lymfopenii
Laboratorní abnormality

V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči pacientů léčených dimethyl-fumarátem klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.

Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání
s placebovou skupinou po 2 letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %relativně zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu zvýšila proti výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %parametrů zůstaly ve fyziologickém rozmezí.

Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Pediatrická populace

V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení u pediatrických pacientů s RR RS
ve věku od 10 let do méně než 18 let denně po zbytek léčby; studijní populace, n = 78u pediatrických pacientů podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.

Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji populace:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti
31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených
dimethyl-fumarátem nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 7 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
V malé, 24 týdnů trvající, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve věku
od 13 let do 17 let léčby; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 22bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. Bezpečnost a účinnost dimethyl-
fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování dimethyl-fumarátem. Příznaky popisované u těchto případů
odpovídaly známému profilu nežádoucích účinků pro dimethyl-fumarát. Nejsou známy žádné
terapeutické zásahy napomáhající eliminaci dimethyl-fumarátu a není známé ani žádné antidotum. V
případě předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou léčbu dle klinické indikace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku

Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně
objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě
primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 derivedt 2
Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitní systém

Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a
imunomodulační účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit
dimethyl-fumarátu, významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování
proinflamatorních cytokinů při odpovědi na zánětlivé podněty v předklinických modelech. V rámci
klinických studií s pacienty s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí
down-regulace proinflamatorních skupin cytokinů antiinflamatorním cytokinům mnohočetných modelech inflamatorního a neuroinflamatorního poškození. Ve studiích fáze III DEFINE, CONFIRM a ENDORSEfumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během
prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří
ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot 910 buněk/mm3
Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez dlouhotrvající závažné lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení baseline, RBLfumarátem. Odhadované podíly pacientů s mírnou, středně závažnou a závažnou lymfopenií při RBL,
zotavujících se na úroveň LLN tabulkách 1, 2 a 3 s 95% bodovými intervaly spolehlivosti přežití dle Kaplanovy-Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova
vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN ≥
910 buněk/mm3 z výchozí hodnoty zotavení


Tabulka 1: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s mírnou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení dlouhotrvající závažnou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s mírnou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.

Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně závažnou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení pacienty s dlouhotrvající závažnou lymfopenií

Počet pacientů v riziku se středně
závažnou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se závažnou lymfopenií
při výchozí hodnotě zotavení dlouhotrvající závažnou lymfopenií

Počet pacientů v riziku se závažnou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie studie CONFIRM se 1 417 pacienty
Účinnost došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v
průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí nejméně jednu gadolinium enhancující lézi jako referenční komparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo ≥
relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze byl 1,4
U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo ≥
relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze lézí 2,4
Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů letech léčby.

ARR při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve studii
CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % přípravku glatiramer-acetátu.

Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Glatiramer -
acetát
Klinické cílové parametry Počet pacientůRoční výskyt relapsůPoměr výskytu 
⠀⠀〬㌷㬀‰ⰶ㄀⠀〬㐲㬀‰ⰷ㐀〬⠀〬㔵㬀‰ⰹPočet relabujícíchPoměr rizik ⠀⠀〬㐰㬀‰ⰶ㘀⠀〬㔱㬀‰ⰸ㘀〬⠀〬㔵㬀‰ⰹPodíl pacientů灲〬postižení v průběhu
12 týdnů
Poměr rizik 0, 0,0,Podíl pacientů s
prokázanou progresí
postižení v průběhu
24 WêGQ
$
0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
3RP
U 0, 0,0,MR cílové parametry 3RþHWQRY
v průběhu ᆭⰵ 
⠀㜬〩 
㌬⠀ㄬ〩⨪⨀ 
⠀㔬⠀㤬㘀 
⠀㌬〩⨪⨀ 
Průměrný poměr⠀⠀〬㄰㬀‰ⰲ⠀〬〬㐶 
⠀〬㌳㬀‰ⰶPrůměrný 䜀搠ㄬ⠀〩 
〬㄀ 
⠀〩⨪⨀ 
⠀〬〩 
〬㔀 
⠀〬〩⨪⨀ 
〬⠀〬〩⨪ 
Poměr šancí ⠀⠀〬〵㬀‰ⰲ⠀〬〬⠀〬Průměrný 㔬⠀⠀ㄬ〩⨪⨀ 
㠬㄀ 
⠀㐬〩 
㌬⠀ㄬ〩⨪⨀ 
㐬㔀 
⠀Průměrný poměr⠀⠀〬⠀〬〬㔹 
⠀〬㐲㬀‰ⰸléčebného záměru*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné

Do otevřené nekontrolované prodloužené studie 736 vhodných pacientů s RR RS z pivotních studií bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RR RS. Z 1 736 pacientů byla
přibližně polovina dimethyl-fumarátem 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve léčeni
placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii
ENDORSE. Pacienti, kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až
12 let.

Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem
240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech 3 studiích
byla upravená hodnota ARR 0,187 upravená hodnota ARR snížila z 0,330 0,149
Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů 6měsíční trvalá progrese postiženídimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným
zvýšením průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MR 752 pacientů, kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRMvětšina pacientů upravený průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení
progrese onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita
onemocnění definována následovně:
- Pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR
mozku - Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních
lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou
frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety DEFINE; n=141 v CONFIRM

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny
v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované u pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno
do skupiny užívající dimethyl-fumarát nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI mozku v 96. týdnu. Hlavním
sekundárním cílovým parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí
na MRI mozku v 96. týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem
naplánované potvrzující hypotézy pro primární cílový parametr.

Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem nově se zvětšujících lézí T2 na MRI v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 %
u pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný
počet nových nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený
podle výchozího počtu lézí T2 a věku pomocí MRI
Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve
skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podáván dimethyl-fumarát, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve pozorovaným
u dospělých pacientů

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při perorálním podání dimethyl-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze esterázami a
je přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jež je také aktivní. Množství dimethyl-
fumarátu po užití dimethyl-fumarátu v plazmě nelze stanovit. Proto se všechny farmakokinetické
analýzy týkající se dimethyl-fumarátu prováděly s plazmatickými koncentracemi monomethyl-
fumarátu. Farmakokinetické údaje byly získány u pacientů s roztroušenou sklerózou a u zdravých
dobrovolníků.

Absorpce

Hodnota Tmax u monomethyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodiny. Protože enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarátu obsahují tablety s acidorezistentním obalem, absorpce přípravku začíná až ve
chvíli, kdy opouští žaludek spolu s potravou byl medián nejvyšší koncentrace plocha pod křivkou hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly přibližně proporčně podle dávkování přípravku ve studiích se
stoupající použitou dávkou dvě dávky odpovídající 240 mg v intervalu 4 hodin jako součást dávkování třikrát denně. To vedlo k
minimálnímu vzestupu expozice způsobující zvýšenou hodnotu mediánu Cmax o 12 % ve srovnání s
dávkováním dvakrát denně jakýchkoli bezpečnostních rizik.

Potrava nemá žádný signifikantní vliv na expozici dimethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát se však
doporučuje užívat s jídlem, neboť tím se zlepšuje tolerance z hlediska zrudnutí nežádoucích účinků na gastrointestinální systém
Distribuce

Distribuční objem po perorálním podání dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg se pohybuje mezi 60 l a
90 l. Monomethyl-fumarát se obvykle váže na humánní plazmatické proteiny v rozsahu 27 % až 40 %.

Biotransformace

U člověka dochází k rozsáhlé metabolizaci dimethyl-fumarátu a pouze méně než 0,1 % podaného
množství se vylučuje v nezměněné formě močí. Zpočátku dochází k metabolickému zpracování
esterázami, které se hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka
dostává do krevního oběhu. Další metabolické kroky probíhají v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové
bez zapojení systému cytochromu P450 množství 240 mg pomohla určit glukózu jako hlavní metabolit v lidské plazmě. Mezi další cirkulující
metabolity patřila kyselina fumarová, kyselina citronová a monomethyl-fumarát. Metabolismus
kyseliny fumarové postupuje přes cyklus kyseliny trikarboxylové a jako hlavní cesta vylučování se
uplatňuje vydechování CO2.

Eliminace

Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení 60 % podané dávky, je
exhalace CO2. Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za 15,5 %,
respektive 0,9 % aplikované dávky.

Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu. K akumulaci základní látky
přípravku nebo monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek podle
terapeutického plánu.

Linearita

Expozice dimethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při jednorázové
i opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Na základě výsledků analýzy rozptylu ve vztahu k expozici bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.

Pohlaví a věk neměly žádný klinický význam na farmakokinetiku dimethyl-fumarátu.
Farmakokinetika nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé,
otevřené, nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RR RS Farmakokinetika dimethyl-fumarátu u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti
jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů AUC0-12hod.: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h.mg/l
Poruchy funkce ledvin

Vylučování ledvinami je sekundární cesta eliminace dimethyl-fumarátu, pomocí které se zpracovává
méně než 16 % podané dávky. Z toho důvodu nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku
přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Poruchy funkce jater

Vzhledem k tomu, že dimethyl-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez
zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů s
poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky popsané v částech Toxikologie a Reprodukční toxicita v následujícím textu nebyly
zjištěny v klinických studiích, avšak objevily se u zvířat při stejných hladinách expozice, která
odpovídá klinické expozici.

Mutageneze

V Amesově testu a testu chromozomálních aberací u savčích buněk in vitro nebyl prokázán negativní
účinek dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát nevykazoval žádný účinek v in
vivo mikronukleus testu u potkanů.

Kancerogeneze

Studie karcinogenity byly prováděny u myší a potkanů při podávání dimethyl-fumarátu po dobu 2 let.
Dimethyl-fumarát byl aplikován perorálně v dávkách 25, 75, 200 a 400 mg/kg/den u myší a v
dávkách 25, 50, 100 a 150 mg/kg/den u potkanů. U myší se zvýšil výskyt renálního tubulárního
karcinomu při dávce 75 mg/kg/den, což odpovídá expozici U potkanů se zvýšil výskyt renálního tubulárního karcinomu a testikulárního adenomu z Leydigových
buněk při dávce 100 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 2krát vyšší expozici než v případě doporučené
dávky u člověka. Není známo, jaký význam mají tato zjištění z hlediska rizika přípravku pro člověka.

Výskyt papilomu skvamózních buněk a karcinomu nežlaznatého žaludku zvýšil při expozici ekvivalentní doporučené dávce u člověka. U potkanů se výskyt těchto nádorů
zvýšil při expozici nižší, než odpovídá doporučené dávce pro člověka u hlodavců nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Toxikologie

U hlodavců, králíků a opic byly prováděny předklinické studie se suspenzí dimethyl-fumarátu
dlouhodobým podáváním u psů byla založena na perorální aplikaci kapslí obsahujících dimethyl-
fumarát.

Po opakovaném perorálním podávání dimethyl-fumarátu u myší, potkanů, psů a opic byly zjištěny
změny na ledvinách. U všech druhů zvířat byla zjištěna epiteliální regenerace v oblasti ledvinných
tubulů, což naznačuje přítomnost poranění. V průběhu celoživotního podávání přípravku u potkanů
perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 11 měsíců, se vypočtená hladina dávky, při které byla
pozorována kortikální atrofie, rovnala trojnásobku doporučené dávky na základě AUC. U opic, kterým
byly podávány denní perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 12 měsíců, byla pozorována nekróza
jednotlivých buněk při dávce rovnající se dvojnásobku doporučené dávky na základě AUC.
Intersticiální fibróza a kortikální atrofie byly pozorovány při dávce odpovídající šestinásobku
doporučené dávky na základě AUC. Klinický význam těchto pozorování není znám.

U potkanů a psů byla sledována degenerace semenného epitelu ve varlatech. Poruchy se objevily u
potkanů při podání přibližné doporučené dávky, u psů se pak jednalo o dávku trojnásobnou oproti
doporučené
Při studiích trvajících 3 měsíce nebo déle se v předžaludku myší a potkanů objevily hyperplazie a
hyperkeratóza skvamózního epitelu, zánětlivé změny a papilom či karcinom skvamózních buněk.
Předžaludky u hlodavců nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Reprodukční toxicita

Perorální aplikace dimethyl-fumarátu samcům potkanů v dávkách 75, 250 a 375 mg/kg/den před a v
průběhu páření neměla žádný dopad na plodnost ani u nejvyšší testované dávky dávka oproti doporučené na základě AUCpotkanů v dávkách 25, 100 a 250 mg/kg/den před a v průběhu páření a pak dále až do 7 dne březosti
došlo k snížení počtu estrů na 14denní období a zvýšení počtu samic s prodlouženým diestrem u
nejvyšší podávané dávky však neovlivnily plodnost potkanů ani počet životaschopných plodů.

Dimethyl-fumarát dokáže prokazatelně prostoupit placentární membránu a dostat se do fetální krve u
potkanů a králíků. Poměr koncentrace ve fetální a mateřské plazmě je pak 0,48 až 0,64 resp. 0,1. Při
podávání dimethyl-fumarátu v jakékoli dávce nebyly u potkanů ani králíků pozorovány žádné
malformace. Perorální aplikace dimethyl-fumarátu březím potkanům v dávkách 25, 100 a
250 mg/kg/den v období organogeneze způsobila maternální nežádoucí účinky při 4násobné dávce
oproti doporučené na základě AUC a nízkou hmotnost plodů a opožděnou osifikaci články prstů zadních končetinhmotnost plodů a opožděná osifikace byly považovány za sekundární změny vyvolané maternální
toxicitou
Při perorální aplikaci dimethyl-fumarátu březím ramlicím dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den nedošlo k žádným nežádoucím účinkům na vývoj embryí a plodů. Při
7násobné dávce oproti doporučené na základě AUC došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic a při násobné dávce oproti doporučené podle AUC se objevil zvýšený počet abortů.

Pokud byl dimethyl-fumarát podáván perorálně březím a laktujícím potkanům v dávkách 25, 100 a
250 mg/kg/den, došlo ke snížení tělesné hmotnosti F1 potomstva a opožděnému pohlavnímu
dozrávání F1 samců při 11násobné dávce oproti doporučené podle AUC. Nebyl prokázán žádný vliv
na plodnost F1 potomstva. Nižší tělesná hmotnost potomstva vznikla sekundárně následkem
maternální toxicity.

Dvě studie toxicity u juvenilních potkanů s denním perorálním podáváním dimethyl-fumarátu od
28. postnatálního dne a více u člověkajako u dospělých zvířat. V první studii neovlivnil dimethyl-fumarát vývoj, neurobehaviorální příznaky
nebo fertilitu samců a samic až do nejvyšší dávky 140 mg/kg/den dávky pro člověka na základě omezených údajů AUC u pediatrických pacientůpozorovány žádné účinky na samčí reprodukční orgány a přídatné pohlavní žlázy až do nejvyšší dávky
dimethyl-fumarátu 375 mg/kg/den ve druhé studii u samců juvenilních potkanů domnělé AUC při doporučené pediatrické dávcesnížený obsah minerálů v kostech a snížená hustota ve stehenní kosti a bederních obratlech. Změny
v hustotě kostí byly též zaznamenány u juvenilních potkanů po perorálním podání diroximel-fumarátu,
dalšího esteru kyseliny fumarové, který je v podmínkách in vivo metabolizován na stejný aktivní
metabolit monomethyl fumarát. Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku adverse effect level, NOAEL1,5násobku předpokládané AUC při doporučené pediatrické dávce. Souvislost účinků na kosti s nižší
tělesnou hmotností je možná, ale nelze vyloučit zapojení přímého účinku. Nálezy v kostech mají pro
dospělé pacienty omezený význam. Význam pro pediatrické pacienty není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Kopolymer kyseliny methakrylové a methyl-methakrylátu
Triethyl-citrát
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu disperze
Mastek

Obal tobolky

Želatina
Oxid titaničitý Brilantní modř FCF
Potiskový inkoust na tobolce

Šelak
Černý oxid železitý Propylenglykol
Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky

14 a 14x1 tobolek v PVC/PE/PVdC/Al blistrech a 100 tobolek v bílé lahvičce z HDPE,
s polypropylenovým víčkem a tepelně tvarovaným zatavením.

Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky

56, 56x1 a 196 tobolek v PVC/PE/PVdC/Al blistrech a 100 a 168 tobolek v bílé lahvičce z HDPE,
s polypropylenovým víčkem a tepelně tvarovaným zatavením.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TEVA GmbH
Graf-Arco-Str. 89079 Ulm
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Balkanpharma – Dupnitsa AD
Samokovsko Shose Str.
2600 Dupnitsa
Bulharsko

Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Straße 89143 Blaubeuren
Německo

Teva Operations Poland Sp. z o.o.
ul. Mogilska 31-546 Krakow
Polsko

PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 10000 Zagreb
Chorvatsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 120 mg dimethyl-fumarátu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Enterosolventní tvrdá tobolka

Blistry
14 enterosolventních tvrdých tobolek
14x1 enterosolventních tvrdých tobolek

Lahvičky
100 enterosolventních tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Tobolky polykejte v celku. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TEVA GmbH
Graf-Arco-Str. 89079 Ulm
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1702/001 14 tobolek
EU/1/22/1702/002 14x1 tobolka
EU/1/22/1702/003 100 tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dimethyl fumarate Teva 120 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarát


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TEVA GmbH


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

14 enterosolventních tvrdých tobolek Ráno
Večer
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

Slunce jako symbol
Měsíc jako symbol

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 120 mg dimethyl-fumarátu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Enterosolventní tvrdá tobolka

100 enterosolventních tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Tobolky polykejte v celku. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TEVA GmbH
Graf-Arco-Str. 89079 Ulm
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1702/003 100 tobolek

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 240 mg dimethyl-fumarátu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Enterosolventní tvrdá tobolka

Blistry
56 enterosolventních tvrdých tobolek
56x1 enterosolventních tvrdých tobolek
196 enterosolventních tvrdých tobolek

Lahvičky
100 enterosolventních tvrdých tobolek
168 enterosolventních tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Tobolky polykejte v celku. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TEVA GmbH
Graf-Arco-Str. 89079 Ulm
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1702/004 56 tobolek
EU/1/22/1702/005 56x1 tobolka
EU/1/22/1702/006 168 tobolek
EU/1/22/1702/007 196 tobolek
EU/1/22/1702/008 100 tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dimethyl fumarate Teva 240 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarát


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TEVA GmbH


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

56 enterosolventních tvrdých tobolek Ráno
Večer
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

Slunce jako symbol
Měsíc jako symbol


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 240 mg dimethyl-fumarátu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Enterosolventní tvrdá tobolka

100 enterosolventních tvrdých tobolek
168 enterosolventních tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Tobolky polykejte v celku. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TEVA GmbH
Graf-Arco-Str. 89079 Ulm
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1702/006 168 tobolek
EU/1/22/1702/008 100 tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: informace pro pacienta

Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarát

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Dimethyl fumarate Teva a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dimethyl fumarate Teva užívat
3. Jak se přípravek Dimethyl fumarate Teva užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Dimethyl fumarate Teva uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Dimethyl fumarate Teva a k čemu se používá


Co je přípravek Dimethyl fumarate Teva

Dimethyl fumarate Teva je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku dimethyl-fumarát.

K čemu se přípravek Dimethyl fumarate Teva používá

Přípravek Dimethyl fumarate Teva se používá k léčbě relabující-remitující roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza je dlouhodobé onemocnění, které ovlivňuje centrální nervový systém, který je
tvořen mozkem a míchou. Pro relabující-remitující roztroušenou sklerózu jsou charakteristické
opakující se ataky jednotlivých pacientů liší, ale obvykle zahrnují potíže při chůzi, pocit ztráty rovnováhy a potíže se
zrakem některé obtíže mohou přetrvávat.

Jak přípravek Dimethyl fumarate Teva působí

Zdá se, že přípravek Dimethyl fumarate Teva působí tak, že brání imunitnímu systému Vašeho těla v
poškozování mozku a míchy. To také může oddálit další zhoršování Vašeho onemocnění.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dimethyl fumarate Teva užívat

Neužívejte přípravek Dimethyl fumarate Teva

- jestliže jste alergickýpřípravku - jestliže u Vás existuje podezření, že máte vzácnou infekci mozku zvanou progresivní
multifokální leukoencefalopatie
Upozornění a opatření

Přípravek Dimethyl fumarate Teva může mít vliv na počet bílých krvinek, ledviny a játra. Než
začnete přípravek Dimethyl fumarate Teva užívat, lékař Vám nechá provést krevní testy a zkontroluje
množství bílých krvinek. Zkontroluje také, zda Vám správně fungují ledviny a játra. Tyto kontroly
bude Váš lékař provádět opakovaně během léčby. Pokud u Vás během léčby poklesne počet bílých
krvinek, může Váš lékař zvážit provedení dalších testů nebo léčbu přerušit.

Než začnete přípravek Dimethyl fumarate Teva užívat, informujte svého lékaře, pokud máte:
- závažné onemocnění ledvin,
- závažné onemocnění jater,
- onemocnění žaludku či střev,
- závažné infekční onemocnění
Při léčbě přípravkem Dimethyl fumarate Teva se může objevit pásový opar některých případech došlo k závažným komplikacím. Ihned informujte svého lékaře, pokud máte
podezření na jakékoliv příznaky pásového oparu.

Máte-li pocit, že se u Vás RS zhoršuje nové příznaky, ihned se obraťte na svého lékaře, protože se může jednat o příznaky vzácné infekce
mozku zvané progresivní multifokální leukoencefalopatie může vést k závažnému zdravotnímu postižení nebo k úmrtí.

Vzácné, ale závažné onemocnění ledvin obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové, který se používá k
léčbě lupénky než obvykle, máte pocit svalové slabosti nebo utrpíte zlomeninu kosti, případně pociťujete jinou
bolest, co nejdříve se obraťte na svého lékaře, aby Vás podrobněji vyšetřil.

Děti a dospívající

Výše uvedená upozornění a opatření se vztahují také na děti. Přípravek Dimethyl fumarate Teva lze
použít u dětí a dospívajících ve věku 13 let a starších. Nejsou dostupné žádné údaje u dětí ve věku do
10 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Dimethyl fumarate Teva

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval- Léky, které obsahují estery kyseliny fumarové - Léky působící na imunitní systém včetně jiných léků používaných při léčbě RS, jako
fingolimod, natalizumab, teriflunomid, alemtuzumab, okrelizumab nebo kladribin či některých
běžně používaných léků k léčbě onkologických onemocnění - Léky působící na ledviny včetně některých antibiotik protizánětlivá léčiva koupená bez lékařského předpisu- Užívání přípravku Dimethyl fumarate Teva s určitými typy vakcín vznik infekce, a proto je třeba takovému očkování zamezit. Lékař Vám poradí, zda mají být
podány jiné typy vakcín
Přípravek Dimethyl fumarate Teva s alkoholem

Užití většího množství do jedné hodiny od podání přípravku Dimethyl fumarate Teva se nedoporučuje, protože alkohol může
mít vliv na účinek tohoto léku. To může způsobit zánět žaludku gastritidě náchylných.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Těhotenství

Neužívejte přípravek Dimethyl fumarate Teva, pokud jste těhotná, bez předchozí konzultace se svým
lékařem.

Kojení

Není známo, zda se léčivá látka přípravku Dimethyl fumarate Teva vylučuje do lidského mateřského
mléka. Přípravek Dimethyl fumarate Teva se nesmí užívat během kojení. Lékař Vám poradí, zda máte
kojení přerušit či přestat užívat přípravek Dimethyl fumarate Teva. Je nutno zvážit přínosy kojení pro
dítě a přínosy léčby pro Vás.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Vliv přípravku Dimethyl fumarate Teva na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje
není znám. Neočekává se, že by měl přípravek Dimethyl fumarate Teva vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje.

Přípravek Dimethyl fumarate Teva obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Dimethyl fumarate Teva užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Počáteční dávka

120 mg dvakrát denně.
Počáteční dávku užívejte prvních 7 dní, poté přejděte na obvyklou dávku.

Obvyklá dávka

240 mg dvakrát denně.

Přípravek Dimethyl fumarate Teva se užívá perorálně
Každou tobolku spolkněte v celku a zapijte vodou. Tobolku nedělte, nedrťte, nerozpouštějte,
necucejte ani nežvýkejte, protože to může zvýraznit některé nežádoucí účinky.

Užívejte přípravek Dimethyl fumarate Teva s jídlem – to většinou pomáhá omezit některé velmi
časté nežádoucí účinky
Jestliže jste užil
Pokud jste užilnežádoucí účinky, které jsou podobné nežádoucím účinkům uvedeným v bodě 4 níže.

Jestliže jste zapomněl
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Pokud necháte uplynout alespoň 4 hodiny mezi jednotlivými dávkami, můžete si vzít vynechanou
dávku. Jinak počkejte do následující dávky.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky

Přípravek Dimethyl fumarate Teva může snižovat počty lymfocytů hladina bílých krvinek může zvýšit riziko infekce včetně vzácné mozkové infekce známé jako
progresivní multifokální leukoencefalopatie postižení nebo k úmrtí. PML se objevuje po 1 až 5 letech léčby. Proto musí Váš lékař pokračovat ve
sledování bílých krvinek během léčby a Vy musíte neustále sledovat jakékoli možné příznaky PML,
které jsou popsány níže. Riziko PML může být vyšší, pokud jste dříve užívalfunkci imunitního systému Vašeho těla.

Příznaky PML mohou být podobné jako relaps RS. Příznaky mohou zahrnovat novou nebo zhoršující
se slabost na jedné straně těla, nemotornost, změny vidění, myšlení nebo paměti, případně zmatenost
či změny osobnosti, nebo řečové či komunikační obtíže trvající déle než několik dní. Budete-li tedy v
době léčby přípravkem Dimethyl fumarate Teva přesvědčenvšimnete jakýchkoliv nových příznaků, je velmi důležité, abyste se co nejdříve poradilalékařem. O své léčbě rovněž informujte svého partnera vyskytnout takové příznaky, které si sám
 Pokud se u Vás projeví kterékoli z těchto příznaků, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Závažné alergické reakce

Frekvenci závažných alergických reakcí z dostupných údajů nelze určit
Zrudnutí v obličeji či po těle zrudnutí doprovázeno červenou vyrážkou nebo kopřivkou a pociťujete některé z následujících
příznaků:

- otok v oblasti obličeje, úst nebo jazyka - sípání, obtíže s dýcháním nebo dušnost - závrať nebo ztrátu vědomí
může se jednat o závažnou alergickou reakci
 Přestaňte užívat přípravek Dimethyl fumarate Teva a ihned kontaktujte svého lékaře.

Ostatní nežádoucí účinky

Velmi časté - zrudnutí v obličeji či na těle, pocit tepla, horka, pálení nebo pocit svědění - průjem,
- pocit na zvracení - bolest břicha či křeče v břiše.

 Užívání léku s jídlem pomáhá omezit nežádoucí účinky zmíněné výše.

Při užívání přípravku Dimethyl fumarate Teva se běžně při testech moči objevují látky zvané ketony,
které si tělo přirozeně vytváří.

Promluvte si se svým lékařem o tom, jak zvládat tyto nežádoucí účinky. Lékař Vám případně sníží
dávku. Dávku nesnižujte, pokud Vám to nedoporučí lékař.

Časté - zánět střevní sliznice - zvracení,
- zažívací potíže - zánět žaludeční sliznice - poruchy trávicího traktu,
- pocity pálení,
- návaly, pocity horka,
- svědění pokožky - vyrážka,
- růžové nebo červené skvrny na pokožce - vypadávání vlasů
Nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevním testu či testu moči
- nízký počet bílých krvinek v krvi znamená, že Vaše tělo je méně schopné se bránit infekci. Pokud máte závažnou infekci zápal plic- bílkoviny - zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi
Méně časté - alergické reakce - snížení počtu krevních destiček.

Není známo
- zánět jater a zvýšení hladin jaterních enzymů - pásový opar kůže, většinou na jedné straně horní části těla nebo v obličeji, a dalšími příznaky, jako je
horečka a slabost v raných fázích infekce, následované necitlivostí, svěděním nebo červenými
skvrnami a silnou bolestí,
- rýma
Děti Výše uvedené nežádoucí účinky se vztahují také na děti a dospívající.
Některé nežádoucí účinky byly u dětí a dospívajících hlášeny častěji než u dospělých, např. bolest
hlavy, bolest břicha či křeče v břiše, zvravení, bolest v krku, kašel a bolestivá menstruace.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Dimethyl fumarate Teva uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru, lahvičce a krabičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Dimethyl fumarate Teva obsahuje

Léčivou látkou je dimethyl-fumarát.
Dimethyl fumarate Teva 120 mg: Jedna tobolka obsahuje 120 mg dimethyl-fumarátu.
Dimethyl fumarate Teva 240 mg: Jedna tobolka obsahuje 240 mg dimethyl-fumarátu.

Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, mastek, koloidní
bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, triethyl-citrát, kopolymer kyseliny methakrylové
a methyl-methakrylátu, kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu disperze, propylenglykol,
želatina, oxid titaničitý železitý
Jak přípravek Dimethyl fumarate Teva vypadá a co obsahuje toto balení

Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky mají bílé neprůhledné tělo a modré
neprůhledné víčko s označením ‚D120‘ vytištěným černým inkoustem na víčku a těle. Jsou dostupné
v blistrových baleních o obsahu 14 a 14x1 tobolek a lahvičkách o obsahu 100 tobolek.

Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky mají modré neprůhledné tělo a modré
neprůhledné víčko s označením ‚D240‘ vytištěným černým inkoustem na víčku a těle. Jsou dostupné
v blistrových baleních o obsahu 56, 56x1 a 196 tobolek a lahvičkách o obsahu 100 a 168 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

TEVA GmbH
Graf-Arco-Str. 89079 Ulm
Německo

Výrobce

Balkanpharma – Dupnitsa AD
Samokovsko Shose Str.
2600 Dupnitsa
Bulharsko

Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Straße 89143 Blaubeuren
Německo

Teva Operations Poland Sp. z o.o.
ul. Mogilska 31-546 Krakow
Polsko

PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 10000 Zagreb
Chorvatsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tél/Tel: +32
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370
България 
Тева Фарма ЕАД
Тел: +359
Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
Allemagne/Deutschland
Tél/Tel: +49
Česká republika 
吀敶吀 
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45
Malta
Teva Pharmaceuticals Ireland
L-Irlanda
Tel: +44
Deutschland
ratiopharm GmbH
Tel: +49
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47
Ελλάδα 
Τηλ: +30
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43
España
Teva Pharma, S.L.U.
Tel: +34
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48
France
Teva Santé
Tél: +33
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o
Tel: + 385
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: +40
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +44
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386
Ísland
Teva Pharma Iceland ehf.
Sími: +354 Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +39
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος 
Ελλάδα
Τηλ: +30
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371
United Kingdom Teva Pharmaceuticals Ireland
Ireland
Tel: +44

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.