DASATINIB VIVANTA GENERICS -

sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dasatinib Vivanta Generics 20 mg potahované tablety
Dasatinib Vivanta Generics 50 mg potahované tablety
Dasatinib Vivanta Generics 70 mg potahované tablety
Dasatinib Vivanta Generics 80 mg potahované tablety
Dasatinib Vivanta Generics 100 mg potahované tablety
Dasatinib Vivanta Generics 140 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dasatinib Vivanta Generics 20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum anhydricum odpovídající dasatinibum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Potahovaná tableta obsahuje 27 mg monohydrátu laktosy.

Dasatinib Vivanta Generics 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum anhydricum odpovídající dasatinibum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Potahovaná tableta obsahuje 67,5 mg monohydrátu laktosy.

Dasatinib Vivanta Generics 70 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum anhydricum odpovídající dasatinibum 70 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Potahovaná tableta obsahuje 94,5 mg monohydrátu laktosy.

Dasatinib Vivanta Generics 80 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum anhydricum odpovídající dasatinibum 80 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Potahovaná tableta obsahuje 108 mg monohydrátu laktosy.

Dasatinib Vivanta Generics 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum anhydricum odpovídající dasatinibum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Potahovaná tableta obsahuje 135,0 mg monohydrátu laktosy.

Dasatinib Vivanta Generics 140 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum anhydricum odpovídající dasatinibum 140 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Potahovaná tableta obsahuje 189 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Dasatinib Vivanta Generics 20 mg potahované tablety
Bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní potahované tablety s vyraženým DAS na jedné straně a 20 na
druhé straně s přibližným rozměrem 5,6 mm.

Dasatinib Vivanta Generics 50 mg potahované tablety
Bílé až téměř bílé oválné bikonvexní potahované tablety s vyraženým DAS na jedné straně a 50 na
druhé straně s přibližným rozměrem 10,9 x 5,8 mm.

Dasatinib Vivanta Generics 70 mg potahované tablety
Bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní potahované tablety s vyraženým DAS na jedné straně a 70 na
druhé straně s přibližným rozměrem 8,8 mm.

Dasatinib Vivanta Generics 80 mg potahované tablety
Bílé až téměř bílé trojúhelníkové bikonvexní potahované tablety s vyraženým DAS na jedné straně
a 80 na druhé straně s přibližným rozměrem 10,4 x 10,1 mm.

Dasatinib Vivanta Generics 100 mg potahované tablety
Bílé až téměř bílé oválné bikonvexní potahované tablety s vyraženým DAS na jedné straně a 100 na
druhé straně s přibližným rozměrem 14,9 x 7,2 mm.

Dasatinib Vivanta Generics 140 mg potahované tablety
Bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní potahované tablety s vyraženým DAS na jedné straně a 140 na
druhé straně s přibližným rozměrem 11,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dasatinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s:

▪ Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) s rezistencí
či intolerancí k předchozí léčbě.

Dasatinib je indikován k léčbě pediatrických pacientů s:

▪ nově diagnostikovanou Ph+ ALL v kombinaci s chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.

Dávkování

Dospělí pacienti
Doporučená zahajovací dávka k léčbě Ph+ ALL je 140 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (Ph+ ALL)

Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává
perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet nebo prášku pro perorální suspenzi. Dávku je
třeba přepočítat každé 3 měsíce nebo i častěji, pokud je třeba, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety
se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů se má podávat
prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě individuální
odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou dasatinibem u dětí do 1 roku nejsou
zkušenosti.

Dasatinib ve formě potahované tablety a ve formě prášek pro perorální suspenzi nejsou
bioekvivalentní. Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z lékové formy
dasatinib prášek pro perorální suspenzi na tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety
a kteří chtějí přejít z tablet na perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou
dodržena doporučení pro správné dávkování.

Doporučená zahajovací denní dávka dasatinibu ve formě tablet u pediatrických pacientů je uvedena
v tabulce 1.

Tabulka 1: Dávkování dasatinibu ve formě tablet u pediatrických pacientů s Ph+ ALL
Tělesná hmotnost (kg)a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat
prášek pro perorální suspenzi.

Délka léčby
V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých pacientů s Ph+ ALL trvala do doby progrese
nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat. Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek
onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární odpovědi [včetně kompletní cytogenetické
odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR) a MR4.5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL
kontinuálně, přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou
let. U pacientů, kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze dasatinib podávat ještě
rok po transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je dasatinib dostupný jako potahované tablety o síle 20 mg, mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg a jako prášek pro perorální suspenzi jiného držitele rozhodnutí
o registraci (10 mg/ml suspenze po rozpuštění). Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě
odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.

Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na 180 mg
jednou denně u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická odpověď
při podávání doporučené počáteční dávky.

Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
dasatinib podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích
Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo
vysazením zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů
s rezistentní myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 2. Pokyny pro pediatrické
pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci s chemoterapií jsou v samostatném odstavci níže pod
tabulkami.

Tabulka 2: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých
Dospělí s
Ph+ ALL
(zahajovací dávka 140 mg
jednou denně)
ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x
109/l
1. Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí s
leukemií (aspirace nebo biopsie kostní
dřeně).

2. Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud nebude ANC ≥
1,0 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l, a
poté obnovte léčbu původní zahajovací
dávkou.

3. Jestliže se opět objeví cytopenie,
zopakujte krok 1 a obnovte léčbu
sníženou dávkou 100 mg jednou denně
(druhá epizoda) nebo 80 mg jednou
denně (třetí epizoda).

4. Pokud cytopenie souvisí s leukemií,
zvažte zvýšení dávky na 180 mg jednou
denně.
ANC: absolutní počet neutrofilů

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba dasatinibem přerušit, a jakmile začíná další
cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo trombocytopenie
přetrvává a následující léčbný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést vyšetření kostní dřeně,
aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně <10 %, léčba
dasatinibem se má přerušit, dokud není ANC >500/μl (0,5 x 109/l), poté může být léčba obnovena v
plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně >10 %, lze zvážit pokračování léčby dasatinibem.

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně
2, má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první
výskyt, má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka
snížit. Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně nebo 4, musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena sníženou
dávkou v závislosti na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s Ph+ ALL, kteří
dostávali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně, dále
pokud je to nutné, snížení ze 100 mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů Ph+ ALL s
nehematologickými nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena jedna úroveň snížení
dávky podle doporučení pro snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.

Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient
vyšetřen, nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se
epizoda nezlepší přibližně během jednoho týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik,
kortikosteroidů nebo obou skupin současně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má
pokračovat v podávání stejné dávky dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v
podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být
léčba obnovena ve snížené dávce odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.

Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3A4
Je třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s
dasatinibem (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná medikace bez nebo
s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se dasatinib musí podávat se silným
inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
• 40 mg denně u pacientů, kteří užívají dasatinib tablety 140 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají dasatinib tablety 100 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají dasatinib tablety 70 mg denně.

U pacientů, kteří užívají dasatinib 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení dávky
dasatinibu, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud nebyl pacient převeden na nižší
dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi. Před opětovným zahájením léčby
dasatinibem je nutná washout perioda (vymývací období bez léčby) v délce přibližně 1 týdne poté,
co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

U těchto snížených dávek dasatinibu se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví na
rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u pacientů,
kteří dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li dasatinib po snížení dávky
tolerován, je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání dasatinibu,
dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky dasatinibu je nutná washout perioda v délce
přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace
Starší pacienti
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti
na věku. U starších pacientů není třeba doporučovat zvláštní snížení dávky.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně, u pacientů s poruchou funkce jater je třeba dasatinib používat s
opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Jelikož
renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální insuficiencí
pokles celkové tělesné clearance.

Způsob podání
Dasatinib se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, krájet nebo žvýkat, aby se zachovala konzistence dávkování a
minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají
dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří
polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty a pro dospělé pacienty, kteří nemohou polykat
tablety, je také k dispozici dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi.

Dasatinib se může užívat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno, nebo večer
(viz bod 5.2). Dasatinib se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje možnost interakce s
jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin,
grapefruitový džus), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem
nedoporučuje souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např.
dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující
Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a
potenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při
současném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod
4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
(ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové
pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici
dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po
podání dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace
Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz bod 5.2).
Kvůli omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater
doporučuje opatrnost.

Důležité nežádoucí reakce
Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Po dobu prvních dvou měsíců
je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz (KO) u dospělých pacientů s Ph+ ALL
léčených dasatinibem v monoterapií, a poté jednou měsíčně nebo podle klinické indikace.
Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po
snížení dávky. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v kombinaci s
chemoterapií se má KO provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle klinické
indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má KO provést každé 2 dny až do
normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8).

Krvácení
In vitro a in vivo testy trombocytů naznačují, že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje jejich
aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. V klinických studiích u pacientů s Ph+ ALL
léčených dasatinibem v doporučené dávce byla hlášena retence tekutin stupně 3 nebo 4. U těchto
pacientů byly hlášeny plicní edém a plicní hypertenze stupně 3 nebo 4.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může
vyžadovat torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými
léčebnými opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.2 a
4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe,
kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají
být pečlivě sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu (viz
bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla
hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými symptomy srdeční choroby má
být provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a
únava po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém,
anemii nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích
účinků (viz bod 4.2) může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto
hodnocení přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky
nebo přerušení léčby, má se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem
bylo u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval
QT) (viz bod 5.3). V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byl
medián změny intervalu QTc oproti výchozí hodnotě podle Fridericiovy metody (QTcF) 4 - 6 msc;
horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla
< 7 msc (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí reakce. U těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 msec.

Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou
to zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem
dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT
a pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba
před zahájením podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční
selhání/srdeční dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a
infarkt myokardu (včetně fatálního). Kardiální nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pacientů s
rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např.
hypertenze, hyperlipidemie, diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po
perkutánní koronární intervenci, prokázanou koronární arteriární chorobou) mají být pečlivě
sledováni kvůli klinickým známkám a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je
bolest na hrudi, dechová nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby. Po zvládnutí těchto potíží má před znovuzahájením
léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v původní dávce po
lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce po těžkých
nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, mají být pravidelně
monitorováni.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do
klinických studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou
spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatíe (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá
dasatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba dasatinibem
přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-
ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou
ADAMTS13, léčba dasatinibem nemá být obnovena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby dasatinibem mají být pacienti vyšetřeni na přítomnost infekce HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním)
a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na
odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu dasatinibem,
mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na
možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 (4,6%) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů
zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie (viz bod
5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními, jako je CML,
a vyžadují dlouhodobé sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných
pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou související
nežádoucí účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o
osteopenii 1. stupně.

V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených dasatinibem pozorováno zpomalení
růstu (viz bod 4.8). Po maximálně 2 letech léčby byl pozorován klesající trend v očekávané výšce ve
stejné míře jako při použití samotné chemoterapie, aniž by byla ovlivněna očekávaná tělesná
hmotnost a BMI. Nebyla zjištěna žádná souvislost s hormonálními abnormalitami nebo jinými
laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.
Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají
tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje sodík (ve formě kroskarmelosy):
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých
přípravků nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol,
erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může zvýšit koncentraci
dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných
inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.2).

Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na
bílkoviny v plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící interakce
dasatinibu s jinými léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho
klinický význam není znám.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Když byl dasatinib podán po 8 denních dávkách 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3Apodávaného vždy večer, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují
aktivitu enzymu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo rostlinné
přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), mohou také zvyšovat
metabolizmus a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných
induktorů CYP3A4 a dasatinibu nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné
induktory CYP3A4, je třeba použít alternativní léčivé přípravky s menším indukčním potenciálem
tohoto enzymu. Souběžné užívání dexamethasonu, slabého induktoru CYP3A4, s dasatinibem je
možné; předpokládá se, že se AUC dasatinibu snižuje přibližně o 25 % při souběžném užívání
dexamethasonu, což pravděpodobně není klinicky významné.

Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy
Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů
protonové pumpy (např. famotidin a omeprazol) pravděpodobně snižuje koncentraci dasatinibu. Ve
studii jednorázové dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou
dávkou dasatinibu koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii se 14 zdravými jedinci došlo po podání
jednorázové dávky 100 mg dasatinibu, kterému 22 hodin předtím předcházelo 4denní podávání mg omeprazolu v rovnovážném stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 % a Cmax dasatinibu
o 42 %. U pacientů léčených dasatinibem je třeba zvážit použití antacid místo antagonistů H2 nebo
inhibitorů protonové pumpy (viz bod 4.4).

Antacida
Neklinické údaje prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů
souběžné užití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s dasatinibem snížilo AUC u
jednorázové dávky dasatinibu o 55 % a Cmax o 58 %. Když však byla antacida podána 2 hodiny před
jednorázovou dávkou dasatinibu, v koncentraci nebo expozici dasatinibu nebyly pozorovány žádné
relevantní změny. Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání
dasatinibu (viz bod 4.4).

Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit
Souběžné použití dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat působení substrátu CYP3A4. Ve
studii se zdravými subjekty jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a Cmax simvastatinu,
což je známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách
dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index
(např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
[ergotamin, dihydroergotamin]), je tedy třeba podávat pacientům užívajícím dasatinib s opatrností
(viz bod 4.4). Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou
glitazony.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku mají používat během léčby účinné metody
antikoncepce.

Těhotenství
Na základě zkušeností u lidí existuje podezření, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje
kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na
plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Dasatinib se nesmí během těhotenství podávát, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem
nevyžaduje. Jestliže je dasatinib používán v průběhu těhotenství, musí být pacientka informována o
potenciálním riziku pro plod.

Kojení
Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou
nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o
dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro
kojené dítě.
V průběhu léčby dasatinibem se má kojení ukončit.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů ovlivněna léčbou dasatinibem (viz
bod 5.3). Lékaři a další poskytovatelé zdravotní péče mají poradit pacientům-mužům vhodného věku
o možných účincích dasatinibu na fertilitu, a toto poradenství může zahrnovat zvážení možnosti
uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dasatinib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba upozornit, že se
u nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou například závratě
nebo rozmazané vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů doporučuje
opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených v
klinických studiích (n=2 900), včetně 188 pediatrických pacientů.

U 2 712 dospělých pacientů byl medián léčby 19,2 měsíců (rozsah 0 až 93,2 měsíců). U 188 pacientů
v pediatrických studiích byl medián léčby 26,3 měsíců (rozsah 0 až 99,6 měsíců).

U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové
populaci 2 712 dospělých pacientů léčených dasatinibem byla léčba kvůli nežádoucím účinkům
ukončena u 520 pacientů (19 %).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
V klinických studiích a po uvedení dasatinibu užívaného v monoterapii na trh byly u léčených
pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit (tabulka 3). Tyto
účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence výskytu
jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až <
1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných postmarketingových údajů nelze
určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce (včetně bakteriální, virové, mykotické, nespecifikované)
Časté pneumonie (včetně bakteriálních, virových a mykotických), infekce/zánět horních
cest dýchacích, infekce herpetickými viry (včetně cytomegaloviru - CMV),
infekční enterokolitida, sepse (včetně méně častých případů s fatálními následky)
Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese (včetně anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita (včetně erythema nodosum)
Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypalbuminemie,
hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Ćasté neuropatie (včetně periferní neuropatie), závrať, dysgeusie, somnolence
Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida,
paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou ostrost
vidění), suché oči
Méně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie
(včetně tachykardie), palpitace
Méně časté infarkt myokardu (včetně fatálních následků)*, prodloužený QT na
elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně ventrikulární
tachykardie), angina pectoris, kardiomegalie, abnormální T vlna na
elektrokardiogramu, zvýšený troponin
Vzácné cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava,
prodloužení PR intervalu na elektrokardiogramu, ischemická choroba srdeční,
pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní/síňový flutter
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenní kolitidy), gastritida,
zánět sliznic (včetně mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie, abdominální distenze,
zácpa, onemocnění měkkých tkání v dutině ústní
Méně časté pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním gastrointestinálním
traktu, ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní
choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtikárie,
hyperhidróza
Méně časté neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní
vřed, bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestézie,
porucha ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, svalová ztuhlost, svalová křeč
Méně časté rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie
Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze
a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, časný pocit sytosti, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální
hematom, intrakraniální krvácení, hemoragická cévní mozková příhoda, subarachnoidální krvácení,
subdurální hematom a subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární
dysfunkci, pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční
selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci,
sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární
selhání a ventrikulární hypokinezu.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě
gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný
erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní
vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku,
papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, iritaci kůže,
toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a vaskulitickou vyrážku.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nedalo
se určit, zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s dasatinibem nebo s konkomitantním
léčivým přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
i Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní edém,
edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém, edém
způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok
varlete, vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti, viz část "Popis vybraných nežádoucích účinků"

Popis vybraných nežádoucích účinků

Myelosuprese
Léčba dasatinibem se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií.

Krvácení
S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální
krvácení nebo krvácení do CNS stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů užívajících dasatinib (viz
bod 4.4).

Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s
nebo bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako “retence tekutin”.
Další informace o pacientech s Ph+ ALL viz bod 4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu
vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala
také přídatnou léčbu.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze
potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby
dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během
léčeby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo trpěli, kromě základní
malignity, dalšími onemocněními. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem
pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem
bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových
intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně byly
hodnoceny centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy
metody. Ve všech časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí
hodnotě intervalu QTcF 4–6 msec při související horní mezi 95 % intervalu spolehlivosti < 7 msec.
Z 2 182 pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni dasatinibem, bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno
prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů (1 %) se prodloužil QTcF na > 500 msec (viz
bod 4.4).

Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě
monitorovány známky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny (viz bod
4.4).

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé
případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater
nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Ve studii fáze III optimalizace dávkování byl medián trvání léčby 3 měsíce u pacientů s Ph+ ALL.
Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou
denně jsou uvedeny v tabulce 4. Rovněž byl studován léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim
140 mg jednou denně prokázal srovnatelný profil účinku s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem
příznivější bezpečnostní profil.



Tabulka 4: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze IIIa

Všechny stupně Stupně 3/4

Preferovaný termín
Procento (%) pacientů
Průjem 28 3
Retence tekutin 33 7
Superficiální edém 15 < 1
Pleurální výpotek 20 6
Generalizovaný edém 2 0
Městnavé srdeční selhání
/srdeční dysfunkceb
0
Perikardiální výpotek 2 1
Plicní edém 1 1
Krvácení 23 8
Gastrointestinální krvácení 8 6
a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 u populace (n=304) při doporučené zahajovací dávce
dasatinibu 140 mg jednou denně ve 2letém sledování po skončení studie.
b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou
kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.

Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se
dasatinib podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických pacientů
podáván dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. V podpůrné studii
z 55 pediatrických pacientů 35 užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v přerušovaném
dávkovacím režimu (dva týdny léčby následované jedno až dvoutýdenním přerušením) a 20 pacientů
užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. Ve skupině pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v režimu kontinuálního dávkování byl
medián trvání léčby 23,6 měsíce (rozmezí 1,4 až 33 měsíců).

Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti
(1,6 %) nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto dvou
pediatrických studiích s frekvencí 10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou
uvedeny v tabulce 5. Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů (5,6 %) v této skupině, a
proto není zahrnutý do tabulky.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky hlášené u ≥10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
dasatinibem v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s chemoterapií
(n=126)a
Procento (%) pacientů
Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupně 3/4
febrilní neutropenie 27,0 26,2
nausea 20,6 5,6
zvracení 20,6 4,8
bolest břicha 14,3 3,2
průjem 12,7 4,8
horečka 12,7 5,6
bolesti hlavy 11,1 4,8
snížená chuť k jídlu 10,3 4,8
únava 10,3 0
140 mg jednou denně n = 304
a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi, z nichž
dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.

Abnormality laboratorních hodnot
Dvouleté sledování
Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno s vyšší četností 1 až 7 % u pacientů
s Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie
optimalizace dávkování bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až
% pacientů napříč léčebnými skupinami.

U přibližně 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo v určitém
okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn žádný
vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula
hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia. Hypokalcemie,
hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s Ph+
ALL.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil dasatinibu podávaný v kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+
ALL byl shodný se známým bezpečnostním profilem dasatinibu u dospělých a s očekávanými
nežádoucími účinky chemoterapie, s výjimkou nižšího výskytu pleurálního výpotku u pediatrických
pacientů ve srovnání s dospělými.

V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní
chemoterapeutický režim.

Zvláštní populace
I když byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších pacientů obdobný tomu v populaci mladší, u
pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální výpotek,
dyspnoe, kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji méně
často hlášeny nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé srdeční
selhání a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být monitorováni pozorněji (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenost s předávkováním dasatinibem během klinických studií je limitována na ojedinělé případy.
Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a u obou
se objevil významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený s
myelosupresí stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4), pacienti, kteří užijí vyšší než doporučenou dávku, mají
být důkladně monitorováni kvůli myelosupresi a mají dostat vhodnou podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01 EA
Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib
je silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se
jak na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanizmus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese genu
multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při subnanomolární
koncentraci.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL u prvních pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly ve všech fázích Ph+
ALL trvalé.
Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně.
Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaný výskyt přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu
dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve
věku ≥ 75 let.

Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů s Ph+ ALL, kteří byli
intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem 46 pacientů s Ph+ ALL bylo
léčeno dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní pacienti k
imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl měsíce, přičemž 7 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární
odpovědi za 24 měsíců byl 52 % (všech 25 léčených pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulce č. 6. Je pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď
(MaHR) (většinou do 55 dnů u pacientů s Ph+ ALL).

Tabulka č. 6: Účinnost v jednoramenných klinických studiícha fáze II s dasatinibem


Ph+ ALL
(n= 46)
Hematologická odpověď (%)b
MaHR (95% CI) 41 % (27-57)
CHR (95% CI) 35 % (21-50)
NEL (95% CI) 7 % (1-18)
Trvání MaHR (%; Kaplan-Meierovy odhady)
1. rok





32 % (8-56)
2. rok
Cytogenetická odpověď (%)c
24 % (2-47)
MCyR (95% CI) 57 % (41-71)
CCyR (95% CI) 54 % (39-69)
Přežití (%; Kaplan-Meierovy odhady)
Bez progrese
1. rok









21 % (9-34)
2. rok 12% (2-23)
Celkem
rok









35 % (20-51)
2. rok 31 % (16-47)
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz
bod 4.2 doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická
odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR)+ žádný průkaz leukemie (NEL)

CHR (Ph+ ALL): : Leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3,
žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus
metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 %-35 %). Velká
cytogenetická odpověď (MCyR) (0 %-35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
n/a = neuplatňuje se; CI = interval spolehlivosti; ULN = horní hranice normálního rozpětí

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.

Klinická studie fáze III u pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byla provedena randomizovaná, otevřená studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí
z 2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Ve studii Ph+ ALL byl primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo 611 pacientů
randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně nebo 70 mg
dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců (rozpětí 0,03– 31 měsíců).

Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost (noninferiorita)
s režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,%; 95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]); nicméně léčebný režim140 mg jednou denně ukázal
zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti.

Výskyt odpovědi je uveden v tabulce 7.

Tabulka 7: Účinnost dasatinibu ve studii optimalizace dávkování fáze III: Ph+ ALL (2leté
výsledky)a
Ph+ ALL
(n= 40)
MaHRb
(95% CI)
38%
(23-54)
CHRb (95% CI) 33%
(19-49)
NELb (95% CI) 5%
(1-17)
MCyRc (95% CI) 70%
(54-83)
CCyR (95% CI) 50%
(34-66)
a Výsledky získané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně (viz bod 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká
hematologická odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádné známky
leukemie (NEL).
CHR: leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné
blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus
metamyelocytů v periferní krvi, bazofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3, nebo trombocyty ≥ 000/mm3 a ≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak parciální (> 0% - 35%) odpovědi. CI =
interval spolehlivosti; ULN = horní limit normálního rozsahu.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců;
medián PFS byl 4 měsíce, medián celkového přežití byl 7 měsíců.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u pediatrických
pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo
výhradně tablety dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib ve formě prášku pro
perorální suspenzi, z nichž 8 dostávalo výhradně prášek pro perorální suspenzi. Základní
chemoterapeutický režim byl stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (standardní
vícesložková chemoterapie). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příhody
(EFS), což odpovídalo 65,5 % (55,5; 73,7).

Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí Ig/TCR
přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt
založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt
nepřítomnosti MRD byl na konci indukce 66,0 %, a konsolidace 84,0 % (měřeno průtokovou
cytometrií).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.

Absorpce
Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy
za 0,5–3 hodiny. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice (AUCτ) přibližně přímo úměrné
zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas
dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.

Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po
jídle s vysokým obsahem tuků ukázaly 14% zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo s
nízkým obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21% zvýšení průměrné
hodnoty AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice.
Variabilita expozice dasatinibu je vyšší za podmínek nalačno (47 % CV) ve srovnání s nízkotučným
jídlem (39 % CV) a jídlem vysokým obsahem tuku (32 % CV).

Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu
zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase (44 % CV) a v menší míře rovněž
individuální variabilita v biologické dostupnosti a clearance (30 % resp. 32 % CV). Neočekává se,
že by náhodná variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo
bezpečnost.

Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem (2 505 l) variační koeficient (CV% 93 %),
což ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při
klinicky relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle
experimentů in vitro přibližně 96 %.

Biotransformace
Dasatinib se u člověka extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů.
U zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [14C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný
dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro
ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.
Hlavním enzymem odpovědným za metabolizmus dasatinibu je CYP3A4.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná zdánlivá perorální clearance je
363,8 l/h (CV% 81,3 %).

Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
[14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity
se objevila v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,% dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater a ledvin
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s těžkou
poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých
dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu
korigovaná na dávku 70 mg, byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o %, resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater
byla průměrná hodnota Cmax a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti
pacientům s normální funkcí jater (viz body 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.

Pediatrická populace

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukemií nebo solidními
tumory (72 dostávalo tablety a 32 prášek pro perorální suspenzi).

Farmakokinetika tablet dasatinibu byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s recidivující nebo
refrakterní leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/mjednou denně a od 50 do 110 mg/m2 dvakrát denně. Údaje byly shrnuty ve dvou studiích a ukázaly,
že dasatinib byl rychle absorbován. Průměrná hodnota Tmax byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin
a průměrný poločas byl v rozmezí od 2 do 5 hodin ve všech hladinách dávek a ve všech věkových
skupinách. Farmakokinetika dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se
zvýšením expozice pozorované u pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl žádný
významný rozdíl PK dasatinibu. Geometrické průměry Cmax, AUC (0-T) a AUC (INF) po podání
normalizované dávky dasatinibu se zdály být podobné mezi dětmi a dospívajícími v různých
dávkových hladinách. Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že doporučené
dávkování závislé na tělesné hmotnosti popsané pro tablety v bodu 4.2 předpokládá podobnou
expozici jako u tablety v dávce 60 mg/m2. Tyto údaje se mají vzít v úvahu, pokud mají pacienti přejít
z tablet na prášek pro perorální suspenzi nebo naopak.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.

Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových
parametrů doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic.
Lymfatická toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických žláz, sleziny a thymu a
ve snížené hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hemopoetickém a
lymfatickém systému byly po ukončení léčby reverzibilní.

Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve
studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení
do kůže, ale takovéto krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích
nebo potkanech. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas
krvácení do kůže in vivo, avšak nevyvolával spontánní hemoragii.

Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyňových vláken naznačuje možnost prodloužení
srdeční ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou na
telemetricky měřených opicích při vědomí však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru
vlny na EKG.

Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický v
mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se
ovariální buňky čínského křečíka (CHO).

V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí
ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval
embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu
zároveň se zmenšením velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů
i králíků. Tyto účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí,
že dasatinib je látka se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení
organogeneze.

U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně
zvládat snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu
fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in
vivo po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán
fototoxickým při expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené
terapeutické dávky (na základě AUC).

Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,mg/kg/den, 1 mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice
(AUC) úrovně srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek mg až 140 mg denně. Byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního
buněčného karcinomu a papilomů v děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami,
a adenomu prostaty u samců léčených nízkými dávkami. Význam těchto nálezů ze studie
kancerogenity u potkanů není pro člověka známý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa (typ 101)
Mikrokrystalická celulosa (typ 102)
Monohydrát laktosy
Hyprolosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Triethyl-citrát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Dasatinib Vivanta Generics 20 mg, 50 mg, 70 mg potahované tablety
Balení v blistru oPA/Al/PVC-Al obsahující 30, 56 a 60 potahovaných tablet.

Lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující vysoušedlo silikagel s
polypropylenovým šroubovacím uzávěrem a dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující potahovaných tablet.

Dasatinib Vivanta Generics 80 mg, 100 mg, 140 mg potahované tablety
Balení v blistru oPA/Al/PVC-Al obsahující 30 a 60 potahovaných tablet.

Lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující vysoušedlo silikagel s
polypropylenovým šroubovacím uzávěrem a dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potahované tablety se skládají z jádra tablety obaleného potahem, který má zabránit působení léčivé
látky na zdravotnické pracovníky. Pro správnou likvidaci tablet, které jsou neúmyslně rozdrceny
nebo zlomené, se doporučuje použít latexové nebo nitrilové rukavice, aby se minimalizovalo riziko
kožní expozice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vivanta Generics s.r.o.
Třtinová 260/1, Čakovice
196 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Dasatinib Vivanta Generics 20 mg potahované tablety: 44/222/18-C
Dasatinib Vivanta Generics 50 mg potahované tablety: 44/223/18-C
Dasatinib Vivanta Generics 70 mg potahované tablety: 44/224/18-C
Dasatinib Vivanta Generics 80 mg potahované tablety: 44/225/18-C
Dasatinib Vivanta Generics 100 mg potahované tablety: 44/226/18-C
Dasatinib Vivanta Generics 140 mg potahované tablety: 44/227/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 1.