CALMOLAN -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Calmolan 0,26 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Calmolan 0,52 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Calmolan 2,1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,mg, což odpovídá pramipexolum 0,26 mg.
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,mg, což odpovídá pramipexolum 0,52 mg.
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 3 mg,
což odpovídá pramipexolum 2,1 mg.

Prosím pozor:
Dávkování pramipexolu publikované v literatuře se vztahuje k soli pramipexolu. Proto bude dávkování
uvedeno jak v hodnotách báze pramipexolu tak v hodnotách soli pramipexolu (v závorce).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním
Calmolan 0,26 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 9 mm tablety jsou bílé nebo až téměř bílé,
cylindrické, ploché se zkosenými hranami a označením 026 na jedné straně
Calmolan 0,52 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 10 mm tablety jsou bílé nebo až téměř bílé,
cylindrické, bikonvexní s označením 052 na jedné straně
Calmolan 2,1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 10 mm tablety jsou bílé nebo až téměř bílé,
cylindrické, bikonvexní s označením 210 na jedné straně

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Calmolan je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci, buď
samostatně (bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu onemocnění až do pozdních
stádií, kdy se účinek levodopy snižuje nebo se stává nekonzistentní a léčebný účinek kolísá (“end-of-dose“
nebo „on-off“ fluktuace).

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Calmolan tablety s prodlouženým uvolňováním je perorální léková forma pramipexolu, která se užívá
jednou denně.

Zahajovací léčba
Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5 - 7 dní od počáteční dávky 0,26 mg báze (0,375 mg soli)
denně. Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka by měla být titrována tak,
aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku.

Schéma zvyšování dávky Calmolanu, tablet s prodlouženým uvolňováním
Týden Denní dávka (mg báze) Denní dávka (mg soli)
0,26 0,375
0,52 0,75
1,05 1,5

Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,52 mg báze (0,75 mg soli)
v týdenních intervalech až do maximální dávky 3,15 mg báze (4,5 mg soli) denně. Je však třeba
poznamenat, že výskyt somnolence narůstá při dávkách vyšších než 1,05 mg báze (1,5 mg soli) denně (viz
bod 4.8).

Pacienti, kteří již užívají tablety pramipexolu, mohou být přes noc převedeni na Calmolan tablety
s prodlouženým uvolňováním se stejnou denní dávkou. Po převedení na Calmolan tablety s prodlouženým
uvolňováním může být dávka upravena v závislosti na terapeutické odpovědi pacienta (viz bod 5.1).

Udržovací léčba
Individuální dávka pramipexolu se má pohybovat v rozmezí od 0,26 mg báze (0,375 mg soli) do
maximálně 3,15 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky v pivotních studiích byla účinnost
pozorována od denní dávky 1,05 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést na základě
klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5 % pacientů
léčeno dávkami nižšími než 1,05 mg báze (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci mohou být
dávky vyšší než 1,05 mg báze pramipexolu (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, kde se předpokládá
snížení dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy v průběhu jak zvyšování dávek, tak i
během udržovací léčby přípravkem Calmolan, a to v závislosti na reakci jednotlivých pacientů (viz bod
4.5).

Vynechání dávky
Pokud se zapomene jedna dávka, je třeba užít Calmolan tablety s prodlouženým uvolňováním během hodin od zapomenuté dávky. Po 12 hodinách je třeba zapomenutou dávku vynechat a další dávka se užije
následující den v pravidelnou dobu.

Přerušení léčby
Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k rozvoji neuroleptického maligního syndromu nebo
abstinenčního syndromu při vysazení dopaminového agonisty. Z tohoto důvodu je třeba pramipexol
vysazovat postupně po 0,52 mg báze (0,75 mg soli) denně do dosažení denní dávky 0,52 mg báze (0,mg soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,26 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz bod 4.4). Abstinenční
syndrom při vysazení dopaminového agonisty se může přesto při snižování dávky vyskytnout a před
opětovným zahájením postupného snižování dávky může být nezbytné její přechodné zvýšení (viz bod
4.4).

Porucha funkce ledvin:
Vylučování pramipexolu je závislé na renálních funkcích. Doporučuje se následující schéma dávkování:

U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku nebo četnost dávkování.

U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min se léčba zahajuje 0,26 mg přípravku Calmolan
tablety s prodlouženým uvolňováním každý druhý den. Je třeba opatrnosti a před zvýšením denní dávky
po jednom týdnu je třeba pečlivě zvážit terapeutickou odpověď a snášenlivost. Pokud je třeba dále dávku
zvyšovat, dávky se zvyšují v týdenních intervalech o 0,26 mg báze pramipexolu až do 1,57 báze
pramipexolu (2,25 mg soli) denně.

Léčba pacientů s clearance kreatininu pod 30 ml/min přípravkem Calmolan tablety s prodlouženým
uvolňováním se nedoporučuje, neboť nejsou dostupná žádná data u této populace pacientů. Je třeba zvážit
použití tablet pramipexolu.

Pokud se funkce ledvin zhoršuje během udržovací léčby, dodržujte pravidla uvedená výše.

Porucha funkce jater:
Úprava dávek u pacientů s poruchou funkce jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90 %
vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku
Calmolanu však nebyl hodnocen.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Calmolanu u dětí do 18 let nebyla stanovena. Není žádné relevantní použití
přípravku Calmolan tablety s prodlouženým uvolňováním u pediatrické populace pro indikaci
Parkinsonova choroba.

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety je třeba spolknout celé a zapít vodou, tablety se nesmí kousat, půlit ani drtit. Tablety se mohou
užívat buď s jídlem, nebo bez jídla a měly by se užívat každý den ve stejnou dobu.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při předepisování přípravku Calmolan pacientovi s Parkinsonovou nemocí s poruchou funkce ledvin se
doporučuje snížení dávky v souladu s bodem 4.2.

Halucinace
Halucinace jsou známé jako nežádoucí účinek léčby agonisty dopaminu a levodopou. Pacienti musí být
informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových).

Dyskineze
U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou mohou v průběhu počáteční
titrace přípravku Calmolan objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy.

Dystonie
U pacientů s Parkinsonovou chorobou byla po zahájení nebo postupném zvýšení dávky
pramipexolu příležitostně hlášena axiální dystonie včetně antekolis, kamptokormie a
pleurototonu (Pisa syndrom). Ačkoli dystonie může být symptomem Parkinsonovy choroby, po
snížení nebo vysazení pramipexolu se symptomy u těchto pacientů zlepšily. Pokud dojde k
dystonii, je třeba přehodnotit dopaminergní medikaci a zvážit úpravu dávky pramipexolu.

Epizody náhlého nástupu spánku a somnolence
Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku, a to zejména u
pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v
některých případech bez upozornění či předcházejících varovných příznaků. Pacienti musí být o této
skutečnosti informováni a upozorněni na nutnou opatrnost při řízení dopravních prostředků nebo obsluze
strojů během léčby přípravkem Calmolan. Pacienti, kteří již mají zkušenosti se somnolencí a/nebo s
epizodou náhlého nástupu spánku, nesmí řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje. Dále je nutno
zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v
případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním účinkem nebo alkohol v kombinaci s
pramipexolem (viz bod 4.5, 4.7 a 4.8).

Impulzivní poruchy
Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a
jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku
Calmolan se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného
libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud
se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Mánie a delirium
Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu rozvoje mánie a deliria. Pacienti a jejich
ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených pramipexolem se může objevit mánie a
delirium. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení
přípravku.

Pacienti s psychotickým onemocněním
Pacienti s psychotickým onemocněním by měli být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud
potenciální přínos převáží rizika. Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s
pramipexolem (viz bod 4.5).

Oftalmologické kontroly
V pravidelných intervalech nebo v případě poruchy zraku se doporučují oftalmologické kontroly.

Závažné kardiovaskulární onemocnění
V případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba opatrnost. Z důvodu obecného rizika
posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou, a to zejména na počátku léčby, se doporučuje
monitorovat krevní tlak.

Neuroleptický maligní syndrom
Při náhlém přerušení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní
syndrom (viz bod 4.2).


Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty (dopamine agonist withdrawal syndrome,
DAWS)
Syndrom DAWS byl hlášen u dopaminových agonistů včetně pramipexolu (viz bod 4.8). Při ukončení
léčby u pacientů s Parkinsonovou nemocí má být dávka pramipexolu snižována postupně (viz bod 4.2).
Omezené údaje ukazují, že pacienti s impulzivními poruchami a pacienti léčení vysokými denními
dávkami a/nebo vysokými kumulativními dávkami dopaminových agonistů mohou být vystaveni vyššímu
riziku rozvoje syndromu DAWS. Abstinenční příznaky při vysazení mohou zahrnovat apatii, úzkost,
depresi, únavu, pocení a bolest a na levodopu nereagují. Pacienti mají být o možných abstinenčních
příznacích při vysazení informováni před zahájením snižování dávky a před vysazením pramipexolu.
Během snižování dávky a vysazování mají být pacienti pečlivě sledováni. V případě závažných a/nebo
přetrvávajících abstinenčních příznaků lze zvážit opětovné přechodné podávání pramipexolu v nejnižší
účinné dávce.

Zbytky ve stolici
Někteří pacienti hlásili výskyt částí tablety ve stolici, které mohou připomínat neporušenou tabletu
přípravku Calmolan tablety s prodlouženým uvolňováním. Pokud pacienti ohlásí takový výskyt, lékař má
znovu zhodnotit odpověď pacienta na léčbu.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny
Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20 %) váže na plazmatické proteiny a u člověka dochází k jeho
zanedbatelné biotransformaci. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými léčivými
přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože
anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený, i když
interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím se
selegilinem a levodopou.

Inhibitory/kompetitivní látky aktivní renální cesty eliminace
Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34 %, pravděpodobně inhibicí kationtového
sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které inhibují tuto aktivní
renální vylučovací cestu anebo jsou touto cestou vylučovány, jako je cimetidin, amantadin, mexiletin,
zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid, mohou interagovat s pramipexolem, což vede ke snížení
clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně s přípravkem Calmolan, je
nutno zvážit snížení dávky pramipexolu.

Kombinace s levodopou
Pokud se podává Calmolan v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky přípravku
Calmolan dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní.

V případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním působením nebo alkohol v kombinaci s
pramipexolem, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz bod 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotické přípravky
Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.4), například
v případech kdy může být očekáván antagonistický účinek.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Vliv na těhotenství a kojení nebyl u lidí studován. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale
byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3).
Calmolan by se neměl podávat během těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. jen pokud potenciální
přínos ospravedlňuje případné riziko pro plod.

Kojení
Protože léčba pramipexolem u člověka inhibuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace.
Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita
související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě.

Calmolan se nemá používat během kojení, jelikož nejsou k dispozici údaje u člověka. Nicméně pokud je
jeho použití nezbytné, kojení by mělo být ukončeno.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie účinku na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech pramipexol
ovlivňoval estrální cyklus a snižoval fertilitu samic tak, jak se očekává u agonistů dopaminu. Tyto studie
však nenaznačily přímý nebo nepřímý škodlivý účinek na fertilitu samců.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Calmolan může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Mohou se objevit halucinace nebo somnolence.

Pacienti léčení přípravkem Calmolan, u kterých dochází k somnolenci a/nebo k epizodám náhlého nástupu
spánku, musí být informováni o tom, aby neřídili dopravní prostředky a nevykonávali aktivity, kde
zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí
(např. při obsluze strojů), a to do té doby, dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz
též body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8. Nežádoucí účinky

Na základě analýzy souhrnu placebem kontrolovaných studií, které zahrnovaly celkem 1778 pacientů
s Parkinsonovou chorobou léčených pramipexolem a 1297 pacientů užívajících placebo, byly v obou
skupinách často hlášeny nežádoucí účinky. 67 % pacientů léčených pramipexolem a 54 % pacientů
užívajících placebo ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku.

Většina nežádoucích účinků se obvykle objeví v časné fázi léčby a většinou vymizí i v případě, že léčba
pokračuje.
Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet pacientů, u
kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kritérií: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až 1/10); méně časté (≥1/1000 až 1/100); vzácné (≥1/10 000 až 1/1000); velmi vzácné (000); není známo (z dostupných dat nelze určit).

Nejčastěji (≥ 5 %) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po podání
pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence, nespavost,
zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Výskyt somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími než 1,5 mg soli
pramipexolu denně (viz bod 4.2). Častějšími nežádoucími účinky při kombinaci s levodopou byly
dyskineze. Hypotenze se může vyskytnout na začátku léčby, zvláště pokud je pramipexol titrován příliš
rychle.


Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Méně časté pneumonie
Endokrinní poruchy
Méně časté nepřiměřená sekrece antidiuretického
hormonuPsychiatrické poruchy
Časté abnormální sny, impulzivní a
nutkavé poruchy chování, stav
zmatenosti, halucinace, insomnie
Méně časté záchvatovité přejídání1, nutkavé
nakupování, bludy, hyperfagie1,
hypersexualita, poruchy libida,
paranoia, patologické hráčství,
neklid, delirium
Vzácné mánie
Poruchy nervového systému
Velmi časté závratě, dyskineze, somnolence
Časté bolest hlavy
Méně časté amnézie, hyperkineze, náhlý nástup
spánku, synkopa
Poruchy oka
Časté poruchy zraku včetně dvojitého
vidění, rozmazaného vidění a
zhoršení zrakové ostrosti
Srdeční poruchy
Méně časté srdeční selháníCévní poruchy
Časté hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté dyspnoe, škytavka
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté nauzea
Časté zácpa, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté hypersenzitivita, pruritus, vyrážka
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté únava, periferní edém
Není známo abstinenční syndrom při vysazení
dopaminového agonisty včetně
apatie, úzkosti, deprese, únavy,
pocení a bolesti
Vyšetření
Časté snížení tělesné hmotnosti včetně
snížené chuti k jídlu
Méně časté nárůst tělesné hmotnosti


1Tento nežádoucí účinek byl pozorován v postmarketingovém sledování. S 95% pravděpodobností není
četnost výskytu vyšší než méně časté, ale může být nižší. Přesnější určení četnosti není možné, neboť se
nežádoucí účinek nevyskytl v databázi klinické studie s 2762 pacienty s Parkinsonovou chorobou
léčenými pramipexolem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Somnolence
Pramipexol je často spojován se somnolencí a méně často byl spojován s nadměrnou denní spavostí a
epizodami náhlého nástupu spánku (viz také bod 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol může být méně často spojován s poruchami libida (zvýšením nebo snížením).

Impulzívní poruchy
U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku Calmolan se mohou rozvinout symptomy jako
patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a
nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

V průřezových retrospektivních sledováních a případových studiích se 3090 pacienty s Parkinsonovou
chorobou mělo v průběhu 6 měsíců 13,6 % pacientů léčených dopaminergními nebo nedopaminergními
přípravky příznaky impulzivní poruchy. Pozorované projevy zahrnovaly patologické hráčství, nutkavé
nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualitu). Další nezávislé rizikové
faktory impulzivní poruchy mohou zahrnovat dopaminergní přípravky nebo jejich vyšší dávky, nižší věk
(≤ 65 let), svobodný stav a rodinná anamnéza patologického hráčství.

Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty
Při snižování dávky nebo ukončení podávání dopaminových agonistů, včetně pramipexolu, se mohou
objevit nemotorické nežádoucí účinky. Příznaky zahrnují apatii, úzkost, depresi, únavu, pocení a bolest
(viz bod 4.4).

Srdeční selhání
U pacientů, kterým byl podáván pramipexol, bylo v klinických studiích a postmarketingovém sledování
hlášeno srdeční selhání. Ve farmakoepidemiologických studiích bylo užívání pramipexolu spojeno se
zvýšeným rizikem srdečního selhání ve srovnání s pacienty, kteří pramipexol neužívali (pozorovaný
poměr rizika 1,86; 95% CI, 1,21-2,85).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s masivním předávkováním. Očekávané nežádoucí účinky by měly
vztah k farmakodynamickému profilu agonistů dopaminu, včetně nauzey, zvracení, hyperkineze,
halucinací, agitovanost a hypotenze. Pro případ předávkování agonistou dopaminu není k dispozici žádné
zavedené antidotum. Pokud jsou přítomny příznaky stimulace centrálního nervového systému, může být
indikováno podání neuroleptického přípravku. Zvládnutí předávkování může vyžadovat obecná podpůrná
opatření spolu s laváží žaludku, intravenózním podáním tekutin, podáním aktivního uhlí a monitorováním
elektrokardiogramu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, agonisté dopaminu
ATC kód: N04BC
Mechanismus účinku
Pramipexol je agonista dopaminu, který se s vysokou selektivitou a specificitou váže na dopaminové
receptory podskupiny D2, z nichž má přednostní afinitu k receptorům D3, a má plnou vnitřní aktivitu.

Pramipexol zmírňuje parkinsonické motorické deficity stimulací receptorů dopaminu ve striatu. Studie na
zvířatech ukázaly, že pramipexol inhibuje syntézu dopaminu, jeho uvolňování a přeměnu.

Farmakodynamické účinky
U zdravých dobrovolníků byl pozorován na dávce závislý pokles prolaktinu. V klinických studiích se
zdravými dobrovolníky, kdy byla dávka pramipexolu, tablet s prodlouženým uvolňováním titrována
rychleji (každé 3 dny), než je doporučováno, až na 3,15 mg báze pramipexolu (4,5 mg soli) denně, bylo
pozorováno zvýšení krevního tlaku a srdečního pulsu. U pacientů ve studii nebyl takový účinek
pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost u Parkinsonovy nemoci
Pramipexol u pacientů zmírňuje projevy a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci. Placebem
kontrolované klinické studie zahrnovaly přibližně 1800 pacientů léčených pramipexolem ve stadiu I – V
dle Hoehnové a Yahra. Kromě těchto bylo přibližně 1000 pacientů v pokročilejších stádiích současně
léčeno levodopou a mělo motorické komplikace.

Při časné a pokročilé Parkinsonově nemoci byla účinnost pramipexolu v kontrolovaných klinických
studiích po dobu přibližně šest měsíců stálá. V otevřených pokračujících studiích, které trvaly déle než tři
roky, nedošlo ke známkám poklesu účinnosti.

V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii, která trvala dva roky, zahájení léčby pramipexolem
významně oddálilo nástup motorických komplikací a snížilo jejich výskyt v porovnání se zahájením léčby
levodopou. Toto oddálení motorických komplikací pramipexolem by mělo být zváženo proti většímu
zlepšení motorických funkcí při levodopě (měřeno průměrnou změnou skóre UPDRS). Celkový výskyt
halucinací a somnolence byl obecně vyšší ve fázi navyšování dávky v pramipexolové skupině. Během
udržovací fáze však nebyl žádný významný rozdíl. Tyto skutečnosti je třeba při zahajování léčby
pramipexolem u pacientů s Parkinsonovou nemocí zvažovat.

Bezpečnost a účinnost pramipexolu, tablet s prodlouženým uvolňováním při léčbě Parkinsonovy choroby
byla hodnocena v multinárodním výzkumném programu léčiv skládajícím se ze tří randomizovaných,
kontrolovaných studiích. Dvě studie byly provedeny u pacientů s časnou formou Parkinsonovy choroby a
jedna studie byla provedena u pacientů s pokročilou formou Parkinsonovy choroby.

Superiorita léčby pramipexolem, tablet s prodlouženým uvolňováním v porovnání s placebem byla
prokázána po 18 týdnech léčby jak v primárním (skóre II + III UPDRS) tak klíčovém sekundárním (poměr
odpovědi CGI-I a PGI-I) cílovém parametru účinnosti ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii
zahrnující celkem 539 pacientů s časnou formou Parkinsonovy choroby. Účinnost byla zachována u
pacientů léčených po dobu 33 týdnů. Pramipexol, tablety s prodlouženým uvolňováním nebyl inferiorní
vůči tabletám pramipexolu s okamžitým uvolňováním na základě hodnocení podle skóre UPDRS II + III
v týdnu 33.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zahrnující 517 pacientů s pokročilou formou
Parkinsonovy choroby, kteří současně užívali levodopu, byla superiorita léčby pramipexolem, tablet
s prodlouženým uvolňováním vůči placebu prokázána po 18 týdnech léčby v jak primárním (UPDRS
skóre II+III) tak klíčovém sekundárním („off-fáze“) cílovém parametru účinnosti.

Účinnost a snášenlivost převedení přes noc z tablet pramipexolu na pramipexol, tablety s prodlouženým
uvolňováním při stejné denní dávce byla hodnocena v dvojitě zaslepené klinické studii u pacientů s časnou
formou Parkinsonovy choroby.

Účinnost byla zachována u 87 ze 103 pacientů, kteří byli převedeni na pramipexol, tablety
s prodlouženým uvolňováním. Z těchto 87 pacientů, 82,8 % neměnilo svou dávku, u 13,8 % se dávka
zvýšila a u 3,4 % se dávka snížila.

U poloviny z 16 pacientů, u kterých nedošlo k zachování účinnosti podle UPDRS skóre II + III, nebyla
změna od základní hodnoty považována za klinicky významnou.

Pouze 1 pacient převedený na pramipexol, tablety s prodlouženým uvolňováním měl s lékem spojené
nežádoucí účinky, které vedly k vysazení léku.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pramipexol u všech podskupin pediatrické populace s
Parkinsonovou nemocí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Pramipexol je po perorálním podání kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost je vyšší než
90%.

Ve studii fáze I, kde byl pramipexol ve formě tablet s okamžitým uvolňováním a tablet s prodlouženým
uvolňováním hodnocen po podání na lačno, byly minimální a maximální plasmatická koncentrace (Cmin,
Cmax) a expozice (AUC) stejné denní dávky pramipexolu, tablet s prodlouženým uvolňováním podané
jednou denně a tablet pramipexolu podané třikrát denně ekvivalentní.

Podání pramipexolu, tablet s prodlouženým uvolňováním jednou denně vede k méně častým fluktuacím
plasmatických koncentrací pramipexolu během 24 hodin ve srovnání s podáním pramipexolu, tablet
s okamžitým uvolňováním třikrát denně.

Maximální plazmatická koncentrace se objevuje přibližně 6 hodin po podání pramipexolu, tablet
s prodlouženým uvolňováním jednou denně. Rovnovážného stavu je dosaženo nejpozději po 5 dnech
nepřetržitého podávání.

Současný příjem potravy obecně nemá vliv na biologickou dostupnost pramipexolu. Příjem jídla
s vysokým obsahem tuků zvyšuje maximální koncentraci (Cmax) přibližně o 24 % po podání jednorázové
dávky a přibližně o 20 % po opakovaném podání a přibližně o dvě hodiny zpomaluje dosažení maximální
koncentrace u zdravých dobrovolníků. Celková expozice (AUC) nebyla současným příjmem potravy
ovlivněna. Zvýšení Cmax není klinicky relevantní. Ve studii fáze III, která stanovila bezpečnost a účinnost
pramipexolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, užívali pacienti léky bez ohledu na jídlo.

Ačkoliv nemá tělesná hmotnost vliv na AUC, byl zjištěn vliv na distribuční objem a tím i na maximální
koncentraci (Cmax). Snížení tělesné hmotnosti o 30 kg vede ke zvýšení Cmax o 45 %. Ve studii fáze III u
pacientů s Parkinsonovou chorobou však nebyl žádný klinicky významný vliv tělesné hmotnosti na
terapeutický účinek a snášenlivost pramipexolu, tablety s prodlouženým uvolňováním zjištěn.

Pramipexol má lineární kinetiku a malou variabilitu plazmatických hladin mezi jednotlivými pacienty.

Distribuce
U člověka je vazba pramipexolu na proteiny velmi nízká (< 20%) a distribuční objem je vysoký (400 l). U
potkanů byly pozorovány vysoké koncentrace v mozku (přibližně osminásobné ve srovnání s plazmou).

Biotransformace
Pramipexol je u člověka metabolizován pouze v malé míře.

Eliminace
Hlavní cestou eliminace je renální vylučování nezměněného pramipexolu. Přibližně 90 % dávky značené
14C je vyloučeno ledvinami, zatímco méně než 2 % se nachází ve stolici. Celková clearance pramipexolu
je přibližně 500 ml/min a renální clearance je přibližně 400 ml/min. Eliminační poločas (t1/2) kolísá od hodin u mladých jedinců do 12 hodin u starších jedinců.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání ukázaly, že pramipexol vykazuje funkční účinky, které zahrnují
zejména CNS a reprodukční systém samic, a pravděpodobně vyplývají z nadměrného
farmakodynamického účinku pramipexolu.

Poklesy diastolického a systolického tlaku a srdeční frekvence byly zaznamenány u miniprasat, a u opic
byl zaznamenán sklon k hypotenzivnímu účinku.

Možné účinky pramipexolu na reprodukční funkce byly zkoumány u potkanů a králíků. Pramipexol nebyl
teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matku.
Vzhledem k selekci zvířecích druhů a omezení zkoumaných parametrů nebyly nežádoucí účinky
pramipexolu na graviditu a samčí plodnost úplně objasněny.

U potkanů bylo pozorováno opoždění sexuálního vývoje (tj. oddělení předkožky a otevření vagíny).
Význam pro člověka není znám.

Pramipexol nebyl genotoxický. Ve studii kancerogenity se vyvinula u samců potkanů hyperplazie
Leydigových buněk a adenomy, což se vysvětluje prolaktin inhibičním účinkem pramipexolu. Toto
zjištění nemá klinický význam u člověka. Stejná studie též ukázala, že v dávce 2 mg/kg (soli) a vyšší byl
pramipexol spojen s degenerací sítnice u albinotických potkanů. Poslední nález nebyl pozorován ani u
pigmentovaných potkanů, ani ve dvouleté studii kancerogenity u albinotických myší, ani u žádného jiného
zkoumaného druhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Hypromelosa
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Al/OPA-Al-PVC blistr: 10, 30 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/A

0,26 gm: 27/420/13-C
0,52 mg: 27/421/13-C
2,1 mg: 27/423/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 27. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 6.