BUSULFAN FRESENIUS KABI -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje busulfanum 6 mg Po rozpuštění: 1 ml roztoku obsahuje busulfanum 0,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok Čirý, bezbarvý viskózní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Busulfan doprovázený cyklofosfamidem transplantací hematopoetických progenitorových buněk kombinace považována za nejlepší možnou volbu.

Busulfan doprovázený fludarabinem hematopoetických progenitorových buněk přípravný režim s redukovanou intenzitou
Busulfan doprovázený cyklofosfamidem podpůrná léčba před konvenční transplantací hematopoetických progenitorových buněk u
pediatrických pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Podávání busulfanu před transplantací hematopoetických progenitorových buněk by mělo probíhat
pod dohledem zkušeného lékaře.

Busulfan se podává před transplantací hematopoetických progenitorových buněk
Dávkování

Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem nebo melfalanem

Dospělí
Doporučená dávka a schéma podávání busulfanu jsou:

- 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti busulfanu ve dvouhodinové infuzi každých 6 hodin po 4 po sobě
následující dny, celkem 16 dávek,
- následné podání cyklofosfamidu v dávce 60 mg/kg denně během dvou dnů, zahájené
alespoň 24 hodin po 16. dávce busulfanu

Pediatrická populace Doporučená dávka busulfanu je následující:

Skutečná tělesná hmotnost < 9 1,9 až < 16 1,16 až 23 1,> 23 až 34 0, > 34 0,
S následným:
- podáním cyklofosfamidu - jednorázovým podáním melfalanu v dávce 140 mg/m2 minimálně 24 hodin po 16. dávce busulfanu
Busulfan se podává ve dvouhodinové infuzi každých 6 hodin po 4 po sobě následující dny. Celkově
pacient obdrží 16 dávek před podáním cyklofosfamidu nebo melfalanu a před transplantací
hematopoetických progenitorových buněk
Starší pacienti
Pacienti starší než 50 let pacienty starší než 60 let jsou však k dispozici jen omezené informace o bezpečném užívání přípravku
Busulfan. Pro starší pacienty věku
Busulfan v kombinaci s fludarabinem
Dospělí
Doporučená dávka a schéma podávání jsou:
- fludarabin podávaný jako hodinové infuze jednotlivých denních dávek 30 mg/m2 po 5 po
sobě následujících dnů nebo 40 mg/m2 během 4 po sobě následujících dnů.
- Busulfan bude podáván formou tříhodinových infuzí jednotlivých denních dávek 3,2 mg/kg
bezprostředně po podání fludarabinu; podáván bude 2 nebo 3 po sobě následujících dnů.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost FB u pediatrické populace nebyla stanovena.

Starší pacienti
Podávání režimu FB nebylo specificky studováno u starších pacientů. Nicméně v publikacích byly
zprávy o více než 500 pacientech ve věku ≥ 55 let s přípravným režimem FB, přičemž výsledky
týkající se účinnosti byly podobné jako u mladších pacientů. Žádná úprava dávky nebyla považována
za nutnou.

Obézní pacienti
Dospělí
Pro obézní pacienty se musí zvážit dávkování založené na přizpůsobené ideální tělesné hmotnosti

Ideální tělesná hmotnost IBW mužů IBW žen
Přizpůsobená ideální tělesná hmotnost AIBW = IBW + 0,25x

Pediatrická populace

Tento léčivý přípravek se nedoporučuje u obézních dětí a dospívajících s indexem tělesné hmotnosti
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie s pacienty s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny, ale protože se busulfan močí vylučuje
jen mírně, není nutné u těchto pacientů měnit dávkování.
Doporučuje se však zvýšená opatrnost
Pacienti s poruchou funkce jater
Působení busulfanu nebylo u pacientů s poruchou funkce jater sledováno.
Doporučuje se velká opatrnost, zejména u pacientů s těžkým onemocněním jater
Způsob podání

Busulfan je určen k intravenóznímu podání.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Tento léčivý přípravek musí být před podáním naředěn. Konečná koncentrace přípravku by se měla
přiblížit hodnotě 0,5 mg/ml busulfanu. Busulfan se musí podávat v intravenózní infuzi za pomoci
centrálního žilního katetru.

Návod k ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Busulfan nesmí být aplikován rychlou intravenózní injekcí, v bolusu nebo periferní injekcí.

Všichni pacienti musí být premedikováni antikonvulzivními přípravky, aby se předešlo záchvatům
způsobeným vysokými dávkami busulfanu.

Doporučuje se podávat antikonvulziva 12 hodin před podáním busulfanu a do 24 hodin po podání
poslední dávky busulfanu.

V dospělých i pediatrických studiích byl pacientům aplikován v rámci antikonvulzní profylaxe buď
fenytoin nebo benzodiazepiny Před první dávkou busulfanu a po celou dobu jeho podávání se musí podávat antiemetika podle
pevného schématu v souladu s místními zvyklostmi.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důsledkem léčby busulfanem při doporučeném dávkování a intervalech je hluboká myelosuprese, ke
které dochází u všech pacientů. Může se rozvinout těžká granulocytopenie, trombocytopenie, anemie
nebo jejich kombinace. Během léčby jsou proto nutné časté kontroly kompletního krevního obrazu
včetně diferenciálního počtu bílých krvinek a trombocytů, a to do doby návratu k normálním
hodnotám.

Na dobu neutropenické periody se musí počítat s profylaktickou nebo empirickou aplikací antiinfekční
terapie stejně jako s aplikací růstových faktorů, jako je granulocytární růstový faktor
Dospělí pacienti: Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5x109/l v průměru 4 dny po transplantaci se
objevila u 100 % pacientů a obnovila se v průměru 10 dnů po autologní a 13 dnů po alogenní
transplantaci Trombocytopenie 98 % pacientů. Anemie

Pediatrická populace: Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5x109/l v průměru 3 dny po transplantaci se

objevila u 100 % pacientů a obnovila se v průměru 5 dnů po autologní a 18,5 dnů po alogenní
transplantaci. Trombocytopenie pacientů. Anemie
U dětí s hmotností < 9 kg může být v některých případech žádoucí terapeutické monitorování léčiva,
obzvláště u velice malých dětí a novorozenců
U Fanconiho anemie jsou buňky přecitlivělé na alkylační látky, které navozují přemostění inter- a
intravazeb v DNA. S užíváním busulfanu jako přípravku připravujícího děti s Fanconiho anemií na
transplantaci CSH jsou jen omezené klinické zkušenosti. Z tohoto důvodu by měl být busulfan
používán u těchto pacientů s opatrností.

Porucha funkce jater
Busulfan nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Protože se busulfan metabolizuje
převážně v játrech, měl by se používat opatrně u pacientů s předcházející poruchou jaterních funkcí,
zvláště pak u pacientů s těžkou jaterní poruchou. Při léčení těchto pacientů se doporučuje pravidelně
monitorovat sérové transaminázy, alkalickou fosfatázu a bilirubin po dobu 28 dní po provedené
transplantaci, aby bylo možno včas zjistit hepatotoxicitu.

Největší komplikací, která může nastat během léčby busulfanem, je okluze jaterních cév. Toto riziko
narůstá u pacientů, kteří již dříve podstoupili radioterapii nebo tři či více cyklů chemoterapie, anebo
již předtím prodělali transplantaci progenitorových buněk
Paracetamol může snížit metabolismus busulfanu, proto je nutné ho s opatrností podávat současně s
busulfanem, ale i v době do 72 hodin před busulfanem
Klinické studie neprokázaly u žádného z léčených pacientů srdeční tamponádu nebo jinou specifickou
srdeční toxicitu související s busulfanem. Přesto se musí u pacientů užívajících busulfan provádět
pravidelné kontroly srdeční činnosti
Ve studiích s busulfanem byl zaznamenán u jednoho pacienta syndrom akutní respirační tísně s
následnou zástavou dýchání spojený s intersticiální plicní fibrózou. Tento pacient zemřel, aniž by byla
určena jasná etiologie. Busulfan může také vyvolat plicní toxicitu, která se může přidat k účinkům
jiných cytotoxických látek. Proto musí být věnována zvláštní pozornost jakýmkoliv plicním obtížím u
pacientů s proběhlým ozařováním mediastina anebo plic v anamnéze
Během léčby busulfanem musí být pravidelně kontrolovány i renální funkce
Při léčbě velkými dávkami busulfanu byly zaznamenány epileptické záchvaty třeba dbát zvláštní opatrnosti při podávání busulfanu v doporučených dávkách pacientům s anamnézou
záchvatů. Pacientům musí být předem podána odpovídající antikonvulzní profylaxe. Ve studiích u
dospělých a dětí byly získány údaje o busulfanu při souběžném podávání buď fenytoinu, nebo
benzodiazepinů v rámci antikonvulzní profylaxe. Účinky těchto antikonvulziv na farmakokinetiku
busulfanu byly zkoumány v rámci studie fáze II.
Pacientům by mělo být vysvětleno zvýšené riziko sekundární malignity. Na základě poznatků u lidí
byl busulfan klasifikován Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny karcinogen. Světová zdravotnická organizace uznala příčinnou souvislost mezi působením busulfanu a
rakovinou. U leukemických pacientů léčených busulfanem byly nalezeny rozličné cytologické
abnormality a mezi nimi i karcinomy. Busulfan je považován za leukemogenní.

Fertilita
Busulfan může narušit fertilitu. Proto se mužům léčeným busulfanem radí, aby během léčby a alespoň
měsíců po ní neoplodnili ženu a aby využili možnosti kryokonzervace spermií před léčbou kvůli
možné ireversibilní neplodnosti vzniklé jako následek léčby busulfanem.
U premenopauzálních pacientek se běžně vyskytuje ovariální suprese a amenorea s menopauzálními
symptomy. Léčení busulfanem u preadolescentního děvčátka zabránilo nástupu puberty následkem
zastavení ovulace. U mužských pacientů byla zaznamenána impotence, sterilita, azoospermie a
testikulární atrofie. Také rozpustný dimetylacetamid plodnost u samčích i samičích hlodavců
Při přípravných režimech s vysokými dávkami, v kterých byl busulfan podáván v kombinaci s jinou
přípravnou léčbou, byly zaznamenány případy trombotické mikroangiopatie po transplantaci
hematopoetických buněk

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pro vyhodnocení interakce mezi intravenózním busulfanem a itrakonazolem nebyla provedena žádná
specifická klinická studie. Podle publikovaných studií u dospělých, může podávání itrakonazolu nebo
metronidazolu pacientům léčeným vysokými dávkami busulfanu vést k snížení clearence busulfanu.
Byla také publikována hlášení případů zvýšených plazmatických hladin busulfanu po podání
metronidazolu. Pacienty, kteří jsou souběžně léčeni busulfanem a itrakonazolem nebo
metronidazolem, je nutné pečlivě sledovat kvůli příznakům toxicity způsobené busulfanem.
Při podávání busulfanu v kombinaci s flukonazolem interakce.

V literatuře věnované dospělým pacientům se uvádí, že ketobemidon s vysokými koncentracemi busulfanu v plazmě. Proto se doporučuje zvláštní péče při kombinování
těchto dvou látek.

Ohledně léčby dospělých pacientů BuCy2 se uvádí, že časový interval mezi posledním perorálním
podáním busulfanu a prvním podáním cyklofosfamidu může ovlivnit rozvoj toxicity. Výskyt veno-
okluzní choroby jater řidší, jestliže interval mezi poslední perorální dávkou busulfanu a první dávkou cyklofosfamidu byl
větší než 24 hodin.

U busulfanu a fludarabinu není žádná společná metabolická cesta.
Publikované studie neuvádějí žádné vzájemné lékové interakce mezi intravenózně podávaným
busulfanem a fludarabinem u dospělých při režimu FB.

Ohledně léčby dětské populace se u kombinací BuMel uvádí, že podání melfalanu v intervalu kratším
než 24 hodin po poslední perorální dávce busulfanu může mít vliv na rozvoj toxicit.

Při současném podávání busulfanu a deferasiroxu bylo pozorováno zvýšení expozice busulfanu.
Mechanismus interakce není zcela objasněn. U pacientů, kteří jsou nebo byli nedávno léčeni
deferasiroxem, se doporučuje pravidelně sledovat plazmatické koncentrace busulfanu a v případě
potřeby dávku busulfanu upravit.

O paracetamolu se píše, že snižuje hladinu glutathionu v krvi a tkáních a může proto v kombinaci s
busulfanem snížit jeho clearance
Buď fenytoin nebo benzodiazepiny se podávaly jako antikonvulzní profylaxe pacientům účastnících se
klinických studií prováděných s intravenózním busulfanem Při současném systémovém podávání fenytoinu pacientům přijímajícím vysoké dávky perorálního
busulfanu bylo hlášeno zvýšení clearance busulfanu následkem indukce glutathion-S-transferázy,
zatímco žádná interakce nebyla zjištěna při kombinaci busulfanu ve vysokých dávkách a preventivním
podáváním benzodiazepinů jako diazepamu, klonazepamu nebo lorazepamu.
V údajích o busulfanu nebyly nalezeny žádné důkazy o indukčním efektu fenytoinu.
Bylo provedeno klinické hodnocení fáze II pro vyhodnocení vlivu antikonvulzní profylaxe na
farmakokinetiku intravenózního busulfanu. Při této studii dostávalo 24 dospělých pacientů
klonazepam farmakokinetické údaje těchto pacientů byly porovnávány s historickými údaji u pacientů, kteří
dostávali fenytoin. Analýza údajů metodou farmakokinetiky populace nepoukázala na žádný rozdíl
v clearance intravenózního busulfanu mezi léčbou fenytoinem a klonazepamem, takže bylo dosaženo
podobných expozic busulfanu v plazmě bez ohledu na typ antikonvulzní profylaxe.

Žádné interakce nebyly pozorovány ani při kombinaci busulfanu s 5-HT3 antiemetiky, jako jsou
ondansetron nebo granisetron.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby účinnou
antikoncepci.

Těhotenství
Transplantace kontraindikován. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu malformaceÚdaje o podávání busulfanu nebo DMA těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici Je
popsáno několik případů vrozených anomálií, když byly pacientky léčeny nízkými dávkami busulfanu,
u nichž však nebyla prokázaná jistá souvislost s léčivou látkou. Podávání busulfanu ve třetím trimestru
těhotenství může být spojeno s poruchou intrauterinního růstu.

Kojení
Není známo, zda se busulfan a DMA vylučují do lidského mateřského mléka. Kvůli tumorogenním
schopnostem prokázaným u busulfanu ve studiích u člověka i zvířat se musí kojení ihned na začátku
léčby busulfanem ukončit.

Fertilita
Busulfan a DMA mohou poškodit fertilitu mužů a žen. Z tohoto důvodu se nedoporučuje u mužů
početí v průběhu léčby a 6 měsíců po léčbě a doporučuje se poradit se ohledně kryokonzervace
spermatu před léčbou, protože existuje možnost ireverzibilní neplodnosti

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem a melfalanem
Dospělí
Informace o nežádoucích účincích pocházejí ze dvou klinických studií Těžké toxicity ovlivňující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky
farmakologické léčby i transplantace. Mezi ně jsou zahrnuty i infekce a odmítnutí štěpu hostitelem
hlavními příčinami morbidity a mortality, zejména při transplantaci cizích buněk
Poruchy krve a lymfatického systému
Myelosuprese a imunosuprese jsou žádoucími terapeutickými účinky léčby. Proto se u všech pacientů
objeví těžká cytopenie: leukopenie 96 %, trombocytopenie 94 % a anemie 88 %. V průměru se
neutropenie objeví do 4 dnů bez ohledu na typ štěpu neutropenie je 6 dní u pacientů s autologní a 9 dní u pacientů s alogenní transplantací.

Poruchy imunitního systému
Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem I. a II. stupně byla u 13% u 5 % štěpu hostitelem bylo hlášeno jako příčina úmrtí u tří pacientů.

Infekce a infestace
39 % pacientů nebo středně těžký průběh. U 1 % ohrožující u 3 % pacientů. Ostatní proběhlé infekce byly považovány za závažné u 3 % pacientů.
Horečka byla hlášena u 87 % pacientů a označena jako mírná/středně těžká v 84 % a těžká u 3 %. U
47 % pacientů se objevila zimnice, v 46 % považovaná za mírnou/středně těžkou a v 1 % za těžkou.

Poruchy jater a žlučových cest
15 % závažných nežádoucích účinků jater dvou pacientůbilirubinu pacienti s diagnostikovanou veno-okluzní chorobou jater
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Jeden pacient z klinických studií s busulfanem zemřel v důsledku syndromu akutní respirační tísně s
následnou intersticiální plicní fibrózou.

Pediatrické populace
Informace o nežádoucích účincích pocházejí z klinické studie, provedené u dětské populace Těžké toxicity ovlivňující jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky
farmakologické léčby i transplantace.

Poruchy imunitního systému
Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem populace, která podstoupila alogenní transplantaci akutní odmítnutí objevilo u 46,4 % hostitelem po transplantaci.

Infekce a infestace
Infekce
Poruchy jater a žlučových cest
U 24 % pacientů se objevila zvýšená hladina transamináz occlusive dinase, VODa u 7 % závažné a stav všech pacientů byl upraven.
Busulfan v kombinaci s fludarabinem Dospělí
Bezpečnostní profil přípravku Busulfan v kombinaci s fludarabinem byl vyhodnocen pomocí přehledu
nežádoucích účinků hlášených v publikovaných údajích z klinických studií s režimem RIC. V těchto
studiích dostávalo 1574 pacientů před transplantací hematopoetických progenitorových buněk FB jako
přípravný režim s redukovanou intenzitou
Myelosuprese a imunosuprese byly požadovanými terapeutickými účinky přípravného režimu, a proto
nebyly považovány za nežádoucí účinky.

Infekce a infestace
Výskyt infekčních epizod nebo reaktivace oportunních infekčních agens především odrážejí stav
imunity pacienta, který je v přípravném režimu.
Nejčastějšími nežádoucími účinky z oblasti infekcí byly reaktivace cytomegaloviru 30,7 % - 80 %], reaktivace viru Epsteina-Barrové [rozpětí: 32,0 % - 38,9 %] a virové infekce [rozpětí: 1,3 % - 17,2 %].

Gastrointestinální poruchy
Nejvyšší četnost nauzey a zvracení byla 59,1 % a nejvyšší četnost stomatitidy byla 11 %.

Poruchy ledvin a močových cest
Bylo naznačováno, že z důvodu imunosupresivního účinku fludarabinu byly přípravné režimy
obsahující fludarabin spojeny s vyšším výskytem oportunních infekcí po transplantaci. Pozdní
hemoragické cystitidy, které se vyskytly 2 týdny po transplantaci, pravděpodobně souvisely s virovou
infekcí/reaktivací. Hemoragické cystitidy včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí byly
hlášeny v rozpětí mezi 16 % a 18,1 %.

Poruchy jater a žlučových cest
VOD bylo hlášeno s rozpětím mezi 3,9 % a 15,4 %.

Mortalita související s léčbou/mortalita bez relapsu - TRM/NRMúdajů z klinických studií. Do této mortality byla zahrnuta úmrtí, která mohla být připsána sekundárním
nežádoucím účinkům po HPCT a nesouvisející s relapsem/progresí základních hematologických
malignit.
Nejčastěji hlášenými příčinami TRM/NRM byly infekce/sepse, GVHD, plicní onemocnění a orgánové
selhání.

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
Frekvence jsou definované jako: velmi časté < 1/100uvedení na trh byly zařazeny do tabulky s četností „není známo“.

Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem nebo melfalanem
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u dospělých i dětské populace častěji, než jako jednotlivé
případy zařazené podle systémové klasifikace orgánů a podle četnosti výskytu. V každé skupině podle
frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí snižující se závažnosti.

Systémy Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Infekce a
infestace
Rýma
Faryngitida


Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopenie
Febrilní neutropenie
Anemie
Pancytopenie


Poruchy
imunitního
systému
Alergické reakce
Endokrinní
poruchy
Hypogonadismus
**
Systémy Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Hyperglykémie
Hypokalcémie
Hypokalémie
Hypomagnezémie
Hypofosfatémie
Hyponatrémie
Psychiatrické
poruchy
Úzkost
Deprese
Nespavost
Zmatenost Delirium
Nervozita
Halucinace
Agitovanost

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy
Závrať
Epileptické záchvaty
Encefalopatie
Krvácení do mozku

Poruchy oka Katarakta
Ztenčení
rohovky
Poruchy
čočky***
Srdeční poruchy Tachykardie Arytmie
Fibrilace síní
Kardiomegalie
Perikardiální
výpotek
Perikarditida

Ventrikulární
extrasystoly
Bradykardie

Cévní poruchy Hypertenze
Hypotenze
Trombóza
Vazodilatace
Trombóza
femorální artérie
Syndrom
kapilárního úniku

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Škytavka
Hyperventilace
Respirační selhání
Alveolární
hemoragie
Astma
Atelektáza
Pleurální výpotek
Hypoxie Intersticiální
plicní
onemocnění
Gastrointestinální
poruchy
Stomatitida
Průjem
Bolest břicha
Nauzea
Zvracení
Dyspepsie
Ascites
Zácpa
Nepříjemné pocity
v oblasti konečníku
Hematemeze
Ileus
Ezofagitida
Gastrointestinální
krvácení

Hypoplazie
zubů**
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatomegalie
Ikterus
Veno-okluzní
choroba jater*

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Pruritus
Alopecie
Deskvamace kůže
Erytém
Poruchy
pigmentace

Systémy Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie
Bolest zad
Artralgie

Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie
Oligurie
Hematurie
Mírná ledvinová
nedostatečnost

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Předčasná
menopauza
Selhání
vaječníků**
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace

Astenie
Zimnice
Horečka
Bolest na hrudi
Edém
Celkový edém
Bolest
Bolest nebo zánět
v místě vpichu
Zánět sliznic

Vyšetření Zvýšení transamináz
Hyperbilirubinémie
Zvýšení GGT
Zvýšení ALT
Zvýšení tělesné
hmotnosti
Abnormální dechové
zvuky
Zvýšený kreatinin
Zvýšená hladina
urey v krvi
Snížená ejekční
frakce

*veno-okluzní choroba jater se častěji vyskytuje u pediatrické populace
**hlášeno po uvedení i.v. busulfanu na trh
***hlášeno po uvedení perorálního busulfanu na trh

Busulfan v kombinaci s fludarabinem Četnost jednotlivých nežádoucích účinků uvedených v následující tabulce byla definována podle
nejvyšší četnosti výskytu pozorované v publikovaných klinických studiích s režimem RIC, ve kterých
byla jasně identifikovaná populace léčená FB, bez ohledu na schéma podávání busulfanu a cílové
ukazatele. Nežádoucí účinky hlášené ve více než jen v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle
tříd orgánových systémů a frekvence.

Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté

Není známo*
Infekce a infestace



Virová infekce
Reaktivace CMV
Reaktivace EBV
Bakteriální infekce
Invazivní plísňová
infekce
Plicní infekce
Mozkový absces
Celulitida
Sepse
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní neutropenie
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypalbuminémie
Porucha iontů
Hyperglykémie
Anorexie

Psychiatrické
poruchy
Agitace
Stav zmatenosti
Halucinace
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Poruchy nervového
systému
[neklasifikované
jinde]
Mozková hemoragie
Encefalopatie

Srdeční poruchy Fibrilace síní
Cévní poruchy Hypertenze
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní hemoragie

Respirační selhání

Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Zvracení
Průjem
Stomatitis
Gastrointestinální
hemoragie
Hypoplazie zubů*

Poruchy jater a
žlučových cest
Venookluzivní onemocnění jater Žloutenka
Jaterní onemocnění
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Poruchy ledvin a
močových cest
Hemoragická cystitida**

Onemocnění ledvin

Oligurie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Mukositida

Astenie
Edém
Bolest
Vyšetření Zvýšení transamináz
Zvýšení bilirubinu
Zvýšení ALP

Zvýšený kreatinin

Zvýšená hladina
laktátdehydrogenázy
v krvi
Zvýšená hladina
kyseliny močové v krvi
Zvýšená hladina urey
v krvi
Zvýšení gama-
glutamyltransferázy
Zvýšení tělesné
hmotnosti
*hlášeno po uvedení na trh
**včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlavní toxický účinek je hluboká myeloablace a pancytopenie, ale může být ovlivněn i centrální
nervový systém, játra, plíce a gastrointestinální trakt.

Není známo jiné antidotum k busulfanu než transplantace hematopoetických progenitorových buněk.
Bez transplantace hematopoetických progenitorových buněk doporučená dávka busulfanu způsobí
předávkování busulfanem. Hodnoty krevního obrazu musí být přísně kontrolované za současného
provádění rázných podpůrných opatření dle indikace lékaře.
U dvou pacientů bylo popsáno, že busulfan lze dialyzovat, takže při předávkování by se mělo o
dialýze uvažovat. Také lze uvažovat o podání glutathionu, neboť busulfan se metabolizuje konjugací s
glutathionem.

Je nutno mít na zřeteli, že předávkování busulfanem zvyšuje také vystavení účinkům
dimethylacetamidu centrální nervový systém účinkům. Není známo žádné specifické antidotum pro předávkování DMA.
V případě předávkování se musí zajistit obecná podpůrná péče.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, alkylsulfonáty, ATC kód: L01AB
Mechanismus účinku
Busulfan je silné cytotoxické a bifunkční alkylační látka. Ve vodním prostředí produkuje uvolňování
metanosulfonátových skupin ionty uhlíku, které mohou alkylovat DNA, což je považováno za důležitý
biologický mechanismus pro cytotoxický efekt busulfanu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem
Dospělí
Dokumentování bezpečnosti a účinnosti busulfanu v kombinaci s cyklofosfamidem v léčbě BuCypřed konvenční alogenní a/nebo autologní HPCT pochází z dvou klinických studií OMC-BUS-3
Byly provedeny dvě prospektivní, jednoramenné, otevřené, nekontrolované studie fáze II u pacientů s
hematologickým onemocněním, z nichž většina byla v pokročilém stadiu nemoci.

Nemoci zde zahrnuté byly akutní leukémie po první remisi, v prvním nebo několikátém relapsu, v
první remisi nebo pokročilém stadiu; prvotní léčbě vzdorující nebo resistentní Hodgkinova nemoc nebo non-
Hodgkinův lymfom v relapsu a myelodysplastický syndrom.

Pacienti dostali busulfan v dávce 0,8 mg/kg každých 6 hodin v infuzi, celkem 16 dávek, s následným
podáním cyklofosfamidu 60 mg/kg jednou denně po dva dny účinnosti v těchto studiích byly myeloablace, úspěšnost transplantace, relaps a přežití.
V obou studiích dostali všichni pacienti všech šestnáct dávek busulfanu nepřerušil léčbu z důvodu nežádoucích účinků způsobených busulfanem.

U všech pacientů se projevila těžká myelosuprese. Potřebná doba pro dosažení absolutního počtu
neutrofilů transplantátem odmítnutí štěpu. U pacientů s cizím transplantátem byla za více než 100 dní po transplantaci celková
mortalita 13 % nedošlo k žádnému úmrtí u příjemců vlastních transplantátů.

Pediatrická populace

Dokumentování bezpečnosti a účinnosti přípravku Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem v režimu
BuCy4 nebo v kombinaci s melfalanem v režimu BuMel před konvenční alogenní a/nebo autologní
HPCT pochází z klinické studie F60002 IN 101 G0.
Pacientům byly podávány dávky uvedené v bodě 4.2.
U všech pacientů se projevila těžká myelosuprese. Potřebná doba pro dosažení Absolutního Počtu
Neutrofilů podstoupili alogenní transplantaci a 11 dní autologní transplantaci. U všech dětí došlo k přijetí štěpu. Nedošlo k primárnímu ani sekundárnímu
odmítnutí štěpu. U 93 % pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci, byl hlášen plný
chimérismus. V průběhu prvních 100 dní po transplantaci a dále do jednoho roku po transplantaci
nedošlo k žádnému úmrtí souvisejícímu s přípravným režimem.

Busulfan v kombinaci s fludarabinem Dospělí
Dokumentování bezpečnosti a účinnosti přípravku Busulfan v kombinaci s fludarabinem podávaným před alogenní HPCT pochází z přehledu literatury ze 7 publikovaných klinických studií,
které zahrnovaly 731 pacientů s myeloidními a lymfoidními malignitami a referovaly o použití
busulfanu v infuzi podávané jednou denně místo podání ve čtyřech dávkách za den.

Pacienti dostali přípravný režim založený na podání fludarabinu, po kterém po 2 nebo 3 po sobě
následující dny ihned následovala jednotlivá dávka busulfanu 3,2 mg/kg. Celková dávka busulfanu
podaná jednomu pacientovi byla mezi 6,4 mg/kg a 9,6 mg/kg.
Kombinace FB umožnila dostatečnou myeloablaci modulovanou pomocí intenzity přípravného
režimu, a to změnou počtu dní, kdy byla podávána infuze busulfanu. Ve většině studií bylo u 80-% pacientů hlášeno rychlé a kompletní přihojení štěpu. Ve většině publikací byl hlášen kompletní
chimérismus dárce ve dni +30 u 90 – 100 % pacientů. Dlouhodobé výsledky potvrdily, že byla
udržena účinnost bez výskytu neočekávaných účinků.

Jsou dostupné údaje z nedávno dokončené prospektivní multicentrické studie fáze 2 zahrnující pacientů ve věku 18 – 65 let, u kterých byly diagnostikovány různé hematologické malignity a kteří
podstoupili alogenní HCT s přípravným režimem s redukovanou intenzitou založeným na FB
mediánu 15 dní 98,8% HCT.
Míra celkového přežití výskyt NRM 11,3% byl 43,8 %

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika busulfanu byla zkoumána. Uváděné informace o biotransformaci a vylučování jsou
založeny na poznatcích s perorálně podávaným busulfanem.

Farmakokinetické vlastnosti u dospělých
Absorpce
Farmakokinetika intravenózního busulfanu byla studována u 124 vyhodnocených pacientů po
dvouhodinové intravenózní infuzi celkem šestnácti dávek podávaných po čtyři dny. Po intravenózním
podání busulfanu v infuzi je jeho biologická dostupnost okamžitá a kompletní. Srovnatelné koncetrace
busulfanu v plazmě byly zjištěny u dospělých pacientů přijímajících jak perorální tak intravenózní busulfan farmakokinetické analýzy populace, provedené na 102 pacientech.

Distribuce
Konečný objem distribuce Vz se pohyboval v rozsahu od 0,62 do 0,85 l/kg.
Koncentrace busulfanu v mozkomíšním moku jsou srovnatelné s koncentracemi v plazmě, i když tyto
koncentrace zřejmě nestačí pro jeho antitumorózní aktivitu.
Reversibilní vazba na plazmatické bílkoviny byla kolem 7 %. Ireversibilní vazba, především na
albumin, je kolem 32 %.

Biotranformace
Busulfan je z největší části metabolizován konjugací s glutathionem glutathion-S-transferázymetabolitů se nepředpokládá, že by významně přispěl k účinnosti nebo toxicitě.

Eliminace
Celková plazmatická clearence se pohybuje v rozsahu 2,25 – 2,74 ml/min/kg. Terminální poločas je v
rozsahu 2,8 – 3,9 hodin.
Přibližně 30 % podané dávky se vyloučí do moči za 48 hodin, z toho 1 % jako nezměněný busulfan.
Vylučování busulfanu stolicí je zanedbatelné. Ireversibilní vazbou na proteiny lze vysvětlit toto
nekompletní vyloučení. Nevylučuje se ani vliv „long-lasting“ metabolitů.

Linearita
Po intravenózním podání busulfanu v dávkách až do 1 mg/kg byl prokázán dávce úměrný nárůst
busulfanu v krvi.
V porovnání s režimem podávání čtyřikrát denně je režim podávání jednou denně charakterizován
vyšší maximální koncentrací, nulovou kumulací léku a vymývací periodou busulfanu v oběhufarmakokinetiky provedené v rámci jedné studie nebo mezi studiemi navzájem. Toto srovnání
prokázalo nezměněné na dávce nezávislé farmakokinetické parametry, a to bez ohledu na dávku nebo
schéma podání. Zdá se, že doporučená intravenózní dávka busulfanu podaná buď jako jednotlivá
infuze expozice s podobnou variabilitou u jednoho pacienta i mezi pacienty. Výsledkem je, že kontrola AUC
pro intravenózní busulfan se v rozmezí terapeutického okna nemění, což objasňuje podobnou cílovou
účinnost mezi těmito dvěma schématy.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Literatura pojednávající o busulfanu navrhuje pro plazmatickou koncentraci okno“ mezi 900 a 1500 μmol/l.min na jedno podání 6000 μmol/l.min1500 μmol/l.min 1500 μmol/l.min6000 μmol/l.min po intravenózním podání busulfanu 3,2 mg/kg jednou denně.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater nebo ledvin
Účinky renální dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny.
Účinky hepatické dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny.
Nicméně riziko toxicity jater může být u této populace zvýšené.
U pacientů nad 60 let nebyly podle dosažitelných dat z intravenózního busulfanu zaznamenány žádné
s věkem související účinky na clearence busulfanu.

Pediatrická populace

V klinických studiích byla u pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let zaznamenána proměnlivost
plazmatické clearance v rozsahu od 2,52 do 3,97 ml/min/kg. Terminální poločas je v rozsahu
2,24 až 2,5 hodin.
Interindividuální a intraindividuální variabilita plazmatické koncetrace byla nižší než 20 %, resp.
10 %.
Farmakokinetická analýza populace se uskutečnila ve skupině 205 dětí adekvátně rozdělených na
základě jejich tělesné hmotnosti onemocnění Tato studie prokázala, že tělesná hmotnost byla predominantním faktorem pro vysvětlení variability
farmakokinetiky busulfanu u dětí podle plochy povrchu těla nebo věku.
Doporučená dávka u dětí, podrobně popsaná v bodě 4.2, umožňuje u 70 až 90 % dětí o hmotnosti
≥ 9 kg dosažení terapeutického okna pozorována vyšší variabilita, která vedla k dosažení terapeutického okna pouze u 60 % dětí. U těchto 40 % dětí s hmotností < 9 kg byla AUC rovnoměrně distribuovaná nad
nebo pod cílovými mezními hodnotami, tedy 20 % pod 900 a 20 % nad 1500 μmol/L.min při dávce
mg/kg. Z tohoto hlediska může u dětí s hmotností < 9 kg sledování plazmatické koncentrace
busulfanu obzvláště u velice malých dětí a novorozenců.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Úspěšná transplantace u pacientů zařazených do studie fáze II dokládá správnost dosažených AUC.
Výskyt VOD nebyl spojen s nadměrnou plazmatickou hladinou. U pacientů s autogenní transplantací
byla pozorována spojitost PK/PD mezi stupněm stomatitidy a zvýšením AUC. Analýza pacientů s
auto- a alogenní transplantací ukázala vztah PK/PD mezi zvýšením plazmatické hladiny celkového
bilirubinu a zvýšením AUC.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Busulfan je mutagenní a klastogenní. Busulfan prokázal mutagenitu u Salmonella typhimurium,
Drosophila melanogaster a ječmene. Busulfan vyvolal aberace chromozómů in vitro hlodavců a lidských buňkáchbusulfan, byly pozorovány různé chromozomální aberace.

Busulfan patří do třídy látek, které jsou potenciálně kancerogenní na základě mechanizmů svého
účinku. Na základě informací získaných u člověka IARC klasifikoval busulfan do skupiny lidských
kancerogenů. WHO uznalo dokonce přímou souvislost mezi expozicí busulfanu a výskytem tumoru.
Rovněž dosažené údaje ve studiích na zvířatech potvrzují kancerogenní potenciál busulfanu.
Intravenózní podávání busulfanu myším významně zvýšilo výskyt nádorů thymu a vaječníků.

Busulfan je teratogenní u potkanů, myší a králíků. Pozorované malformace a anomálie zahrnují
významné změny v muskuloskeletárním systému, zvýšení tělesné hmotnosti a velikosti. U březích

potkanů busulfan vyvolává sterilitu u samčích i samičích potomků způsobenou nepřítomností
zárodečných buněk ve varlatech a vaječnících. Bylo prokázáno, že busulfan způsobuje sterilitu u
hlodavců. Busulfan snižuje množství oocytů u potkaních samic a vyvolává sterilitu u samců potkanů a
křečků.

Opakované dávky DMA vyvolávají příznaky hepatotoxicity projevující se nejprve zvýšenou hladinou
enzymů v séru a poté histopatologickými změnami v hepatocytech. Vyšší dávky mohou způsobit
hepatální nekrózu, avšak poškození jater lze pozorovat i po jednotlivých vysokých dávkách.

DMA je teratogenní u potkanů. Dávky 400 mg/kg/den DMA podávané během organogeneze
způsobily významné vývojové anomálie. Malformace zahrnovaly vážné anomálie srdce a/nebo
velkých cév jako: persistence anomálního truncus arteriosus, absence ductus arteriosus Botali,
koarktaci truncus pulmonalis a plicních artérií, intraventrikulární defekty srdce. Další časté anomálie
byly: rozštěp patra, anasarka a skeletální anomálie obratlů a žeber. DMA snižuje fertilitu u samčích i
samičích hlodavců. Jediná s.c. dávka 2,2 g/kg podaná ve 4. dni březosti přerušila těhotenství u 100 %
testovaných křečků. U potkanů způsobila denní dávka 450 mg/kg DMA, podávaná po devět dní,
inaktivní spermatogenezi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dimethylacetamid
Makrogol
6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými
dalšími léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Z důvodu inkompatibility nepoužívejte žádné infuzní komponenty obsahující polykarbonát s
busulfanem.

6.3 Doba použitelnosti

Injekční lahvičky
roky

Zředěný roztok

Chemická a fyzikální stabilita před použitím po naředění v injekčním roztoku 5% glukózy nebo 0,9%
chloridu sodného
- 8 hodin
- 12 hodin po zředění při uchovávání při teplotě 2 °C – 8 °C a následně 3 hodiny při uchovávání
při teplotě 25 °C ± 2 °C
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po zředění.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než výše uvedené podmínky, pokud
ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Zředěný roztok chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 ml koncentrátu pro infuzní roztok v čirých bezbarvých skleněných injekčních lahvičkách uzavřených pryžovou zátkou potaženou teflonem a hliníkovým flip-off uzávěrem. Každá lahvička je
obalena smrštitelnou plastovou fólií.

Velikost balení
Jedno balení obsahuje 8 injekčních lahviček
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava přípravku Busulfan Fresenius Kabi
Při manipulaci a likvidaci musí být dodrženy nařízené procedury pro správné zacházení a likvidaci
cytostatických léčivých přípravků.

Příprava musí probíhat za přísných aseptických podmínek, přednostně v boxu s laminárním
vertikálním prouděním.

Stejně jako u jiných cytotoxických látek při manipulaci a přípravě roztoku busulfanu je třeba dbát
opatrnosti:
- Doporučuje se použít rukavice a ochranný oděv.
- Jestliže koncentrát nebo zředěný busulfan přijde do styku s pokožkou nebo sliznicí, omyjte tyto
okamžitě důkladně vodou.

Výpočet množství přípravku Busulfan Fresenius Kabi ke zředění a ředicího roztoku

Busulfan Fresenius Kabi se musí před použitím naředit buď injekčním roztokem 0,9% chloridu
sodného
Množství ředicího roztoku musí být 10x větší než objem přípravku Busulfan Fresenius Kabi, aby se
zajistila konečná koncentrace busulfanu kolem 0,5 mg/ml. Například:

Množství přípravku Busulfan Fresenius Kabi a ředicího roztoku k podání se může vypočítat takto: pro
pacienta s tělesnou hmotností Y kg:

• Množství přípravku Busulfan Fresenius Kabi:

Y ___________________ = A ml přípravku Busulfan Fresenius Kabi ke zředění


Y: tělesná hmotnost pacienta v kg
D: dávka Busulfanu
• Množství ředicího roztoku:


Pro přípravu konečného infuzního roztoku přidejte ml ředicího injekčního roztoku
Příprava infuzního roztoku

• Busulfan Fresenius Kabi musí připravovat vyškolený zdravotnický pracovník za použití sterilní
techniky. Za použití stříkačky, která není polykarbonátová, s jehlou:

- musí být nataženo vypočítané množství přípravku Busulfan Fresenius Kabi z injekční
lahvičky.

- následně musíte vyprázdnit obsah stříkačky do infuzního vaku obsahuje vypočítané množství zvoleného ředicího roztoku. Vždy musíte přidat Busulfan
Fresenius Kabi do ředicího roztoku, nikoliv ředicí roztok do přípravku Busulfan
Fresenius Kabi. Busulfan Fresenius Kabi nesmí být přidán do infuzního vaku či lahve,
které neobsahují injekční roztok 9 mg/ml roztoku chloridu sodného roztoku glukózy.
• Naředěný roztok musí být důkladně promíchán několikerým převrácením.

Po naředění obsahuje 1 ml infuzního roztoku 0,5 mg busulfanu.

Naředěný Busulfan Fresenius Kabi je čirý, bezbarvý roztok.

Návod k použití
Před a po každé infuzi propláchněte zavedený katétr přibližně 5 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml

Zbytek léčivého přípravku se nesmí proplachovat v infuzním setu rychle, neboť rychlá infuze
busulfanu nebyla testována, a proto není ani doporučována.

Celá předepsaná dávka busulfanu by měla být aplikovaná během dvou nebo tří hodin v závislosti na
přípravném režimu.

Malé objemy mohou být v průběhu 2 hodin podávány pomocí elektrických stříkaček. V tomto případě
musí být použit infuzní set s minimálním objemem plnění léčivého přípravku před zahájením vlastní infuze busulfanu a poté vypláchnut injekčním roztokem
chloridu sodného 9 mg/ml
Infuze s busulfanem nesmí být podána současně s jiným intravenózním roztokem.

S busulfanem se nesmí používat žádné infuzní komponenty obsahující polykarbonát.

K aplikaci použijte vždy jen čirý roztok bez jakýchkoli částic.

Busulfan je určen k intravenóznímu podání. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními požadavky na likvidaci cytotoxických léčivých přípravků.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/14/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 9. 2014
Datum posledního prodloužení: 20. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.



























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE
Název a adresa výrobce zodpovědného za propuštění šarží
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Pfingstweide 61169 Friedberg
Německo



B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSURs pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změně jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu
dosažení význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Vnější krabička s 8 injekčními lahvičkami


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
busulfanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje busulfanum 6 mg a po naředění dává busulfanum 0,5 mg/ml


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: dimethylacetamid a Makrogol 400


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok

injekčních lahviček po 10 ml

60 mg v injekční lahvičce


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Po naředění k intravenóznímu podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické


8. POUŽITELNOST

EXP:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:









ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

Krabička s 1 injekční lahvičkou


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
busulfanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje busulfanum 6 mg a po naředění dává busulfanum
0,5 mg/ml


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: dimethylacetamid a Makrogol 400


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok

injekční lahvička po 10 ml.

60 mg v injekční lahvičce


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Po naředění k intravenóznímu podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické


8. POUŽITELNOST

EXP:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitélné léčivo vraťte do lékárny.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Injekční lahvička


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml sterilní koncentrát
busulfanum
po naředění k i.v. podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP:


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

60 mg/10 ml


6. JINÉ

Cytotoxické





















B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
busulfanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Busulfan Fresenius Kabi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Busulfan Fresenius Kabi používat
3. Jak se přípravek Busulfan Fresenius Kabi používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Busulfan Fresenius uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Busulfan Fresenius Kabi a k čemu se používá

Tento léčivý přípravek obsahuje léčivou látku busulfan, který patří do skupiny léků nazývaných
alkylační látky. Busulfan Fresenius Kabi ničí před transplantací původní buňky kostní dřeně.

Busulfan Fresenius Kabi se používá u dospělých, novorozenců, dětí a dospívajících jako léčba před
transplantací.

U dospělých se Busulfan Fresenius Kabi používá v kombinaci s cyklofosfamidem nebo fludarabinem.

U novorozenců, dětí a dospívajících se tento léčivý přípravek používá v kombinaci s cyklofosfamidem
nebo melfalanem.

Tento přípravek vám bude podán před transplantací kostní dřeně nebo hematopoetických
progenitorových buněk

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Busulfan Fresenius Kabi používat

Nepoužívejte Busulfan Fresenius Kabi:
– jestliže jste alergický – jestliže jste těhotná nebo se domníváte, že jste těhotná.

Upozornění a opatření
Busulfan Fresenius Kabi je silný cytotoxický lék, který má za následek podstatné snížení počtu
krevních buněk. Při doporučeném dávkování je to žádaný efekt. Proto vyžaduje velmi pečlivé
monitorování.

Užívání přípravku Busulfan Fresenius Kabi může zvýšit riziko vzniku dalších nádorů v budoucnosti.
Informujte svého lékaře:
– jestliže máte jaterní, ledvinové, srdeční nebo plicní potíže,
– jestliže máte v anamnéze epileptické záchvaty – jestliže jste v současnosti léčen
Pokud jste léčentransplantaci krvetvorných buněk objevit případy tvorby krevních sraženin v drobných cévách.

Další léčivé přípravky a přípravek Busulfan Fresenius Kabi
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat. Busulfan Fresenius Kabi může interagovat léčivými přípravky.

Zvláštní opatrnosti je potřeba v případě, že užíváte itrakonazol a metronidazolu druhy infekcínadbytku železa z těla
Užívání paracetamolu během 72 hodin před podáním přípravku Busulfan Fresenius Kabi nebo
současně s přípravkem Busulfan Fresenius Kabi je možné jen s opatrností.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Busulfan Fresenius Kabi užívat.
Ženy nesmí otěhotnět během léčby přípravkem Busulfan Fresenius Kabi a nejméně 6 měsíců po jejím
skončení.

Ženy musí přestat kojit před začátkem léčby přípravkem Busulfan Fresenius Kabi.

Pokud kterýkoliv z partnerů užívá přípravek Busulfan Fresenius Kabi, měla by být používána
adekvátní antikoncepce.

Po léčbě přípravkem Busulfan Fresenius Kabi už se Vám nemusí nikdy podařit otěhotnět plodnostizačnete tento přípravek užívat. Busulfan Fresenius Kabi může vyvolat příznaky menopauzy

Mužům léčeným přípravkem Busulfan Fresenius Kabi se doporučuje, aby během léčby a až 6 měsíců
po jejím ukončení nepočali dítě.


3. Jak se Busulfan Fresenius Kabi používá

Dávkování
Dávka přípravku Busulfan bude vypočítána podle Vaší tělesné hmotnosti.

Dospělí:
Busulfan Fresenius Kabi v kombinaci s cyklofosfamidem:
- Doporučená dávka přípravku Busulfan Fresenius Kabi je 0,8 mg/kg
- Každá infuze potrvá 2 hodiny
- Busulfan bude podáván každých 6 hodin během 4 po sobě následujících dní před transplantací.

Busulfan v kombinaci s fludarabinem
- Doporučená dávka přípravku Busulfan je 3,2 mg/kg
- Každá infuze potrvá 3 hodiny
- Busulfan bude podáván jednou denně během 2 nebo 3 po sobě následujících dní před
transplantací.

Novorozenci, děti a dospívající Doporučené dávkování přípravku Busulfan Fresenius Kabi v kombinaci s cyklofosfamidem nebo
melfalanem vychází z tělesné hmotnosti a pohybuje se od 0,8 do 1,2 mg/kg.

Léky před použitím přípravku Busulfan Fresenius Kabi:
Než Vám bude podán Busulfan Fresenius Kabi, budete léčen– protizáchvatovými léky pro předcházení záchvatům – antiemetiky pro zabránění zvracení.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i Busulfan Fresenius Kabi nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky:
Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky léčby busulfanem nebo transplantací patří snížení počtu krvinek
v krevním oběhu poruchy jater včetně uzávěru jaterní žíly, odmítnutí štěpu hostitelem komplikace. Ihned kontaktujte svého lékaře, pokud máte některý z následujících nežádoucích účinků.
Ošetřující lékař Vám bude pravidelně zjišťovat a kontrolovat krevní obraz a jaterní testy, aby zjistil
včas tyto příhody.

Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat:
Velmi časté Krev: snížení počtu krvinek nespavost, úzkost, závratě a deprese. Výživa: ztráta chuti k jídlu, snížení hladiny hořčíku, vápníku,
draslíku, fosfátů, albuminu v krvi a zvýšení cukru v krvi. Srdce: zrychlení tepu, zvýšení nebo snížení
krevního tlaku, vasodilatace sekrece - rýma, bolest v krku, kašel, škytavka, krvácení z nosu, nezvyklé zvuky při dýchání. Trávicí
trakt: pocit na zvracení, zánět sliznice ústní dutiny, zvracení, bolest břicha, průjem, zácpa, pálení
žáhy, nepříjemné pocity v oblasti konečníku, hromadění tekutin v dutině břišní. Játra: zvětšení jater,
žloutenka, obstrukce bolest zad, svalů a kloubů. Ledviny: zvýšené vylučování kreatininu, potíže při močení a snížené
množství moče a krev v moči. Celkové: horečka, bolest hlavy, slabost, třesavka, bolest, alergická
reakce, otok, celková bolest nebo zánět v místě vpichu injekce, bolest na hrudi, zánět sliznic.
Vyšetření: zvýšení hladiny jaterních enzymů a zvýšení tělesné hmotnosti.

Časté Nervový systém: zmatenost, poruchy nervového systému. Metabolismus: snížení sodíku v krvi.
Srdce: změny a abnormality v srdečním rytmu, výpotek nebo zánět osrdečníku, snížený srdeční výdej.
Dýchání: zvýšení rytmu dýchání, poruchy dýchání, krvácení do plicních sklípků, astma, kolaps
malých částí plic, plicní exudát zvracení krve. Kůže: poruchy pigmentace, zarudnutí, odlupování kůže. Ledviny: zvýšení koncentrace
dusíkatých sloučenin v krvi, mírná ledvinová nedostatečnost, porucha funkce ledvin.
Méně časté Nervový systém: delirium, nervozita, halucinace, agitovanost krvácení do mozku a epileptické záchvaty. Srdce: uzávěr stehenní tepny, extrasystoly srdečního rytmuDýchání: snížení množství kyslíku v krvi. Trávicí trakt: krvácení v žaludku a/nebo ve střevech.

Není známo Porucha funkce pohlavních žláz.
Poruchy čočky, včetně zakalení oční čočky Příznaky menopauzy a ženská neplodnost.
Mozkový absces, zánět kůže, generalizované infekce Poruchy funkce jater.
Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi.
Zvýšení kyseliny močové a močoviny v krvi.
Nekompletní vývoj zubů.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Busulfan Fresenius Kabi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na
krabičce za EXP.

Neotevřené injekční lahvičky:
Uchovávejte v chladničce
Naředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita před použitím po naředění v injekčním roztoku 5% glukózy nebo 0,9%
chloridu sodného teplotě 25 °C ± 2 °C, nebo 12 hodin při uchovávání při teplotě 2 °C - 8 °C a následně 3 hodiny při
teplotě 25 °C ± 2 °C
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Busulfan Fresenius Kabi obsahuje
- Léčivou látkou je busulfanum. Jeden ml koncentrátu obsahuje busulfanum 6 mg v injekční lahvičce- Pomocné látky jsou dimethylacetamid a makrogol 400.

Jak Busulfan Fresenius Kabi vypadá a co obsahuje toto balení
Busulfan Fresenius Kabi je koncentrát pro infuzní roztok. Po naředění je Busulfanu Fresenius Kabi
čirý, bezbarvý viskózní roztok. Busulfan Fresenius Kabi se dodává v injekčních lahvičkách z
bezbarvého skla; jedna lahvička obsahuje 60 mg busulfanu. Každá lahvička je obalena smrštitelnou
plastovou fólií.

Každá injekční lahvička obsahuje 10 ml koncentrátu.

Velikost balení
Jedno balení obsahuje 8 injekčních lahviček

Držitel rozhodnutí o registraci

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo

Výrobce
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Pfingstweide 61169 Friedberg
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agenturypro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.





Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

NÁVOD NA PŘÍPRAVU

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
busulfanum

Přečtěte si tento návod před přípravou a podáním přípravku Busulfan Fresenius Kabi.

1. POPIS

Busulfan Fresenius Kabi je čirý bezbarvý viskózní roztok v injekčních lahvičkách z bezbarvého skla


2. DOPORUČENÍ PRO BEZPEČNÉ ZACHÁZENÍ

Při manipulaci a likvidaci musí být dodrženy nařízené procedury pro správné zacházení a likvidaci
cytostatických léčivých přípravků.

Příprava roztoku busulfanu musí probíhat za přísných aseptických podmínek, přednostně v boxu s
laminárním vertikálním prouděním.

Stejně jako u jiných cytotoxických látek, zacházení a příprava roztoku busulfanu vyžaduje opatrnosti:
- Doporučuje se použít rukavice a ochranný oděv.
- Jestliže koncentrát nebo zředěný busulfan přijde do styku s pokožkou nebo sliznicí, omyjte je
okamžitě pečlivě vodou.

Výpočet množství přípravku Busulfan Fresenius Kabi ke zředění a ředicího roztoku.
Busulfan Fresenius Kabi se musí před použitím naředit buď injekčním roztokem 0,9% chloridu
sodného
Množství ředicího infuzního roztoku musí být 10x větší než objem koncentrátu, aby se zajistila
konečná koncentrace přípravku Busulfan Fresenius Kabi kolem 0,5 mg/ml.

Množství přípravku Busulfan Fresenius Kabi a ředicího roztoku k podání se vypočítá takto: pro
pacienta s tělesnou hmotností Y kg:

• Množství přípravku Busulfan Fresenius Kabi:


Y ___________________ = A ml přípravku Busulfan Fresenius Kabi ke zředění

Y: tělesná hmotnost pacienta v kg
D: dávka busulfanu
• Množství ředicího roztoku:



Pro přípravu konečného infuzního roztoku přidejte ml ředicího injekčního roztoku
Příprava infuzního roztoku
Busulfan Fresenius Kabi musí připravovat vyškolený zdravotnický pracovník za použití sterilní
techniky.

• Použitím nepolykarbonátové stříkačky s jehlou:
- musíte natáhnout vypočítané množství koncentrátu z injekční lahvičky
- musíte vyprázdnit obsah stříkačky do infuzního vaku vypočítané množství zvoleného ředicího roztoku. Busulfan Fresenius Kabi musí být vždy
přidán do ředicího roztoku, nikoliv ředicí roztok do koncentrátu. Busulfan Fresenius Kabi
nesmí být přidán do infuzního vaku, který neobsahuje buď roztok chloridu sodného
mg/ml
• Naředěný roztok musí být důkladně promíchán několikerým převrácením nádoby.

Po naředění obsahuje 1 ml infuzního roztoku 0,5 mg busulfanu.

Naředěný Busulfan Fresenius Kabi je čirý bezbarvý roztok.

Návod k použití

Před a po každé infuzi propláchněte zavedený katétr přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml
Zbytek léčivého přípravku se nesmí proplachovat v infuzním setu rychle. Rychlá infuze busulfanu
nebyla testována a nedoporučuje se.

Celá předepsaná dávka busulfanu musí být aplikovaná během dvou nebo tří hodin v závislosti na
přípravném režimu.

Malé objemy mohou být v průběhu 2 hodin podávány pomocí elektrických stříkaček. V tomto případě
musí být použit infuzní set s minimálním objemem plnění léčivého přípravku před zahájením vlastní infuze busulfanu a poté vypláchnut injekčním roztokem
chloridu sodného 9 mg/ml
Infuze s busulfanem nesmí být podána současně s jiným intravenózním roztokem.
Z důvodu inkompatibility nepoužívejte žádné infuzní komponenty obsahující polykarbonát s
busulfanem.

Jen na jedno použití. Smí se použít jen čirý roztok bez jakýchkoli částic.

Podmínky uchovávání
Neotevřené injekční lahvičky:
Uchovávejte v chladničce
Naředěný roztok:
Chemická a fyzikální stabilita před použitím po naředění v injekčním roztoku 5% glukózy nebo 0,9%
chloridu sodného teplotě 25 °C ± 2 °C, nebo 12 hodin při uchovávání při teplotě 2 °C – 8 °C a následně 3 hodiny při
teplotě 25 °C ± 2 °C
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po zředění.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než výše uvedené podmínky, pokud
ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Zředěný roztok chraňte před mrazem.


3. POSTUP SPRÁVNÉ LIKVIDACE

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
na likvidaci cytotoxických léčivých přípravků.