ARSENIC TRIOXIDE MEDAC -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arsenic trioxide medac 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje arseni trioxidum 1 mg.
Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje arseni trioxidum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Sterilní, čirý bezbarvý vodný roztok bez částic. Hodnota pH roztoku je 6,0-8,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Arsenic trioxide medac je indikován k indukci remise a konsolidace u dospělých pacientů s:
• nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukemií • relabující/refrakterní APL která je charakterizována přítomností translokace tleukemie/alfa-receptoru tretinoinu
Výskyt odpovědi jiných podtypů akutní myelogenní leukemie na oxid arsenitý nebyl zkoumán.

4.2 Dávkování a způsob podání

Arsenic trioxide medac se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních
leukemií a je nutno dodržovat speciální postupy monitorování, popsané v bodě 4.4.

Dávkování

Pro dospělé i starší osoby je doporučena stejná dávka.

Nově diagnostikovaná APL s nízkým až středním rizikem

Schéma indukční léčby
Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den každý den, dokud
nedojde ke kompletní remisi
Konsolidační schéma
Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den, 5 dní v týdnu.
V léčbě je nutné pokračovat 4 týdny, poté je nutné přerušení v délce 4 týdnů; celkem jsou nutné 4 tyto
cykly.

Relabující/refrakterní APL

Schéma indukční léčby
Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně ve fixních dávkách 0,15 mg/kg/den každý den,
dokud nedojde k CR prokázána přítomnost leukemických buněkpřerušit.

Konsolidační schéma
Konsolidační léčba musí být zahájena 3 až 4 týdny po skončení indukční léčby. Arsenic trioxide
medac je třeba podávat intravenózně ve 25 dávkách po 0,15 mg/kg/den, a to pět po sobě jdoucích dnů
v týdnu, po nichž následuje dvoudenní pauza; toto schéma se opakuje po dobu pěti týdnů.

Zpoždění dávky, modifikace, nové zahájení

Léčba přípravkem Arsenic trioxide medac se musí dočasně přerušit před koncem léčebného cyklu
kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle obecných kritérií toxicity
Národního institutu pro výzkum rakoviny pokud se předpokládá, že by tato toxicita mohla souviset s léčbou přípravkem Arsenic trioxide medac.
U pacientů, u nichž se objeví nežádoucí účinky, které jsou považovány za související s přípravkem
Arsenic trioxide medac, lze pokračovat v léčbě teprve po vyřešení toxické příhody nebo až se
abnormalita, jež byla příčinou přerušení léčby, navrátí do výchozí hodnoty. V takovýchto případech
musí být léčba obnovena v dávce, která představuje 50 % předchozí denní dávky. Pokud do sedmi dnů
od obnovení léčby ve snížené dávce nedojde k opakování toxické příhody, lze denní dávku zvýšit zpět
na 100 % původní dávky. Pacienti, u kterých dojde k opakovanému výskytu toxicity, musejí být
z léčby vyřazeni. Další informace týkající se elektrokardiogramu a hepatotoxicity viz bod 4.4.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě
přípravkem Arsenic trioxide medac se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba dbát opatrnosti
při používání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce jater
Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je třeba dbát
opatrnosti při používání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Arsenic trioxide medac u dětí do 17 let nebyla stanovena. V
současnosti dostupné údaje pro děti ve věku 5 až 16 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Nejsou dostupné žádné údaje pro děti do 5 let.

Způsob podání

Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání
infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní
katétr není nezbytný. Vzhledem k symptomům choroby a k zajištění příslušného monitorování musí
být na počátku léčby pacienti hospitalizováni.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s klinicky nestabilní APL jsou zvláště rizikoví a bude zapotřebí u nich častěji sledovat
elektrolyty a glykemii a častěji provádět vyšetření hematologických, hepatálních, renálních a
koagulačních parametrů.

Syndrom aktivace leukocytů Celkem 27 % pacientů s relabující/refrakterní APL léčených oxidem arsenitým hlásilo příznaky
podobné syndromu nazývanému RA-akutní promyelocytární leukemie promyelocytic leukaemia, RA-APLdušnost, nárůst tělesné hmotnosti, pulmonální infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky,
s leukocytózou nebo bez ní. Tento syndrom může být fatální. U pacientů s nově diagnostikovanou
APL léčených oxidem arsenitým a ATRA byl zjištěn diferenciační syndrom APL v 19 % případů, a to
včetně 5 závažných případů. Při prvních známkách, které by mohly naznačovat vznik tohoto
syndromu poslechového vyšetření hrudníku nebo abnormality patrné na rentgenových snímcíchpřípravkem Arsenic trioxide medac dočasně zastavena a je třeba ihned zahájit podávání vysokých
dávek steroidů leukocytů; léčba musí pokračovat minimálně po dobu tří dnů nebo déle, dokud se známky a symptomy
nezmírní. V klinicky opodstatněných případech/podle potřeby se též doporučuje konkomitantní léčba
diuretiky. U většiny pacientů není zapotřebí během léčby diferenciačního syndromu APL ukončit
podávání přípravku Arsenic trioxide medac trvale. Jakmile dojde k odeznění známek a symptomů, lze
znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac v dávce, která bude během prvních 7 dnů
odpovídat 50 % předchozí dávky. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, může být léčba
přípravkem Arsenic trioxide medac obnovena v plné dávce. V případě, že se symptomy objeví znovu,
je nutné dávkování přípravku Arsenic trioxide medac snížit na předchozí dávku. Aby se předešlo
vzniku diferenciačního syndromu APL během indukční léčby, lze u pacientů s APL od 1. dne aplikace
přípravku Arsenic trioxide medac až do konce indukční léčby podávat prednison hmotnosti denně po celou dobu indukční léčbys chemoterapií, neboť neexistují žádné zkušenosti s podáváním steroidů a chemoterapie během léčby
syndromu aktivace leukocytů vyvolaného přípravkem Arsenic trioxide medac. Zkušenosti získané po
uvedení přípravku na trh naznačují, že podobný syndrom může nastat u pacientů s jinými typy
maligních onemocnění. Monitorování a léčbu těchto pacientů je třeba provádět postupem popsaným
výše.

Abnormality v EKG

Oxid arsenitý může způsobit prodloužení QT intervalu a kompletní atrioventrikulární blokádu.
Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být
fatální. Předchozí léčba antracykliny může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Riziko vzniku
torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých
přípravků prodlužujících QT interval sotalol, dofetilidmakrolidů chinolonových antibiotik prodlužují QT interval prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících
úbytek draslíku, amfotericinu B nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii.
V klinických studiích prováděných u pacientů s relabujícím/refrakterním onemocněním se u 40 %
pacientů léčených oxidem arsenitým objevilo alespoň jednou prodloužení korigovaného QT intervalu
po infuzi oxidu arsenitého, s návratem k základní hodnotě do osmi týdnů po infuzi oxidu arsenitého. U
jednoho pacienta Bpointes. U nově diagnostikované APL vykazovalo při podávání oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA
byla indukční léčba ukončena z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů
v den 3 indukční léčby.

Doporučení pro monitorování EKG a elektrolytů

Před zahájením léčby přípravkem Arsenic trioxide medac musí být provedeno 12svodové EKG a musí
být vyhodnocena hladina elektrolytů v séru abnormality elektrolytů musejí být upraveny a pokud možno je třeba vysadit léčivé přípravky, které
způsobují prodloužení QT intervalu. Srdeční činnost pacientů s rizikovými faktory prodloužení QTc
intervalu nebo s rizikovými faktory pro torsades de pointes má být kontinuálně monitorována EKGmusí být znovu vyhodnocen sérií EKG; pokud je to možné, lze si vyžádat radu specialisty, než se
začne uvažovat o podání přípravku Arsenic trioxide medac. Během léčby přípravkem Arsenic trioxide
medac musejí být udržovány koncentrace draslíku nad 4 mEq/l a koncentrace hořčíku nad 1,8 mg/dl.
Pacienti, u nichž absolutní hodnota QT intervalu přesáhne 500 ms, musejí být znovu vyšetřeni a je
třeba neprodleně učinit opatření k úpravě souběžných rizikových faktorů, pokud tyto existují, přičemž
je třeba zvážit rizika a přínosy pokračování nebo ukončení léčby přípravkem Arsenic trioxide medac.
Pokud dojde k synkopě, zrychlenému nebo nepravidelnému srdečnímu rytmu, je třeba pacienta
hospitalizovat a průběžně sledovat, musejí být vyhodnoceny elektrolyty v séru a do té doby, než se
QTc interval sníží na 460 ms, než se upraví abnormality elektrolytů a než vymizí synkopa a
nepravidelný srdeční rytmus, musí být léčba přípravkem Arsenic trioxide medac dočasně přerušena.
Po zotavení je třeba znovu zahájit léčbu v dávce, která odpovídá 50 % předchozí denní dávky. Pokud
se prodloužení QTc intervalu znovu neprojeví během 7 dnů po obnovení léčby při snížené dávce, lze
druhý týden znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac v dávce 0,11 mg/kg tělesné
hmotnosti a den. Pokud nedojde k prodloužení, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky.
Údaje o účinku oxidu arsenitého na QTc interval během infuze nejsou k dispozici. EKG musí být
prováděno během indukce a konsolidace dvakrát týdně; u klinicky nestabilních pacientů pak častěji.

Hepatotoxicita
Ve skupině pacientů s nově diagnostikovanou APL s nízkým až středním rizikem se během indukční
nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA projevily hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly po dočasném přerušení
podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků. Léčba přípravkem Arsenic trioxide medac
musí být ukončena před plánovaným koncem léčby vždy, když se zjistí hepatotoxicita 3. stupně nebo
vyšší na základě kritérií CTC. Jakmile koncentrace bilirubinu, SGOT a/nebo alkalické fosfatázy
poklesne pod čtyřnásobek normálního horního limitu, je třeba znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic
trioxide medac v dávce odpovídající 50 % předchozí dávky podávané během prvních 7 dnů. Poté,
pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, lze léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac opět zahájit
v plné dávce. Pokud se hepatotoxicita projeví znovu, musí být léčba přípravkem Arsenic trioxide
medac trvale ukončena.

Odložení a úprava dávkování

Léčba přípravkem Arsenic trioxide medac musí být dočasně přerušena před koncem léčebného cyklu
kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle kritérií CTC Národního institutu
pro výzkum rakoviny že tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem Arsenic trioxide medac
Laboratorní vyšetření

Hladiny elektrolytů a glukózy v krvi a hematologické, hepatální, renální a koagulační parametry
musejí být po dobu indukční fáze sledovány minimálně dvakrát týdně, u klinicky nestabilních pacientů
pak častěji a minimálně jednou týdně po dobu konsolidační fáze.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruchy funkce ledvin, je
doporučeno dbát opatrnosti při užívání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostačující k rozhodnutí,
zda je nutná úprava dávkování.
Používání přípravku Arsenic trioxide medac u dialyzovaných pacientů nebylo studováno.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruchy funkce jater a při
léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba při používání přípravku
Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce jater dbát opatrnosti se hepatotoxicity a bod 4.8rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování.

Starší populace
O použití přípravku Arsenic trioxide medac u starších osob existují jen omezené klinické údaje. U
těchto osob je třeba zachovávat opatrnost.

Hyperleukocytóza
Léčba oxidem arsenitým u některých pacientů s relabující/refrakterní APL souvisela s rozvojem
hyperleukocytózy leukocytů a rozvojem hyperleukocytózy ani korelace mezi výchozí hodnotou počtu leukocytů a
nejvyšší hodnotou počtu leukocytů. Hyperleukocytóza nebyla nikdy léčena dodatečnou chemoterapií a
odezněla při pokračování v léčbě oxidem arsenitým. Počty leukocytů během konsolidace nebyly tak
vysoké jako během indukční léčby a pohybovaly se do 10 x 10³/μl, s výjimkou jednoho pacienta, jehož
počet leukocytů během konsolidace činil 22 x 10³/μl. U dvaceti pacientů s relabující/refrakterní APL
normalizovaly do doby, kdy došlo k remisi kostní dřeně, a cytotoxická chemoterapie ani leukoferéza
nebyly potřebné. U 35 ze 74 rizikem se během indukční terapie vyvinula leukocytóza úspěšně léčeny hydroxykarbamidem.

U pacientů s nově diagnostikovanou relabující/refrakterní APL, u kterých se po zahájení léčby vyvine
přetrvávající leukocytóza, je třeba podávat hydroxykarbamid. S podáváním hydroxykarbamidu
v příslušné dávce je třeba pokračovat, aby byl zachován počet leukocytů ≤ 10 x 10³/μl, a poté je nutné
dávku postupně snižovat.

Tabulka 1 Doporučení pro zahájení léčby hydroxykarbamidem
Počet leukocytů㄰㸀 
 
Léčivá látka přípravku Arsenic trioxide medac, oxid arsenitý, je lidský kancerogen. Sledujte, zda
u pacientů nevznikají druhotné primární malignity.

Encefalopatie

Při léčbě oxidem arsenitým byly hlášeny případy encefalopatie. U pacientů s deficitem vitaminu Bbyla po léčbě oxidem arsenitým hlášena Wernickeho encefalopatie. Po zahájení podávání oxidu
arsenitého je třeba pečlivě sledovat, zda se u pacientů s rizikem vzniku nedostatku vitaminu Bneprojeví známky a symptomy encefalopatie. Některé případy se upravily po podání vitaminu B1.

Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie farmakokinetických interakcí mezi přípravkem Arsenic
trioxide medac a jinými léčivými přípravky.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují prodloužení QT/QTc intervalu, hypokalemii nebo
hypomagnezemii

Prodloužení QT/QTc intervalu se během léčby oxidem arsenitým očekává, hlášeny byly také torsades
de pointes a kompletní srdeční blokáda. U pacientů, kteří užívají nebo užívali léčivé přípravky, o nichž
je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii, jako jsou diuretika nebo amfotericin B,
může být riziko torsades de pointes vyšší. Doporučuje se zvýšená opatrnost, pokud se přípravek
Arsenic trioxide medac podává společně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují
QT/QTc interval, jako jsou makrolidová antibiotika či antipsychotikum thioridazin, nebo s léčivými
přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii. Další informace o
léčivých látkách způsobujících prodloužení QT intervalu jsou uvedeny v bodu 4.4.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají hepatotoxické účinky

Při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, a proto je třeba dbát opatrnosti
při používání přípravku Arsenic trioxide medac společně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že
mohou mít hepatotoxické účinky
Další léčivé přípravky k léčbě leukemie

Vliv přípravku Arsenic trioxide medac na účinnost jiných léčivých přípravků k léčbě leukemie není
znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

V důsledku rizika genotoxicity látek s obsahem arsenu během léčby přípravkem Arsenic trioxide medac a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat
účinnou antikoncepci.

Muži mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni o tom, že během léčby přípravkem
Arsenic trioxide medac a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě.

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly, že oxid arsenitý má embryotoxické a teratogenní účinky Studie u těhotných žen, užívajících přípravek Arsenic trioxide medac, se neprováděly. Pokud je tento
léčivý přípravek užíván během těhotenství nebo pokud pacientka během jeho užívání otěhotní, musí
být informována o možném poškození plodu.

Kojení

Arsen se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím
účinkům, které by mohl přípravek Arsenic trioxide medac vyvolat u kojených dětí, musí být kojení
přerušeno před podáváním a v průběhu léčby přípravkem Arsenic trioxide medac a po dobu dvou
týdnů po poslední dávce.

Fertilita

S přípravkem Arsenic trioxide medac nebyly provedeny žádné klinické ani neklinické studie fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Arsenic trioxide medac nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky spojené s CTC stupněm 3 a 4 se v klinických studiích vyskytly u 37 % pacientů
s refrakterní/relabující APL. Nejčastěji hlášené reakce byly: hyperglykémie, hypokalemie, neutropenie
a zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy refrakterní/relabující APL; byla stanovena na základě hematologického posouzení.

Závažné nežádoucí účinky byly u populace s refrakterní/relabující APL časté neočekávané. Tyto závažné nežádoucí účinky přičítané oxidu arsenitému zahrnovaly diferenciační
syndrom APL fibrilaci/síňový flutter souvisejících s krvácením, infekcemi, bolestmi, průjmy a nauzeou.

Nežádoucí příhody vyžadující naléhavou léčbu měly u pacientů s refrakterní/relabující APL obecně
tendenci v průběhu času ustupovat, snad proto, že došlo ke zmírnění vlastního chorobného procesu.
Pacienti měli tendenci snášet konsolidaci a udržovací léčbu s nižší toxicitou než během indukce. To je
pravděpodobně dáno nárůstem nežádoucích příhod vlivem nekontrolovaného chorobného procesu na
počátku léčby a vlivem velkého množství souběžně podávaných léčivých přípravků potřebných pro
zvládnutí symptomů a morbidity.

V multicentrické studii noninferiority fáze 3 srovnávající ATRA s chemoterapií a ATRA s oxidem
arsenitým u nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až středním rizikem viz také bod 5.1neutropenie a prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených oxidem arsenitým.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve studii APL0406 u nově diagnostikovaných pacientů a
v klinických studiích a/nebo postmarketingovém sledování u pacientů s relabující/ refrakterní APL.
Nežádoucí účinky jsou řazeny v tabulce 2 dle MedDRA s preferencí termínů podle tříd orgánových
systémů a frekvence výskytu během klinických studií s oxidem arsenitým u 52 pacientů
s refrakterní/relabující APL. Frekvence byla definována následovně: ≥ 1/100 až < 1/10
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka Všechny stupně Stupně ≥ Infekce a infestace
Herpes zosterPoruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie ČastéLeukocytóza Všechny stupně Stupně ≥ Neutropenie Časté PancytopenieTrombocytopenieAnémie䰀Lymfopenie 
一一一一Poruchy metabolismu a výživy
HyperglykémieHypokalemieHypomagnesemieHypernatremieHypermagnesemieDehydratace刀Psychiatrické poruchy
Stav zmatenosti Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Parestezie
Závrať 
Velmi časté 
Velmi časté 
Časté 
乥Bolest hlavy䔀Poruchy oka
Rozmazané viděníSrdeční poruchy
TachykardieVentrikulární extrasystolySrdeční selháníVentrikulární tachykardieCévní poruchy
Vaskulitida
Hypotenze 
Časté 
Časté 
Časté 
一Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Diferenciační syndromDyspnoeHypoxie瀀Gastrointestinální poruchy
Průjem一慵Velmi časté 
Velmi časté 
一一Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus Velmi častéVyrážkaErytémOtok obličejePoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie Všechny stupně Stupně ≥ Bolest kostí ČastéPoruchy ledvin a močových cest
Renální selhání ČastéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie䈀�Edém䈀潬Vyšetření
Zvýšení alaninaminotransferázy Zvýšení aspartátaminotransferázy Prodloužení QT intervalu na EKG HyperbilirubinemieZvýšení hladiny kreatininu v krviZvýšení tělesné hmotnosti 
Zvýšené hladiny gamaglutamyltransferázy* 
Časté 
Není známo* 
一Není známo* 
*Ve studii CALGB C9710 byly zvýšené hladiny GGT stupně ≥ 3 nahlášeny u 2 pacientů z 200, kterým
byly podány konsolidační cykly oxidu arsenitého rameni.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Diferenciační syndrom
Během léčby oxidem arsenitým mělo 14 z 52 pacientů ve studiích s APL s relabujícím onemocněním
jeden či několik symptomů diferenciačního syndromu APL, pro nějž je typická horečka, dušnost,
zvýšení tělesné hmotnosti, plicní infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo
bez ní ≥ 10 x 10³/μlnekorelovala s rozvojem leukocytózy ve studii a počty leukocytů během konsolidační léčby nebyly tak
vysoké, jako v průběhu indukce. V těchto studiích nebyla leukocytóza léčena chemoterapeutiky.
Léčivé přípravky, které se používají ke snížení počtu leukocytů, jsou často příčinou exacerbace toxicit
souvisejících s leukocytózou, přičemž žádný standardní postup se neukázal jako účinný. Jeden pacient
léčený v rámci zvláštního léčebného programu z humánních důvodů zemřel na cévní mozkovou
příhodu, jejíž příčinou byla leukocytóza, následující po léčbě chemoterapeutiky ke snížení počtu
leukocytů. Doporučeným postupem je pozorování a intervence jen ve vybraných případech.

V pivotních studiích s relabujícími pacienty byla mortalita, jejíž příčinou bylo krvácení vlivem
diseminované intravaskulární koagulopatie častá
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem byl zjištěn
diferenciační syndrom v 19 % případů, a to včetně 5 těžkých případů.

Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh ukazují, že diferenciační syndrom, podobně jako
syndrom kyseliny retinové, byl hlášen rovněž při léčbě jiných malignit, a ne pouze při léčbě APL
oxidem arsenitým.

Prodloužení QT intervalu

Oxid arsenitý může vyvolat prodloužení QT intervalu vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Riziko vzniku torsades de
pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků, které
prodlužují QT interval, s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT
intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku nebo s
jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. Jedna pacientka podáváno několik léčivých přípravků, včetně amfotericinu Bpointes během indukční léčby relabující APL oxidem arsenitým. Do konsolidace přešla bez dalšího
důkazu prodloužení QT intervalu.

U pacientů nově diagnostikovaných s APL s nízkým až středním rizikem bylo zjištěno prodloužení
QTc intervalu v 15,6 % případů. U jednoho pacienta byla 3. den ukončena indukční léčba z důvodu
závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů.

Periferní neuropatie

Periferní neuropatie, pro niž je typická parestezie/dysestezie, je častým a dobře známým účinkem
přítomnosti arsenu v okolním prostředí. Pouze dva pacienti s relabující/refrakterní APL předčasně
ukončili léčbu kvůli tomuto nežádoucímu účinku a jednomu z nich byl dále podáván dodatečně oxid
arsenitý podle následného protokolu. U 44 % pacientů s relabující/refrakterní APL se objevily
symptomy, které lze spojovat s neuropatií; většinou byly lehké až středně těžké a po ukončení léčby
oxidem arsenitým byly reverzibilní.

Hepatotoxicita
U 63,2 % pacientů s nově diagnostikovanou APL s nízkým až středním rizikem se během indukční
nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA vyskytly hepatotoxické účinky
stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly při dočasném přerušení podávání oxidu arsenitého,
ATRA nebo obou přípravků
Hematologická a gastrointestinální toxicita

U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se objevila
gastrointestinální toxicita, neutropenie stupně 3-4 a trombocytopenie stupně 3 nebo 4, tyto stavy však
byly 2,2krát méně časté u pacientů léčených oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA ve srovnání
s pacienty léčenými ATRA + chemoterapií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinů uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pokud se objeví příznaky, které ukazují na závažnou akutní otravu arsenem slabost a zmatenostmožnost chelátové léčby penicilaminem v dávce ≤ 1 g za den. Pro určení délky léčby penicilaminem je
třeba vzít v úvahu laboratorní hodnoty arzenu v moči. Pro pacienty, kteří nemohou užívat perorální
léčivé přípravky, lze zvážit použití dimerkaprolu v dávce 3 mg/kg podávaného intramuskulárně každé
čtyři hodiny, dokud neodezní veškerá toxicita, která pacienta bezprostředně ohrožuje na životě. Poté je
možné podávat penicilamin v dávce ≤ 1 g denně. V případě koagulopatie se doporučuje perorálně
podávat chelatační činidlo DMSA nebo 350 mg/m² každých osm hodin během pěti dnů a potom každých 12 hodin po dobu dvou týdnů.
Pro pacienty se závažným akutním předávkováním arzenem je třeba zvážit možnost použití dialýzy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku

Mechanismus účinku přípravku Arsenic trioxide medac není zcela znám. Oxid arsenitý vyvolává
změny v morfologii a fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny buněk lidské promyelocytární leukemie NB4 in vitro. Oxid arsenitý dále způsobuje poškození nebo
degradaci fúzního proteinu PML/RARα.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pacienti s nově diagnostikovanou APL bez vysokého rizika

Oxid arsenitý byl studován u 77 nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až středním
rizikem v kontrolované, randomizované klinické studii noninferiority fáze 3, která srovnávala účinnost
a bezpečnost oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA s účinností a bezpečností ATRA v kombinaci
s chemoterapií s nově diagnostikovanou APL potvrzenou přítomností tmikrogranulární distribucí PML v buněčném jádře v leukemických buňkách. K dispozici nejsou žádné
údaje o pacientech s variantními translokacemi, jako je tvyloučeni pacienti s významnými arytmiemi, abnormalitami EKG intervalu, významná ventrikulární či atriální tachykardie v současnosti nebo v anamnéze, klinicky
významná klidová bradykardie blokáda pravého raménka plus levý přední hemiblok, bifascikulární blokv léčebné skupině s přípravky ATRA+ oxid arsenitý dostávali perorálně ATRA v dávce 45 mg/m²
denně a intravenózně oxid arsenitý v dávce 0,15 mg/kg denně do dosažení kompletní remise. Během
konsolidace byla ATRA podávána ve stejné dávce po dobu 2 týdnů s přerušením v délce 2 týdny,
celkem v 7 cyklech. Oxid arsenitý byl aplikován ve stejné dávce 5 dnů v týdnu po 4 týdny
s přerušením v délce 4 týdnů, a to celkem ve 4 cyklech. Pacienti v léčebné skupině s ATRA
a chemoterapií dostávali intravenózně idarubicin v dávce 12 mg/m² ve dny 2, 4, 6 a 8 a perorálně
ATRA v dávce 45 mg/m² denně až do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byl pacientům
podáván idarubicin v dávce 5 mg/m² ve dny 1 až 4 a ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů.
Poté jim byl intravenózně aplikován mitoxantron v dávce 10 mg/m² ve dny 1 až 5 a znovu ATRA
v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů, a nakonec jednorázová dávka idarubicinu 12 mg/m²
a ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů. Každý cyklus konsolidace byl zahájen při
hematologickém zotavení z předchozího cyklu, definovaném jako absolutní počet neutrofilů
> 1,5 x 109/l a trombocytů > 100 x 109/l. Pacienti v léčebné skupině ATRA+chemoterapie též
podstoupili udržovací léčbu až po dobu 2 let, která sestávala z perorálně podávaného merkaptopurinu
v dávce 50 mg/m² denně, intramuskulárně podávaného methotrexátu v dávce 15 mg/m² týdně a ATRA
v dávce 45 mg/m² denně pod dobu 15 dnů jednou za 3 měsíce.

Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 níže:

Tabulka
Cílový parametr ATRA +
oxid arsenitý
[%]
ATRA +  
chemoterapie
[%]
Interval
spolehlivosti


p2letá doba přežití
bez příhod rozdíl, 2-procentních
bodů
p <灲漠 
瀠㴀‰ⰰ灲漠䅔刀arsenitý
Kompletní
hematologická
remise 100 95 p = 0,2letá doba
celkového přežití
99 91 p = 0,2letá doba přežití
bez nemoci incidence relapsu
6 p = 0,
APL = akutní promyelocytární leukemie; ATRA = kyselina all-trans-retinová

Relabující/refrakterní APL

Oxid arsenitý byl studován u 52 pacientů s APL, kteří byli předtím léčeni antracyklinem a retinoidy, a
to ve dvou otevřených, jednoramenných nekomparativních studiích. V jednom případě se jednalo o
klinickou studii jednoho řešitele v devíti institucích 0,16 mg/kg/den dostávali fixní dávku 0,15 mg/kg/den. Oxid arsenitý byl podáván intravenózně po dobu jedné až dvou
hodin až do doby, kdy byla kostní dřeň bez leukemických buněk, maximálně však po dobu 60 dní.
Pacienti s CR dostali v rámci konsolidační léčby oxidem arsenitým dalších 25 dávek v pětitýdenním
období. Konsolidační léčba byla zahájena 6 týdnů jedné instituce a 4 týdny absence viditelných leukemických buněk v kostní dřeni a periferní obnova trombocytů a leukocytů.

Pacienti ve studii konané v jediném místě hodnocení relabovali po 1–6 předchozích léčebných
režimech a dva pacienti relabovali po transplantaci kmenových buněk. Pacienti v multicentrické studii
relabovali po 1–4 předchozích léčebných režimech a 5 pacientů relabovalo po transplantaci
kmenových buněk. Střední věk ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 33 let rozmezí 9 až 75 letPřehled výsledků je uveden v následující tabulce 4:

Tabulka Studie v jediném místě
hodnocení
nMulticentrická studie 
n = Dávka oxidu arsenitého v
mg/kg/den
0,16 Doba do remise kostní
dřeně 32 dní 35 dní 
Doba do kompletní remise
54 dnPřežití po 18 měsících 
Do studie konané v jediném místě hodnocení byli zařazeni dva pediatričtí pacienti došlo ke kompletní remisi. Do multicentrické studie bylo zařazeno pět pediatrických pacientů
V rámci následné léčby po konsolidaci dostávalo sedm pacientů ve studii konané v jediném místě
hodnocení a 18 pacientů v multicentrické studii další udržovací léčbu oxidem arsenitým. Tři pacienti
ze studie v jediném místě hodnocení a 15 pacientů z multicentrické studie podstoupili po ukončení
léčby oxidem arsenitým transplantaci kmenových buněk. Kaplan-Meierův medián trvání kompletní
remise ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 14 měsíců, v multicentrické studii jej nebylo
dosaženo. Při poslední kontrole žilo šest z 12 pacientů ze studie konané v jediném místě hodnocení,
střední doba následné péče představovala 28 měsíců 27 pacientů ze 40 se střední dobou následné péče 16 měsíců odhady přežití po 18 měsících u obou studií jsou uvedeny níže.

Months
Single Cente
Multicenter Study
At Risk
Deaths
18-Month

Legenda: Single center – Jediné místo hodnocení
Multicenter Study – Multicentrická studie
At risk – Rizikových
Deaths – Úmrtí
18-month – 18 měsíců
Months – Měsíce

Cytogenetické potvrzení konverze k normálnímu genotypu a detekce konverze PML/RARα k normálu
pomocí reverzní transkriptázové-polymerázové řetězové reakce
Cytogenetika po léčbě oxidem arsenitým

Tabulka Pilotní studie v jediném
místě hodnocení
nn s kompletní remisí =
Konvenční
cytogenetika
[tNeprovedena
Provedena
Nehodnotitelná 






31 %
RT-PCR u PML/
RARα







Negativní
Pozitivní
Nehodnotitelné
27 㐠⠀ᄁ 
Odpovědi byly patrné ve všech zkoumaných věkových skupinách pohybujících se od 6 do 75 let.
Výskyt odpovědi byl u obou pohlaví obdobný. K dispozici nejsou žádné zkušenosti s účinky oxidu
arsenitého u variantní APL obsahující chromozomální translokace t

Pediatrická populace

Zkušenosti u dětí jsou omezené. Ze 7 pacientů do 18 let arsenitým v doporučené dávce 0,15 mg/kg/den 5 pacientů dosáhlo kompletní odpovědi

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Anorganická lyofilizovaná forma oxidu arsenitého při vložení do roztoku okamžitě tvoří kyselinu
arsenitou
Distribuce

Distribuční objem zanedbatelnými proteinovými vazbami. Vd je také závislé na tělesné hmotnosti, narůstá s nárůstem
tělesné hmotnosti. Všechen oxid arsenitý se ukládá hlavně v játrech, ledvinách a srdci. V menší míře
pak v plicích, vlasech a nehtech.

Biotransformace

Metabolismus oxidu arsenitého zahrnuje oxidaci kyseliny arsenité, aktivní formy oxidu arsenitého, na
kyselinu arseničnou kyselinu dimethylarseničnou MMAV a DMAV, se objevují v plazmě pomalu arsenitéhoRozsah kumulace těchto metabolitů je závislý na dávkovacím režimu. Přibližná kumulace po
opakovaném podávání se pohybuje od 1,4- do 8násobku v porovnání s jednorázovým podáním.
Hladina AsV v plazmě je relativně nízká.

Enzymatické studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy prokázaly, že oxid arsenitý nevykazuje
inhibiční působení na substrát hlavních enzymů cytochromu P450, jako je 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Nepředpokládá se, že by léčivé přípravky, které jsou substráty pro
tyto enzymy P450, interagovaly s přípravkem Arsenic trioxide medac.

Eliminace

Přibližně 15 % podané dávky oxidu arsenitého je vyloučeno močí v nezměněné formě jako AsIII.
Methylované metabolity AsIII koncentrace AsIII se snižuje z nejvyšších plazmatických koncentrací dvoufázově s průměrným
terminálním eliminačním poločasem 10-14 hodin. Celková clearance AsIII v rozmezí jednorázových
dávek od 7 do 32 mg závislá na tělesné hmotnosti subjektu nebo na podané dávce pro studované dávkovací rozmezí.
Očekávané průměrné terminální poločasy eliminace metabolitů MMAV a DMAV jsou 32 hodin a
70 hodin
Porucha funkce ledvin

Plazmatická clearance AsIII nebyla změněna u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin kreatininu 50-80 ml/min30-49 ml/minkreatininu menší než 30 ml/min
Systémová expozice MMAV a DMAV má sklon k tomu být větší u pacientů s poruchou funkce ledvin;
klinické následky jsou neznámé, ale nebyla zaznamenána žádná zvýšená toxicita.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické údaje u pacientů s hepatocelulárním karcinomem, kteří mají lehkou až středně
těžkou poruchu funkce jater, indikují, že AsIII nebo AsV se nekumulují po infuzích podávaných dvakrát
týdně. Nebyla pozorována žádná jasná tendence ke zvýšení systémové expozice AsIII, AsV, MMAV
nebo DMAV se snižujícím se stupněm jaterní funkce, jak bylo stanoveno pomocí na dávce
normalizované
Linearita/nelinearita

V celém rozsahu jednorázového podávání dávek od 7 do 32 mg expozice dvoufázovým způsobem a je charakterizován úvodní rychlou distribuční fází, která je následována
pomalejší terminální eliminační fází. Po podávání dávky 0,15 mg/kg denně kumulace byla mírně vyšší, než se očekávalo na základě výsledků jednorázového podání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Omezené studie reprodukční toxicity oxidu arsenitého na zvířatech poukazují na embryotoxicitu a
teratogenitu oproti doporučené klinické dávce prováděny. Sloučeniny arsenu vyvolávají chromozomální aberace a morfologické změny savčích
buněk in vitro a in vivo. Nebyly uskutečněny žádné formální studie kancerogenity oxidu arsenitého.
Oxid arsenitý i jiné anorganické sloučeniny arsenu jsou ovšem známy jako lidské kancerogeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

roky.

Po prvním otevření

Po otevření má být roztok použit okamžitě.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita po otevření a před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě
30 °C a na dobu 72 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek
použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C –
8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 ml koncentrátu v čiré injekční lahvičce ze skla třídy I s chlorbutylovou pryžovou zátkou,
hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem. Balení obsahuje 10 injekčních lahviček.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jak se Arsenic trioxide medac připravuje

Po celou dobu manipulace s přípravkem Arsenic trioxide medac je třeba přísně dodržovat aseptický
postup, neboť není přítomna žádná konzervační látka.

Arsenic trioxide medac se musí naředit 100 až 250 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci
50 mg/ml bezprostředně po vynětí z injekční lahvičky.

Arsenic trioxide medac nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými
léčivými přípravky.

Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním
vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje
cizorodé částice, nepoužívejte jej.

Správný postup likvidace

Přípravek Arsenic trioxide medac je určen pouze k jednorázovému použití a jakékoliv nepoužité
zbytky v jednotlivých injekčních lahvičkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány.
Neuchovávejte žádné zbytky pro pozdější podání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. září

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží


medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arsenic trioxide medac 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
arseni trioxidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml obsahuje arseni trioxidum 1 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, voda pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok.

10 injekčních lahviček po 10 ml

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění.
Pouze k jednorázovému použití.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický: zacházejte opatrně.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


medac GmbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Arsenic trioxide medac 1 mg/ml sterilní koncentrát
arseni trioxidum
i.v. podání po naředění.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému použití.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

10 mg/10 ml


6. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele


Arsenic trioxide medac 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
arseni trioxidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Arsenic trioxide medac a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Arsenic trioxide medac podán
3. Jak se přípravek Arsenic trioxide medac používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Arsenic trioxide medac uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Arsenic trioxide medac a k čemu se používá


Přípravek Arsenic trioxide medac obsahuje léčivou látku oxid arsenitý, což je lék k léčbě rakoviny.
Způsob, jakým přípravek Arsenic trioxide medac účinkuje, zatím nebyl zcela objasněn.

Arsenic trioxide medac se používá u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní
promyelocytární leukemií způsoby léčby této choroby nebyly úspěšné. APL představuje ojedinělý typ myeloidní leukemie,
nemoci, při níž se vyskytují abnormální bílé krvinky, abnormální krvácení a modřiny.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Arsenic trioxide medac podán

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud užíváte nebo jste v nedávné době
užíval
Přípravek Arsenic trioxide medac Vám nebude podán
Jestliže jste alergickýv bodě 6
Upozornění a opatření
Předtím, než Vám bude přípravek Arsenic trioxide medac podán, se musíte poradit se svým lékařem,
lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže
• máte poruchu funkce ledvin,
• máte jakékoli problémy s játry.

Lékař provede následující opatření:
• Před podáním první dávky přípravku Arsenic trioxide medac Vám bude vyšetřena krev, aby se
zkontrolovaly hladiny draslíku, hořčíku, vápníku a kreatininu.
• Před podáním první dávky je třeba, aby Vám byl proveden elektrický záznam činnosti srdce
• Krevní testy trioxide medac opakovány.
• Dále Vám bude dvakrát týdně natočen elektrokardiogram.
• Pokud se u Vás vyskytuje riziko abnormálního srdečního rytmu určitého typu pointes nebo prodloužení QTc intervalu• Lékař může během léčby a po léčbě sledovat Váš zdravotní stav, protože oxid arsenitý, který je
léčivou látkou přípravku Arsenic trioxide medac, může způsobit jiné druhy nádorových
onemocnění. Je nutné, abyste svému lékaři při každé návštěvě oznámila výjimečné příznaky a okolnosti.
• Pokud u Vás existuje riziko vzniku nedostatku vitaminu B1, bude lékař sledovat Vaše
poznávací a pohybové schopnosti.

Děti a dospívající
Přípravek Arsenic trioxide medac se nedoporučuje dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Arsenic trioxide medac
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívaldobě, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka zejména
• pokud užíváte některý typ léků, které mohou vyvolat změnu srdečního rytmu. Mezi ně patří:
- některé typy antiarytmik srdečního rytmu, např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid- přípravky určené k léčbě psychóz - přípravky určené k léčbě deprese - některé typy přípravků určených k léčbě bakteriálních infekcí sparfloxacin- některé přípravky určené k léčbě alergií, jako je senná rýma, nazývané antihistaminika
- veškeré léčivé přípravky, které způsobují snížení hladiny hořčíku nebo draslíku v krvi
- cisaprid Účinek těchto léků na srdeční rytmus se může vlivem přípravku Arsenic trioxide medac zvýšit.
Nezapomeňte svého lékaře nebo lékárníka informovat o všech lécích, které užíváte.
• nebo pokud užíváte nebo jste v nedávné době užívaljátra. Jestliže si nejste jistý
Přípravek Arsenic trioxide medac s jídlem a pitím
Při léčbě přípravkem Arsenic trioxide medac není zapotřebí dodržovat žádná omezení v jídle či pití.

Těhotenství
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Přípravek
Arsenic trioxide medac může poškodit plod, pokud jej užívá těhotná žena.
Pokud byste mohla otěhotnět, musíte v průběhu léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby
přípravkem Arsenic trioxide medac používat účinnou antikoncepci.
Pokud jste těhotná nebo pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Arsenic trioxide medac, musíte
se poradit se svým lékařem nebo lékárníkem.
I muži mají během léčby přípravkem Arsenic trioxide medac používat účinnou antikoncepci a mají být
poučeni o tom, že během léčby a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě.

Kojení
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Arsen přítomný
v přípravku Arsenic trioxide medac přechází do mateřského mléka.
Vzhledem k tomu, že by přípravek Arsenic trioxide medac mohl kojeným dětem ublížit, během léčby
a po dobu dvou týdnů po poslední dávce přípravku Arsenic trioxide medac nekojte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Předpokládá se, že přípravek Arsenic trioxide medac nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pokud u Vás po podání přípravku Arsenic trioxide medac nastanou potíže nebo se nebudete cítit
dobře, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje ani stroje, dokud příznaky
neodezní.

Přípravek Arsenic trioxide medac obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Arsenic trioxide medac používá

Arsenic trioxide medac se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních
leukemií.

Délka a frekvence podávání

Pacienti s nově diagnostikovanou promyelocytární leukemií
Lékař Vám bude přípravek Arsenic trioxide medac podávat každý den jednou denně formou infuze.
V prvním léčebném cyklu může takováto každodenní léčba trvat nejvýše 60 dní, nebo do té doby, než
lékař stanoví, že došlo ke zlepšení onemocnění. Pokud onemocnění zareaguje na přípravek Arsenic
trioxide medac, dostanete další čtyři léčebné cykly 20 dávek, které Vám budou podávány vždy pět dnů
v týdnu 4týdenní přerušení. Lékař přesně stanoví, jak dlouho léčba přípravkem Arsenic trioxide medac potrvá.

Pacienti s akutní promyelocytární leukemií, jejichž onemocnění nereagovalo na jinou léčbu
Lékař Vám bude přípravek Arsenic trioxide medac podávat jednou denně formou infuze. V prvním
léčebném cyklu můžete být léčenstanoví, že došlo ke zlepšení onemocnění. Pokud onemocnění reaguje na přípravek Arsenic trioxide
medac, dostanete ve druhém cyklu léčby 25 dávek, které Vám budou podávány 5 dnů v týdnu kterých bude následovat 2denní přerušenípřípravkem Arsenic trioxide medac potrvá.

Způsob a cesta podání

Přípravek Arsenic trioxide medac musí být naředěn injekčním roztokem glukózy nebo roztokem
chloridu sodného.

Přípravek Arsenic trioxide medac obvykle podává lékař nebo zdravotní sestra. Je podáván tzv.
kapačkou nežádoucí účinky, jako jsou návaly horka a závratě.

Přípravek Arsenic trioxide medac nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné infuzní soupravě
s jinými léčivými přípravky.

Pokud Vám byla podána vyšší dávka přípravku Arsenic trioxide medac, než měla být
Mohou se u Vás vyskytnout křeče, svalová slabost a zmatenost. Pokud k tomuto dojde, musí být léčba
přípravkem Arsenic trioxide medac neprodleně přerušena a lékař bude předávkování arsenem léčit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře
nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás objeví následující
nežádoucí účinky; mohou to být závažné příznaky zvané „diferenciační syndrom“, které mohou
končit úmrtím:
• Potíže s dýcháním
• Kašel
• Bolest na hrudi
• Horečka

Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás objeví jeden nebo více z
následujících nežádoucích účinků; mohou to být známky alergické reakce:
• Potíže s dýcháním
• Horečka
• Náhlé zvýšení tělesné hmotnosti
• Zadržování vody
• Mdloby
• Palpitace
Při léčbě přípravkem Arsenic trioxide medac se u Vás může vyskytnout některý z následujících
nežádoucích účinků:

Velmi časté • únava • pocit na zvracení, zvracení, průjem
• závratě, bolest svalů, znecitlivění nebo mravenčení
• vyrážka nebo svědění, zvýšená hladina cukru v krvi, otok tekutiny• dušnost, rychlý srdeční tep, abnormální záznam EKG,
• snížení draslíku nebo hořčíku v krvi, abnormální jaterní nebo ledvinové testy včetně
nadměrného množství bilirubinu nebo gamaglutamyltransferázy v krvi

Časté • snížení počtu krvinek bílých krvinek,
• zimnice, zvýšení tělesné hmotnosti,
• horečka kvůli infekci a nízkému počtu bílých krvinek, pásový opar • bolest na hrudi, krvácení do plic, hypoxie srdce nebo plic, nízký krevní tlak, abnormální srdeční rytmus
• křeče, bolest kloubů nebo kostí, zánět krevních cév,
• zvýšení sodíku nebo hořčíku, ketony v krvi a moči • bolest břicha
• zarudnutí kůže, otok obličeje, rozmazané vidění

Není známo • plicní infekce, infekce v krvi
• zánět plic, který způsobuje bolest na hrudi a dušnost, srdeční selhání,
• dehydratace • onemocnění mozku potížemi používat ruce a nohy, poruchami řeči a zmateností

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Arsenic trioxide medac uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na
krabičce. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po otevření má být roztok použit okamžitě.

Pokud není přípravek po naředění použit okamžitě, přechází odpovědnost za dobu a podmínky jeho
uchovávání na Vašeho lékaře, přičemž normálně nemá být překročena doba 24 hodin při 2 °C - 8 °C,
pokud nebylo ředění provedeno na místě ve sterilním prostředí.

Tento léčivý přípravek nebude použit, pokud se zdá, že obsahuje cizorodé částice nebo pokud je
roztok zabarven.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Arsenic trioxide medac obsahuje
- Léčivou látkou je arseni trioxidum trioxidum 1 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje arseni trioxidum 10 mg.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

PO CELOU DOBU MANIPULACE S PŘÍPRAVKEM ARSENIC TRIOXIDE MEDAC JE TŘEBA
PŘÍSNĚ DODRŽOVAT ASEPTICKÝ POSTUP, NEBOŤ NENÍ PŘÍTOMNA ŽÁDNÁ
KONZERVAČNÍ LÁTKA.

Ředění přípravku Arsenic trioxide medac
Přípravek Arsenic trioxide medac musí být před použitím naředěn.
Personál musí být proškolen v zacházení a ředění oxidu arsenitého a musí mít na sobě vhodné
ochranné pomůcky.

Ředění: Opatrně vsuňte jehlu injekční stříkačky do injekční lahvičky a natáhněte veškerý obsah.
Přípravek Arsenic trioxide medac pak musí být okamžitě naředěn 100 až 250 ml injekčního roztoku
glukózy o koncentraci 50 mg/ml mg/ml
Přípravek Arsenic trioxide medac je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužité zbytky
v jednotlivých injekčních lahvičkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány. Neuchovávejte
žádné zbytky pro pozdější podání.

Použití přípravku Arsenic trioxide medac
Přípravek Arsenic trioxide medac nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné intravenózní
soupravě s jinými léčivými přípravky.

Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání
infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní
katétr není nezbytný.

Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním
vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje
cizorodé částice, nepoužívejte jej.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření a před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě
30 °C a na dobu 72 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek
použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 – °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Správný postup likvidace
Veškerý nepoužitý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, a odpad musí
být zlikvidován v souladu s místními požadavky.