APIXABAN TEVA CR -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Apixaban Teva CR 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg apixabanu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 52 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 6 mm, tloušťce 3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní
(NVAF) a s jedním nebo více rizikovými faktory jako jsou předchozí cévní mozková příhoda nebo
tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk ≥ 75 let; hypertenze; diabetes mellitus; symptomatické srdeční
selhání (třída NYHA ≥ II).

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), a prevence rekurentní DVT a PE u dospělých
(pro hemodynamicky nestabilní pacienty s PE viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu
Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně 2x denně. Počáteční dávka má být užita 12 až 24 hodin po
operaci.

Lékař může zvážit potenciální přínos časnější antikoagulance k profylaxi VTE stejně jako rizika
pooperačního krvácení při rozhodování o době podání během tohoto časového okna.

Pacienti po náhradě kyčelního kloubu:
Doporučená délka léčby je 32 až 38 dní.

Pacienti po náhradě kolenního kloubu:
Doporučená délka léčby je 10 až 14 dní.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF)
Doporučená dávka apixabanu je 5 mg perorálně 2x denně.

Snížení dávky
Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně 2x denně u pacientů s NVAF a za přítomnosti nejméně
dvou z následujících skutečností: věk ≥ 80 let, tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo kreatinin v séru ≥ 1,5 mg/dl
(133 mikromolů/l).

Léčba má být dlouhodobá.

Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Doporučená dávka apixabanu pro léčbu akutní DVT a léčbu PE je 10 mg užívaných perorálně dvakrát denně
po dobu prvních 7 dní; poté se užívá 5 mg perorálně dvakrát denně. Podle dostupných doporučených
lékařských postupů má krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) vycházet z přechodných rizikových faktorů
(např. nedávná operace, úraz, znehybnění).

Doporučená dávka apixabanu pro prevenci rekurentní DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálně dvakrát
denně. Je-li prevence rekurentní DVT a PE indikována, má se dávka 2,5 mg dvakrát denně nasadit po
dokončení šestiměsíční léčby apixabanem 5 mg dvakrát denně nebo jiným antikoagulanciem, jak ukazuje
Tabulka 1 (viz také bod 5.1).

Tabulka 1: Doporučená dávka (VTEt)
Rozpis dávkování Maximální denní dávka
Léčba DVT nebo PE 10 mg dvakrát denně po dobu
prvních 7 dní
20 mg
poté 5 mg dvakrát denně 10 mg
Prevence rekurentní DVT a/nebo
PE po dokončení 6 měsíců léčby
DVT nebo PE
2,5 mg dvakrát denně 5 mg

Celkové trvání léčby musí být upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti riziku
krvácení (viz bod 4.4).

Vynechaná dávka
Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient má přípravek Apixaban Teva CR užít ihned, jak si vzpomene, a
potom pokračovat v užívání 2x denně jako předtím.

Převedení léčby
Převedení léčby z parenterálních antikoagulancií na přípravek Apixaban Teva CR (a naopak) může být
provedeno v následující plánované dávce (viz bod 4.5). Tyto léčivé přípravky nemají být podávány současně.

Převedení léčby z antagonisty vitamínu K (VKA) na přípravek Apixaban Teva CR
Při převádění pacienta z léčby antagonistou vitamínu K (VKA) na přípravek Apixaban Teva CR je třeba
vysadit warfarin nebo jinou léčbu VKA a nasadit přípravek Apixaban Teva CR, pokud je mezinárodní
normalizovaný poměr (INR) < 2.

Převedení z přípravku Apixaban Teva CR na léčbu VKA
Při převádění pacienta z přípravku Apixaban Teva CR na léčbu VKA, je třeba pokračovat v podávání
přípravku Apixaban Teva CR nejméně po dobu dvou dnů od zahájení léčby VKA. Po dvou dnech
společného podávání přípravku Apixaban Teva CR a léčby VKA, je třeba zjistit INR před další plánovanou
dávkou přípravku Apixaban Teva CR. Ve společném podávání přípravku Apixaban Teva CR a léčby VKA,
je třeba pokračovat, dokud nebude INR ≥ 2.

Starší pacienti
VTEp a VTEt - Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

NVAF - Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování
(viz Snížení dávky na začátku bodu 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin platí následující doporučení:

- pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), pro léčbu DVT,
léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEp) není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
(NVAF) a hodnotou kreatininu v séru ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolů/l) spojenou s věkem ≥ 80 let nebo
tělesnou hmotností ≤ 60 kg, je snížení dávky nezbytné a popsané výše. Při absenci dalších kritérií
pro snížení dávky (věk, tělesná hmotnost), není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) platí tato
doporučení (viz body 4.4 a 5.2):

- pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), pro léčbu DVT,
léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) je třeba užívat apixaban s opatrností;

Pugh A nebo B). U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava
dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy alaninaminotransferázou (ALT) / aspartátaminotransferázou (AST)
> 2x ULN nebo celkovým bilirubinem ≥ 1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto je nutné u této
populace apixaban užívat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Před nasazením přípravku Apixaban Teva CR
mají být provedeny testy jaterních funkcí.

Tělesná hmotnost
VTEp a VTEt - Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

NVAF - Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížení dávky (viz Snížení
dávky na začátku bodu 4.2).

Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti podstupující katetrizační ablaci (NVAF)
Pacienti podstupující katetrizační ablaci mohou pokračovat v užívání apixabanu (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).


Pacienti podstupující kardioverzi
Pacientům s NVAF, kteří vyžadují kardioverzi, lze nasadit apixaban nebo pokračovat v jeho podávání.

U pacientů dříve neléčených antikoagulancii je nutné před kardioverzí zvážit použití zobrazovací metody
(např. transezofageální echokardiografie (TEE) nebo počítačové tomografie (CT)) v souladu se zavedenými
lékařskými postupy za účelem vyloučení trombu v levé síni.

U pacientů, kteří zahajují léčbu apixabanem, je třeba před kardioverzí podávat 5 mg 2x denně po dobu
nejméně 2,5 dne (5 jednotlivých dávek), což zajistí adekvátní antikoagulaci (viz bod 5.1). Pokud pacient
splňuje kritéria pro snížení dávky (viz výše uvedené body Snížení dávky a Porucha funkce ledvin),
dávkovací režim se změní na 2,5 mg apixabanu 2x denně po dobu nejméně 2,5 dne (5 jednotlivých dávek).

Pokud je kardioverzi nutné provést ještě před podáním 5 dávek apixabanu, podá se jednorázová nasycovací
dávka 10 mg následovaná 5 mg dvakrát denně. Pokud pacient splňuje kritéria pro snížení dávky, dávkovací
režim se změní na 5mg jednorázovou nasycovací dávku následovanou 2,5 mg dvakrát denně (viz výše
uvedené body Snížení dávky a Porucha funkce ledvin). Nasycovací dávka má být podaná nejméně 2 h před
kardioverzí (viz bod 5.1).

U všech pacientů podstupujících kardioverzi, je nutné před kardioverzí potvrdit, že pacient užil apixaban
podle předpisu Při rozhodování o zahájení a délce léčby je nutné vzít v potaz zavedené doporučené postupy
pro antikoagulační léčbu u pacientů podstupujících kardioverzi.

Pacienti s NVAF a akutním koronárním syndromem (ACS) a / nebo perkutánní koronární intervencí (PCI)
Existují omezené zkušenosti s léčbou apixabanem v doporučené dávce u pacientů s NVAF, pokud se používá
v kombinaci s antiagregačními látkami u pacientů s ACS a / nebo podstupujících PCI po dosažení hemostázy
(viz body 4.4, 5.1).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost apixabanu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek Apixaban Teva CR se má zapíjet vodou, lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pacientům, kteří nejsou schopni spolknout celé tablety, lze tablety přípravku Apixaban Teva CR rozdrtit a
rozmíchat ve vodě nebo v 5 % roztoku glukózy ve vodě (G5W) či v jablečném džusu nebo je lze smíchat
s jablečným pyré a ihned podat perorálně (viz bod 5.2). Případně lze tablety přípravku Apixaban Teva CR
rozdrtit a rozmíchat v 60 ml vody nebo G5W a ihned podat nazogastrickou sondou (viz bod 5.2). Rozdrcené
tablety přípravku Apixaban Teva CR jsou stabilní ve vodě, G5W, jablečném džusu a jablečném pyré po dobu
až 4 hodin.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Aktivní klinicky významné krvácení.
• Jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení (viz bod 5.2).
• Léze nebo stav považovaný za významný rizikový faktor závažného krvácení. Toto může zahrnovat
současný nebo nedávný gastrointestinální vřed, přítomnost maligních novotvarů s vysokým rizikem
krvácení, nedávné poranění mozku nebo míchy, nedávná operace mozku, míchy nebo oka, nedávné
intrakraniální krvácení, známé nebo suspektní jícnové varixy, arteriovenózní malformace, vaskulární
aneurysma nebo závažné intraspinální nebo intracerebrální vaskulární abnormality.
• Souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem
(UFH),nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty
(fondaparinux atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, dabigatran atd.), vyjma
specifických případů převodu antikoagulační terapie (viz bod 4.2), když je podáván UFH v dávkách
nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katétru nebo když je podáván
UFH během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení
Podobně jako při užívání jiných antikoagulancií mají být pacienti užívající apixaban pečlivě sledováni
s ohledem na známky krvácení. Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách
vyššího rizika krvácení. Podávání apixabanu se musí přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení (viz
body 4.8 a 4.9).
I když léčba apixabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, ve výjimečných situacích, kdy může
znalost expozice apixabanu pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování a naléhavé operaci,
může být užitečný kalibrovaný kvantitativní test anti-Faktor Xa aktivity (viz bod 5.1).

Je k dispozici látka ke zvrácení aktivity apixabanu proti faktoru Xa.

Interakce s jinými léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii
kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžné užívání apixabanu s antiagregancii zvyšuje riziko krvácení (viz bod 4.5).

Jsou-li pacienti léčeni souběžně selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo nesteroidními protizánětlivými
léčivými přípravky (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové (ASA), je třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Po operaci se souběžné podávání jiných inhibitorů agregace destiček spolu s apixabanem nedoporučuje (viz
bod 4. 5).

U pacientů s fibrilací síní a stavy vyžadujícími monoterapii nebo duální antiagregační terapii se mají pečlivě
vyhodnotit možné výhody proti potenciálním rizikům dříve, než se tato léčba zkombinuje s apixabanem.

V klinické studii u pacientů s fibrilací síní zvýšilo souběžné užívání ASA riziko závažného krvácení
u apixabanu z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a u rizika krvácení u warfarinu došlo ke zvýšení z 2,7 % za rok
na 4,6 % za rok. V této klinické studii byla v omezené míře (2,1 %) použita souběžná duální antiagregační
terapie (viz bod 5. 1).

Klinická studie zahrnovala pacienty s fibrilací síní a ACS a/nebo podstupující PCI léčené inhibitorem P2Ys ASA nebo bez ní a perorálním antikoagulanciem (buď apixabanem, nebo VKA) po dobu 6 měsíců.
Souběžné užívání ASA zvýšilo riziko závažného nebo CRNM (klinicky významného nezávažného) krvácení
(definováno dle ISTH - International Society on Thrombosis and Haemostasis) u pacientů léčených
apixabanem z 16,4 % za rok na 33,1 % za rok (viz bod 5.1).

V klinické studii s pacienty s vysoce rizikovým post-akutním koronárním syndromem bez fibrilace síní, kteří
se vyznačovali mnohonásobnými srdečními a nesrdečními komorbiditami a kteří dostávali ASA nebo
kombinaci ASA a klopidogrelu, bylo hlášeno významné zvýšení rizika závažného krvácení podle ISTH
u apixabanu (5,13 % za rok) ve srovnání s placebem (2,04 % za rok).

Použití trombolytik k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody
S použitím trombolytik k léčbě akutní cévní mozkové příhody u pacientů užívajících apixaban jsou velmi
omezené zkušenosti (viz bod 4. 5).

Pacienti s umělými srdečními chlopněmi
U pacientů s umělými srdečními chlopněmi a s atriální fibrilací nebo bez ní nebyla bezpečnost a účinnost
apixabanu studována. Použití apixabanu se proto za těchto okolností nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující apixaban nejsou doporučena u pacientů
s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí
pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2- glykoproteinu I)
by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání
s léčbou antagonisty vitaminu K.

Operace a invazivní výkony
Apixaban má být vysazen nejméně 48 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony se středním
nebo vysokým rizikem krvácení. To platí i pro zákroky, u nichž nelze vyloučit pravděpodobnost klinicky
významného krvácení, nebo u kterých by riziko krvácení bylo nepřijatelné.

Apixaban má být vysazen nejméně 24 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony s nízkým
rizikem krvácení. To platí i pro zákroky, u nichž se očekává, že každé krvácení, které se objeví, bude
minimální, nebude kritické vzhledem k místu výskytu nebo bude snadno kontrolovatelné.

Jestliže nelze odložit operaci nebo invazivní výkon, je třeba dbát řádné opatrnosti a vzít v úvahu zvýšené
riziko krvácení. Toto riziko krvácení se má vážit oproti naléhavosti zásahu.

V podávání apixabanu se má pokračovat co nejdříve po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku,
jakmile to dovoluje klinický stav a je ustavena hemostáza (informace ke kardioverzi viz bod 4.2).

U pacientů podstupujících katetrizační ablaci kvůli fibrilaci síní není nutné léčbu apixabanem přerušovat (viz
body 4.2, 4.3 a 4.5).

Dočasné přerušení
Přerušení podávání antikoagulancií, včetně apixabanu, kvůli aktivnímu krvácení, elektivní operaci nebo
invazivním výkonům vystavuje pacienty zvýšenému riziku trombózy. Je třeba se vyhýbat výpadkům léčby, a
pokud musí být z jakéhokoli důvodu apixaban dočasně vysazen, je třeba obnovit terapii co nejdříve.

Spinální/epidurální anestézie nebo punkce
Když se použije neuraxiální anestézie (spinální/epidurální anestézie) nebo spinální/epidurální punkce, jsou
pacienti léčení trombolytiky v prevenci tromboembolických komplikací vystaveni riziku rozvoje
epidurálního nebo spinálního hematomu, což může vést k dlouhodobé nebo trvalé paralýze. Riziko takových
příhod může zvýšit pooperační použití zavedených vnitřních epidurálních katétrů nebo souběžné užívání
léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu. Zavedené epidurální nebo intratekální katétry musí být
odstraněny nejméně pět hodin před první dávkou apixabanu. Také traumatická nebo opakovaná epidurální
nebo spinální punkce může riziko zvýšit. Pacienti musí být často monitorováni kvůli příznakům a
symptomům neurologického zhoršení (např. strnulost nebo slabost nohou, dysfunkce střev nebo močového
měchýře). Jestliže je zaznamenáno neurologické zhoršení, je nezbytná urgentní diagnóza a léčba. Před
neuroaxiálním zákrokem má lékař zvážit potenciální benefit proti riziku u pacientů na antikoagulanciích
nebo u těch, kteří mají dostávat antikoagulancia kvůli tromboprofylaxi.

Nejsou klinické zkušenosti s použitím apixabanu při zavedeném intratekálním nebo epidurálním katétru.
Pokud by se taková potřeba vyskytla, měla by podle obecných farmakokinetických vlastností apixabanu
nastat prodleva v intervalu 20-30 hodin (tj. dvojnásobek poločasu) mezi poslední dávkou apixabanu a
odstraněním katétru, a před odstraněním katétru by se měla vynechat nejméně jedna dávka. Další dávka
apixabanu se může podat nejméně pět hodin po odstranění katétru. Podobně jako u všech nových
antikoagulačních léčivých přípravků jsou zkušenosti při neuraxiální blokádě omezené, a proto se doporučuje
extrémní opatrnost při použití apixabanu v přítomnosti neuraxiální blokády.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE nebo pacienti, kteří potřebují trombolýzu nebo plicní embolektomii
U pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo se u nich uvažuje o trombolýze nebo
plicní embolektomii, se apixaban nedoporučuje jako alternativa k nefrakcionovanému heparinu, protože
v těchto klinických situacích nebyla bezpečnost a účinnost apixabanu stanovena.

Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním
Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním mohou být vystaveni vysokému riziku venózní tromboembolie
a krvácivých příhod.
Je-li u pacientů s nádorovým onemocněním zvažován apixaban k léčbě DVT nebo PE, je třeba pečlivě
vyhodnotit přínosy léčby oproti jejím rizikům (viz také bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Omezená klinická data ukazují zvýšenou koncentraci apixabanu v plazmě u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. V prevenci
VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), léčbě DVT, léčbě PE a prevenci
rekurentní DVT a PE (VTEt) se musí apixaban užívat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), (viz body 4.2 a 5.2).

Pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF musí pacienti s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) a pacienti s kreatininem v séru ≥ 1,5 mg/dl
(133 mikromol/l) ve spojení s věkem ≥ 80 let nebo tělesnou váhou ≤ 60 kg dostávat nižší dávku apixabanu,
2,5 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

U pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min, nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické
zkušenosti, proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Starší pacienti
Vyšší věk může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2).

Také kombinaci apixabanu s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) u starších pacientů je třeba používat
s opatrností z důvodu možného vyššího rizika krvácení.

Tělesná hmotnost
Nižší tělesná hmotnost (< 60 kg) může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
Apixaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky
zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3).

Přípravek se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Přípravek se má používat opatrně u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh A nebo B) (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT/AST > 2x ULN nebo se zvýšeným celkovým
bilirubinem ≥ 1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto se musí apixaban v této populaci používat
s opatrností (viz bod 5.2). Před nasazením apixabanu musí být provedeny testy jaterních funkcí.

Interakce s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteinu (P-gp)
Použití apixabanu se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni celkově podávanými silnými
inhibitory CYP3A4 a P-gp, jako jsou například azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir). Tyto léčivé přípravky mohou
zvyšovat expozici apixabanu dvojnásobně (viz bod 4.5) nebo vícenásobně v případě přítomnosti přídatných
faktorů, které zvyšují expozici apixabanu (např. těžká porucha funkce ledvin).

Interakce s induktory CYP3A4 a P-gp
Současné použití apixabanu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin,
fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může vést k ~ 50 % snížení expozice apixabanu. V klinické studii
u pacientů s fibrilací síní byla při současném podávání apixabanu a silných induktorů CYP3A4 a P-gp
pozorována snížená účinnost a vyšší riziko krvácení ve srovnání s podáváním apixabanu samostatně.

U pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp platí tato
doporučení (viz bod 4.5):
− pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci
mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE
je třeba apixaban užívat s opatrností;

− pro léčbu DVT a léčbu PE se apixaban užívat nemá, protože může mít nižší účinnost.

Operace zlomeniny v oblasti proximálního femuru
Apixaban nebyl hodnocen v klinických studiích z hlediska účinnosti a bezpečnosti u pacientů, kteří
podstupují operaci zlomeniny v oblasti proximálního femuru. Proto se u těchto pacientů jeho použití
nedoporučuje.

Laboratorní parametry
Testy srážlivosti [např. protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)]
jsou podle očekávání ovlivněny mechanismem účinku apixabanu. Při očekávané léčebné dávce byly
zaznamenány malé změny těchto testů, které rovněž velmi kolísaly (viz bod 5.1).

Informace o pomocných látkách
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání apixabanu s ketokonazolem (400 mg 1x denně), silným inhibitorem CYP3A4 a P-gp,
vedlo k dvojnásobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobnému zvýšení průměrné
Cmax apixabanu.

Užívání apixabanu se nedoporučuje u pacientů, kteří současně systémově užívají silné inhibitory CYP3A4 a
P-gp, jakými jsou azolová antimykotika (například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a
inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) (viz bod 4.4).

Očekává se, že léčivé látky, které se nepovažují za silné inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, (např. diltiazem,
naproxen, klarithromycin, flukonazol, amiodaron, verapamil, chinidin) zvyšují plazmatické koncentrace
apixabanu minimálně. Při současném podávání s látkami, které nejsou silnými inhibitory ani CYP3A4, ani P-
gp, není nutná úprava dávky apixabanu. Například diltiazem (360 mg 1x denně), který je považován za
středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P-gp, vedl k 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC
apixabanu a 1,3násobnému zvýšení Cmax. Naproxen (500 mg v jediné dávce), který je inhibitorem P-gp, ale
ne CYP3A4, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC a Cmax apixabanu, respektive.
Klarithromycin (500 mg, 2x denně), který je inhibitorem P-gp a silným inhibitorem CYP3A4, vedl
k 1,6násobnému a 1,3násobnému zvýšení průměrné AUC a Cmax apixabanu, respektive.

Induktory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k přibližně 54% a
42% snížení průměrné AUC a Cmax apixabanu. Současné použití apixabanu s jinými silnými induktory
CYP3A4 a P-gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést k nižší
plazmatické koncentraci apixabanu. Při současném podávání těchto léčivých přípravků není nutná žádná
úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory
CYP3A4 a P-gp by se pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, pro
prevenci mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE
měl apixaban užívat s opatrností.

Apixaban se nedoporučuje pro léčbu DVT a PE u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se
silnými induktory CYP3A4 a P-gp, protože účinnost může být snížena (viz bod 4.4).

Antikoagulancia, inhibitory agregace destiček, SSRI/SNRI a NSAID
Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii
kontraindikována, vyjma specifických případů převodu antikoagulační terapie, kdy je UFH podáván
v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katétru nebo kdy je UFH
podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz bod 4.3).

Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jedné dávce) s apixabanem (5 mg v jedné dávce) byl
pozorován doplňkový účinek na účinnost proti faktoru Xa.

Při současném podávání apixabanu s ASA 325 mg 1x denně nebyly zjištěny farmakokinetické nebo
farmakodynamické interakce.

V klinických hodnoceních fáze I nebylo při současném podávání apixabanu s klopidogrelem (75 mg
1x denně) nebo s kombinací klopidogrelu 75 mg a ASA 162 mg 1x denně, nebo s prasugrelem (60 mg a dále
10 mg jednou denně) prokázáno významné prodloužení doby krvácení nebo další inhibice agregace destiček
ve srovnání s podáváním antiagregancií bez apixabanu. Nárůsty v testech srážlivosti (PT, INR a aPTT) byly
konzistentní s účinky samotného apixabanu.

Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC, Cmax
apixabanu, respektive. U apixabanu bylo zjištěno odpovídající zvýšení testů srážlivosti. Po současném
podání apixabanu a naproxenu nebyly zjištěny změny účinku naproxenu na agregaci destiček indukovanou
kyselinou arachidonovou a žádné klinicky významné prodloužení doby krvácení.

Navzdory těmto zjištěním se může u jednotlivců objevit výraznější farmakodynamická odpověď při
současném podávání antiagregancií s apixabanem. Apixaban je nutné užívat s opatrností při současné léčbě
se SSRI/SNRI nebo NSAID, ASA a /nebo P2Y12 inhibitorů, protože tyto léčivé přípravky typicky zvyšují
riziko krvácení (viz bod 4.4.).

Se souběžným podáváním jiných inhibitorů agregace destiček (jako jsou antagonisté receptorů GPIIb/IIIa,
dipyridamol, dextran nebo sulfinpyrazon) či trombolytik jsou omezené zkušenosti. Jelikož tyto látky zvyšují
riziko krvácení, souběžné podávání těchto léčivých přípravků s apixabanem se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Jiné současně podávané léky
Při současném podávání apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné
farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Současné podávání apixabanu 10 mg s atenololem
100 mg nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku apixabanu. Následně po podání těchto dvou
přípravků současně byla průměrná AUC a Cmax apixabanu o 15 % resp. 18 % nižší než při samostatném
podání. Podání apixabanu 10 mg s famotidinem 40 mg nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax apixabanu.

Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky
In vitro studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 > 45  M) a prokázaly slabý inhibiční účinek na aktivitu CYP2C(IC50 > 20  M) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální plazmatická koncentrace
zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 v koncentracích do 20  M.
Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou clearance současně podávaných léčivých přípravků,
které jsou metabolizovány těmito enzymy. Apixaban není významným inhibitorem P-gp.

V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně
nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu.

Digoxin
Současné podávání apixabanu (20 mg 1x denně) a digoxinu (0,25 mg 1x denně), substrátu P-gp, neovlivnilo
AUC nebo Cmax digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátů zprostředkovaný P-gp.

Naproxen
Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSAID, nemělo
žádný vliv na AUC nebo Cmax naproxenu.

Atenolol
Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného beta-blokátoru,
neměnilo farmakokinetiku atenololu.

Aktivní uhlí
Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití apixabanu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech neprokazují přímé
nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o reprodukční toxicitu (viz bod

5.3.). Podávání apixabanu v
těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se apixaban nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Dostupné údaje u zvířat
prokázaly exkreci apixabanu do mléka (viz bod 5.3). Nemůže být vyloučeno riziko pro kojené dítě.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda
přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání apixabanu.

Fertilita
Studie na zvířatech, kterým byl podáván apixaban, neprokázaly vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Apixaban nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost apixabanu byla studována v sedmi klinických studiích fáze III zahrnujících přes 21000 pacientů:
přes 5000 pacientů ve studiích VTEp, přes 11000 pacientů ve studiích NVAF a přes 4000 pacientů ve
studiích léčby VTE (VTEt), s průměrnou celkovou expozicí 20 dní, resp. 1,7 roku a 221 dní (viz bod 5.1).

Časté nežádoucí účinky byly krvácení, kontuze, epistaxe a hematom (viz Tabulka 2, uvádějící profil a
četnost nežádoucích účinků podle indikace).

Ve studiích VTEp mělo nežádoucí účinky celkem 11 % pacientů léčených apixabanem 2,5 mg dvakrát
denně. Ve studiích apixabanu ve srovnání s enoxaparinem byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků
spojených s krvácením 10 %.

Ve studiích NVAF byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u apixabanu
24,3 % ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem a 9,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s kyselinou
acetylsalicylovou. Ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem byla četnost výskytu závažného
gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně horního GI, dolního GI a krvácení z rekta) u apixabanu
0,76 %/rok. Četnost výskytu závažného nitroočního krvácení podle ISTH u apixabanu byla 0,18 %/rok.

Ve studiích VTEt byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u apixabanu
15,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s enoxaparinem/warfarinem a 13,3 % ve studii apixabanu ve
srovnání s placebem (viz bod 5.1).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené pod záhlavím jednotlivých tříd orgánových systémů a
četností s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až < 1/10); méně časté
(≥1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných
údajů nelze určit) pro VTEp, resp. NVAF a VTEt.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky v tabulce
Třídy orgánových
systémů
Prevence VTE
u dospělých pacientů,
kteří podstoupili
elektivní náhradu
kyčelního nebo
kolenního kloubu
(VTEp)
Prevence cévní
mozkové příhody a
systémové embolie
u dospělých pacientů
s NVAF, s jedním nebo
více rizikovými
faktory (NVAF)
Léčba DVT a PE, a
prevence rekurentní
DVT a PE (VTEt)
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté Časté Časté
Trombocytopenie Méně časté Méně časté Časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita,
alergický otok a
anafylaxe
Vzácné Méně časté Méně časté
Pruritus Méně časté Méně časté Méně časté*
Angioedém Není známo Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Mozkové krvácení† Není známo Méně časté Vzácné
Poruchy oka
Oční hemoragie (včetně
spojivkového krvácení)
Vzácné Časté Méně časté
Cévní poruchy
Krvácení, hematom Časté Časté Časté
Hypotenze (včetně
procedurální hypotenze)
Méně časté Časté Méně časté
Intraabdominální
krvácení
Není známo Méně časté Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Méně časté Časté Časté
Hemoptýza Vzácné Méně časté Méně časté
Krvácení do dýchacího
traktu
Není známo Vzácné Vzácné
Gastrointestinální poruchy
Nauzea Časté Časté Časté
Gastrointestinální
krvácení
Méně časté Časté Časté
Krvácení z hemoroidů Není známo Méně časté Méně časté
Krvácení z úst Není známo Méně časté Časté
Hematochezie Méně časté Méně časté Méně časté
Rektální krvácení,
krvácení z dásní
Vzácné Časté Časté
Retroperitoneální
krvácení
Není známo Vzácné Není známo
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální funkční
jaterní test, zvýšená
aspartátaminotransferáza,
zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi, zvýšený
bilirubin v krvi
Méně časté Méně časté Méně časté
Zvýšená
gamaglutamyltransferáza
Méně časté Časté Časté
Zvýšená
alaninaminotransferáza
Méně časté Méně časté Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní vyrážka Není známo Méně časté Časté
Alopecie Vzácné Méně časté Méně časté
Erythema multiforme Není známo Velmi vzácné Není známo
Kožní vaskulitida Není známo Není známo Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalové krvácení Vzácné Vzácné Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest
Hematurie Méně časté Časté Časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Abnormální vaginální
krvácení, urogenitální
krvácení
Méně časté Méně časté Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě
aplikace
Není známo Méně časté Méně časté
Vyšetření
Pozitivní okultní
krvácení
Není známo Méně časté Méně časté
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Kontuze Časté Časté Časté
Krvácení po zákroku
(včetně hematomu po
zákroku, krvácení z rány,
hematomu v místě
cévního vpichu a
krvácení v místě katétru),
sekrece z rány, krvácení
v místě incize (včetně
hematomu v místě
incize), operační
krvácení
Méně časté Méně časté Méně časté
Traumatické krvácení Není známo Méně časté Méně časté
*Ve studii CV185057 (dlouhodobá prevence VTE) se nevyskytly žádné případy generalizovaného pruritu.
† Pojem „Mozkové krvácení“ zahrnuje jakékoli intrakraniální nebo intraspinální krvácení (tj. hemoragickou cévní mozkovou příhodu
nebo krvácení do putamen nebo mozečku a intraventrikulární nebo subdurální krvácení).

Použití apixabanu může být spojeno s vyšším rizikem okultního nebo zjevného krvácení z kterékoli tkáně
nebo orgánu, které může vést k posthemoragické anémii. Známky, příznaky a závažnost budou kolísat podle
místa a stupně nebo rozsahu krvácení (viz body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. V případě výskytu hemoragických
komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Má se zvážit zahájení vhodné léčby, např.
chirurgická zástava krvácení nebo transfuze mražené plazmy nebo podání látky ke zvrácení aktivity
inhibitorů faktoru Xa.

V kontrolovaných klinických studiích neměl apixaban podávaný perorálně zdravým jedincům v dávkách až
50 mg denně po dobu 3 až 7 dnů (25 mg 2x denně po dobu 7 dnů nebo 50 mg 1x denně po dobu 3 dnů)
žádné klinicky významné nežádoucí účinky.

U zdravých subjektů snížilo podávání aktivního uhlí 2 a 6 hodin po požití 20mg dávky apixabanu střední
AUC apixabanu o 50 %, resp. 27 %, a nemělo žádný dopad na Cmax. Střední poločas apixabanu klesl z
13,4 hodiny, když byl apixaban podáván samotný, na 5,3 hodiny, když bylo aktivní uhlí podáno 2 hodiny po
apixabanu, a na 4,9 hodiny, když bylo podáno po šesti hodinách. Tudíž podávání aktivního uhlí může být
užitečné při řešení předávkování apixabanem nebo při náhodném požití.

V situacích, kdy je nutno zvrátit antikoagulační účinek z důvodu život ohrožujícího nebo nekontrolovaného
krvácení, je k dispozici látka ke zvrácení aktivity inhibitorů faktoru Xa (viz bod 4.4). Je možné zvážit podání
koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) nebo rekombinantního faktoru VIIa. U zdravých subjektů,
kterým byla podána 30minutová infuze 4faktorového PCC, bylo na konci infuze pozorováno zjevné zvrácení
farmakodynamických účinků apixabanu, prokázané změnami ve stanovení tvorby trombinu, přičemž během
hodin od začátku infuze bylo dosaženo výchozích hodnot. Nejsou však žádné klinické zkušenosti
s použitím 4faktorových přípravků PCC k zástavě krvácení u jedinců, kterým byl podán apixaban.
V současné době nejsou žádné zkušenosti s použitím rekombinantního faktoru VIIa u jedinců léčených
apixabanem. Je možné zvážit opakované podání rekombinantního faktoru VIIa a jeho titraci v závislosti na
zlepšení krvácení.

V závislosti na lokální dostupnosti odborníka na koagulaci se má u závažných krvácení zvážit konzultace
s tímto odborníkem.

Pokud byla jednorázová dávka 5 mg apixabanu podána perorálně, snížila hemodialýza u pacientů
v konečném stadiu renálního onemocnění (ESRD) AUC apixabanu o 14 %. Proto je nepravděpodobné, že by
dialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování apixabanem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF02.

Mechanismus účinku
Apixaban je silný, perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru Xa. Pro
antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný a v koagulu vázaný faktor Xa
a protrombinázovou aktivitu. Apixaban nemá přímé účinky na agregaci destiček, ale nepřímo inhibuje
agregaci destiček indukovanou trombinem. Inhibicí faktoru Xa zabraňuje apixaban tvorbě trombinu a vzniku
trombu. V preklinických studiích apixabanu na zvířecích modelech byla prokázána antitrombotická účinnost
v prevenci arteriální a venózní trombózy v dávkách, při kterých byla zachována hemostáza.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické účinky apixabanu odrážejí mechanismus působení (inhibice FXa). V důsledku inhibice
FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný
parciální tromboplastinový čas (aPTT). Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány malé změny těchto
testů srážení, které jsou také velmi variabilní. Tyto testy se nedoporučují ke zhodnocení
farmakodynamických účinků apixabanu. Ve stanovení tvorby trombinu snížil apixaban endogenní
trombinový potenciál, který je měřítkem tvorby trombinu v lidské plazmě.

Apixaban také vykazuje anti-Faktor Xa působení, které je zřejmé ze snížení enzymatické aktivity faktoru Xa
v mnoha komerčních anti-Faktor Xa soupravách, avšak výsledky se napříč jednotlivými soupravami liší.
Údaje z klinických hodnocení jsou dostupné pouze pro heparinovou chromogenní analýzu Rotachrom
Heparin. Anti-Faktor Xa působení je přímo lineárně závislé na plazmatické koncentraci apixabanu a
dosahuje maximální hodnoty v době vrcholné plazmatické koncentrace apixabanu. Vztah mezi plazmatickou
koncentrací apixabanu a anti-Faktor Xa aktivitou je přibližně lineární v širokém rozsahu dávek apixabanu.

Tabulka 3 níže ukazuje předpokládanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu proti faktoru Xa u každé
z indikací. U pacientů užívajících apixaban v prevenci VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
vykazují výsledky méně než 1,6násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. U pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívali apixaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie,
výsledky vykazují 1,7násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. U pacientů užívajících
apixaban pro léčbu DVT a PE nebo prevenci rekurentní DVT a PE výsledky vykazují méně než 2,2násobné
kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami.

Tabulka 3: Předpokládaná expozice apixabanu v ustáleném stavu a anti-Faktor Xa aktivita
Apix.
Cmax (ng/ml)
Apix.
Cmin (ng/ml)
Apix. anti-Faktor
Xa
aktivita Max
(IU/ml)
Apix. anti-Faktor
Xa
aktivita Min
(IU/ml)
Medián [5., 95. percentil]
Prevence VTE: po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
2,5 mg 2x denně 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8]
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie: NVAF
2,5 mg 2x denně* 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]
mg 2x denně 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]
Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
2,5 mg 2 x denně 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]
mg 2 x denně 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]
10 mg 2 x denně 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]
* Populace s upravenou dávkou na základě 2 ze 3 kritérií snížení dávky ve studii ARISTOTLE.

Ačkoli léčba apixabanem nevyžaduje běžné sledování expozice, může být kalibrovaný kvantitativní test anti-
Faktor Xa aktivity užitečný ve výjimečných situacích, kdy by mohla znalost expozice apixabanu pomoci
učinit informovaná klinická rozhodnutí, např. při předávkování či mimořádné operaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu
Klinický program apixabanu byl naplánován k průkazu účinnosti a bezpečnosti apixabanu v prevenci VTE u širokého spektra dospělých pacientů podstupujících plánovanou náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.
Do dvou pivotních, dvojitě zaslepených, mezinárodních klinických hodnocení srovnávajících apixaban
2,5 mg perorálně 2x denně (4236 pacientů) nebo enoxaparin 40 mg 1x denně (4228 pacientů) bylo
randomizováno celkem 8464 pacientů. Do tohoto počtu bylo zařazeno 1262 pacientů (618 bylo ve skupině
s apixabanem) ve věku 75 let nebo více, 1004 pacientů (499 ve skupině s apixabanem) s nízkou tělesnou
hmotností (≤ 60 kg), 1495 pacientů (743 ve skupině s apixabanem) s BMI ≥ 33 kg/m2 a 415 pacientů (203 ve
skupině s apixabanem) se středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Do klinického hodnocení ADVANCE-3 bylo zařazeno 5407 pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu
kyčelního kloubu, a do klinického hodnocení ADVANCE-2 bylo zařazeno 3057 pacientů postupujících
elektivní náhradu kolenního kloubu. Pacienti byli léčení buď apixabanem 2,5 mg podávaným perorálně 2x
denně (p.o. 2x denně), nebo enoxaparinem 40 mg podávaným subkutánně jednou denně (s.c. 1x denně).
První dávka apixabanu byla podána 12 až 24 hodin po operaci, zatímco podávání enoxaparinu bylo zahájeno
až 15 hodin před operací. Jak apixaban, tak enoxaparin byly podávány po dobu 32-38 dnů v klinickém
hodnocení ADVANCE-3 a po dobu 10-14 dnů v klinickém hodnocení ADVANCE-2.

Na základě anamnézy pacientů v populaci klinického hodnocení ADVANCE-3 a ADVANCE-2 (pacientů) bylo zjištěno, že 46 % trpělo hypertenzí, 10 % hyperlipidémií, 9 % diabetem a 8 % ischemickou
chorobou srdeční.

Apixaban vykazoval statisticky superiorní snížení primárního cílového parametru složeného ze všech
VTE/úmrtí ze všech příčin a cílového parametru závažné VTE, složeného z proximální DVT, nefatální PE a
úmrtím souvisejícím s VTE ve srovnání s enoxaparinem jak u náhrady kyčelního kloubu, tak kolenního
kloubu (viz Tabulka 4).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti z pivotních klinických hodnocení fáze III
Klinické
hodnocení
ADVANCE-3 (kyčel) ADVANCE-2 (koleno)
Studijní léčba
Dávka

Trvání léčby
Apixaban
2,5 mg p.o.
2x denně
35 ± 3 d
Enoxaparin
40 mg s.c.
1x denně
35 ± 3 d
p-hodnota Apixaban
2,5 mg p.o.
2x denně
12 ± 2 d
Enoxaparin
40 mg s.c.
1x denně
12 ± 2 d
p-hodnota
Celková VTE/úmrtí ze všech příčin
Počet
příhod/pacientů
Výskyt příhod

1,39 %

3,86 %
<0,0001
15,06 %

24,37 %
<0,Relativní riziko
95% CI
0,(0,22; 0,54)
0,(0,51; 0,74)

Závažné VTE
Počet
příhod/pacientů
Výskyt příhod

0,45 %

1,14 %


0,
1,09 %

2,17 %


0,Relativní riziko
95% CI
0,(0,15; 0,80)
0,(0,26; 0,97)


Bezpečnostní cílové parametry - závažné krvácení, kompozitní parametr složený ze závažného a CRNM
krvácení a všechna krvácení vykazovala podobný výskyt u pacientů léčených apixabanem v dávce 2,5 mg ve
srovnání s enoxaparinem 40 mg (viz Tabulka 5). Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala i krvácení v místě
chirurgického výkonu.

Tabulka 5: Výsledky výskytu krvácení z pivotních klinických hodnocení fáze III*
ADVANCE-3 ADVANCE- Apixaban
2,5 mg p.o.
2x denně
35 ± 3 d
Enoxaparin
40 mg s.c. 1x
denně
35 ± 3 d
Apixaban
2,5 mg p.o.
2x denně
12 ± 2 d
Enoxaparin
40 mg s.c. 1x
denně
12 ± 2 d
Všichni léčení n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = Léčebné období Závažné 22 (0,8 %) 18 (0,7 %) 9 (0,6 %) 14 (0,9 %)
Fatální 0 0 0 Závažné +
CRNM
129 (4,8 %) 134 (5,0 %) 53 (3,5 %) 72 (4,8 %)
Všechna 313 (11,7 %) 334 (12,6 %) 104 (6,9 %) 126 (8,4 %)
Pooperační období Závažné 9 (0,3 %) 11 (0,4 %) 4 (0,3 %) 9 (0,6 %)
Fatální 0 0 0 Závažné +
CRNM
96 (3,6 %) 115 (4,3 %) 41 (2,7 %) 56 (3,7 %)
Všechna 261 (9,8 %) 293 (11,0 %) 89 (5,9 %) 103 (6,8 %)
*Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala krvácení v místě chirurgického výkonu
Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce enoxaparinu (před operací)
Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce apixabanu (po operaci)
Celková incidence nežádoucích účinků krvácení, anémie a abnormalit transamináz (např. hladina ALT) byla
číselně nižší u pacientů léčených apixabanem ve srovnání s enoxaparinem v klinických hodnoceních fáze II a
III u elektivní náhrady kyčelního a kolenního kloubu.

Ve studii u pacientů s náhradou kolenního kloubu byly během plánované léčebné periody diagnostikovány
případy PE v rameni léčeném apixabanem oproti žádnému případu v rameni léčeném enoxaparinem. Toto
vyšší číslo PE nelze vysvětlit.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní
(NVAF)
V klinickém programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) bylo
z celkového počtu 23799 pacientů randomizováno 11927 do skupiny apixabanu. Program měl za cíl prokázat
účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo několika z dalších rizikových faktorů, jako:
• předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
• věk ≥ 75 let
• hypertenze
• diabetes mellitus
• symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥ II)

Studie ARISTOTLE
Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18201 pacientů randomizováno do dvojitě slepé léčby apixabanem 5 mg
2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů [4,7 %], viz bod 4.2) nebo warfarinem (cílový rozsah
INR 2,0-3,0), střední doba expozice pacientů studované léčivé látce byla 20 měsíců. Průměrný věk byl
69,1 let, průměrné CHADS2 skóre činilo 2,1 a 18,9 % pacientů již prodělalo cévní mozkovou příhodu nebo
TIA.

Apixaban dosáhl v této studii statisticky významnou superioritu nad warfarinem v primárním cílovém
parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolie (viz
Tabulka 6).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE
Apixaban
n=n (%/rok)
Warfarin
n=n (%/rok)
Míra rizika
(95% CI)
p-hodnota
Cévní mozková
příhoda nebo
systémová embolie
212 (1,27) 265 (1,6) 0,79 (0,66; 0,95) 0,Cévní mozková
příhoda

Ischemická nebo
nespecifikovaná
162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
Hemoragická 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Systémová
embolie
15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

U pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem bylo střední procento doby v terapeutickém rozmezí (TTR)
(INR 2-3) 66 %.

Apixaban prokázal snížení počtu cévních mozkových příhod a systémových embolií ve srovnání
s warfarinem napříč různými úrovněmi centra TTR; uvnitř nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla míra
rizika pro apixaban vs. warfarin 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).

Hlavní sekundární cílové parametry závažného krvácení a úmrtí ze všech příčin byly testovány podle předem
specifikované hierarchické strategie, aby byla ve studii pod kontrolou chyba 1. typu. Statisticky významná
superiorita byla také dosažena u klíčových sekundárních cílových parametrů: jak závažného krvácení, tak
úmrtí ze všech příčin (viz Tabulka 7). Se zlepšeným monitorováním INR se pozorované výhody apixabanu
ve srovnání s warfarinem v souvislosti s úmrtím ze všech příčin zmenšily.

Tabulka 7: Sekundární cílové parametry u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE
Apixaban
n = n (%/rok)
Warfarin
n = n (%/rok)
Míra rizika
(95% CI)
p-hodnota
Výsledky
krvácení

Závažné* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60, 0,80) < 0,Fatální 10 (0,06) 37 (0,24)
Intrakraniální 52 (0,33) 122 (0,80)
Závažné + CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61, 0,75) < 0,Všechny 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68, 0,75) < 0,Další ukazatele
Úmrtí ze všech
příčin
603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80, 1,00) 0,Infarkt myokardu

90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66, 1,17)
* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Sociaety on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)

Celkový výskyt ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům ve studii ARISTOTLE byl 1,8% pro apixaban a
2,6% pro warfarin.

Výsledky účinnosti pro předem specifikované podskupiny, včetně skóre CHADS2, věku, tělesné hmotnosti,
pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu byly konzistentní
s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.

Incidence závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně krvácení horního GIT, dolního GIT a
krvácení z rekta) byla 0,76 % za rok s apixabanem a 0,86 % za rok s warfarinem.

Výsledky závažného krvácení u předem specifikovaných podskupin, včetně skóre CHADS2, věku, tělesné
hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu byly
konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.

Studie AVERROES
Ve studii AVERROES bylo celkem 5598 pacientů, které zkoušející považovali za nevhodné pro VKA,
randomizováno k léčbě apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů [6,4 %],
viz bod 4.2) nebo ASA. ASA byla podávána jednou denně v dávce 81 mg (64 %), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %)
nebo 324 mg (6,6 %) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti byli vystaveni studované léčivé látce po střední
dobu 14 měsíců. Střední věk byl 69,9 let, střední skóre CHADS2 bylo 2,0 a 13,6 % pacientů mělo předchozí
cévní mozkovou příhodu nebo TIA.

Častými důvody nevhodnosti pro VKA terapii ve studii AVERROES byla nemožnost/nepravděpodobnost
získání INR v požadovaných intervalech (42,6 %), pacient odmítl léčbu VKA (37,4 %), skóre CHADS2 = 1 a
lékař nedoporučil VKA (21,3 %), nebylo možno se spolehnout, že pacient bude dodržovat instrukce pro
léčivé přípravky obsahující VKA (15 %), a potíže/očekávané potíže při kontaktování pacienta v případě
urgentní změny dávkování (11,7 %).

Studie AVERROES byla brzy ukončena na doporučení nezávislé Komise pro monitorování dat vzhledem
k jasným důkazům o poklesu výskytu cévních mozkových příhod a systémových embolií s přijatelným
bezpečnostním profilem.

Celkový výskyt ukončení léčby ve studii AVERROES kvůli nežádoucím účinkům byl 1,5 % pro apixaban a
1,3 % pro ASA.

Ve studii dosáhl apixaban statisticky významnou superioritu v primárním cílovém parametru prevence cévní
mozkové příhody (hemoragické, ischemické nebo nespecifikované) nebo systémové embolie (viz Tabulka 8)
ve srovnání s ASA.

Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES
Apixaban
n = n (%/rok)
ASA
n = n (%/rok)
Míra rizika
(95% CI)
p-hodnota
Cévní mozková
příhoda nebo
systémová
embolie*
51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,Cévní mozková
příhoda

- ischemická
nebo
nespecifikovaná
43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)
- hemoragická 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)
Systémová
embolie
(0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)
Cévní mozková
příhoda nebo
systémová
embolie, MI nebo
úmrtí z
vaskulárních
příčin*†
132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,Infarkt myokardu 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)
Úmrtí z
vaskulárních
příčin
84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)
Úmrtí ze všech
příčin
111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,* Hodnoceno podle sekvenční testovací strategie, aby byla všude ve studii pod kontrolou chyba 1. typu
† Sekundární cílový parametr

V četnosti výskytu závažného krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA žádný statisticky významný rozdíl
(viz Tabulka 9).

Tabulka 9: Krvácivé příhody u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES
Apixaban
n = n (%/rok)
ASA
n = n (%/rok)
Míra rizika
(95% CI)
p-hodnota
Závažné* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,Fatální, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Intrakraniální, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Závažné +
CRNM†
140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,Všechna 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Sociaety on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
† Nezávažné, ale klinicky významné

Pacienti s NVAF a ACS a/nebo podstupující PCI
Otevřené, randomizované, kontrolované hodnocení AUGUSTUS s uspořádáním 2 x 2 faktoriál zahrnovalo
4614 pacientů s NVAF, kteří měli ACS (43 %) a/nebo podstoupili PCI (56 %). Všichni pacienti dostávali
základní terapii inhibitorem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) předepsaným podle místní standardní péče.

Pacienti byli do 14 dnů od ACS a/nebo PCI randomizováni buď do skupiny s apixabanem 5 mg 2krát denně
(2,5 mg 2krát denně, pokud byla splněna dvě nebo více kritérií pro snížení dávky; 4,2 % dostávalo nižší
dávku), nebo do skupiny s VKA a buď s ASA (81 mg 1krát denně), nebo s placebem. Průměrný věk byl
69,9 let, 94 % randomizovaných pacientů mělo skóre CHA2DS2-VASc > 2 a 47 % mělo skóre HAS-BLED
> 3. U pacientů randomizovaných do skupiny s VKA činil podíl doby v terapeutickém rozmezí (TTR)
(INR 2–3) 56 %, a to s 32 % doby pod hranicí TTR a 12 % nad hranicí TTR.

Hlavním cílem hodnocení AUGUSTUS bylo vyhodnotit bezpečnost s primárním cílovým parametrem
závažného krvácení nebo CRNM krvácení podle ISTH. Ve srovnání apixabanu s VKA se primární
bezpečnostní cílový parametr závažného podle ISTH nebo CRNM krvácení v 6. měsíci vyskytl v rameni
s apixabanem u 241 (10,5 %) pacientů a v rameni s VKA u 332 (14,7 %) pacientů (HR = 0,69, 95% CI: 0,58;
0,82; hodnota p [oboustranný test] < 0,0001 pro non-inferioritu a p < 0,0001 pro superioritu). V případě
VKA další analýzy za využití podskupin dle TTR ukázaly, že nejvyšší míra krvácení byla spojena
s nejnižším kvartilem TTR. Míra krvácení byla podobná mezi apixabanem a nejvyšším kvartilem TTR.
Ve srovnání ASA s placebem se primární bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM krvácení
podle ISTH v 6. měsíci vyskytl u 367 (16,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 204 (9,0 %) pacientů v rameni
s placebem (HR = 1,88, 95% CI: 1,58; 2,23; hodnota p [oboustranný test] <0,0001).

Konkrétně u pacientů léčených apixabanem se závažné nebo CRNM krvácení v rameni s ASA vyskytlo
u 157 (13,7 %) pacientů a v rameni s placebem u 84 (7,4 %) pacientů. U pacientů léčených VKA se závažné
nebo CRNM krvácení vyskytlo u 208 (18,5 %) pacientů v rameni s ASA a u 122 (10,8 %) pacientů v rameni
s placebem.

Jiné účinky léčby byly vyhodnoceny jako sekundární cíle studie se složenými cílovými parametry.
Ve srovnání apixabanu s VKA se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl
u 541 (23,5 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 632 (27,4 %) pacientů v rameni s VKA. Složený cílový
parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu či
urgentní revaskularizace) se vyskytl u 170 (7,4 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 182 (7,9 %) pacientů
v rameni s VKA.
Ve srovnání ASA s placebem se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl
u 604 (26,2 %) pacientů v rameni s ASA a u 569 (24,7 %) pacientů v rameni s placebem. Složený cílový
parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu či
urgentní revaskularizace) se vyskytl u 163 (7,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 189 (8,2 %) pacientů
v rameni s placebem.

Pacienti podstupující kardioverzi
Otevřené multicentrické studie EMANATE se účastnilo 1500 pacientů s NVAF, kteří byli plánováni ke
kardioverzi. Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří buď nebyli dosud léčeni perorálními antikoagulancii, nebo
jimi byli předléčeni méně než 48 hodin. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny
s apixabanem nebo skupiny s heparinem a/nebo VKA pro prevenci kardiovaskulárních příhod. Po nejméně
dávkách apixabanu v dávkovacím režimu 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u vybraných
pacientů (viz bod 4.2)) byla provedena elektrická a/nebo farmakologická kardioverze. Pokud byla
kardioverze potřeba dříve, byla provedena po uplynutí nejméně 2 hodin od podání 10mg nasycovací
jednorázové dávky (nebo 5mg nasycovací dávky u vybraných pacientů (viz bod 4.2)). Ve skupině
s apixabanem dostalo nasycovací dávku 342 pacientů (331 pacientů dostalo dávku 10 mg a 11 pacientů
dostalo dávku 5 mg).

Ve skupině s apixabanem (n = 753) nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě (0 %) a ve skupině s heparinem
a/nebo VKA došlo k 6 (0,80 %) cévním mozkovým příhodám (n = 747; RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64). Úmrtí
ze všech příčin nastalo u 2 pacientů (0,27 %) ve skupině s apixabanem a u 1 pacienta (0,13 %) ve skupině
s heparinem a/nebo VKA. Nebyly hlášeny žádné příhody systémové embolizace.

K příhodám závažného krvácení a CRNM krvácení došlo u 3 (0,41 %), resp. 11 (1,50 %) pacientů ve
skupině s apixabanem v porovnání s 6 (0,83 %) a 13 (1,80 %) pacienty ve skupině s heparinem a/nebo VKA.

Tato studie prokázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost léčby apixabanem a léčby heparinem a/nebo VKA
v klinickém kontextu kardioverze.

Léčba DVT, léčba PE and prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Cílem klinického programu (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban
versus placebo) bylo demonstrovat účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT a/nebo PE (AMPLIFY), a
rozšířit léčbu na prevenci rekurentní DVT a/nebo PE po 6 až 12 měsících antikoagulační léčby DVT a/nebo
PE (AMPLIFY-EXT). Obě studie představovala randomizovaná, paralelní, dvojitě slepá, mezinárodní
hodnocení u pacientů se symptomatickou proximální DVT nebo symptomatickou PE. Všechny klíčové cíle
bezpečnosti a účinnosti byly posuzovány nezávislou komisí bez odslepení.

Studie AMPLIFY
Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5395 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 10 mg dvakrát denně
perorálně po dobu 7 dní, a poté apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně po 6 měsíců, nebo enoxaparinem
mg/kg dvakrát denně subkutánně po dobu nejméně 5 dní (dokud nebude INR≥2) a warfarinem (cílový
rozsah INR 2,0-3,0) perorálně po 6 měsíců.

Střední věk byl 56,9 let a 89,8 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.
U pacientů randomizovaných k warfarinu činil střední procentuální podíl času v terapeutickém rozmezí (INR
2,0-3,0) 60,9. Apixaban prokázal snížení rekurentní symptomatické VTE nebo úmrtí s VTE souvisejících
napříč různými úrovněmi TTR centra; v rámci nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla míra relativního
rizika pro apixaban vs. enoxaparin 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61).

Studie prokázala, že apixaban nebyl horší než enoxaparin/warfarin v kombinovaném primárním cíli
posuzované rekurentní symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) nebo smrti spojené s VTE
(viz Tabulka 10).

Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY
Apixaban
n=n (%)
Enoxaparin/Warfarin
n=n (%)
Relativní riziko
(95% CI)
VTE nebo smrt
spojená s VTE
59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*
DVT 20 (0,7) 33 (1,2)
PE 27 (1,0) 23 (0,9)
Smrt spojená s VTE 12 (0,4) 15 (0,6)
VTE nebo smrt ze
všech příčin
84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
VTE nebo smrt z KV
příčin
61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
VTE, smrt spojená
s VTE, nebo závažné
krvácení
73 (2,8)

118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)
* Není horší než enoxaparin/warfarin (p-hodnota <0,0001)

Účinnost apixabanu v počáteční léčbě VTE byla konzistentní mezi pacienty, léčenými na PE [relativní riziko
0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] i DVT [relativní riziko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Účinnost napříč podskupinami,
zahrnujícími věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), funkci ledvin, index závažnosti PE, umístění DVT
trombu a předchozí parenterální používání heparinu byla obecně konzistentní.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení. Ve studii měl apixaban v primárním
cílovém parametru bezpečnosti statistickou superioritu nad enoxaparinem/warfarinem [relativní riziko 0,31,
95% interval spolehlivosti (0,17; 0,55), p-hodnota < 0,0001] (viz Tabulka 11).

Tabulka 11: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY
Apixaban
n=n (%)
Enoxaparin/
Warfarin
n=n (%)
Relativní riziko
(95% CI)
Závažné 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Závažné + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Malé 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Všechna 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Výskyt posuzovaného závažného krvácení a CRNM krvácení v jakémkoli anatomickém místě byl ve skupině
apixabanu obecně nižší ve srovnání se skupinou enoxaparinu/warfarinu. Posuzované ISTH závažné
gastrointestinální krvácení se vyskytlo u 6 (0,2 %) pacientů léčených apixabanem a u 17 (0,6%) pacientů
léčených enoxaparinem/warfarinem.

Studie AMPLIFY-EXT
Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2482 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 2,5 mg dvakrát
denně perorálně, apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po dobu 12 měsíců po dokončení
až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se 836 pacientů (33,7 %) před zapojením do studie
AMPLIFY-EXT zúčastnilo studie AMPLIFY. Střední věk byl 56,7 let a 91,7 % randomizovaných pacientů
mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky superiorní vzhledem k placebu v primárním cíli
symptomatické, rekurentní VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) a smrti ze všech příčin (viz Tabulka 12).

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EXT
Apixaban Apixaban Placebo Relativní riziko (95% CI)
2,5 mg
(n=840)
5,0 mg
(n=813)
(n=829) Apix 2,5 mg
vs. Placebo
Apix 5,0 mg
vs. Placebo
n (%)
Rekurentní
VTE nebo smrt
ze všech příčin
19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,(0,15; 0,40)¥

0,(0,11; 0,33)¥
DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Smrt ze
všech příčin
(0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
Rekurentní
VTE nebo smrt
spojená s VTE
14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,(0,11; 0,33)

0,(0,11; 0,34)
Rekurentní
VTE nebo smrt
spojená s KV
14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,(0,10; 0,32)

0,(0,11; 0,33)
Nefatální
DVT†
(0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,(0,05; 0,26)

0,(0,07; 0,32)
Nefatální PE† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,(0,22; 1,21)

0,(0,09; 0,80)
Smrt spojená
s VTE
(0,2)

(0,4) 7 (0,8) 0,(0,06; 1,37)

0,(0,12; 1,71)

¥ p-hodnota < 0,* U pacientů s více než jednou příhodou přispívající ke kombinovanému cílovému parametru byla hlášena pouze první příhoda (např.
jestliže měl subjekt jak DVT, tak potom PE, byla hlášena pouze DVT)
† Jednotliví účastníci mohli mít více než jednu příhodu a být zastoupeni v obou klasifikacích

Účinnost apixabanu v prevenci rekurence VTE se udržovala napříč podskupinami, včetně věku, pohlaví,
BMI a funkce ledvin.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení během období léčby. Ve studii se
četnost výskytu závažného krvácení u obou dávek apixabanu statisticky nelišila od placeba. Mezi četností
výskytu závažného a CRNM, malého, a všech krvácení nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinou
léčenou apixabanem 2,5 mg dvakrát denně a skupinou léčenou placebem (viz Tabulka 13).

Tabulka 13: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY-EXT
Apixaban Apixaban Placebo Relativní riziko (95% CI)
2,5 mg
(n=840)
5,0 mg
(n=811)
(n=826) Apix 2,5 mg
vs. Placebo
Apix 5,0 mg
vs. Placebo
n (%)
Závažné 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,(0,09; 2,64)

0,(0,03; 2,24)
Závažné +
CRNM
27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,(0,69; 2,10)

1,(0,96; 2,73)
Malé 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,(0,91; 1,75)

1,(1,25; 2,31)
Všechna 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,(0,93; 1,65)

1,(1,26; 2,16)


Posuzované ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u jednoho (0,1 %) pacienta léčeného
apixabanem dávkou 5 mg dvakrát denně, žádných pacientů při dávce 2,5 mg dvakrát denně a jednoho
(0,1 %) pacienta léčeného placebem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
přípravkem obsahující apixaban u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s venózní a arteriální
embolií a trombózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost apixabanu je přibližně 50 % pro dávky až do 10 mg. Apixaban je rychle
absorbován s maximální koncentrací (Cmax) zjištěnou za 3 až 4 hodiny po užití tablety. Užití s jídlem
neovlivňuje AUC nebo Cmax apixabanu v dávce 10 mg. Apixaban se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Apixaban vykazuje lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrně dávce pro perorální dávky až
10 mg. V dávkách ≥25 mg je absorpce apixabanu omezena rozpuštěním a biologická dostupnost je snížena.
Parametry expozice apixabanu vykazují nízkou až střední variabilitu, která odráží intra a interindividuální
variabilitu o ~ 20 % CV a respektive ~ 30 % CV.

Expozice po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách rozmíchaných v 30 ml
vody byla srovnatelná s expozicí po perorálním podání 2 celých 5mg tablet. Po perorálním podání 10 mg
apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách s 30 g jablečného pyré byla Cmax a AUC o 21 % resp. 16 % nižší
v porovnání s podáním 2 celých 5mg tablet. Snížení expozice se nepovažuje za klinicky významné.

Expozice po podání rozdrcené 5mg tablety apixabanu rozmíchané v 60 ml G5W a podané nazogastrickou
sondou byla podobná expozici pozorované v jiných klinických studiích zahrnujících zdravé subjekty, kteří
užili jednorázovou perorální dávku 5mg tablety apixabanu.

Vzhledem k předvídatelnému farmakokinetickému profilu apixabanu úměrnému dávce lze výsledky týkající
se biologické dostupnosti z provedených studií aplikovat i na nižší dávky apixabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je u lidí přibližně 87 %. Distribuční objem (Vss) je přibližně 21 litrů.

Biotransformace a eliminace
Apixaban má mnoho způsobů eliminace. Z dávky apixabanu podané u člověka se přibližně 25 % mění na
metabolity, z nichž většina se vylučuje stolicí. Renální exkrece apixabanu přispívá přibližně 27 % z celkové
clearance. V klinických a neklinických studiích byla zaznamenána další exkrece prostřednictvím žluči resp.
přímá střevní exkrece.

Apixaban má celkovou clearance 3,3 l/h a poločas přibližně 12 hodin.

Hlavními místy biotransformace je o-demetylace a hydroxylace na 3-oxopiperidinylové části.
Apixaban je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5 s menším přispěním CYP1A2, 2C8, 2C9,
2C19 a 2J2. Nezměněný apixaban je hlavní složkou v lidské plazmě související s léčivou látkou a nemá
žádné aktivní cirkulující metabolity. Apixaban je substrátem transportních proteinů, P-gp a proteinu breast
cancer resistance protein (BCRP).

Starší pacienti
Starší pacienti (nad 65 let) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti s průměrnou hodnotou
AUC vyšší o přibližně 32 % a žádným rozdílem v Cmax.

Porucha funkce ledvin
Porucha renální funkce neměla žádný vliv na maximální koncentraci apixabanu. Bylo zaznamenáno zvýšení
expozice apixabanu odpovídající poklesu renální funkce, což bylo hodnoceno prostřednictvím clearance
kreatininu. U jedinců s lehkou (clearance kreatininu 51 – 80 ml/min), středně těžkou (clearance kreatininu
30 – 50 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 – 29 ml/min) poruchou funkce ledvin vzrostly plazmatické
koncentrace apixabanu (AUC) o 16, 29, respektive 44% ve srovnání s jedinci s normální clearance
kreatininu. Porucha funkce ledvin neměla žádný patrný vliv na vztah mezi plazmatickou koncentrací
apixabanu a anti-Faktor Xa aktivitou.

Pokud byla u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (ESRD) podána jednorázová dávka 5 mg
apixabanu okamžitě po hemodialýze, zvýšila se AUC apixabanu o 36 % ve srovnání s pacienty s normální
funkcí ledvin. Hemodialýza zahájená 2 hodiny po podání jednorázové dávky 5 mg apixabanu snížila AUC
apixabanu u těchto pacientů s ESRD o 14 %, což odpovídá dialyzační clearance apixabanu 18 ml/min. Proto
je nepravděpodobné, že by hemodialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování
apixabanem.

Porucha funkce jater
V klinickém hodnocení porovnávajícím 8 subjektů s lehkou poruchou funkce jater, Child-Pugh A skóre (n = 6) a skóre 6 (n = 2), a 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater, Child-Pugh B skóre 7 (n = 6)
a skóre 8 (n = 2) se 16 zdravými kontrolními subjekty bylo zjištěno, že farmakokinetika jedné dávky a
farmakodynamika apixabanu 5 mg nebyly u subjektů s jaterní nedostatečností změněny. Změny aktivity proti
faktoru Xa a INR byly mezi subjekty s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty
srovnatelné.

Pohlaví
Expozice apixabanu byla u žen o přibližně 18 % vyšší než u mužů.

Etnický původ a rasa
Výsledky ze studií fáze I neprokázaly znatelný rozdíl farmakokinetiky apixabanu u bělochů, asiatů,
černochů/afroameričanů. Zjištění populační farmakokinetické analýzy u pacientů, kteří užívali apixaban,
obecně odpovídaly výsledkům fáze I.

Tělesná hmotnost
Ve srovnání s expozicí apixabanu u subjektů s tělesnou hmotností 65 až 85 kg byla tělesná hmotnost
> 120 kg spojena s nižší expozicí o přibližně 30 % a tělesná hmotnost < 50 kg byla spojena s vyšší expozicí
o přibližně 30 %.

Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodynamikou
Farmakokinetický /farmakodynamický (FK/FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a několika
FD cílovými parametry (anti-Faktor Xa aktivita, INR, PT, aPTT) byl hodnocen po podání širokého rozmezí
dávek (0,5 – 50 mg). Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a působením proti faktoru Xa byl
popsán pomocí lineárního modelu. Vztah FK/FD pozorovaný u pacientů, kteří užívali apixaban, odpovídal
vztahu zjištěnému u zdravých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční, vývojové a
juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Hlavními sledovanými účinky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly ty, které souvisely
s farmakodynamickým účinkem apixabanu na parametry krevní srážlivosti. Ve studiích toxicity byla zjištěna
malá až žádná tendence ke krvácení. Jelikož to však může být způsobeno nižší citlivostí neklinických druhů
ve srovnání s lidmi, při vyvozování důsledků pro člověka má být tento výsledek interpretován s opatrností.

V mléce potkanů byl zjištěn vysoký poměr mléko/mateřská plazma (Cmax přibližně 8, AUC přibližně 30),
pravděpodobně v důsledku aktivního transportu do mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Laktóza
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát (rostlinný)

Potahová vrstva tablety:
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Blistr: 2 roky
Lahvička: 4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC/Al blistry: 10, 20, 21, 60, 63, 100, 168 nebo 200 potahovaných tablet.
PVC/PVdC/Al perforované jednodávkové blistry: 10x1, 20x1, 60x1, 100x1 nebo 168x1 potahovaná tableta.
HDPE lahvičky s bezpečnostním uzávěrem: 60 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 3185/1c
150 00 Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/229/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.