ALKAPIDAN -

1/20

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alkapidan 0,5 mg/0,4 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg a tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg (což odpovídá
tamsulosinum 0,367 mg).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje sójový lecithin a propylenglykol.

Tento léčivý přípravek obsahuje 299,46 mg propylenglykolu v jedné tvrdé tobolce, což odpovídá
4,27 mg/kg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Alkapidan jsou podlouhlé tvrdé želatinové tobolky o rozměru přibližně 24,2 mm x 7,7 mm, s hnědým
tělem a béžovým víčkem s černým potiskem C001.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje pelety tamsulosin-hydrochloridu s řízeným uvolňováním a jednu
měkkou želatinovou tobolku dutasteridu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP).

Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až těžkými
příznaky BHP.

Informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích, viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (včetně starších pacientů)

2/20
Doporučená dávka přípravku Alkapidan je jedna tobolka (0,5 mg/0,4 mg) jednou denně.

Je-li to vhodné, může se přípravek Alkapidan použít ke zjednodušení léčby jako náhrada současné duální
léčby dutasteridem a tamsulosin-hydrochloridem.

Je-li to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie dutasteridem nebo
tamsulosin-hydrochloridem na přípravek Alkapidan.

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulosinu nebyl studován. Úprava dávkování u
pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulosinu nebyl studován, a proto je u pacientů
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná opatrnost (viz bod 4.4 a bod 5.2). U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater je přípravek Alkapidan kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Dutasterid/tamsulosin je u pediatrické populace (do 18 let věku) kontraindikován (viz bod 4.3).

Způsob podání

Perorální podání.

Pacienti mají být poučeni, aby polykali tobolky celé, přibližně 30 minut po stejném jídle daného dne.
Tobolky se nesmí žvýkat ani otevírat. Kontakt s obsahem tobolky s dutasteridem obsažené uvnitř tvrdé
tobolky může způsobit podráždění orofaryngeální sliznice.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Alkapidan je kontraindikován:
- u žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6);
- u pacientů s hypersenzitivitou na léčivé látky, další inhibitory 5-alfa-reduktázy, sóju, arašídy
nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- u pacientů s anamnézou ortostatické hypotenze;
- u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kombinovaná léčba má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika z důvodu potenciálního
zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení alternativních možností léčby
včetně monoterapie.

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Studie REDUCE, 4letá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie,
zkoumala účinek dutasteridu v dávce 0,5 mg denně u pacientů s vysokým rizikem karcinomu prostaty
(zahrnovala muže ve věku 50 až 75 let s hladinou PSA 2,5 až 10 ng/ml a negativní biopsií prostaty 6 měsíců
před zařazením do studie) ve srovnání s placebem. Výsledky této studie ukázaly vyšší incidenci karcinomů
prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 u mužů léčených dutasteridem (n = 29, 0,9 %) ve srovnání s placebem (n
= 19, 0,6 %). Vztah mezi dutasteridem a karcinomem prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 není zatím
3/20
objasněn. Muži užívající přípravek Alkapidan proto mají být pravidelně vyšetřováni na karcinom prostaty
(viz bod 5.1).

Prostatický specifický antigen (PSA)

Koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) v séru je významnou součástí detekce karcinomu
prostaty. Přípravek Alkapidan způsobuje pokles střední koncentrace PSA v séru přibližně o 50 % po šesti
měsících léčby.

Pacienti užívající přípravek Alkapidan mají mít stanovenu novou výchozí hodnotu PSA po 6 měsících léčby
přípravkem Alkapidan. Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně monitorovat. Každé potvrzené zvýšení
koncentrace PSA v séru proti nejnižší hodnotě během léčby přípravkem Alkapidan může signalizovat
přítomnost karcinomu prostaty nebo non-compliance pacienta při léčbě přípravkem Alkapidan a je třeba jej
pečlivě vyhodnotit, a to i v případě, kdy jsou hodnoty stále ještě v rozmezí hodnot normálních pro muže
neužívající inhibitor 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Při interpretaci hodnot PSA u pacientů užívajících
dutasterid je třeba zkontrolovat předchozí hodnoty PSA pro porovnání.

Léčba přípravkem Alkapidan nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při stanovení
diagnózy karcinomu prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA.

Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie přípravkem Alkapidan vrací k
výchozím hodnotám před začátkem této terapie. Poměr volného k celkovému PSA zůstává konstantní i pod
vlivem přípravku Alkapidan. Jestliže lékaři zvolí jako prostředek k odhalení karcinomu prostaty u mužů
léčených přípravkem Alkapidan procento volného PSA, tuto hodnotu není nutno upravovat.

Před zahájením léčby přípravkem Alkapidan, a poté pravidelně v jejím průběhu je u pacientů nutné provádět
vyšetření per rectum, stejně jako další vyšetření na karcinom prostaty a stavy, které mohou mít stejné
příznaky jako BHP.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve dvou 4letých klinických studiích byl výskyt srdečního selhání (souhrnný termín zahrnující hlášené
příhody zejména srdečního selhání a městnavého srdečního selhání) hraničně vyšší u jedinců užívajících
kombinaci dutasteridu a antagonisty alfa1-adrenoceptoru, především tamsulosinu, v porovnání s jedinci,
kteří tuto kombinaci neužívali. Nicméně výskyt srdečního selhání v těchto studiích byl nižší u všech
aktivně léčených skupin ve srovnání se skupinou s placebem, a další údaje, které jsou k dispozici pro
dutasterid nebo alfa1-adrenergní antagonisty, nepodporují závěr o zvýšených kardiovaskulárních rizicích
(viz bod 5.1).

Neoplazie prsu

U mužů užívajících dutasterid byl v klinických studiích a v postmarketingovém období vzácně hlášen výskyt
karcinomu prsu u mužů. Nicméně epidemiologické studie neprokázaly žádné zvýšení rizika vzniku
karcinomu prsu u mužů při užívání inhibitorů 5-alfa reduktázy (viz bod 5.1). Lékaři mají poučit své pacienty,
aby neprodleně nahlásili jakékoli změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky.

Porucha funkce ledvin

K léčbě pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 10 ml/min) se
má přistupovat s opatrností, protože tito pacienti nebyli studováni.

Hypotenze

Ortostatická: Stejně jako u ostatních antagonistů alfa1-adrenoceptoru se může v průběhu léčby
tamsulosinem objevit snížení krevního tlaku, jehož následkem může být vzácně i synkopa.
4/20
Pacienti, kteří začínají léčbu přípravkem Alkapidan, mají být poučeni, aby se při prvních známkách
ortostatické hypotenze (závrať, slabost) posadili nebo si lehli, dokud tyto příznaky neodezní.

Aby se minimalizovala možnost vzniku posturální hypotenze, má být pacient při léčbě antagonisty
alfa1adrenoceptoru před zahájením používání inhibitorů PDE5 hemodynamicky stabilní.

Symptomatická: Opatrnost se doporučuje, pokud jsou alfa blokátory včetně tamsulosinu podávány
společně s inhibitory PDE5 (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Jak antagonisté alfa1-adrenoceptoru, tak
inhibitory PDE5 jsou vazodilatancia, která mohou snížit krevní tlak. Současné užívání těchto dvou skupin
léčiv může potenciálně způsobit symptomatickou hypotenzi (viz bod 4.5).

Syndrom interoperativní plovoucí duhovky (IFIS)

V průběhu operace katarakty byl u některých pacientů současně nebo v minulosti léčených tamsulosinem
pozorován syndrom interoperativní plovoucí duhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrom, IFIS, varianta
syndromu malé zornice). IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu chirurgického výkonu i po
něm. Zahájení léčby přípravkem Alkapidan u pacientů plánovaných k operaci katarakty se proto
nedoporučuje.

Při předoperačním vyšetření musí chirurg a oftalmolog vzít v úvahu, zda pacient plánovaný k operaci
katarakty je v současnosti léčen nebo byl v minulosti léčen přípravkem Alkapidan, aby mohlo být zajištěno
provedení příslušných opatření k léčbě IFIS během operace katarakty.

Přerušení léčby tamsulosinem 1-2 týdny před operací katarakty je považováno za užitečné, ale přínos a délka
přerušení terapie před operací katarakty nebyly stanoveny.

Prosakující tobolky

Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit kontaku žen, dětí a dospívajících s prosakujícími
tobolkami (viz bod 4.6). Dojde-li ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned
umýt vodou a mýdlem.

Inhibitory CYP3A4 a CYP2D6

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol) nebo v
menší míře se silnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin) může zvýšit expozici tamsulosinu (viz bod 4.5).
Tamsulosin-hydrochlorid se proto nedoporučuje u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A4 a má být
užíván s opatrností u pacientů, kteří užívají středně silné inhibitory CYP3A4, silné nebo středně silné
inhibitory CYP2D6, kombinaci inhibitorů CYP3A4 a CYP2D6, nebo u pacientů, o nichž je známo, že jsou
pomalými metabolizátory CYP2D6.

Porucha funkce jater

Dutasterid/tamsulosin nebyl studován u pacientů s onemocněním jater. Při podávání přípravku
Alkapidan pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz body
4.2, 4.3 a 5.2).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

5/20
S dutasteridem/tamsulosinem nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí. Následující tvrzení
vycházejí z údajů dostupných pro jednotlivé léčivé látky přípravku.

Dutasterid

Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během léčby dutasteridem a pokyny týkající se detekce
karcinomu prostaty viz bod 4.4.

Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu

Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je katalyzována
izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory CYP3A4 nebyly
provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů léčených souběžně
verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory P-glykoproteinu)
zaznamenány průměrně 1,6násobně (při současném podávání s verapamilem) až 1,8násobně (při současném
podávání s diltiazemem) vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u ostatních pacientů.

Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory izoenzymu CYP3A(např.
ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol), může zvýšit sérové
koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není větší inhibice 5-alfa-reduktázy
pravděpodobná. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence dávkování
dutasteridu. Je třeba poznamenat, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může ještě více prodloužit
a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového ustáleného stavu.

Podání 12 g kolestyraminu jednu hodinu po užití 5mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo
farmakokinetiku dutasteridu.

Vliv dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv

V malé (n = 24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval
farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádné známky
farmakodynamické interakce.

Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid
neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportér P-glykoprotein. Interakční studie in vitro svědčí
o tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4.

Tamsulosin

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu s léky, které mohou snižovat krevní tlak, včetně anestetik,
inhibitorů PDE5 a dalších antagonistů alfa1-adrenoceptoru, může vést ke znásobení hypotenzních účinků.
Dutasterid/tamsulosin nemá být užíván v kombinaci s dalšími antagonisty alfa1-adrenoceptoru.

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) vedlo ke zvýšení
Cmax a AUC tamsulosin-hydrochloridu o faktor 2,2, resp. 2,8. Současné podávání tamsulosin-
hydrochloridu s paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6) vedlo ke zvýšení Cmax a AUC tamsulosin-
hydrochloridu o faktor 1,3, resp. 1,6. Podobné zvýšení expozice se očekává u pomalých metabolizátorů
CYP2D6 ve srovnání s rychlými metabolizátory, pokud je tamsulosin podáván se silným inhibitorem
CYP3A4. Účinky současného podávání obou inhibitorů, jak CYP3A4 tak i CYP2D6 s tamsulosin-
hydrochloridem nebyly klinicky hodnoceny, nicméně je zde potenciál pro významné zvýšení expozice
tamsulosinu (viz bod 4.4).

6/20
Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu (0,4 mg) a cimetidinu (400 mg každých 6 hodin po dobu dnů) vedlo ke snížení clearance (26 %) a zvýšení AUC (44 %) tamsulosin-hydrochloridu. Při podávání
dutasteridu/tamsulosinu v kombinaci s cimetidinem je nutná opatrnost.

Konečná studie lékových interakcí mezi tamsulosin-hydrochloridem a warfarinem nebyla provedena. Závěry
z omezených in vitro a in vivo studií nejsou průkazné. Diklofenak a warfarin však mohou zvýšit rychlost
eliminace tamsulosinu. Při společném podávání warfarinu a tamsulosin-hydrochloridu je nutná opatrnost.

Při podávání tamsulosin-hydrochloridu společně s atenololem, enalaprilem, nifedipinem nebo teofylinem
nebyly pozorovány žádné interakce. Společné podávání furosemidu vedlo k poklesu plazmatických hladin
tamsulosinu, ale hladiny zůstaly i nadále v rozmezí normálního dávkování a nevyžadovaly tak úpravu dávky.

In vitro neměnily diazepam, propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin, diklofenak,
glibenklamid ani simvastatin volnou frakci tamsulosinu v plazmě. Stejně tak tamsulosin neměnil volné
frakce diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu ani chlormadinonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání přípravku Alkapidan ženám je kontraindikováno. Studie hodnotící účinky
dutasteridu/tamsulosinu na těhotenství, kojení ani fertilitu nebyly provedeny. Následující tvrzení odrážejí
informace dostupné ze studií s jednotlivými léčivými látkami (viz bod 5.3).

Těhotenství

Stejně jako ostatní inhibitory 5alfa-reduktázy inhibuje dutasterid přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron,
a je-li podán těhotné ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj zevního mužského pohlavního
ústrojí plodu (viz bod 4.4). U subjektů užívajících dutasterid bylo jeho malé množství nalezeno ve spermatu.
Není známo, zda by došlo k nepříznivému ovlivnění plodu mužského pohlaví, jestliže jeho matka přišla do
styku se spermatem pacienta léčeného dutasteridem (riziko tohoto je největší v průběhu prvních 16 týdnů
těhotenství).

Stejně jako u všech inhibitorů 5alfa-reduktázy se doporučuje, je-li nebo může-li být pacientova partnerka
těhotná, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se svým spermatem tím, že bude používat kondom.

Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků neprokázalo poškození plodu.

Informace týkající se preklinických údajů viz bod

5.3.

Kojení

Není známo, zda se dutasterid nebo tamsulosin vylučují do lidského mateřského mléka.

Fertilita

Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje vlastnosti spermatu u zdravých mužů (snížení počtu spermií, objemu
spermatu a pohyblivosti spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Účinky tamsulosin-hydrochloridu na počet spermií nebo jejich funkci nebyly hodnoceny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků dutasteridu/tamsulosinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti však při užívání přípravku Alkapidan mají být informováni o možnosti objevení se příznaků
souvisejících s ortostatickou hypotenzí, jako je závrať.
7/20

4.8 Nežádoucí účinky

Údaje zde uváděné se vztahují k analýze 4letého společného podávání dutasteridu a tamsulosinu ve studii
CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) porovnávající podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg a
tamsulosinu v dávce 0,4 mg jednou denně po dobu 4 let buď společně nebo v monoterapii. Byla prokázána
bioekvivalence přípravku Alkapidan se současným podáváním dutasteridu a tamsulosinu (viz bod 5.2).
Uvedeny jsou rovněž informace o profilu nežádoucích účinků jednotlivých léčivých látek přípravku
(dutasteridu a tamsulosinu). Poznámka: ne všechny nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých léčivých látek
byly hlášeny u kombinace dutasterid/tamsulosin a jsou uvedeny pro informaci předepisujícího lékaře.
Údaje ze 4leté klinické studie CombAT ukázaly, že výskyt jakýchkoliv nežádoucích účinků posouzených
zkoušejícím jako související s užíváním léčivého přípravku během prvního, druhého, třetího a čtvrtého roku
léčby byl 22 %, 6 %, 4 % a 2 % při kombinované léčbě dutasteridem + tamsulosinem, 15 %, 6 %, 3 % a 2 %
při monoterapii dutasteridem a 13 %, 5 %, 2 % a 2 % při monoterapii tamsulosinem.
Vyšší výskyt nežádoucích účinků ve skupině s kombinovanou léčbou během prvního roku léčby byl
způsoben vyšším výskytem reprodukčních poruch, zvláště poruch ejakulace, pozorovaných v této skupině.

Nežádoucí účinky zkoušejícím posouzené jako související s léčivým přípravkem, které byly hlášeny s
výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším během prvního roku léčby ve studii CombAT, BPH monoterapeutické
klinické studii a REDUCE studii, jsou uvedeny v následující tabulce.
Kromě toho nežádoucí účinky tamsulosinu uvedené níže jsou založeny na informacích veřejně
dostupných. Frekvence výskytu nežádoucích účinků se mohou zvýšit, pokud se používá kombinovaná
terapie.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků zaznamenaných v klinických studiích:
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, velmi
vzácné: < 1/10 000. V rámci jednotivých tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti.

Třída orgánových
systémů Nežádoucí účinky
Dutasterid
+
tamsulosina
Dutasterid Tamsulosinc
Poruchy nervového
systému
Synkopa
- - Vzácné
Závrať Časté - Časté
Bolest hlavy - - Méně časté
Srdeční poruchy Srdeční selhání
(souhrnný termín1)


Méně časté Méně častéd -
Palpitace - - Méně časté
Cévní poruchy Ortostatická hypotenze



- - Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Rinitida - - Méně časté
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa - - Méně časté
Průjem



- - Méně časté
8/20
Nauzea - - Méně časté
Zvracení - - Méně časté
Poruchy kůže a
podkožní tkáně


Angioedém


- - Vzácné
Stevensův-Johnsonův
syndrom



- - Velmi vzácné
Kopřivka - - Méně časté
Vyrážka - - Méně časté
Pruritus - - Méně časté
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Priapismus - - Velmi vzácné
Impotence3 Časté Častéb -
Ovlivnění (snížení) libida3


Časté Častéb -
Poruchy ejakulace3 ^

Časté Častéb Časté
Poruchy prsu
Časté Častéb -
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie



- - Méně časté
a Dutasterid + tamsulosin: ze studie CombAT - frekvence těchto nežádoucích účinků se snižuje v
průběhu léčby, od 1. roku do 4. roku.
b Dutasterid: z klinických monoterapeutických studií BPH.
c Tamsulosin: z EU Core Safety Profile tamsulosinu.
d Studie REDUCE (viz bod 5.1).
Souhrnný termín srdeční selhání zahrnuje městnavé srdeční selhání, srdeční selhání, selhání
levé srdeční komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční
komory, selhání pravé srdeční komory, akutní selhání pravé srdeční komory, selhání srdeční
komory, kardiopulmonální selhání, městnavou kardiomyopatii.
Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a
kombinace s tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat po ukončení léčby.
Role dutasteridu v jejich přetrvávání není známa.
^) Včetně snížení objemu spermatu.

DALŠÍ ÚDAJE

Studie REDUCE prokázala vyšší výskyt rakoviny prostaty s Gleason skóre 8-10 u mužů léčených
dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda byl výsledek studie ovlivněn
účinkem dutasteridu na snížení objemu prostaty nebo jinými se studií souvisejícími faktory nebylo
stanoveno.

Následující bylo hlášeno v klinických studiích a po uvedení na trh: rakovina prsu u mužů (viz bod
4.4).

Postmarketingové údaje


9/20

Nežádoucí účinky zaznamenané z celosvětových zkušeností z postmarketingu pocházejí ze
spontánních hlášení, proto není jejich skutečná incidence známa.

Dutasterid

Poruchy imunitního systému
Není známo: alergické reakce, včetně vyrážky, svědění, kopřivky, lokalizovaného edému
a angioedému.

Psychiatrické poruchy
Není známo: deprese.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: alopecie (zejména ztráta tělesného ochlupení), hypertrichóza.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: bolest varlat a otok varlat.

Tamsulosin

Během postmarketingového sledování byl v souvislosti s léčbou antagonisty alfa1 adrenoceptoru
včetně tamsulosinu zaznamenán v průběhu operace katarakty syndrom interoperativní plovoucí
duhovky (IFIS), varianty syndromu malé zornice (viz bod 4.4).

Navíc byly v souvislosti s užíváním tamsulosinu hlášeny fibrilace síní, arytmie, tachykardie,
dyspnoe, epistaxe, rozmazané vidění, zhoršení zraku, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida,
poruchy ejakulace, retrográdní ejakulace, selhání ejakulace a sucho v ústech. Frekvenci nežádoucích
účinků a příčinnou souvislost s tamsulosinem nelze spolehlivě určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O předávkování dutasteridem/tamsulosinem nejsou k dispozici žádné údaje.
Následující tvrzení odrážejí informace dostupné k jednotlivým léčivým látkám přípravku.

Dutasterid

Ve studiích u dobrovolníků byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až do 40 mg/den
(80násobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy s
bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců,
aniž by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických
dávkách 0,5 mg denně. Dutasterid nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním
předávkování má poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná léčba.

10/20

Tamsulosin

Bylo hlášeno akutní předávkování 5 mg tamsulosin-hydrochloridu. Byla pozorována akutní
hypotenze (systolický krevní tlak 70 mm Hg), zvracení a průjem, které byly léčeny náhradou
tekutin, a pacient mohl být propuštěn do domácí péče ještě týž den. V případě, kdy se po
předávkování objeví akutní hypotenze, je potřeba poskytnout podpůrnou léčbu kardiovaskulárního
systému. Normální hodnoty krevního tlaku a srdeční frekvence mohou být obnoveny při uložení
pacienta do polohy vleže. Pokud uložení pacienta nepomůže, mohou být podány přípravky na
expanzi objemu a v případě nutnosti vazopresory. Musí být monitorovány renální funkce a zavedena
obecná podpůrná opatření. Protože se tamsulosin velmi silně váže na proteiny krevní plazmy, není
pravděpodobné, že by mohla pomoci dialýza.

K zabránění vstřebání přípravku je možné provést určitá opatření, jako např. vyvolání zvracení.
Pokud došlo k požití velkého množství přípravku, je možné provést výplach žaludku a podat aktivní
uhlí a osmotická projímadla, např. síran sodný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, antagonisté alfa-adrenergních receptorů
ATC kód: G04CA52.

Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru
5-α-reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto dvě
léčivé látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zmírňuje příznaky
onemocnění, zlepšuje proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost
chirurgického výkonu v souvislosti s BHP.

Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za přeměnu
testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za růst prostaty a
rozvoj BHP. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory v hladké svalovině prostaty a hrdle
močového měchýře. Přibližně 75 % α1-receptorů v prostatě je subtyp α1a.

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu

Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.

Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních skupin
byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin 0,4 mg/den (n = 1 611) nebo
kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610) u mužských jedinců se středně
těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5–
10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo
antagonistou alfa1-adrenoceptoru. Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou
let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (International Prostate
Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na
kvalitu života.
Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a
objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního
zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny
Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6.
měsíce.
11/20

Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zmírnění příznaků než jednotlivé složky
přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno statisticky
významné průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu.

Korigované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při
společném podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Korigované průměrné zlepšení
BPH Impact Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném podávání, -1,7 u
dutasteridu a -1,5 u tamsulosinu. U společného podávání bylo zlepšení rychlosti proudu moče a BII
v porovnání s oběma přípravky v monoterapii statisticky významné.

Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky
významné u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem.

Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM
nebo nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba
statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického výkonu z důvodu BHP (65,8% snížení rizika
p < 0,001 [95% CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM
nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s
kombinovanou léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií
dutasteridem snižovala kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku
BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95% CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického výkonu
v důsledku BHP do 4. roku byla při léčbě dutasteridem 5,2 %.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definované jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM související s BHP,
inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International
Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je
8položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po
letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický výkon
v důsledku
BHP (%)
Incidence ve 48. měsíci 4,2 5,2 11,9a
Klinická progrese
(%)*) 48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí hodnotě)
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/s)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí hodnotě)
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a
Objem prostaty
(ml)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(% změna proti výchozí hodnotě)
[54,7]
-27,3 [54,6] -28,0
[55,8]
+4,6a
12/20
Objem tranzitorní
zóny prostaty (ml)#
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(% změna proti výchozí hodnotě)
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a
BHP Impact Index
(BII)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí hodnotě)
[5,3]
-2,2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka (zdravotní stav
související s BHP)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí hodnotě)
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a)
Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné změny.
*) Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM
související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů).
a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci.
b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48. měsíci.

Dutasterid

Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se středně těžkými
nebo těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥30 ml a hodnotu PSA v rozmezí
1,5-10 ng/ml, hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie
poté pokračovaly prodloužením na 4 roky v rámci otevřené fáze se všemi pacienty, kteří zůstali ve
studii a kteří dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku
randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů randomizovaných do skupiny s
dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z 2 340 subjektů v otevřené rozšířené
studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM)
a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným
skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou
letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco
ve skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi
oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované
v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby bylo udržováno v průběhu dalších dvou let
v otevřené rozšířené studii.

Qmax (maximální rychlost proudu moči)

Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou
≥ 15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila
o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s.
Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou s dutasteridem byl statisticky významný od 1. do
24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti proudu moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě
zaslepené části studie bylo udrženo v průběhu dalších 2 let v rozšířených otevřených studiích.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
13/20

Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině s
dutasteridem 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30-73), aby se zabránilo jednomu případu
ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 % a ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika).
Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let
(95% CI 33-109), aby se předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost

Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně
studován, inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů
u subjektů s androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy

Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání dutasteridu byly v porovnání
s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale
mediány hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml),
hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání
dutasteridu jako při podávání placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V
žádné z klinických studií nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě
ovlivňoval funkci štítné žlázy.

Neoplazie prsu

Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a v době
registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.
V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 paciento-roků expozice
dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyly hlášeny
žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů
karcinomu prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = případů karcinomu prsu a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u
mužů při užívání 5 ARI (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost
u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve
srovnání s < 1 rokem užívání: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr
rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním 5 ARI ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62,
1,87.

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu

Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů
léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení
14/20
ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, %, resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot placebové
skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po
léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o % nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových
úsecích zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky
signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet
spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného
sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající
kombinovanou léčbu (14/1610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid
(4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1 611; 0,6 %).

V samostatné čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií
pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku
50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší
incidence souhrnného termínu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg
jednou denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %). Post-
hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů
užívajících dutasterid společně s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se
subjekty užívajícími dutasterid bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s
antagonistou alfa1-adrenoceptoru (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfaadrenoceptoru (15/2 727; 0,6 %).

V meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studiích (n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených s
užíváním dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky
významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu
myokardu (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88,
1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí
negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml
u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie
REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 subjektů k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů
diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou
léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9%) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre
8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s
karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n = 17; 0,5 %) a ve skupině s
placebem (n = 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n = 12; 0,5 %) diagnostikováno
více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). K
dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko karcinomu prostaty u mužů po
letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10, bylo v
průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období
léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s
15/20
Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V
incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích,
byl výskyt karcinomu prostaty Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5%) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %) u
tamsulosinu a (n = 5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci
174 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití
inhibitorů 5-alfa-reduktázy není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, úmrtí
spojené s karcinomem prostaty nebo celkovou mortalitou.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce:

Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 dutasterid/tamsulosin, n = placebo). Statisticky významné (p < 0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s Sexual
Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla podávána
kombinovaná léčba. Snížení skóre se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového
uspokojení spíše než problémů týkajících se erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků
studie, kterým byl podáván dutasterid/tamsulosin; byla u nich vyhodnocena statisticky významně
větší spokojenost po dobu 12 měsíců ve srovnání s placebem (p < 0,05). V této studii se sexuální
nežádoucí účinky vyskytly během 12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich byla vyřešena během
měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasteridu/tamsulosinu a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí
účinky týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích
účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin

Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací
hladké svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje jímací
příznaky, ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na jímací a
iritační příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení nebo
katetrizace je významně oddálena.

Antagonisté α1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence. Ve
studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního tlaku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Mezi dutasteridem/tamsulosinem a společným podáváním jednotlivých tobolek dutasteridu
a tamsulosinu byla prokázána bioekvivalence.

16/20
Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo pozorováno
30% snížení Cmax tamsulosinové komponenty dutasteridu/tamsulosinu po jídle v porovnání se
stavem nalačno. Na AUC tamsulosinu nemá jídlo žádný vliv.

Absorpce

Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních
sérových koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická
dostupnost dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Rychlost i rozsah
absorpce tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle.
Stejnoměrné absorpce lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat přípravek Alkapidan stále po
stejném jídle daného dne. Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.

Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně šest hodin po jedné dávce tamsulosinu,
který byl podán po jídle. Ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a Cmax u
pacientů je přibližně o dvě třetiny vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo pozorováno u starších
pacientů, stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Distribuce

Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (> 99,5 %) vázán na
plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu
65% koncentrace v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90% koncentrace v ustáleném stavu asi
po 3 měsících.
Sérové koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo
přibližně po 6 měsících podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do
spermatu činí průměrně 11,5 %.

Tamsulosin
Tamsulosin je u lidí přibližně z 99 % vázaný na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý
(přibližně 0,2 l/kg).

Biotransformace

Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle metabolizován. In vitro je metabolizován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné
formě stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %,
21 %, 7 % a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý z
nich připadá méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu
(méně než 0,1 % dávky).

Tamsulosin
U člověka není možná enantiomerní biokonverze z tamsulosin-hydrochloridu [R() izomeru] na
S(+) izomer. Tamsulosin-hydrochlorid je významně metabolizován enzymy cytochromu P450 v
játrech a močí je vyloučeno v nezměněné formě méně než 10 % dávky. Farmakokinetický profil
17/20
metabolitů u člověka však nebyl ještě stanoven. Studie in vitro naznačují že CYP3A4 a CYP2Djsou zahrnuty do metabolismu tamsulosinu stejně jako z malé části i některé další izoenzymy
CYP. Inhibice metabolických enzymů v játrech může vést ke zvýšení expozice tamsulosinu (viz
body 4.4 a 4.5). Metabolity tamsulosin-hydrochloridu procházejí před vyloučením ledvinami ve
značné míře konjugací na glukuronid nebo sulfát.

Eliminace

Dutasterid
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně
dvěma eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní
a druhá nesaturabilní. Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid
rychle odstraňován jak eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou
nezávislou na koncentraci. Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a
krátký eliminační poločas 3 až 9 dnů.

Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší,
lineární eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9 % dávky je v ní
přítomno v nezměněné formě.

Po intravenózním podání nebo po perorálním podání přípravku s okamžitým uvolňováním je
eliminační poločas tamsulosinu v plazmě v rozmezí od 5 do 7 hodin. Vzhledem k farmakokineticky
řízené rychlosti absorpce tobolek tamsulosinu s modifikovaným uvolňováním je zjevný eliminační
poločas tamsulosinu po jídle přibližně 10 hodin a v rovnovážném stavu přibližně 13 hodin.

Starší pacienti

Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do
87 let po jednorázové dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici
dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při
porovnání věkové skupiny 50-69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky
významný rozdíl v eliminačním poločase dutasteridu.

Tamsulosin
Zkřížená studie porovnávající celkovou expozici (AUC) a poločas tamsulosin-hydrochloridu
naznačila, že farmakokinetické dispozice tamsulosin-hydrochloridu mohou být u starších mužů
mírně prodloužené v porovnání s mladými, zdravými dobrovolníky. Vlastní clearance je nezávislá
na vazbě tamsulosin-hydrochloridu na AAG, ale snižuje se s věkem a vede až k celkově o 40 %
vyšší expozici (AUC) u subjektů ve věku 55 až 75 let v porovnání se subjekty ve věku 20 až 32 let.

Porucha funkce ledvin

Dutasterid
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou
močí se vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by
u pacientů s poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických
koncentrací dutasteridu (viz bod 4.2).



18/20
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 6 mužských subjektů s lehkou až
středně těžkou (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) nebo středně těžkou až těžkou
(10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin a u 6 normálních subjektů (CLcr > ml/min/1,73 m2). Zatímco změny celkové koncentrace tamsulosin-hydrochloridu v plazmě byly
pozorovány jako následek změny vazby na AAG, koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-
hydrochloridu stejně jako vlastní clearance zůstávaly relativně konstantní. Proto pacienti s
poruchou funkce ledvin nevyžadují úpravu dávky tobolek tamsulosin-hydrochloridu. Pacienti v
konečné fázi renálního selhání (end-stage renal disease) (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2) však nebyli
ještě v klinických studiích hodnoceni.

Porucha funkce jater

Dutasterid
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater
budou zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz
bod 4.2 a bod 4.4).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 8 subjektů se středně závažnou
jaterní dysfunkcí (Child-Pugh klasifikace stupeň A a B) a u 8 zdravých subjektů. Zatímco změna
celkové plazmatické koncentrace tamsulosin-hydrochloridu byla pozorována jako následek změny
vazby na AAG, koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu zůstávala bez
významných změn. Mírné změny (32 %) byly pozorovány pouze u vlastní clearance nevázaného
tamsulosinhydrochloridu. Proto pacienti se středně těžkou jaterní dysfunkcí nevyžadují úpravu
dávky tamsulosin-hydrochloridu. Tamsulosin-hydrochlorid nebyl hodnocen u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
S dutasteridem/tamsulosinem nebyly provedeny žádné neklinické studie. Dutasterid a tamsulosin-
hydrochlorid byly jednotlivě rozsáhle hodnoceny ve studiích toxicity na zvířatech a nálezy byly
shodné se známými farmakologickými účinky inhibitorů 5alfa-reduktázy a antagonistů
alfa1adrenoceptoru. Následující tvrzení odrážejí informace dostupné o jednotlivých léčivých látkách
přípravku.

Dutasterid

Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.

Studie reprodukční toxicity na samcích potkanů prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných
váčků, sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený
farmakologickým účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.

Tak jako u jiných inhibitorů 5-alfa-reduktázy byla po podání dutasteridu potkaním a králičím
samicím během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi
potkaních samic po jejich spáření se samci, kterým byl podáván dutasterid. Po podání dutasteridu
samicím primátů během gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních
expozicích dostatečně překračujících expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen
prostřednictvím mužského spermatu.
Je nepravděpodobné, že by plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu
dutasteridu semenem.
19/20

Tamsulosin
Studie obecné toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka jiné než to, které
odpovídá farmakologickým vlastnostem tamsulosinu.

Ve studiích kancerogenity na potkanech a myších zvyšoval tamsulosin-hydrochlorid incidenci
proliferativních změn prsní žlázy u samic. Tyto nálezy, které jsou pravděpodobně způsobeny
hyperprolaktinemií a objevují se pouze při vysokých dávkách, nejsou považovány za klinicky
významné.

Vysoké dávky tamsulosin-hydrochloridu vedou k reverzibilnímu snížení fertility u samců potkanů,
což je pravděpodobně způsobeno změnami obsahu semene nebo poruchou ejakulace. Účinky
tamsulosinu na počet spermií a jejich funkci nebyly hodnoceny.

Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků ve vyšších než
terapeutických dávkách neprokázalo žádné poškození plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obal tvrdé tobolky:
Černý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničtiý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Želatina

Obsah měkké tobolky s dutasteridem:
Propylenglykol-monooktanoát, typ II
Butylhydroxytoluen (E321)

Obal měkké tobolky:
Želatina
Glycerol
Oxid titaničitý (E171)
Triacylglyceroly se středním řetězcem
Lecithin (může obsahovat sójový olej)

Tamsulosinové pelety:
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 30% disperze (obsahuje polysorbát 80 a
natrium-lauryl-sulfát)
Mikrokrystalická celulóza
Dibutyl-sebakát
Polysorbát Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Kalcium-stearát
Černý inkoust:
Šelak (E904)
Černý oxid železitý (E172)
Propylenglykol (E1520)
Koncentrovaný roztok amoniaku, (E527)
Hydroxid draselný (E525)
20/20

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvičky se silikagelem jako vysoušedlem v polypropylenovém uzávěru.

tvrdých tobolek ve 35 ml lahvičce
30 tvrdých tobolek ve 100 ml lahvičce
90 tvrdých tobolek ve 250 ml lahvičce

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami. Dojde-li
ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem (viz
bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 10. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU