AGNIS -

Sp. zn. sukls
Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Agnis 50 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje vildagliptin 50 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 47,82 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Bílá až téměř bílá, kulatá, plochá nepotahovaná tableta se zkosenými okraji o průměru 8 mm, na jedné straně
označená „50“ a hladká na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vildagliptin je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie
u dospělých s diabetes mellitus typu 2:

- jako monoterapie u pacientů, pro které není metformin vhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.
- v kombinaci s ostatními léčivými přípravky, určenými k léčbě diabetu, včetně inzulinu, pokud
tyto léčivé přípravky neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro data
dostupná k různým kombinacím).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Při podávání jako monoterapie, v kombinaci s metforminem, v kombinaci s thiazolidindionem, v kombinaci
s metforminem a derivátem sulfonylurey nebo v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez
metforminu) se doporučuje denní dávka vildagliptinu 100 mg, podávaná jako jedna dávka 50 mg ráno a jedna
dávka 50 mg večer.

Při podávání v dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey se doporučuje dávka vildagliptinu 50 mg, podávaná
jednou denně ráno. U této skupiny pacientů nebyla denní dávka 100 mg vildagliptinu účinnější než dávka mg vildagliptinu podávaná jednou denně.


Pokud se přípravek užívá v kombinaci s derivátem sulfonylurey, měla by být zvážena nižší dávka derivátu
sulfonylurey ke snížení rizika hypoglykemie.

Dávky vyšší než 100 mg se nedoporučují.

Pokud se dávka vildagliptinu vynechá, má být užita, jakmile si pacient vzpomene. Dvojitá dávka nemá být
užita ve stejný den.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu jako trojité perorální léčby v kombinaci s metforminem a
thiazolidindionem nebyla stanovena.

Další informace týkající se zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti (≥ 65 roků)
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (clearance kreatininu ≥ 50 ml/min). U
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu
onemocnění ledvin (ESRD) je doporučená dávka vildagliptinu 50 mg jednou denně (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nemá být vildagliptin podáván, včetně pacientů, kteří mají před zahájením
léčby zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 3x nad horní
hranicí normálních hodnot (ULN) (viz také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Podávání vildagliptinu dětem a dospívajícím (< 18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost vildagliptinu
u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz také bod 5.1).

Způsob podání
Perorální podání
Vildagliptin může být podáván s jídlem nebo na lačno (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Vildagliptin není substituentem inzulinu u pacientů, kteří vyžadují inzulin. Vildagliptin nemá být užíván u
pacientů s diabetem typu 1 nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k omezeným zkušenostem u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou
na hemodialýze, má být vildagliptin těmto pacientům podáván s opatrností (viz také body 4.2, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater


Vildagliptin nemá být podáván pacientům se zhoršenou funkcí jater, včetně pacientů, kteří mají před
zahájením léčby zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 3x
nad horní hranicí normálních hodnot (ULN) (viz také body 4.2 a 5.2).

Monitorování jaterních enzymů

Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti
obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky funkčních jaterních testů se po vysazení léčby
vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být provedeny před zahájením léčby
vildagliptinem, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy mají být během prvního roku
léčby vildagliptinem monitorovány ve tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně v průběhu léčby.
Pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin aminotransferáz, má být pro potvrzení nálezů provedeno další
vyšetření funkce jater. U těchto pacientů má být i nadále prováděno častější vyšetření jaterních funkcí, a to
až do doby, než se hladiny vrátí k normálním hodnotám. Pokud by 3násobné nebo vyšší zvýšení AST nebo
ALT nad horní hranici normálních hodnot (ULN) přetrvávalo, doporučuje se léčbu vildagliptinem ukončit.

U pacientů, u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky naznačující poškození funkce jater, musí být
léčba vildagliptinem ukončena.

Po vysazení léčby vildagliptinem a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být léčba
vildagliptinem znovu zahájena.

Srdeční selhání

Klinická studie s podáváním vildagliptinu u pacientů s funkční klasifikací podle NYHA (New York Heart
Association) třídy I-III ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se změnou funkce levé komory nebo
se zhoršením předcházejícího městnavého srdečního selhání v porovnání s placebem. Klinická zkušenost u
pacientů s funkční třídou NYHA III léčených vildagliptinem je dosud omezená a výsledky jsou
nejednoznačné (viz bod 5.1).

Nejsou zkušenosti s podáváním vildagliptinu v klinických studiích pacientům s funkční třídou NYHA IV, a
proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje.

Poruchy kůže

V preklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerace na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšené incidenci kožní léze,
jsou omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními defekty. Po uvedení přípravku na trh byly navíc
hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů s diabetem doporučena pravidelná
kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida

Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být informováni o

typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní pankreatitida,
léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je třeba dbát
opatrnosti.

Hypoglykemie


Deriváty sulfonylurey jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin v
kombinaci s derivátem sulfonylurey mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto by měla být zvážena nižší
dávka derivátu sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Pomocné látky

Laktóza
Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP
450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo induktory těchto
enzymů.

Kombinace s pioglitazonem, metforminem a glibenklamidem

Výsledky studií provedených s těmito perorálními antidiabetiky neprokázaly klinicky relevantní
farmakokinetické interakce.

Digoxin (substrát Pgp), warfarin (substrát CYP2C9)

Klinické studie provedené u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
Avšak toto nebylo prokázáno u cílové populace.

Kombinace s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem nebo simvastatinem

Studie interakce lék-lék na zdravých jedincích byly provedeny s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a
simvastatinem. V těchto studiích nebyly při souběžném podávání vildagliptinu pozorovány žádné klinicky
relevantní farmakokinetické interakce.

Kombinace s ACE-inhibitory

U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod 4.8).

Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen určitými
léčivými látkami, jako jsou thiazidy, kortikosteroidy, tyroidální přípravky a sympatomimetika.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání vildagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Z důvodu
nedostatku údajů u lidí se vildagliptin během těhotenství nemá podávat.


Kojení

Není známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že je
vildagliptin vylučován do mléka. Vildagliptin se v období kojení nemá podávat.

Fertilita

S vildagliptinem nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se
jako nežádoucí účinek objeví závratě, by neměli řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje o bezpečnosti byly získány z kontrolovaných studií trvajících po dobu nejméně 12 týdnů u celkem 784 pacientů léčených vildagliptinem v denní dávce 50 mg (jednou denně) nebo 100 mg (50 mg dvakrát
denně nebo 100 mg jednou denně). Z toho 2 264 pacientů dostávalo vildagliptin jako monoterapii a 1 pacientů dostávalo vildagliptin v kombinaci s jinými léčivými přípravky. 2 682 pacientů bylo léčeno
vildagliptinem v dávce 100 mg denně (buď 50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou denně) a 1 102 pacientů
bylo léčeno vildagliptinem v dávce 50 mg jednou denně.

Většina nežádoucích účinků v těchto studiích byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala
přerušení léčby. Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, délkou léčby nebo
denní dávkou.

Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti
obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků, a hodnoty funkčních jaterních testů se po vysazení léčby
vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a přídavné terapie v délce
trvání až 24 týdnů byla incidence zvýšení ALT nebo AST ≥ 3x ULN (klasifikováno jako přítomnost zvýšení
nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední návštěvě) 0,2 % pro vildagliptin 50 mg jednou
denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny komparátory. Tato zvýšení
aminotransferáz byla obvykle asymptomatická, neprogresivního charakteru a nebyla doprovázena
cholestázou nebo ikterem.

U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou. Větší
podíl případů byl zaznamenán, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s inhibitory angiotensin
konvertujícího enzymu (ACE inhibitory). Většina případů byla mírného charakteru a odezněla v průběhu
léčby vildagliptinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě zaslepené studii jako monoterapii
a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže pro každou indikaci podle třídy orgánových systémů a
absolutní frekvence.
Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze

určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.






Kombinace s metforminem

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně v kombinaci
s metforminem ve dvojitě zaslepených studiích (n = 208)

Poruchy metabolismu a výživy Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému Časté Třes
Časté Bolest hlavy
Časté Závratě
Méně časté Únava
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací vildagliptin 100 mg denně + metformin nebylo hlášeno
ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků ani ve skupinách léčených kombinací vildagliptin 100 mg
denně + metformin nebo placebo + metformin.

V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů užívajících vildagliptin 100 mg denně v
kombinaci s metforminem (1 %) a méně častý u pacientů, kteří dostávali placebo + metformin (0,4 %). V
rameni s vildagliptinem nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V klinických studiích nedošlo k ovlivnění tělesné hmotnosti, pokud byl vildagliptin 100 mg denně podáván
s metforminem ( +0,2 kg pro vildagliptin a -1,0 kg pro placebo).

Klinické studie trvající více než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná rizika
při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace s deriváty sulfonylurey

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg denně v kombinaci
s derivátem sulfonylurey ve dvojitě zaslepených studiích (n = 170)

Infekce a infestace Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému Časté Třes
Časté Bolest hlavy
Časté Závratě
Časté Astenie
Gastrointestinální poruchy Méně časté Zácpa

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací vildagliptin 50 mg + derivát sulfonylurey byla celková
incidence ukončení léčby z důvodů nežádoucích účinků 0,6 % pro skupinu léčenou kombinací vildagliptin
50 mg + derivát sulfonylurey oproti 0 % ve skupině, které bylo podáváno placebo + derivát sulfonylurey.


V klinických studiích byla incidence hypoglykemie 1,2 %, když byl vildagliptin 50 mg jednou denně přidán
ke glimepiridu, oproti 0,6 % pro placebo + glimepirid. V rameni s vildagliptinem nebyly hlášeny žádné
závažné hypoglykemické příhody.
V klinických studiích nedošlo k ovlivnění tělesné hmotnosti, pokud byl vildagliptin 50 mg jednou denně
podáván s glimepiridem (-0,1 kg pro vildagliptin a -0,4 kg pro placebo).


Kombinace s thiazolidindionem

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně v kombinaci
s thiazolidindionem ve dvojitě zaslepených studiích (n = 158)

Poruchy metabolismu a výživy Časté Přírůstek tělesné hmotnosti
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému Méně časté Bolest hlavy
Méně časté Astenie
Cévní poruchy Časté Periferní edém

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací vildagliptin 100 mg denně + thiazolidindion nebylo
hlášeno ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků ani ve skupinách léčených kombinací vildagliptin mg denně + thiazolidindion nebo placebo + thiazolidindion.

V klinických studiích byla hypoglykemie méně častá u pacientů užívajících vildagliptin + pioglitazon (0,%), avšak častá u pacientů, kteří dostávali placebo + pioglitazon (1,9 %). V rameni s vildagliptinem nebyly
hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V dodatkové studii s pioglitazonem došlo ke zvýšení absolutní tělesné hmotnosti ve skupině s placebem o
1,4 kg a ve skupině s vildagliptinem 100 mg denně o 2,7 kg.

Výskyt periferních otoků po přidání vildagliptinu 100 mg denně k maximální dávce základního pioglitazonu
(45 mg jednou denně) byl 7,0 % oproti 2,5 % pro samotný pioglitazon.

Monoterapie

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně jako
monoterapii ve dvojitě zaslepených studiích (n = 1 855)

Infekce a infestace Velmi vzácné Infekce horních dýchacích cest
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému Časté Závratě
Méně časté Bolest hlavy
Cévní poruchy Méně časté Periferní edém
Gastrointestinální poruchy Méně časté Zácpa
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Artralgie

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných studiích s monoterapií vildagliptinu nebyla celková incidence ukončení léčby v důsledku
nežádoucích účinků větší u pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně (0,3 %) ve srovnání s placebem
(0,6 %) nebo komparátory (0,5 %).


Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie méně častá. Byla hlášena u 0,% (7 z 1 885) pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně ve srovnání s 0,2 % (2 z 1 082) pacientů ve
skupině léčené aktivním komparátorem nebo placebem. Závažné nebo těžké příhody nebyly hlášeny.

V klinických studiích nedošlo k ovlivnění tělesné hmotnosti, pokud byl vildagliptin 100 mg denně podáván
jako monoterapie (-0,3 kg pro vildagliptin a -1,3 kg pro placebo).

Klinické studie trvající více než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná rizika v
monoterapii vildagliptinem.

Kombinace s metforminem a deriváty sulfonylurey

Tabulka 5 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát denně v
kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey (n = 157)

Poruchy metabolismu a výživy Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému Časté Závratě, třes
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Hyperhidróza
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Astenie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků hlášených ve skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 0,6 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1 % ve skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 1,9 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid). Jedna závažná
hypoglykemická příhoda byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině s vildagliptinem
a -0,1 kg ve skupině s placebem).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 6 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně v kombinaci s
inzulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích (n = 371)

Poruchy metabolismu a výživy Časté Snížená glykemie
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, zimnice
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea, gastroesofageální
refluxní choroba
Méně časté Průjem, plynatost
Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci s
inzulinem, s nebo bez metforminu, byla celková incidence ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků 0,% ve skupině s vildagliptinem a nebylo hlášeno žádné ukončení léčby ve skupině s placebem.

Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0 % ve skupině s vildagliptinem
oproti 16,4 % ve skupině s placebem). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické příhody ve skupině s
vildagliptinem a 6 pacientů ve skupině s placebem.


Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí tělesné
hmotnosti ve skupině s vildagliptinem a žádná hmotnostní změna ve skupině s placebem).

Postmarketingové sledování

Tabulka 7 Postmarketingové nežádoucí účinky hlášené u přípravku s vildagliptinem 50 mg
Gastrointestinální poruchy Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest Není známo

Hepatitida (reverzibilní po
vysazení léčivého přípravku)
Abnormální jaterní funkční testy
(reverzibilní po vysazení
léčivého přípravku)
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Není známo

Kopřivka
Exfoliativní a bulózní kožní léze
včetně bulózního pemfigoidu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48,
100 41 Praha 10,
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy

Informace o možných symptomech předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se vzrůstající dávkou,
kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg byly tři případy bolesti
svalů a individuální případy mírné a transientní parestezie, horečka, otoky a přechodné zvýšení hladin lipázy.
Při dávce 600 mg se u jednoho jedince objevily otoky nohou a rukou, zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK),
aspartátaminotransferázy (AST), C-reaktivního proteinu (CRP) a hladiny myoglobinu. U tří dalších jedinců
byly zjištěny otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny symptomy a laboratorní změny vymizely
bez léčby po vysazení studijní medikace.

Léčba

V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčba. Vildagliptin nemůže být odstraněn hemodialýzou.
Nicméně hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY 151) může být hemodialýzou odstraněn.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód:
A10BH02

Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-4 inhibitorem.

Mechanismus účinku

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením endogenních
hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP (glukózo-dependentní
insulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke glukóze
s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem 50-100 mg denně u
pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně HOMA-beta
(Homeostasis Model Assessment - beta), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce beta buněk
na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje
sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s výslednou
sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin inkretinového
hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě vildagliptinem
pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost

Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě zaslepených, placebem nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než dva roky. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát denně
nebo 100 mg jednou denně. Více než 5000 mužů a více než 4000 žen dostávalo vildagliptin 50 mg jednou
denně nebo 100 mg denně. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo
100 mg denně, bylo ve věku ≥ 65 roků. V těchto studiích byl vildagliptin podáván jako monoterapie
pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes
adekvátně upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje kontrolu glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo v kombinaci
s metforminem, derivátem sulfonylurey, a thiazolidindionem, jak bylo zjištěno klinicky relevantním
snížením HbA1c oproti výchozí hodnotě v endpointu studie (viz Tabulka 8).

V klinických studiích byl rozsah snížení HbA1c s vildagliptinem větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou
HbA1c.


V 52týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí hodnotu
HbA1c o -1 % oproti -1,6 % u metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo statistické non-

inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích
účinků ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s
rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % pro vildagliptin a -1,48 % pro
rosiglitazon u pacientů s průměrnou výchozí hodnotou HbA1c 8,7 %. U pacientů, kteří dostávali rosiglitazon,
bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří dostávali
vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence periferních edémů byla nižší u skupiny
s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1 % oproti 4,1 %).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1C -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 % u gliklazidu z
průměrné výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority. Vildagliptin byl
asociován s menším počtem hypoglykemických příhod (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou denně)
u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka: 2020 mg). Průměrné
snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a -1,0 % při
přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s metforminem byl pozorován
průměrný přírůstek tělesné hmotnosti +1,9 kg ve srovnání s +0,3 kg u pacientů, kteří užívali vildagliptin
současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka: 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu a
-0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu z průměrné výchozí hodnoty HbA1C 7,3 %. Změna tělesné
hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla
signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou s glimepiridem (16,2 %). V
době hodnocení (2 roky) byl HbA1C v obou léčených skupinách podobný výchozím hodnotám a změny
tělesné hmotnosti a rozdíly ve výskytu hypoglykemií přetrvávaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem (průměrná
denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka metforminu na
začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,81 % při kombinaci
vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1C 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci gliklazidu a
metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1C 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-inferiority (95% CI -
0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením
tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a
metforminu (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát
denně) jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů. Vildagliptin/metformin 50 mg/000 mg dvakrát denně snížily HbA1C o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -
1,61 %, metformin 1 000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09 % z
průměrné výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,% byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byl
hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem u 515 pacientů s
diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 294) nebo těžkou poruchou funkce ledvin

(n = 221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 80,5 % pacientů s těžkou poruchou

funkce ledvin bylo při vstupu do studie léčeno inzulínem (průměrná denní dávka 56 jednotek, resp. 51,jednotek). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C v
porovnání s placebem (rozdíl -0,53 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,9 %. U pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C v porovnání s placebem (rozdíl -0,56 %) z průměrné
výchozí hodnoty 7,7 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 318 pacientů
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci s metforminem
(≥1 500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem
výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem korigované snížení HbA1c bylo -0,% z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 449 pacientů
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci se stabilní dávkou
bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek) při současném užívání
metforminu (n = 276) nebo bez současného užívání metforminu (n = 173). Vildagliptin v kombinaci s
inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované
průměrné snížení HbA1c -0,72 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se
současným užíváním metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c -0,63 % a v
podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metfominu bylo placebem korigované průměrné
snížení HbA1c -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s
vildagliptinem a 7,2 % ve skupině s placebem. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován žádný
přírůstek hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl dostatečně kompenzován
inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo průměrné snížení
hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu statisticky významně větší než
u kombinace placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny
s vildagliptinem než ve skupině s placebem (22,9 % oproti 29,6 %).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem typu a městnavým srdečním selháním (funkční třída NYHA I-III) byl hodnocen účinek vildagliptinu 50 mg
dvakrát denně (n = 128) v porovnání s placebem (n = 126) na ejekční frakci levé komory (LVEF). Podávání
vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením předcházejícího městnavého
srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem vyrovnané. U pacientů se srdečním
selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo více srdečních příhod v porovnání s placebem. Při
počátečním stanovení kardiovaskulárního rizika však byla porušena rovnováha zvýhodňující placebo a počet
příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit spolehlivé závěry. Vildagliptin v porovnání s placebem významně
snižuje HbA1c (rozdíl 0,6 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,8 % v týdnu 16. V podskupině NYHA třídy III
byl pokles HbA1c ve srovnání s placebem nižší (rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je omezen malým počtem
pacientů (n = 44). Výskyt hypoglykemie v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 %
ve skupině s placebem.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů
s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
(N = 998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N = 1 003) u nově diagnostikovaných
pacientů s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl
ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem
typu 2 po dobu 5-letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání

počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥ 7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině

a 614 pacientů (62,1%) v následné léčebné skupině.

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických
studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky (průměrná expozice
50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem
nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr
určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular
Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z

kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu ve srovnání s kombinovanými aktivními komparátory
a placebem [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevily u z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem.
Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (podobné M-H RR).
Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově
vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů
léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti vildagliptinu v placebem kontrolovaných studiích s monoterapií
a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Studie monoterapie
kontrolované placebem
Průměrná
výchozí hodnota
u HbA1c (%)
Průměrná změna od
výchozí hodnoty u
HbA1c (%) v týdnu 24
Placebem-korigované
průměrné změny u HbA1c
(%) v týdnu 24 (95% CI)
Studie 2301: Vildagliptin
50 mg dvakrát denně (n =
90)
8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin
50 mg dvakrát denně (n =
79)
8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
* p< 0,05 pro srovnání oproti placebu
Studie s kombinovanou léčbou
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin (n =
143)
8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepirid (n = 132)
8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + pioglitazon (n =
136)
8,7 -1,0 -0,7 (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin +
glimepirid (n = 152)
8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p< 0,05 pro srovnání oproti placebu + komparátor

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s

vildagliptinem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 2 (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání na lačno je vildagliptin rychle absorbován a vrcholové koncentrace v plazmě byly
pozorovány za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholové koncentrace v plazmě na 2,hodiny, ale nemění celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek snížení Cmax
(19 %). Rozsah změny však není klinicky významný, takže vildagliptin může být podáván nalačno nebo s
jídlem. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce

Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je rovnoměrně distribuován mezi
plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu je po
intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace

Metabolizmus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 % dávky.
Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části a odpovídá
57 % podané dávky s následnou glukuronidovou (BQS867) a amidovou hydrolýzou (4 % dávky). Údaje in
vitro u mikrozomů lidských ledvin nasvědčují, že ledviny mohou být hlavním orgánem přispívajícím k
hydrolýze vildagliptinu na jeho hlavní inaktivní metabolit LAY 151. Podle in vivo studií u DPP-deficientních potkanů přispívá DPP-4 částečně k hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin není metabolizován
enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické clearance vildagliptinu se
nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léky, které jsou CYP 450 inhibitory nebo
induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450.
Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léků
metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP
3A4/5.

Eliminace

Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo nalezeno
ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu v nezměněné
formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická clearance 41 l/hodinu a renální
clearance 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně 2 hodiny.
Eliminační poločas po perorálním podání je přibližně 3 hodiny.

Linearita/nelinearita

V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za čas
(AUC) stoupaly přibližně proporcionálně v závislosti na dávce.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Pohlaví
U zdravých mužů a žen v širokém rozmezí věku a body mass indexu (BMI) nebyly pozorovány žádné
klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vildagliptilinu. DPP-4 inhibice vildagliptinem není pohlavím

ovlivněna.

Starší jedinci
U zdravých starších jedinců (≥ 70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně) zvýšena
o 32 %, s 18 % zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě, ve srovnání s mladými zdravými jedinci (18-let). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-4 vildagliptinem není
ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku vildagliptinu byl studován u pacientů s lehkou, středně těžkou
a těžkou poruchou funkce jater podle Child-Pugh skóre (rozmezí od 6 pro lehké do 12 pro těžké) ve srovnání
se zdravými jedinci. Po jedné dávce pacientům s lehkou, až středně těžkou poruchou funkce jater byla
expozice vildagliptinu snížena (20 %, resp. 8 %), zatímco u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla
expozice vildagliptinu zvýšena o 22 %. Maximální změna (zvýšení nebo snížení) v expozici vildagliptinu je
~ 30 %, která není považována za klinicky relevantní. Není korelace mezi závažností onemocnění jater a
změnami expozice vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různými stupni chronické poruchy funkce ledvin, definovanými pomocí clearance kreatininu

(lehká: 50 až < 80 ml/min, středně těžká: 30 až < 50 ml/min a těžká: < 30 ml/min), byla provedena otevřená
studie opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky nižší terapeutické dávky vildagliptinu (50 mg
jednou denně), v porovnání s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků.
AUC vildagliptinu se zvýšila v průměru 1,4násobně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin, 1,7násobně
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2násobně u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin,
v porovnání s normálními zdravými jedinci. AUC metabolitů LAY151 a BQS867 se zvýšila v průměru
1,5násobně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin, 3násobně u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin a 7násobně u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Omezené údaje u pacientů v konečném
stádiu onemocnění ledvin (ESRD) ukazují, že expozice vildagliptinu je podobná expozici vildagliptinu u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Koncentrace LAY151 byly přibližně 2-3násobně vyšší než u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Vildagliptin byl v omezeném rozsahu eliminován hemodialýzou (3 % po 3-4hodinové hemodialýze zahájené
hodiny po podání dávky).

Etnická skupina
Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení přenosu
intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do dávky
25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek expozice u lidí) nebyl
pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem a při
vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.


Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo
časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena u potkanů
a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou hmotností matek,
přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení hmotnosti plodů a změny na
skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě pro matky, dávky
do 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný účinek. Studie pre a postnatálního vývoje byly
provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥ mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg (přibližně
200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence nádorů přisuzované
vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla provedena na myších po
perorálním podávání dávek až do 1 000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená incidence výskytu mamárních
adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek expozice u lidí) a 100 mg/kg
(16násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená incidence těchto nádorů u myší není
považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi založené na chybění genotoxicity vildagliptinu
a jeho základních metabolitů, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a vysokém stupni systémové expozice,
při kterém byly nádory pozorovány.


Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze. Tyto
byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den (přibližně
ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze puchýře, které byly reverzibilní
i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění kůže, odlupování
kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami nebyly zaznamenány při
dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské AUC expozice při dávce 100 mg). Nekrotické změny na
ocasu byly pozorovány při dávce ≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u opic léčených dávkou
160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Laktóza
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl karboxymethylškrobu, typ A
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení


OPA/Al/PVC//Al blistr
Velikost balení: 28, 30, 56, 60 a 180 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Belupo lijekovi i kozmetika d.d.
Ulica Danica 5
48000 Koprivnica
Chorvatsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

18/862/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29.11.Datum prodloužení registrace: 20. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 4.