Spectrila

Shrnutí bezpečnostního profilu

Primární toxicita asparaginázy vyplývá z imunologických reakcí, které jsou vyvolány expozicí
bakteriálnímu proteinu. Hypersenzitivní reakce se pohybují v rozmezí od přechodného zarudnutí nebo
vyrážky a kopřivky po bronchospasmus, angioedém a anafylaxi.

Kromě toho může léčba asparaginázou vést k poruchám orgánových systémů, které vykazují vysokou
míru syntézy proteinů. Snížená syntéza proteinů může vést především k poruše funkce jater, akutní
pankreatitidě, snížené produkci inzulinu s hyperglykemií, snížené produkci koagulačních faktorů
produkci lipoproteinů, což vede k hypertriacylglycerolemii.

Nejzávažnější nežádoucí účinky přípravku Spectrila zahrnují závažné hypersenzitivní reakce, např.
anafylaktický šok hepatotoxicitu, např. žloutenku, nekrózu jater, selhání jater
Nejčastěji reakce, hyperglykemii, hypoalbuminemii, nauzeu, zvracení, průjem, bolest břicha, edém, únavu
a změny laboratorních parametrů koagulačních parametrů
Jelikož se přípravek Spectrila obvykle používá v kombinované terapii s jinými cytostatiky, je odlišení
od nežádoucích účinků jiných léčivých přípravků často obtížné.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických hodnocení
s přípravkem Spectrila u 125 dětí s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukemií a ze
zkušeností s jinými přípravky s asparaginázou původem z E. coli u dětí a dospělých po jejich uvedení
na trh.
Nežádoucí účinky jsou zařazeny pod nadpisy frekvencí, počínaje těmi nejčastějšími. V každé skupině
frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Frekvence v této tabulce jsou definovány za použití následující konvence:
Velmi časté
Tabulka Třída orgánových systémůInfekce a infestace Není známo 
Infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté 
Diseminovaná intravaskulární koagulace leukopenie, trombocytopenie
3RUXFK\+\SHUVHQzitivita zahrnující zarudnutí, vyrážku, hypotenzi,
edém/angioedém, kopřivku, dyspnoe

Časté
Hypersenzitivita zahrnující bronchospazmus

Vzácné
Anafylaktický šok
Endokrinní poruchy Velmi vzácné 
Sekundární hypotyreóza, hypoparatyreóza 
Poruchy metabolismu a výživyHyperglykemie, hypoalbuminemie

Časté
Hypoglykemie, snížená chuť k jídlu, váhový úbytek

Méně časté
Hyperurikemie, hyperamonemie

Vzácné
Diabetická ketoacidóza
Psychiatrické poruchy Časté 
Deprese, halucinace, zmatenost
Poruchy nervového systému Časté
Neurologické známky a příznaky zahrnující agitaci, závrať
a somnolenci

Méně časté
Bolesti hlavy

Vzácné
Ischemická cévní mozková příhoda, syndrom posteriorní
reverzibilní leukoencefalopatie včetně kómatu

Velmi vzácné
Tremor 
Cévní poruchy Časté 
Trombóza, zvláště trombóza kavernózního splavu nebo hluboká
žilní trombóza, krvácení
GastrointestinálQt3U
$MHP
Časté
Akutní pankreatitida

Vzácné
Hemoragická pankreatitida, nekrotizující pankreatitida, parotitida

Velmi vzácné
Pankreatitida s fatálními následky, pseudocysta pankreatu 
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné 
Selhání jater s potenciálně fatálními následky, nekróza jater,
cholestáza, žloutenka

Není známo
Steatóza jater
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Edém, únava

Časté
Bolest Vyšetření Velmi časté 
Zvýšení aminotransferáz, bilirubinu v krvi, alkalické fosfatázy
v krvi, cholesterolu v krvi, triacylglycerolů v krvi, lipoproteinů
o velmi nízké hustotě močoviny v krvi, amoniaku, laktátdehydrogenázy Snížení antitrombinu III, fibrinogenu v krvi, cholesterolu v krvi,
lipoproteinů o nízké hustotě
Časté
Zvýšení amylázy, lipázy, abnormální elektroencefalogram snížená aktivita vln alfa, zvýšená aktivita vln théta a delta
Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému
Přípravek Spectrila může indukovat vznik protilátek z různých tříd imunoglobulinů Tyto protilátky mohou vyvolat klinické alergické reakce, inaktivovat enzymatickou aktivitu nebo
urychlit eliminaci asparaginázy.
Alergické reakce se mohou projevit jako zarudnutí, vyrážka, bolest břichaPravděpodobnost, že se objeví alergické reakce, se zvyšuje s počtem podaných dávek; ve velmi
vzácných případech se však reakce mohou objevit při první dávce asparaginázy.
Většina hypersenzitivních reakcí na asparaginázu je pozorována v průběhu následných fází léčby

V klinickém hodnocení u dětí s nově diagnostikovanou ALL pozorovány alergické příhody s následujícími frekvencemi
Tabulka 2: Frekvence pacientů s alergickými reakcemi analýzy
Léčebná skupina Přípravek Spectrila Referenční asparagináza
Počet pacientů 97 Alergické reakce do 12 hodin po infuzi
asparaginázy v SU
$E
KXJakákoli alergická příhoda* do 24 hodin po
infuzi DVSDUDJLQi]\
*Zahrnuje všechny alergické reakce do 12 hodin po infuzi asparaginázy a všechny nežádoucí příhody
se synkopou injekce nebo obstrukcí dýchacích cest, podle termínů Obecných terminologických kritérií pro
nežádoucí účinky asparaginázy

V průběhu léčby přípravkem Spectrila u žádného z 12 dětí ve věku < 1 rok.
V případě, že se objeví alergické příznaky, je nutné podávání přípravku Spectrila okamžitě ukončit

Imunogenita
Ve studii u dětí/dospívajících ve věku 1‒18 let s de novo ALL 33. dne indukční léčby 10 pacientů ve skupině s přípravkem Spectrila skupině bodě.
Protilátky proti asparagináze se objevily před zahájením postindukční fáze léčby v obou skupinách
u srovnatelného podílu pacientů z E. coli 52,5 %infuzí asparaginázy 33. den a zahájením postindukční léčby 79. den.
V průběhu léčby přípravkem Spectrila asparagináze u žádného z 12 dětí ve věku < 1 rok.

Hypotyreóza
Byly hlášeny případy přechodné sekundární hypotyreózy, pravděpodobně způsobené snížením
množstvím tyroxin vázajícího globulinu v séru v důsledku inhibice syntézy proteinů indukované
asparaginázou.

Hypoalbuminemie
Následkem narušené syntézy proteinů se u pacientů léčených asparaginázou velmi často snižuje
hladina proteinů v séru objevit edém.

Dyslipidemie
U pacientů léčených asparaginázou jsou velmi často pozorovány mírné až středně závažné změny
v hodnotách lipidů v krvi triacylglycerolů, zvýšená frakce VLDL a snížená frakce LDL, zvýšená aktivita lipoproteinové lipázyU těchto pacientů se ve většině případů neobjeví klinické příznaky. Souběžné podávání
glukokortikoidů může být přispívajícím faktorem. Ve vzácných případech však byla hlášena závažná
hypertriaclyglycerolemie pankreatitidy. Hyperlipidemie spojená s léčbou asparaginázou se má léčit v závislosti na závažnosti
hyperlipidemie a klinických příznacích.

Hyperamonemie
Hyperamonemie byla hlášena méně často u pacientů léčených léčebnými protokoly obsahujícími
asparaginázu, zejména u pacientů kteří mají navíc poruchu funkce jater. Ve velmi vzácných případech
byla hlášena závažná hyperamonemie, která může indukovat neurologické poruchy, např. záchvaty
nebo kóma.

Hyperglykemie a hypoglykemie
Změny v endokrinní funkci pankreatu jsou pozorovány v průběhu léčby asparaginázou velmi často
a manifestují se zejména hyperglykemií. Tyto příhody jsou obvykle přechodné.
Ve vzácných případech byla hlášena diabetická ketoacidóza.
U pacientů léčených asparaginázou byla často pozorována hypoglykemie, převážně bez klinických
příznaků. Mechanismus vedoucí k této reakci není znám.

Poruchy nervového systému
Nežádoucí účinky na centrální nervový systém pozorované u pacientů léčených léčebnými protokoly
obsahujícími asparaginázu zahrnují změny v EEG, záchvaty, závrať, somnolenci, kóma a bolest hlavy.
Příčiny těchto poruch nervového systému jsou nejasné. Může být nutné vyloučit hyperamonemii
a trombózu žilních splavů.
Ve vzácných případech byl v průběhu terapie v režimech obsahujících asparaginázu pozorován RPLS.

Gastrointestinální poruchy
Nauzea/zvracení jsou velmi často pozorovány u pacientů léčených léčebnými protokoly obsahujícími
asparaginázu, jsou však většinou mírné. Byly také hlášeny anorexie, ztráta chuti k jídlu, křeče v břiše,
průjem a váhový úbytek.
Akutní pankreatitida se rozvinula u méně než 10 % pacientů. Ve vzácných případech se objevila
hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida. Byly hlášeny izolované případy s fatálními následky.
V literatuře bylo hlášeno několik případů parotitidy indukované asparaginázou.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti přípravku Spectrila u kojenců ve věku < 1 rok jsou omezené.

Dospělí a jiné zvláštní populace

Z kvalitativního hlediska jsou u dospělých pozorovány stejné lékové nežádoucí účinky indukované
asparaginázou jako u dětí; u některých z těchto nežádoucích účinků je však známo, že se objevují s vyšší frekvencí u dospělých pacientů ve srovnání s pediatrickou
populací.

Z důvodu vyšší frekvence výskytu souběžných onemocnění, např. porucha funkce jater a/nebo ledvin,
pacienti ve věku > 55 let obvykle tolerují léčbu asparaginázou hůře než pediatričtí pacienti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.