METAMIZOL KRKA -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metamizol Krka 500 mg/ml injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje metamizolum natricum monohydricum 500 mg.
Jedna ampule se 2 ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje metamizolum natricum monohydricum
000 mg.
Jedna ampule s 5 ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje metamizolum natricum monohydricum
500 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje 32,7 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok

Injekční/infuzní roztok je čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Akutní silná posttraumatická nebo pooperační bolest
- Koliky
- Nádorová bolest
- Jiná akutní nebo chronická silná bolest, pokud je jiná léčba kontraindikována
- Vysoká horečka, která neodpovídá na jinou léčbu

Parenterální podání je indikováno pouze v případě, pokud enterální podání není možné.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování závisí na intenzitě bolesti nebo horečky a individuální odpovědi pacienta na léčbu
přípravkem Metamizol Krka. Je nezbytné zvolit nejnižší dávku, která je dostačující ke kontrole bolesti
a horečky.

U dětí a dospívajících do 14 let může být podána jednotlivá dávka 8–16 mg metamizolu/kg tělesné
hmotnosti. V případě horečky u dětí je obvykle dostačující dávka 10 mg metamizolu/kg tělesné
hmotnosti. Dospělí a dospívající od 15 let (> 53 kg) mohou jednorázově užít až 1 000 mg.

V závislosti na maximální denní dávce lze jednotlivou dávku podat až 4× denně v intervalech 6–8 hodin.



Nástup účinku lze očekávat 30 minut po parenterálním podání.

Aby se snížilo riziko hypotenzní reakce, musí být intravenózní injekce aplikována velmi pomalu.

V následující tabulce jsou uvedeny doporučené jednotlivé dávky a maximální denní dávky v závislosti
na hmotnosti nebo věku:
Tělesná hmotnost Jednotlivá dávka Maximální denní dávka
kg věk ml mg ml mg
5-8 3-11 měsíců 0,1-0,2 50-100 0,4-0,8 200-400
9-15 1-3 let 0,2-0,5 100-250 0,8-2,0 400-1000
16-23 4-6 let 0,3-0,8 150-400 1,2-3,2 600-1600
24-30 7-9 let 0,4-1,0 200-500 1,6-4,0 800-2000
31-45 10-12 let 0,5-1,4 250-700 2,0-5,6 1000-2800
46-53 13-14 let 0,8-1,8 400-900 3,2-7,2 1600-3600
>53 ≥15 let 1,0-2,0* 500-1000* 4,0-8,0* 2000-4000*
* Je-li to nutné, může být jednotlivá dávka zvýšena na 5 ml (odpovídá 2 500 mg metamizolu) a denní
dávka na 10 ml (odpovídá 5 000 mg metamizolu).

Přípravek Metamizol Krka injekční/infuzní roztok se nedoporučuje podávat kojencům mladším
měsíců. K dispozici jsou jiné lékové formy, které jsou vhodnější pro dávkování u kojenců mladších
měsíců.

Délka léčby
Délka léčby závisí na typu a závažnosti onemocnění. V případě dlouhodobější léčby přípravkem
Metamizol Krka je třeba pravidelně monitorovat krevní obraz, včetně diferenciálního krevního obrazu.

Zvláštní populace

Starší pacienti, oslabení pacienti a pacienti se sníženou clearance kreatininu
Dávka má být snížena u starších pacientů, u oslabených pacientů a u pacientů se sníženou clearance
kreatininu, protože může být prodloužena eliminace metabolitů metamizolu.

Porucha funkce jater a ledvin
Vzhledem k tomu, že při poruše funkce ledvin nebo jater je míra eliminace snížena, je třeba se vyhnout
opakovanému podávání vysokých dávek. Při krátkodobé léčbě není třeba snížit dávku. Dosavadní
zkušenosti s dlouhodobým podáváním metamizolu pacientům s těžkou poruchou funkce jater a ledvin
nejsou dostatečné.

Způsob podání
Přípravek Metamizol Krka je určen k intravenóznímu nebo intramuskulárnímu podání.
Při intramuskulárním podání je třeba roztok ohřát na tělesnou teplotu.

Opatření, která je třeba učinit při podávání léčivého přípravku
Je-li podána jednotlivá dávka větší než 2 ml přípravku Metamizol Krka (odpovídá 1000 mg
metamizolum natricum monohydricum), musí být indikace důkladně zvážena a pacient musí mít zvláštní
péči, protože existuje podezření, že kritický pokles krevního tlaku nealergického původu je závislý na
dávce.

Při parenterálním podání přípravku Metamizol Krka musí pacient ležet a musí být pod přísným
lékařským dohledem.

Z důvodu snížení rizika hypotenzní reakce na minimum a k zajištění možnosti okamžitého přerušení
podání injekce při prvních známkách anafylaktické/anafylaktoidní reakce, musí být intravenózní injekce
aplikována velmi pomalu, tj. nejvýše 1 ml (500 mg metamizolum natricum monohydricum) za minutu.

4.3 Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jiné pyrazolony nebo pyrazolidiny (týká se také
pacientů, u kterých se po podání těchto látek objevila např. agranulocytóza) nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- analgetické astma nebo intolerance analgetik typu urtikarie/angioedém, tj. pacienti
reagující bronchospasmem nebo jiným typem anafylaktoidní reakce (např. urtikarie, rinitida,
angioedém) na podání salicylátů, paracetamolu nebo jiných nenarkotických analgetik, jako je
diklofenak, ibuprofen, indometacin nebo naproxen,
- porucha funkce kostní dřeně (např. po cytostatické léčbě) nebo porucha hematopoézy,
- vrozený deficit glukoso-6-fosfátdehydrogenázy (riziko hemolýzy),
- akutní intermitentní hepatická porfyrie (riziko vyvolání porfyrické ataky),
- třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6),
- stávající hypotenze a nestabilní hemodynamika.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Metamizol Krka obsahuje pyrazolonový derivát metamizolu a je spojován se vzácným, ale
život ohrožujícím rizikem šoku a agranulocytózy (viz bod 4.8).

U pacientů, u kterých se objeví anafylaktoidní reakce po podání přípravku Metamizol Krka, je riziko
vzniku podobných reakcí na jiná, nenarkotická analgetika obzvlášť vysoké.

U pacientů, u kterých se objeví anafylaktická reakce nebo jiná imunitně zprostředkovaná reakce (např.
agranulocytóza) na přípravek Metamizol Krka, je riziko vzniku podobných reakcí na jiné pyrazolony
nebo pyrazolidiny obzvlášť vysoké.

U pacientů, u kterých se objeví anafylaktická reakce nebo jiná imunitně zprostředkovaná reakce na jiné
pyrazolony, pyrazolidiny nebo jiná nenarkotická analgetika, je také riziko vzniku podobných reakcí na
přípravek Metamizol Krka obzvlášť vysoké.

Agranulocytóza
V případě neutropenie (< 1500 neutrofilů/mm3) musí být léčba okamžitě přerušena a je nezbytné
neprodleně sledovat celkový krevní obraz až do návratu k původním hodnotám.

Pacienti musí být informováni, aby ihned přerušili léčbu a navštívili svého lékaře, objeví-li se jakékoliv
z následujících známek a příznaků: neočekávané zhoršení celkového stavu (jako je horečka, zimnice,
bolest v krku, potíže s polykáním), přetrvávající nebo znovu se vracející horečka a bolestivé změny
sliznic, zejména v oblasti úst, nosu a krku nebo v oblasti genitálií nebo konečníku. Podávání přípravku
Metamizol Krka musí být okamžitě přerušeno a musí být monitorován krevní obraz (včetně
diferenciálního krevního obrazu). Léčba musí být ukončena ještě před tím, než budou k dispozici
výsledky laboratorních testů (viz bod 4.8).

Trombocytopenie
Pokud se vyskytnou příznaky trombocytopenie, jako je zvýšená tendence ke krvácení a petechie na kůži
a sliznicích (viz bod 4.8), musí být podávání přípravku Metamizol Krka okamžitě ukončeno a musí být
monitorován krevní obraz (včetně diferenciálního krevního obrazu). Léčba musí být ukončena ještě před
tím, než budou k dispozici výsledky laboratorních testů.

Pancytopenie
V případě výskytu pancytopenie musí být léčba ihned ukončena a musí být monitorován kompletní
krevní obraz, dokud se neupraví k normálu (viz bod 4.8). Všechny pacienty je třeba poučit, aby okamžitě
vyhledali lékaře, pokud se u nich během léčby objeví známky a příznaky nasvědčující poruchám krve
(např. celková slabost, infekce, přetrvávající horečka, vznik modřin, krvácení, bledost).

Anafylaktické/anafylaktoidní reakce


Při volbě způsobu podání je nutné vzít v úvahu, že parenterální podání přípravku Metamizol Krka je
spojeno s vyšším rizikem anafylaktických nebo anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.2 „Opatření, která je
třeba učinit při podávání léčivého přípravku“).

Riziko vzniku těžkých anafylaktoidních reakcí na přípravek Metamizol Krka je výrazně zvýšené
u pacientů:
- s astmatem indukovaným analgetiky nebo s intolerancí analgetik typu urtikarie/angioedém (viz
bod 4.3)
- s bronchiálním astmatem, zejména u pacientů se současnou rinosinusitidou a nosními polypy
- s chronickou urtikarií
- s přecitlivělostí na barviva (např. tartrazin) nebo na konzervační látky (např. benzoáty)
- s přecitlivělostí na alkohol, tj. pacienti reagující již na malé množství alkoholických nápojů
kýcháním, slzením a výrazným zarudnutím obličeje. Alkoholová intolerance může být příznakem
dříve nerozpoznaného syndromu analgetického astmatu (viz bod 4.3).
Anafylaktický šok se vyskytuje hlavně u citlivých pacientů. Proto je nutná opatrnost u astmatických
nebo atopických pacientů.

Před podáním přípravku Metamizol Krka je třeba odebrat podrobnou anamnézu. U pacientů, u nichž je
shledáno zvláštní riziko anafylaktoidních reakcí, smí být přípravek Metamizol Krka podán pouze po
pečlivém zvážení možného rizika proti očekávanému přínosu léčby (viz také bod 4.3). Jestliže se i za
těchto okolností přípravek Metamizol Krka podává, je nutný přísný lékařský dohled a musí být
k okamžité dispozici prostředky ke zvládnutí život ohrožujícího stavu.

Závažné kožní reakce
V souvislosti s léčbou metamizolem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARS), včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a polékové reakce s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující či fatální.

Pacient musí být upozorněn na symptomy těchto kožních reakcí a tyto reakce u něj musí být pečlivě
sledovány.

Pokud se objeví symptomy naznačující tyto reakce musí být metamizol okamžitě vysazen a jeho
podávání nesmí být již znovu zahájeno (viz bod 4.3).

Izolované hypotenzní reakce
Metamizol může vyvolat hypotenzní reakce (viz také bod 4.8). Tyto reakce mohou být závislé na dávce
a jejich výskyt je pravděpodobnější po parenterálním podání.

Riziko takových reakcí je navíc zvýšeno:
- jestliže se intravenózní injekce podává příliš rychle (viz bod 4.2),
- u pacientů s preexistující hypotenzí, hypovolemií nebo dehydratací, s nestabilním oběhem nebo
počínajícím oběhovým selháním (např. u pacientů s infarktem myokardu nebo polytraumatem),
- u pacientů s vysokou horečkou.

Z tohoto důvodu je u těchto pacientů třeba pečlivě stanovit diagnózu a je třeba je pečlivě monitorovat.
Ke snížení rizika vzniku hypotenzní reakce může být nutné zavést preventivní opatření (např. stabilizaci
oběhu).

Léky indukované poškození jater
U pacientů léčených metamizolem byly hlášeny případy akutní hepatitidy převážně hepatocelulárního
charakteru s nástupem za několik dnů až několik měsíců po zahájení léčby. Symptomy zahrnovaly
zvýšené hodnoty jaterních enzymů v séru doprovázené žloutenkou nebo bez žloutenky, často v kontextu
s dalšími hypersenzitivními reakcemi (např. kožní vyrážka, krevní dyskrazie, horečka a eozinofilie)
nebo doprovázené projevy autoimunitní hepatitidy. Většina pacientů se po přerušení léčby metamizolem
zotavila; v ojedinělých případech však byla hlášena progrese vedoucí až k akutnímu selhání jater
vyžadujícímu transplantaci.



Mechanismus poškození jater vyvolaného metamizolem není zcela objasněn, nicméně dostupná data
naznačují alergicko-imunitní mechanismus.

Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví symptomy naznačující poškození jater,
kontaktovali svého lékaře. U těchto pacientů má být léčba metamizolem přerušena a mají být posouzeny
jaterní funkce.

Metamizol nesmí být znovu nasazen pacientům s epizodou poškození jater během léčby metamizolem,
u nichž nebyla nalezena jiná příčina poškození jater.

U pacientů, u nichž nesmí dojít k poklesu krevního tlaku tj. pacienti s těžkým koronárním onemocněním
srdce nebo pacienti s významnou stenózou cév zásobujících mozek, se smí přípravek Metamizol Krka
podávat pouze tehdy, kdy jsou pečlivě monitorovány hemodynamické parametry.

Přípravek Metamizol Krka má být pacientům s poruchou funkce ledvin nebo jater podáván pouze po
pečlivém zvážení poměru přínosů a rizik a po zavedení vhodných preventivních opatření (viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek obsahuje 32,7 mg sodíku v 1 ml injekčního/infuzního roztoku, což odpovídá
1,635 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který
činí 2 g sodíku.

Interference s laboratorními testy
Během léčby metamizolem byla hlášena interference s laboratorními testy, které používají Trinderovu,
případně jí podobnou reakci (např. při určení sérové koncentrace kreatininu, triacylglycerolů, HDL
cholesterolu a kyseliny močové).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetická indukce metabolizujících enzymů:
Metamizol může indukovat metabolizující enzymy včetně CYP2B6 a CYP3A4.
Souběžné podávání metamizolu s bupropionem, efavirenzem, metadonem, valproátem, cyklosporinem,
takrolimem nebo sertralinem může způsobit snížení plazmatických koncentrací těchto léků s možným
snížením klinické účinnosti. Při souběžném podávání metamizolu se proto doporučuje opatrnost;
v případě potřeby má být sledována klinická odpověď a/nebo hladiny léku.

Souběžné podávání metamizolu a chlorpromazinu může vést k těžké hypotermii.

Přidáním metamizolu k metotrexátu se může zvýšit hematotoxicita metotrexátu, a to především
u starších pacientů. Je zapotřebí vyvarovat se podávání této kombinace.

Při souběžném podávání metamizolu může být snížena účinnost kyseliny acetylsalicylové na agregaci
krevních destiček. Proto je třeba opatrnosti při této kombinaci u pacientů užívajících nízké dávky
kyseliny acetylsalicylové jako prevenci srdečních příhod.

Metamizol může způsobit snížení koncentrace bupropionu v krvi. Proto je třeba opatrnosti při
souběžném podávání bupropionu a metamizolu.

Léčivé látky ze skupiny pyrazolonů jsou známy svou schopností interagovat s perorálními
antikoagulanty, kaptoprilem, lithiem a triamterenem a ovlivňovat účinnost antihypertenziv a diuretik.
Nebylo stanoveno, do jaké míry tyto interakce způsobuje také metamizol.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Existují pouze omezené údaje o použití metamizolu u těhotných žen.


Na základě publikovaných údajů u těhotných žen vystavených metamizolu během prvního trimestru
(n = 568) nebyl zjištěn žádný důkaz teratogenních nebo embryotoxických účinků. Ve vybraných
případech by jednorázové dávky metamizolu podané během prvního a druhého trimestru mohly být
akceptovány, pokud neexistují jiné možnosti léčby. Nicméně obecně se užívání metamizolu během
prvního a druhého trimestru nedoporučuje. Použití během třetího trimestru je spojeno s fetotoxicitou
(porucha funkce ledvin a uzávěr ductus arteriosus), a proto je používání metamizolu během třetího
trimestru těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3). V případě neúmyslného použití metamizolu během
třetího trimestru mají být plodová voda a ductus arteriosus kontrolovány ultrazvukem
a echokardiografií. Přestože je metamizol pouze slabým inhibitorem syntézy prostaglandinů, nelze
vyloučit možnost perinatálních komplikací způsobených snížením agregace destiček u matky a dítěte.

Metamizol prochází placentární bariérou.

U zvířat vyvolal metamizol reprodukční toxicitu, ale ne teratogenitu (viz bod 5.3).

Kojení
Metabolity metamizolu jsou vylučovány do mateřského mléka ve značném množství a nelze vyloučit
riziko pro kojené dítě. Je nezbytné vyhnout se zejména opakovanému použití metamizolu během kojení.
V případě jednorázového podání metamizolu se doporučuje, aby matky shromažďovaly a likvidovaly
mateřské mléko 48 hodin po podání dávky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podávání doporučených dávek metamizolu není ovlivněna pacientova schopnost koncentrace
a schopnost reagovat. Jako preventivní opatření, zejména při podávání vyšších dávek, je třeba vzít
v úvahu možnost ovlivnění, a tudíž pacienti v takovém případě nemají řídit motorová vozidla
a obsluhovat stroje, ani provádět jiné rizikové činnosti. Toto platí zejména při kombinaci s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže uvedené četnosti výskytu byly stanoveny podle následující konvence:

- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému* Leukopenie. Agranulocytóz
a, včetně
fatálních
případů,
trombocytopen
ie.
Aplastická
anémie,
pancytopenie,
včetně fatálních
případů.
Poruchy
imunitního
systému* Anafylaktické/anafylakto
idní reakce*
Syndrom
astmatu
indukovaného
analgetiky.
U pacientů se
syndromem
analgetického
astmatu se
intolerance
Anafylaktický
šok.*

typicky
projevuje
formou
astmatických
záchvatů.
Srdeční
poruchy
Kounisův
syndrom.
Cévní poruchy Hypotenzní
reakce během
podání nebo po
podání
přípravku, které
mohou být
farmakologické
ho původu a
nemusejí být
doprovázeny
dalšími
známkami
anafylaktické
nebo
anafylaktoidní
reakce. Taková
reakce může
vést
k závažnému
poklesu
krevního tlaku.
Rychlá
intravenózní
injekce zvyšuje
riziko
hypotenzní
reakce.*
Gastrointestiná
lní poruchy
Byly hlášeny
případy
gastrointestinální
ho krvácení.
Poruchy jater a
žlučových cest
Léky indukované
poškození jater
včetně akutní
hepatitidy,
žloutenky,
zvýšených
hodnot jaterních
enzymů (viz bod
4.4).
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Fixní lékový
exantém.
Vyrážka (např.
makulopapulární
exantém).
Stevensův-
Johnsonův
syndrom nebo
toxická
epidermální
nekrolýza
(léčba musí být
přerušena, viz
bod 4.4).*Poléková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS).


Poruchy ledvin
a močových
cest
Akutní
zhoršení
funkce ledvin
(proteinurie,
oligurie, anurie
nebo akutní
selhání ledvin),
akutní
intersticiální
nefritida.

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest a
lokální reakce
v místě vpichu
(někdy
zahrnující
flebitidu).
Může dojít
k červenému
zabarvení
moči, což
může být
způsobeno
neškodnou
kyselinou
rubazonovou,
(metabolit
metamizolu),
která je
přítomna ve
velmi nízkých
koncentracích.


*1 Tyto účinky se mohou také objevit v případě, kdy se při předchozím podání metamizolu žádné
komplikace neobjevily. Existuji některé důkazy, že riziko vzniku agranulocytózy se zvyšuje, pokud je
metamizol podáván déle než jeden týden. Tato reakce není závislá na dávce a může se objevit kdykoli
v průběhu léčby. Je charakterizována vysokou horečkou, zimnicí, bolestí v krku, potížemi s polykáním
stejně jako zánětem v oblasti úst, nosu, hltanu a konečníku. U pacientů užívajících antibiotika však
mohou být tyto příznaky minimální. Lymfatické uzliny nebo slezina jsou zvětšeny málo nebo vůbec.
Rychlost sedimentace erytrocytů je výrazně zvýšena, granulocyty jsou výrazně sníženy nebo chybí
úplně. Hodnoty hemoglobinu, erytrocytů a trombocytů jsou obvykle, ale ne vždy, v normě (viz bod 4.4).
Pro uzdravení je nutné ihned léčbu ukončit. Z tohoto důvodu se důrazně doporučuje, aby byl přípravek
Metamizol Krka okamžitě vysazen, aniž by se čekalo na výsledky laboratorních vyšetření, pokud dojde
k neočekávanému zhoršení celkového stavu, přetrvává nebo se znovu objeví horečka, nebo pokud se
objeví bolestivé změny na sliznici (hlavně v oblasti úst, nosu a hltanu). Objeví-li se pancytopenie, léčba
musí být okamžitě přerušena a kompletní krevní obraz kontrolován, dokud nedojde k jeho normalizaci
(viz bod 4.4).
* 2 K těmto reakcím na léčivé přípravky může dojít během aplikace injekce, bezprostředně po jejím
podání nebo se mohou rozvinout i několik hodin poté. Ve většině případů se však vyskytují během první
hodiny po podání. Mírnější reakce mají obvykle formu kožních a slizničních reakcí (např. svědění,
pálení, zarudnutí, kopřivka, otok), dušnost a zřídka gastrointestinální potíže. Takové mírné reakce se
mohou stát závažnými s generalizovanou kopřivkou, těžkým angioedémem (včetně edému hrtanu),
závažným bronchospasmem, srdečními arytmiemi, poklesem krevního tlaku (někdy také s předchozím
zvýšením krevního tlaku) a oběhovým šokem. Pokud se vyskytnou kožní reakce, musí být přípravek
Metamizol Krka okamžitě vysazen.
* 3 Tyto reakce mohou být závažné a život ohrožující, zejména po parenterálním podání kdy mohou být
až fatální. Mohou se objevit i přes předchozí opakované použití metamizolu bez komplikací.


* 4 Kritický pokles krevního tlaku závislý na dávce se může, bez dalších ukazatelů hypersenzitivní
reakce, vyskytnout také u hyperpyrexie.
*5 V souvislosti s léčbou metamizolem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a polékové reakce
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Po akutním předávkování byly hlášeny reakce jako nauzea, zvracení, bolest břicha, zhoršení funkce
ledvin/akutní selhání ledvin (např. ve formě intersticiální nefritidy), vzácně příznaky centrálního
nervového systému (závrať, somnolence, kóma, křeče) a pokles krevního tlaku, někdy progredující do
šoku a tachykardie.
Po velmi vysokých dávkách může exkrece kyseliny ribazonové způsobit červené zbarvení moči.

Léčba
Není známo žádné specifické antidotum metamizolu. Bezprostředně po požití metamizolu je možné se
pokusit omezit další systémovou absorpci léčivé látky opatřeními primární detoxikace (např. výplach
žaludku) nebo opatřeními navrženými k omezení absorpce (např. aktivní uhlí). Hlavní metabolit (4-N-
methylaminoantipyrin) může být vyloučen hemodialýzou, hemofiltrací, hemoperfuzí nebo
plazmaferézou.

Léčba intoxikace a prevence závažných komplikací může vyžadovat obecnou a specifickou intenzivní
léčbu a monitorování.

Okamžitá opatření v případě závažné hypersenzitivní reakce (šoku)
Aplikace injekce musí být ukončena při prvních známkách hypersensitivity (např. kožní reakce jako je
kopřivka a zarudnutí, neklid, bolest hlavy, záchvat pocení, nauzea). Je třeba zajistit žilní přístup. Kromě
běžných pohotovostních opatření jako je Trendelenburgova pozice, udržení průchodnosti dýchacích cest
a podání kyslíku, může být zapotřebí podání sympatomimetik, expandérů objemu nebo glukokortikoidů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, jiná analgetika a antipyretika, pyrazolony
ATC kód: N02BB02.

Metamizol je derivát pyrazolonu s analgetickými, antipyretickými a spasmolytickými účinky.
Mechanismus účinku není zcela objasněn. Některé údaje naznačují, že metamizol a jeho hlavní
metabolit (4-N-methylaminoantipyrin) mohou mít jak centrální tak periferní mechanismus účinku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Metamizol je po perorálním podání zcela hydrolyzován na farmakologicky účinný 4-N-
methylaminoantipyrin (MAA). Biologická dostupnost MAA je asi 90% a po perorálním podání je o něco


vyšší než po parenterálním podání. Souběžné požití jídla nemá významný vliv na kinetiku metamizolu.

Hlavní metabolit metamizolu, MAA, je dále metabolizován v játrech oxidací a demethylací,
následovanou acetylací.

Klinická účinnost závisí převážně na MAA, ale do jisté míry se na ní podílí také metabolit aminoantipyrin (AA). Hodnoty AUC u AA tvoří asi 25 % hodnot AUC u MAA.
Metabolity 4-N-acetylaminoantipyrin (AAA) a 4-N-formylaminoantipyrin (FAA) jsou zřejmě
farmakologicky neaktivní.

Je třeba poznamenat, že farmakokinetika všech metabolitů je nelineární. Klinický význam tohoto
zjištění není znám. Kumulace metabolitů při krátkodobé léčbě je nevýznamná.

Metamizol prochází placentární bariérou. Metabolity metamizolu se vylučují do mateřského mléka.

Stupeň vazby na bílkoviny je 58 % u MAA, 48 % u AA, 18 % u FAA a 14 % u AAA. Po intravenózním
podání je plazmatický poločas metamizolu přibližně 14 minut. Přibližně 96 % intravenózní dávky
značené radioaktivním izotopem bylo vyloučeno močí a asi 6 % stolicí. Po jednorázové perorální dávce
bylo identifikováno 85 % metabolitů vylučovaných močí. Z toho bylo 3 % ± 1 % MAA, 6 % ± 3 % AA,
26 % ± 8 % AAA, 23 % ± 4 % FAA. Renální clearance po jediné perorální dávce 1 g metamizolu byla
± 2 ml/min u MAA, 38 ± 13 ml/min u AA, 61 ± 8 ml/min u AAA a 49 ± 5 ml/min u FAA. Související
plazmatické poločasy byly 2,7 ± 0,5 hod u MAA, 3,7 ± 1,3 hod u AA, 9,5 ± 1,5 hod u AAA
a 11,2 ± 1,5 hod u FAA.

Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce jater
Při léčbě starších pacientů se AUC zvýšila 2 až 3násobně. Po jednorázovém perorálním podání se
poločas MAA a FAA u pacientů s cirhózou jater 3násobně prodloužil, zatímco poločas AA a AAA se
na stejný rozsah nezvýšil. U těchto pacientů je zapotřebí vyvarovat se podávání vysokých dávek.

Porucha funkce ledvin
Dostupné údaje u pacientů s poruchou funkce ledvin naznačují sníženou rychlost vylučování některých
metabolitů (AAA a FAA). U těchto pacientů je zapotřebí vyvarovat se podávání vysokých dávek.

Biologická dostupnost
Výsledky 4-MAA ze studie biologické dostupnosti provedené v roce 1989 u 12 subjektů s i.m. roztokem
ve srovnání s referenčním přípravkem (i.v. podání po dobu 2 minut) byly následující:

i.m. podání (1 g) i.v. podání (1 g)
Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) [mg/l]
Čas do dosažení maximální plazmatické koncentrace
(tmax) [h]
Plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) [mg × h/l]
(hodnoty uvedené jako střední a standardní odchylka)
11,4 ± 3,1,67 ± 0,
64,1 ± 14,62,1 ± 15,0,009 ± 0,
67,8 ± 16,
Absolutní biologická dostupnost i.m. roztoku, měřeno jako AUC plazmatické koncentrace 4-MAA, je
87 %.

Průměrné profily plazmatické hladiny ve srovnání s referenčním přípravkem jsou uvedeny na grafu
závislosti koncentrace na čase:

Pediatrická populace

Eliminace metabolitů je rychlejší u dětské populace než u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Subchronická/chronická toxicita
Studie subchronické a chronické toxicity byly provedeny u různých živočišných druhů. Potkanům byla
perorálně podávána dávka 100-900 mg metamizolu/kg tělesné hmotnosti po dobu 6 měsíců. Při
podávání nejvyšší dávky (900 mg/kg tělesné hmotnosti) bylo po 13 týdnech pozorováno zvýšení počtu
retikulocytů a Heinzových tělísek.

Psům byl metamizol podáván v dávkách 30-600 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 6 měsíců. Při dávkách
vyšších než 300 mg/kg tělesné hmotnosti byla pozorována na dávce závislá hemolytická anémie
a poruchy funkce jater a ledvin.

Mutagenní a karcinogenní potenciál
Studie mutagenity in vitro a in vivo poskytly rozporuplné výsledky.

Dlouhodobé studie u potkanů neprokázaly tumorogenní potenciál. Ve 2 ze 3 dlouhodobých studií u myší
bylo při vysokých dávkách pozorováno zvýšení incidence hepatocelulárního adenomu.

Reprodukční toxicita
Studie embryotoxicity u potkanů a králíků neprokázaly žádné teratogenní účinky.

Embryoletální účinky byly pozorovány u králíků při denních dávkách 100 mg/kg tělesné hmotnosti, což
byla dávka pro matku netoxická. U potkanů se embryoletální účinky vyskytly při dávkách toxických
pro matku. Denní dávky vyšší než 100 mg/kg tělesné hmotnosti vedly u potkanů k prodloužení gestace
a k porodním komplikacím se zvýšenou mortalitou samic i mláďat.

Studie fertility prokázaly u rodičovské generace mírně snížené procento zabřeznutí při denních dávkách
nad 250 mg/kg tělesné hmotnosti. Fertilita F1 generace nebyla ovlivněna.

Metabolity metamizolu jsou vylučovány do mateřského mléka. Neexistuji zkušenosti týkající se účinku
na kojence.



Koncentrace
4-MAA [mg/l]

i.m. podání
i.v. podání
Čas [h]

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po prvním otevření a/nebo naředění má být léčivý přípravek použit okamžitě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání po prvním otevření a/nebo naředění léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampule jsou označeny bílým bodem, žlutým a červeným kroužkem (jantarově hnědé sklo, Ph. Eur.
Třída I): 5, 10, 20, 25, 50 nebo 100 ampulí po 2 ml injekčního/infuzního roztoku, balených do blistru
(PVC//Al), v krabičce.

Ampule jsou označeny bílým bodem a žlutým kroužkem (jantarově hnědé sklo, Ph. Eur. třída I): 5, 10,
20, 25, 50 nebo 100 ampulí po 5 ml injekčního/infuzního roztoku, balených do blistru (PVC//Al),
v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Metamizol Krka může být smíchán nebo naředěn roztokem glukózy 50 mg/ml (5%), roztokem
NaCl 9 mg/ml (0,9%), Ringerovým laktátem nebo Ringerovým roztokem.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

07/536/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE



Datum první registrace: 18. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 4.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).