IZGREV -

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Izgrev 150 mg/12,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 26 mg laktosy (ve formě monohydrátu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní potahovaná tableta o rozměru 14 mm x 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.
Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze dosáhnout adekvátní úpravy
krevního tlaku irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Přípravek Izgrev se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla.
Může být doporučeno dávku titrovat pomocí jednotlivých složek (tj. irbesartanu a
hydrochlorothiazidu).
Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní
kombinaci:
 Izgrev 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;
 Izgrev 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku Izgrev 150 mg/12,5 mg.
 Kombinaci irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, u nichž se
adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním přípravku
irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/12,5 mg.

Je-li to nutné, lze Izgrev podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem (viz
body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se přípravek Izgrev nedoporučuje u pacientů s těžkou renální
dysfunkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min). U těchto pacientů se dává přednost kličkovým
diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou funkce ledvin, u nichž je clearance kreatininu
≥ 30 ml/min, není nutná úprava dávkování (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater
Přípravek Izgrev není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Použití thiazidů
u pacientů s poruchou funkce jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Izgrev (viz bod 4.3).

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Izgrev.

Pediatrická populace

Izgrev není doporučen pro podávání dětem a dospívajícím, jelikož bezpečnost a účinnost nebyly
stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje pro použití u pediatrické populace.

Způsob podání
Pro perorální podání.

4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
jiné látky odvozené od sulfonamidů (hydrochlorothiazid patří k sulfonamidovým látkám)
 Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
 Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
 Refrakterní (hypokalémie), hyperkalcémie
 Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza
 Současné užívání přípravku Izgrev s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace
(GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - Pacienti s hypovolémií: kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid vzácně způsobuje
symptomatickou hypotenzi u hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi. Symptomatická
hypotenze se může objevit u pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii
diuretiky, po dietě s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před
zahájením terapie kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid.

Stenóza renální arterie - Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií
nebo se stenózou arterie u jedné funkční ledviny je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin,
jestliže jsou léčeni inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro
angiontensin-II. Tento účinek není u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid doložen, ale je třeba
tuto možnost brát v úvahu.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin: je-li kombinace irbesartan/hydrochlorothiazide podávána
pacientům s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku,
kreatininu a kyseliny močové v séru. S podáváním kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid
pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.
Kombinaci irbesartan/hydrochlorothiazid nelze podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce ledvin se může objevit
azotémie v důsledku podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
není nutná úprava dávkování. Nicméně podávání této fixní kombinace pacientům s lehkou až středně
těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, ale < 60 ml/min) vyžaduje zvláštní
opatrnost.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS): bylo prokázáno, že současné užívání
inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze,
hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu se
proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou,
má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování
funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II
nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce jater: vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní
chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné v
takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním kombinace
irbesartan/hydrochlorothiazid pacientům s poruchou funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou
aortální chlopně, mitrální chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při
použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: pacienti s primárním aldosteronismem obecně nereagují na
antihypertenziva, která působí inhibici renin-angiotensinového systému. Podávání kombinace
irbesartan/hydrochlorothiazid se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky: thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci. Během
terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Irbesartan může vyvolat hypoglykemii,
zejména u diabetických pacientů. U pacientů léčených inzulinem nebo antidiabetiky je třeba zvážit
vhodné monitorování hladiny glukosy v krvi; pokud je to indikováno, může být nutná úprava dávky
inzulinu nebo antidiabetik (viz bod 4.5).

S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně u dávky
12,5 mg, která je obsažena v kombinaci irbesartan/hydrochlorothiazid, nebyly tyto účinky hlášeny žádné
nebo pouze minimální.
U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikémie, případně dny.

Poruchy rovnováhy elektrolytů: stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky je vhodné v
přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru.

Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy
(hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Mezi varovné příznaky těchto poruch patří
sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava,
hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení.

Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout, ale současné podávání
irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní
cirhózou, pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka
elektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složka v
kombinaci irbesartan/hydrochlorothiazid může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti
renálního poškození a/nebo srdečního selhání a diabetes mellitus. U rizikových pacientů se doporučuje
adekvátní monitorování kalémie. Proto je třeba při kombinacích irbesartan/hydrochlorothiazidu s
kalium šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat
opatrně (viz bod 4.5).

Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky nebo bránil jejímu
vzniku. Deficit chloridů bývá obvykle mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny
vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná
hyperkalcémie může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce
příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek
hypomagnezémii.

Lithium: kombinace lithia a irbesartanu/hydrochlorothiazidu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Antidopingové testy: hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může způsobit pozitivní
výsledek antidopingového testu.

Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin-
angiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo
u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba inhibitory
angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru spojena s akutní
hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.5). Tak jako po
podání jiných antihypertenziv by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu
nebo cévní mozkovou příhodu.

Hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu
na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů
s těmito chorobami v anamnéze.

V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového
lupus erythematodes.

Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se
během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika
podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II nesmí být během těhotenství
zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotensinu II považováno za
nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou,
která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno
těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II musí být ihned ukončena, a pokud je
to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Choroidální efuze, akutní myopie a akutní sekundární glaukom s uzavřeným úhlem: sulfonamidy nebo
deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem
zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Hydrochlorothiazid je
sulfonamid - při jeho užívání byly dosud hlášeny pouze jednotlivé případy akutního glaukomu s
uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se
objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může
vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se
nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou
léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie
na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze (viz bod 4.8).

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Izgrev vysadit a
podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Laktosa: Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu.: Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.

Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: antihypertenzní účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid může být
zvýšen při současné terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a
hydrochlorothiazidu (do výše dávek 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) společně s jinými
antihypertenzivy včetně blokátorů kalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána.
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud
léčba irbesartanem s thiazidem nebo bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie (viz
bod 4.4).

Léčivé přípravky s aliskirenem nebo inhibitory ACE: data z klinických studií ukázala, že duální
blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů
ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích
účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání)
ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Lithium: při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin byly popsány
případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím
velmi vzácně hlášeny s irbesartanem. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze
tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání přípravku Izgrev. Kombinace lithia a přípravku
Izgrev není proto doporučena (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je kombinace nezbytná, je třeba
pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: ztráty draslíku způsobené podáváním
hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně je třeba brát v
úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými
přípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii (např. ostatní kaliuretická diuretika, laxancia,
amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G). Zkušenosti s jinými léčivými přípravky, které
tlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik,
draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou
zvyšovat sérové hladiny draslíku (např. sodná sůl heparinu), může vést ke vzestupu sérového draslíku.
U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: pokud je kombinace
irbesartan/hydrochlorothiazid podávána současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny
sérové hladiny draslíku ovlivnit (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika), doporučuje se pravidelně
hladinu sérového draslíku monitorovat.

Nesteroidní antiflogistika: jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současně s nesteroidními
antiflogistiky (např. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a
neselektivními NSAID), může se objevit oslabení antihypertenzního účinku.

Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID může vést
ke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení
draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace má být
podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba věnovat
pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Repaglinid: irbesartan má potenciál inhibovat OATP1B1. V klinické studii bylo hlášeno, že irbesartan
zvýšil hodonoty Cmax a AUC repaglinidu (substrát OATP1B1) 1,8krát, respektive 1,3krát, pokud byl
podáván 1 hodinu před repaglinidem. V jiné studii nebyly hlášeny žádné relevantní farmakokinetické
interakce, pokud byly tyto dva léky podávány současně. Proto může být nutná úprava dávky
antidiabetické léčby, jako je repaglinid (viz bod 4.4).

Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích není farmakokinetika irbesartanu
hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu
glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické
interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným
CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly
vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: k interakcím může dojít při souběžném
podávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: může se vyskytnout zesílení ortostatické hypotenze;

Antidiabetika (perorální a inzulíny): může být nutná úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4);

Cholestyraminové a kolestipolové pryskyřice: v přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje
absorpce hydrochlorothiazidu. Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid se má užívat nejméně jednu
hodinu před nebo čtyři hodiny po užití těchto léčivých přípravků;

Kortikoidy, ACTH: může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup
digitalisem indukované srdeční arytmie (viz bod 4.4);

Nesteroidní antirevmatika: podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížit
diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vasopresorické aminy (např. norepinefrin): účinek vasopresorických aminů může být snížen, ale ne
natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): účinek nedepolarizujících myorelaxancií může
být hydrochlorothiazidem potencován;
Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat
hladinu kyseliny močové, může být nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být
nutné zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými
diuretiky se může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na allopurinol;

Soli vápníku: thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece.
Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky (např. terapie
vitaminem D), hladiny vápníku v séru musí být monitorovány a podle toho je nutno upravit dávkování
vápníku;

Karbamazepin: současné užívání karbamazepinu a hydrochlorothiazidu bylo spojeno s rizikem
symptomatické hyponatremie. Při současném podávání těchto látek je nutno monitorovat elektrolyty.
Pokud je to možné, se má se použít jiná třída diuretik;

Jiné interakce: hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy.
Anticholinergní látky (např. atropin, beperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových
diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou
zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických
léčivých přípravků (např. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potencovat tak jejich myelosupresivní
účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté angiotensinu II (AIIRA)


Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II (AIIRAs), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v
léčbě AIIRAs není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na
jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o
podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRAs musí být
ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě
(pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání
ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotensinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotensinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid

Je k dispozici pouze omezená zkušenost s užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zvláště
během jeho prvního trimestru. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid
prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může
mít jeho použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství za následek zhoršení feto-placentární perfúze
Podávání antagonistů 爀攀捥瀀琀漀爀甀 愀湧椀潴攀湳椀渀甀 䥉 獥 瘀 瀀爀癮洀 瑲椀浥猀瑲甀 těhotenství nedoporučuje ⠀瘀楺 
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
a způsobit u plodu nebo novorozence reakce jako ikterus, porušení elektrolytové rovnováhy a
trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie
vzhledem k riziku poklesu objemu plazmy a hypoperfúze placenty bez pozitivního účinku na průběh
choroby.
Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných
případů, kdy nelze použít jinou léčbu.

Vzhledem k tomu, že přípravek Izgrev obsahuje hydrochlorothiazid, není doporučen během prvního
trimestru těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou
alternativní léčbu.

Kojení

Antagonisté angiotensinu II (AIIRA)

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid
během kojení, přípravek Izgrev se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším
bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně
narozeného dítěte.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka.
Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho
metabolitů do mléka (podrobnější informace viz bod 5.3).

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid se vylučuje v malém množství do lidského mateřského mléka. Thiazidy mohou ve
vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu snižovat produkci mléka. Užívání přípravku Izgrev
v období kojení se nedoporučuje. Pokud se Izgrev během kojení užívá, mají být dávky co nejnižší.

Fertilita:

Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek, které
vyvolávaly první příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností není pravděpodobné, že by kombinace
irbesartan/hydrochlorothiazid ovlivňovala schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení
motorových vozidel a obsluze strojů je třeba brát v úvahu, že při terapii hypertenze se někdy mohou
objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid:
V placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5 % pacientů z 898 pacientů s
hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami irbesartanu/hydrochlorthiazidu (rozmezí
37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly závratě (5,6 %),
únava (4,9 %), nauzea/zvracení (1,8 %) a abnormální močení (1,4 %). Navíc byl ve studiích také často
pozorován zvýšený obsah močovinového dusíku v krvi (BUN) (2,3 %), kreatinkinázy (1,7 %) a
kreatininu (1,1 %).

Tabulka č.1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebem
kontrolovaných studiích
Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:
Velmi časté: (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné: (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č.1: Nežádoucí účinky 瘀 瀀氀慣敢敭 歯渀琀爀漀氀潶愀滽挀栀 猀瑵搀槭挀栀 愀 穥 猀灯湴湮挀栀 栀氀敮 
嘀yšetření: Časté: 嘀穥獴甀瀀 桬愀摩湹 BUN ⠀扬潯搀 甀爀敡 
湩琀爀潧攀渀), 歲攀愀琀椀湩湵 愀 歲攀愀琀椀湫椀满稀礀 
Méně časté: 灯歬攀猀 桬愀摩湹 摲愀猀氀歵 愀 猀漀擭歵 瘀 猀甀 
Srdeční 灯爀甀挀桹㨀 Méně časté: 猀祮歯灡Ⰰ 桹灯琀攀湺攀Ⰰ 琀慣栀礀欀慲搀椀攬 敤 
倀潲畣桹 湥爀癯盩桯 猀祳琀洀町 Časté: závratě 
Méně časté: 漀爀瑯猀瑡琀楣欀 závratě 
乥渀 稀满洀漺 扯氀攀猀琀 桬愀癹 
倀潲畣桹 甀挀桡 愠氀愀批爀椀湴町 乥渀 稀满洀漺 瑩渀楴甀猀 
Respirační, 桲畤滭 愀 
洀敤椀慳琀椀渀渀 灯爀畣桹㨀 
乥渀 稀满洀漺 欀憚敬 
䜀愀猀瑲漀楮瑥猀琀楮汮 灯爀畣桹㨀 Časté: 渀慵穥愯究爀慣敮 
Méně časté: průjem 
乥渀 稀满洀漺 摹猀灥瀀猀椀攀Ⰰ 摹猀来畳椀攀 
倀潲畣桹 氀攀摶椀渀 愀 močových 
捥猀琀㨀 
Časté: 愀扮潲洀氀滭 močení 
乥渀 稀满洀漺 灯爀畣栀愀 昀畮正攀 汥搀瘀楮 včetně 
椀稀漀氀潶愀滽挀栀 případů renálního selhání u
rizikových pacientů ⡶椀稀 戀潤 4.4) 
倀潲畣桹 猀癡氀潶 愀 歯猀琀攀爀滭 Méně časté: 潴潫礀 končetin 
猀潵猀琀愀癹 愀 灯樀椀癯盩 tkáně: 乥渀 稀满洀漺 慲琀栀爀愀氀最椀攬 浹愀汧楥 
倀潲畣桹 洀攀瑡戀漀氀楳浵 愀 
výživy: 
乥渀 稀满洀漺 桹灥爀歡氀洀椀攀 
Cévní 灯爀甀挀桹㨀 Méně časté: 满癡氀礀 桯爀歡 
Celkové 灯爀畣桹 愀 爀敡欀捥 瘀 
místě 慰氀椀欀慣攺 
Časté: 﩮愀癡 
倀潲畣桹 椀浵渀楴渀漀 猀祳琀洀町 Méně časté: žloutenka 
乥渀 稀满洀漺 případy 桹瀀攀爀猀攀湺椀琀椀癮 爀敡欀挀攀Ⰰ 樀愀歯 橥 
愀湧椀漀攀擩洀Ⰰ vyrážka a kopřivka
Poruchy jater a žlučových 
捥猀琀㨀 
乥渀 稀满洀漺 栀数慴椀琀椀搀愬 愀扮潲洀氀滭 樀慴敲渀 昀畮正攀 
倀潲畣桹 reprodukčního 
獹獴甀⁡⁰爀獵㨀 
Méně časté: 猀攀硵氀滭 摹猀昀甀湫挀攀Ⰰ změny 汩戀楤愀 
 
䐀慬髭 椀渀景牭愀挀攀 欀 شمم樀攀摮漀琀氀椀瘀 složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou
uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto
nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi kombinace
irbesartan/hydrochlorothiazid. Tabulky č. 2 a č. 3 viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky
zaznamenané pro jednotlivé složky irbesartanu/hydrochlorothiazidu.

Tabulka č.2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu
Poruchy krve a lymfatického
systému
Není
známo:
anémie, trombocytopenie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Méně časté: bolest na hrudi
Poruchy imunitního systému Není
známo:
anafylaktická reakce, včetně
anafylaktického šoku
Poruchy metabolismu a
výživy:
Není
známo:
hypoglykemie
10
Tabulka č.3: Nežádoucí účinky 瀀潺潲潶愀渀 při 灯擡盡滭 猀愀洀潴滩桯 hydrochlorthiazidu 
嘀挀攀满猀潢渀 vyšetření 乥渀 稀满洀漺 elektrolytová dysbalance (včetně
桹灯歡氀洀椀攀⁡⁨祰潮愀琀爀洀椀攀Ⱐ癩稀⁢潤 4.4),
hyperurikémie, glykosurie,
hyperglykémie, vzestup hladiny
cholesterolu a triacylglycerolů 
Srdeční 灯爀畣桹㨀 乥渀 稀满洀漺 srdeční 愀爀礀琀浩攀 
倀潲畣桹 歲瘀攀 愀 汹浦愀瑩挀欀栀漀 
獹獴甀㨀 
乥渀 稀满洀漺 慰氀愀獴椀捫 慮椀攀Ⰰ 充氀甀洀 欀潳琀滭 dřeně, 
湥畴爀潰湩攀一愀杲愀湵氀潣祴愀Ⰰ 
栀攀浯汹瑩挀欀 慮椀攀Ⰰ 氀攀畫漀烩湩攀Ⰰ 
琀爀潭扯挀礀琀潰湩攀 
倀潲畣桹 湥爀癯盩桯 猀祳琀洀町 乥渀 稀满洀漺 závratě, 瀀慲敳琀椀攬 灯挀椀琀 湡 漀浤汥渀 
湥歬椀搀 
倀潲畣桹 潫愀㨀 乥渀 稀满洀漺 přechodné 灯爀甀挀桹 vidění, žluté 
vidění, 愀欀畴滭 洀祯灩攀 愀 愀歵琀滭 
猀攀歵湤爀渀 杬愀畫漀洀 uzavřeného úhlu,
choroidální efuze
Respirační, 桲畤滭 愀 
洀敤椀慳琀椀渀渀 灯爀畣桹㨀 
嘀攀氀浩 
瘀竡据 
猀祮摲漀洀 愀欀畴滭 respirační tísně 
(ARDS) ⠀癩稀 扯搀 4.4)
Není známo: dechová tíseň (včetně 灮攀畭漀湩琀椀搀礀 愀 
灬椀挀滭栀漀 edému)
Gastrointestinální poruchy: Není známo: pankreatitida, anorexie, průjem, 竡捰愬 
podráždění žaludeční sliznice,
sialoadenitida, ztráta chuti
Poruchy ledvin a močových 
捥猀琀 
乥渀 稀满洀漺 椀渀瑥爀猀琀楣槡氀渀 渀攀昀爀楴楤愀Ⰰ 爀攀满氀滭 
摹猀昀畮正攀 
倀潲畣桹 kůže 愀 podkožní 
tkáně 
乥渀 稀满洀漺 慮慦礀氀慫琀椀捫 爀敡欀捥Ⰰ 琀漀硩挀毡 
攀灩摥爀洀氀滭 穡Ⰰحي渀敫爀漀氀 湥歲潴椀稀番挀 
愀湧椀椀琀椀摡 ⠀癡猀歵氀椀琀椀摡Ⰰ kožní
vaskulitida), 爀敡欀捥 灯摯扮 kožnímu
lupus erytematodes, reaktivace
kožního 氀異畳 敲礀琀敭愀琀漀搀敳Ⰰ 
昀潴漀猀攀湺椀琀椀癮 爀攀慫捥Ⰰ vyrážka,
kopřivka 
倀潲畣桹 猀癡氀潶 愀 歯猀琀攀爀渀 
猀潵猀琀愀癹 愀 灯樀椀癯盩 tkáně:
Není známo: slabost, svalový spasmus
Cévní 灯爀甀挀桹㨀 乥渀 稀满洀漺 灯猀琀甀爀氀滭 桹灯琀攀湺攀 
Celkové 灯爀畣桹 愀 爀敡欀挀攀 瘀 
místě 慰氀椀欀慣攺 
乥渀 稀满洀漺 horečka 
倀潲畣桹 橡瑥爀 愀 žlučových 
捥猀琀㨀 
乥渀 稀满洀漺 žloutenka ⠀椀湴爀愀栀攀灡琀氀滭 捨漀氀敳琀愀琀椀捫 
žloutenka) 
倀獹捨椀慴爀椀捫 灯爀畣桹㨀 乥渀 稀满洀漺 搀数爀攀獥Ⰰ 灯爀畣桹 猀瀀湫甀 
一潶潴癡爀礀 扥渀椀杮Ⰰ 浡氀楧渀 愀 
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů) 
乥渀 稀满洀漺 一攀浥污渀漀浯瘀 kožní 满摯爀礀 
⠀戀愀稀愀汩漀浹 愀 spinaliomy)

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též
body 4.4 a 5.1).

Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu (zejména poruchy elektrolytů) se mohou při
titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
11
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování kombinací
irbesartan/hydrochlorothiazid. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčba se má být symptomatická a
podpůrná. Postup závisí na době, která uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření
zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání
aktivního uhlí. Opakovaně je nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k
hypotenzi, je třeba pacienta umístit do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii;
může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie,
hyponatrémie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější příznaky a známky
předávkování jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vyvolat svalové spasmy a/nebo zhoršit
srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid,
nebylo stanoveno.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: blokátory receptorů pro angiotensin II a diuretika
ATC kód: C09DA04.

Mechanismus účinku

Irbesartan/hydrochlorothiazid je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a
thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní
účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II
(subtyp AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotensinu-II zprostředkované ATreceptorem, bez ohledu na zdroj nebo způsob syntézy angiotensinu-II. Selektivní antagonistické
ovlivnění receptorů pro angiotensin-II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a
angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u
pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách
významně ovlivněny (viz body 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym vytvářející
angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a
přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci
aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny
draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensin-
aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu
se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a
účinek trvá přibližně 6-12 hodin.
12

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního
tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg
irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným
irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mmHg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání). Kombinace
300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/
diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mmHg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data (7 z 22 pacientů) ukazují, že pacienti nereagující na kombinaci
300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto
pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak (SBP) tak pro
diastolický krevní tlak (DBP) (13,3 respektive 8,3 mmHg).

U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg
hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě
účinku (24 hodin po podání) o 12,9/6,9 mmHg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.
Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku
bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo
konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24hodinové snížení systolického a
diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mmHg. Při měřeních v rámci
ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem
irbesartanu/hydrochlorothiazidu 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během
návštěv v ordinaci dosahoval u irbesartanu/hydrochlorothiazidu 150 mg/12,5 mg minimální účinek % maximálního účinku a u irbesartanu/hydrochlorothiazidu 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální
účinek 76 % maximálního účinku. Tento 24-hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu
tlaku v okamžiku maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního
tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo
přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mmHg po
odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně
se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích
následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho
roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když
specificky studován tento fenomén u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na kombinaci irbesartan/hydrochlorothiazid není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně
jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotensin, pacienti černé pleti s
hypertenzí mají zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván
současně s nízkou dávkou (např. 12,5 mg denně) hydrochlorothiazidu, antihypertenzní účinek u
pacientů černé pleti se blíží účinku u pacientů ostatních ras.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid jako počáteční terapie u těžké
hypertenze (definovaná hodnotou diastolického tlaku v sedě (SeDBP) ≥ 110 mmHg) byla hodnocena v
8týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s
paralelními rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací
irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly
dávky systematicky zvýšeny (předtím byla vyhodnocena odpověď na nižší dávku) na
irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.
13

Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo ≥ 65 let a pouze 2 %
pacientů bylo ≥ 75 let. Dvanáct procent (12 %) pacientů byli diabetici, 34 % mělo hyperlipidémii a
nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.

Primárním cílem studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP stanoven
(SeDBP < 90 mmHg). Čtyřicet sedm procent (47,2 %) pacientů užívajících kombinaci dosáhlo SeDBP
v nejnižším bodě účinku < 90 mmHg ve srovnání s 33,2%pacientů užívajících irbesartan (p= 0,0005).
Střední výchozí hodnota krevního tlaku byla asi 172/113 mmHg v každé léčené skupině a po pěti
týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mmHg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a
21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan (p < 0,0001).

Typy a frekvence incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly
podobné profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8týdenního léčebného období
nebyl v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny
hypotenze u 0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8 % pacientů
na kombinaci a u 3,1% pacientů na monoterapii.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno
s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC
a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl
pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
(SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci,
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách (~000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

14

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podávání hydrochlorothiazidu a irbesartanu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku těchto
dvou léčivých přípravků.

Absorpce
Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná
biotransformace. Po perorálním podání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid činí absolutní
biologická dostupnost irbesartanu 60 – 80 % a hydrochlorothiazidu 50 – 80 %. Potrava nemá vliv na
biologickou dostupnost kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid. Maximální plazmatické koncentrace
se objevují 1,5 - 2 hodiny po podání u irbesartanu, resp. 1 - 2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.

Distribuce
Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96 %, jeho vazba na buněčné složky krve je
zanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53 - 93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny
váže z 68 % a jeho distribuční objem činí 0,83 - 1,14 l/kg.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až
600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již
menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearence a renální
clearence činí 157 - 176, resp. 3,0 - 3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je
11 - 15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování
jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu
v plazmě (< 20 %). V jedné studii byly u hypertoniček zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace
irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly.
Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax irbesartanu byly o něco
vyšší u starších osob (≥ 65 let) než u osob mladších (18 - 40 let). Terminální eliminační poločas se
však významně nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas
hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5 - 15 hodin.

Biotransformace
Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu připadá asi 80 – 85 % radioaktivity
cirkulující v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací a
oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid (přibližně 6 %). Studie in vitro ukazují,
že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3Amá zanedbatelný význam.

Eliminace
Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním nebo
intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20 % radioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně
než 2 % se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je
rychle vylučován ledvinami. Alespoň 61 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě během
24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází hematoencefalickou
bariérou a je vylučován do mléka.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické
parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearence
kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu
významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

15

Irbesartan/hydrochlorothiazid

Potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na
potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců. Nebyly pozorovány žádné toxikologické
nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka.

Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace
irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při
podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku
(žádné signifikantní toxikologické interakce nebyly pozorovány):
 změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a
hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce
irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem
 mírný pokles v hodnotách erytrocytů (eyrtrocyty, hemoglobin, hematokrit)
 barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u
několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den,
hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v
dávce 10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.
 pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně
zabránilo podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu (blokáda
angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících renin) a
vyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly
relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro
matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o
negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo
lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný
antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility.
Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci s
hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita.
Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech
hodnocen.

Irbesartan

Při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického
ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké
dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/den u potkanů a ≥ 100 mg/kg/den u makaků) snížení erytrocytárních
parametrů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Velmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/den) vyvolaly
degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů,
zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků a tyto změny byly
hodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení
renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů
v dávkách ≥ 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách ≥ 10 mg/kg/den). Všechny tyto změny se považují za
kauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém
dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv
relevantní.

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita.

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po
16
perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně
úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení
oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.
Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech
potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky (rozšíření ledvinných
pánviček, hydroureter a podkožní edémy) u fétů potkanů, které se po porodu upravily. U králíků byly
zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně
úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid

Ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity
nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost mezi
používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy,
Mikrokrystalická celulosa,
Předbobtnalý kukuřičný škrob,
Poloxamer,
Sodná sůl kroskarmelosy,
Magnesium-stearát

Potah tablety:
Hypromelosa 2910 (E464),
Hyprolosa,
Oxid titaničitý (Е171),
Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 10, 14, 28, 30, 60 nebo 98 potahovaných tablet v PVC/PE/PVDC/Aluminiových
blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
17
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swyssi AG
14 Lyoner Strasse
60528 Frankfurt nad Mohanem
Německo
Tel. +49 69 66554 Email: info@swyssi.com


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

58/179/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 7. Datum posledního prodloužení:


10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 7.