HEDONIN PROLONG -

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Hedonin Prolong 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Hedonin Prolong 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Hedonin Prolong 400 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

200 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 200 mg (jako quetiapini
fumaras).
Pomocná látka se známým účinkem: 56 mg laktózy v jedné tabletě.

300 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 300 mg (jako quetiapini
fumaras).
Pomocná látka se známým účinkem: 85 mg laktózy v jedné tabletě.

400 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 400 mg (jako quetiapini
fumaras).
Pomocná látka se známým účinkem: 113 mg laktózy v jedné tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

200 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety, o délce 15,2 mm, šířce 7,7 mm a tloušťce
4,8 mm, s vyraženým "200" na jedné straně.

300 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety, o délce 18,2 mm, šířce 8,2 mm a tloušťce
5,4 mm, s vyraženým "300" na jedné straně.

400 mg: bílé až téměř bílé, oválné bikonvexní tablety, o délce 20,7 mm, šířce 10,2 mm a tloušťce 6,mm, s vyraženým "400" na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hedonin Prolong je indikován:
• k léčbě schizofrenie
• k léčbě bipolární poruchy zahrnující:
o středně těžké až těžké manické epizody u bipolární poruchy;
o depresivní epizody u bipolární poruchy;
o prevenci rekurence manické nebo depresivní epizody u pacientů s bipolární poruchou,
kteří dříve reagovali na léčbu kvetiapinem.
• jako přídatná léčba k léčbě depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou
(klinická/unipolární deprese, Major Depressive Disorder, MDD), u kterých byla suboptimální odpověď
Stránka 2 z
na podávání antidepresiv v monoterapii (viz bod 5.1) Před zahájením léčby musí lékař zvážit
bezpečnostní profil kvetiapinu (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pro každou indikaci existuje jiné dávkování. Je tedy třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou informaci
o vhodném dávkování pro svou indikaci. Přípravek Hedonin Prolong v nižších silách než 200 mg není v
ČR registrován, tyto síly ale mohou být dostupné u jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Dospělí:
K léčbě schizofrenie a středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy
Hedonin Prolong se podává alespoň jednu hodinu před jídlem. Celková denní dávka na začátku léčby
je 300 mg první den a 600 mg druhý den. Doporučená denní dávka je 600 mg, ovšem pokud je to
klinicky výhodné, dávku lze navýšit na 800 mg denně. Dávku je třeba upravit v rámci účinného
dávkového rozmezí 400 mg až 800 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a individuální
snášenlivosti. K udržovací léčbě schizofrenie není třeba dávku dále upravovat.

K léčbě depresivních epizod u bipolární poruchy
Hedonin Prolong se podává na noc. Celková denní dávka pro první čtyři dny je 50 mg (1. den), 100 mg
(2. den), 200 mg (3. den), 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických studiích
nebyl pozorován dodatečný účinek ve skupině s 600 mg ve srovnání se skupinou s 300 mg (viz bod 5.1).
Jednotliví pacienti mohou mít prospěch z dávky 600 mg. Dávky vyšší než 300 mg by měly být
zahajovány lékařem, který má zkušenosti s léčbou bipolární poruchy. V případě pochybností o
snášenlivosti u jednotlivých pacientů bylo v klinických studiích prokázáno, že lze uvažovat o snížení
dávky až na minimální dávku 200 mg.

Prevence rekurence u bipolární poruchy
Při prevenci rekurence manické, smíšené nebo depresivní epizody u bipolární poruchy by pacienti,
kteří odpovídali na léčbu přípravkem Hedonin Prolong při akutní léčbě bipolární poruchy, měli
pokračovat v léčbě se stejnou dávkou podávanou na noc. Dávka by měla být upravena podle klinické
odezvy a snášenlivosti u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 mg až 800 mg denně. Je
důležité, aby se při udržovací léčbě užívala nejnižší účinná dávka.

Přídatná léčba k léčbě depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou (MDD)
Hedonin Prolong se podává na noc. Na počátku léčby se podává dávka 50 mg první a druhý den a
150 mg třetí a čtvrtý den. Antidepresivní účinek byl v průběhu krátkodobého podávání jako přídatná
léčba v rámci klinického hodnocení (s přípravky obsahujícími amitriptylin, bupropion, citalopram,
duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin a venlafaxin – viz bod 5.1) pozorován při dávkách
150 mg a 300 mg/den a v monoterapii při dávce 50 mg/den. Při vyšším dávkování může být zvýšené
riziko projevů nežádoucích účinků. Lékař by měl zajistit, že je k léčbě používána nejnižší účinná
dávka, počínaje dávkou 50 mg/den. Zvýšení dávky ze 150 mg na 300 mg/den musí být založeno na
individuálním hodnocení stavu pacienta.

Převod z léčby kvetiapinem s okamžitým uvolňováním
K dosažení vhodnějšího dávkovacího režimu u pacientů, kteří jsou v současné době léčeni kvetiapinem
s okamžitým uvolňováním, lze tyto pacienty převést na Hedonin Prolong v ekvivalentní denní dávce
podávané jednou denně. Může být potřebné dávku individuálně titrovat.

Starší pacienti
Při podávání přípravku Hedonin Prolong starším lidem, stejně jako u ostatních antipsychotik a
antidepresiv, je třeba zvýšené opatrnosti, zejména při úvodní titraci dávky. Dávku je třeba zvyšovat pomaleji
a celková denní terapeutická dávka má být nižší než u mladších osob. Průměrná plazmatická clearance
kvetiapinu je u starších pacientů o 30 až 50 % nižší než u mladších pacientů. Úvodní dávka u starších
pacientů má být 50 mg/den. Dávku lze zvyšovat o 50 mg/den až do dosažení účinné dávky v závislosti
na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů.
U starších pacientů s depresivní poruchou (MDD) je třeba zahájit dávkování na 50 mg/den po dobu
Stránka 3 z
prvních 3 dnů, 4. den zvýšit dávku na 100 mg/den a 8. den na 150 mg/den. Je třeba použít nejnižší účinnou
dávku a léčbu zahájit dávkou 50 mg/den. Pokud je třeba na základě individuálního hodnocení pacienta
dávku zvýšit na 300 mg/den, lze tak učinit nejdříve 22. den léčby.

Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů starších 65 let s depresivní epizodou v rámci
bipolární poruchy.

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat Hedonin Prolong dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje podporující
použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických
studií jsou uvedeny v bodech 4.4; 4,8; 5.1 a 5.2.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávku.

Porucha funkce jater
Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Proto je třeba používat Hedonin Prolong opatrně u
pacientů s poruchou funkce jater, zejména během úvodní titrace dávky. Dávkování u pacientů se známou
poruchou funkce jater má začínat na dávce 50 mg/den. Dávku lze v závislosti na klinické odpovědi a
individuální snášenlivosti pacienta zvyšovat o 50 mg/den až do dosažení účinné dávky.

Způsob podání
Perorální podání
Hedonin Prolong se podává jednou denně, mimo jídlo. Tablety se polykají celé, nesmí se půlit, kousat
nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Kontraindikováno je také současné podávání inhibitorů cytochromu P4503A4, jako jsou inhibitory
HIV proteáz, azolová antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že Hedonin Prolong má několik indikací, je třeba zvážit bezpečnostní profil přípravku
s ohledem na individuální diagnózu pacienta a podávanou dávku.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost jako přídatná léčba u pacientů s MDD nebyla hodnocena, avšak
byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů v monoterapii (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat Hedonin Prolong dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje
podporující použití v této věkové skupině. Klinické studie s kvetiapinem prokázaly, že vedle známého
bezpečnostního profilu identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8), existují některé nežádoucí účinky,
které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu,
zvýšené sérové koncentrace prolaktinu, zvracení, rinitida a synkopa), nebo mohou mít různé důsledky
pro děti a dospívající (extrapyramidové symptomy a iritabilita) a jeden nežádoucí účinek, který nebyl
dříve identifikován u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí a dospívajících byly též pozorovány změny
funkce štítné žlázy.

Dále ještě nebyla studována dlouhodobá (delší než 26 týdnů) bezpečnost podávání kvetiapinu s ohledem
na růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám.

Podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím se schizofrenií, bipolární mánií a bipolární depresí v placebem
kontrolovaných klinických studiích bylo spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů
Stránka 4 z
(EPS) ve srovnání s placebem (viz bod 4.8).

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese u bipolární poruchy je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek,
sebepoškozování a sebevraždy (příhod spojených se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud
nedojde k významné remisi. Protože se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo dalších
týdnů léčby, měli by pacienti být pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde.
Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stádiích uzdravování zvýšit.

Kromě toho by měl lékař zvážit možné riziko sebevražedného chování po náhlém vysazení terapie
kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorům nemoci samotné.

Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je kvetiapin předepisován, mohou být doprovázena
zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní s
depresivní epizodou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí
dodržovat stejná opatření jako při léčbě pacientů s depresivními epizodami.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří
vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a musí být během léčby pečlivě sledováni.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých, trpících
psychiatrickými poruchami, prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u
mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především
na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že
je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a
neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou
pomoc.

V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s depresivní epizodou v rámci
bipolární poruchy léčených kvetiapinem bylo u mladých dospělých pacientů (mladších než 25 let)
pozorováno zvýšené riziko příhod spojených se sebevraždou ve srovnání s placebem (3,0 % oproti %). V klinických studiích u pacientů s MDD byl výskyt sebevražedného chování pozorovaný u mladých
dospělých pacientů (mladších než 25 let) 2,1 % (3/144) pro kvetiapin a 1,3 % (1/75) pro placebo.

Populační retrospektivní studie s kvetiapinem při léčbě pacientů s depresivní poruchou prokázala zvýšené
riziko sebepoškození a sebevraždy během užívání kvetiapinu s jinými antidepresivy u pacientů bez
anamnézy sebepoškození ve věku od 25 do 64 let.

Metabolické riziko
Vzhledem k riziku zhoršování metabolického profilu zahrnujícím změny tělesné hmotnosti, glykémii
(viz hyperglykémie) a lipidy pozorovaného v klinických studiích, je třeba u p a c i e n t a vyšetřit
metabolické parametry na počátku léčby a změny těchto parametrů pravidelně kontrolovat v průběhu
léčby. Zhoršení těchto parametrů by mělo být adekvátně klinicky řešeno (viz též bod 4.8).

Extrapyramidové symptomy (EPS)
V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s depresivní epizodou v rámci
bipolární poruchy a depresivní poruchou, kterým byl podáván kvetiapin, byl výskyt EPS vyšší ve
srovnání s placebem (viz body 4.8 a 5.1).

Podávání kvetiapinu je spojeno s vývojem akatizie, která je charakterizována subjektivně nepříjemným
nebo úzkostným neklidem a potřebou stále se pohybovat, což postiženému znemožňuje sedět nebo stát
v klidu. Nejčastěji se tento syndrom objevuje v několika prvních týdnech léčby. Zvyšování dávky u
pacientů s tímto syndromem může být škodlivé.

Tardivní dyskineze
Stránka 5 z
Pokud se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba snížit dávku kvetiapinu nebo léčbu
přerušit. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby (viz
bod 4.8).

Somnolence a závrať
Léčba kvetiapinem byla spojena se somnolencí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8).
V klinických studiích u pacientů s bipolární depresí a depresivní poruchou byly tyto příznaky pozorovány
první 3 dny léčby a byly většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s významnými projevy somnolence
vyžadují častější kontakt alespoň po dobu 2 týdnů od nástupu somnolence, nebo až do zlepšení
projevů a lze uvažovat i o ukončení léčby.

Ortostatická hypotenze
Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a s tím souvisejícími závratěmi (viz bod 4.8).
Podobně jako somnolence se tyto příznaky obvykle objevují při úvodní titraci dávky. Mohou zvýšit
pravděpodobnost náhodného poranění (pádu), zvláště u starších lidí. Proto má být pacientům
doporučeno, aby byli zvýšeně opatrní, dokud se neseznámí s možnými účinky léčby.

Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárními a
cerebrovaskulárními chorobami, nebo jinými stavy spojenými s rizikem rozvoje hypotenze. Pokud se
objeví ortostatická hypotenze, je třeba snížit dávku nebo titrovat dávku pomaleji, zvláště u pacientů se
známým kardiovaskulárním onemocněním.

Syndrom spánkové apnoe
U pacientů užívajících kvetiapin byl hlášen výskyt syndromu spánkové apnoe. Pacienti, kteří zároveň
užívají léky tlumící centrální nervový systém a kteří mají v anamnéze spánkovou apnoe nebo jsou
vystaveni zvýšenému riziku spánkové apnoe, např. obézní pacienti, pacienti s nadváhou či muži, mají
kvetiapin užívat se zvýšenou opatrností.

Epileptické záchvaty
V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými
kvetiapinem a placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu křečí u pacientů s anamnézou křečí. Stejně
jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří udávají
výskyt epileptických záchvatů v anamnéze (viz bod 4.8).

Neuroleptický maligní syndrom
Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby
kvetiapinem (viz bod 4.8). Klinická manifestace zahrnuje hypertermii, alteraci psychiky, svalovou
rigiditu, nestabilitu autonomního nervového systému a zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy. V těchto
případech je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu.

Těžká neutropenie a agranulocytóza
V klinických studiích s kvetiapinem byl hlášen výskyt těžké neutropenie (počet neutrofilů <0,5x109/l)
Většina případů těžké neutropenie se objevila v průběhu několika prvních měsíců léčby kvetiapinem.
Souvislost s dávkou nebyla potvrzena. V průběhu poregistračního období byly některé případy fatální.
Možnými rizikovými faktory pro vznik neutropenie jsou: již existující nízký počet bílých krvinek a
poléková neutropenie v anamnéze. V některých případech se však objevila i u pacientů bez existujících
rizikových faktorů. Léčbu kvetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů menším než
1,0x109/l. U těchto pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce a pravidelně kontrolovat
počet neutrofilů (dokud nepřesáhnou hodnotu 1,5x109/l), (viz bod 5.1).

Na neutropenii je třeba myslet u pacientů, kteří mají infekci nebo horečku, zvláště při absenci jiných
predisponujích faktorů, a měla by být léčena podle klinických projevů.

Pacienti mají být poučeni, aby kdykoliv v průběhu léčby kvetiapinem okamžitě hlásili známky/příznaky
typické pro agranulocytózu nebo infekci (např. horečka, slabost, letargie nebo bolest v krku). U těchto
pacientů je třeba ihned stanovit počet bílých krvinek a určit absolutní počet neutrofilů, zvláště pokud
neexistují jiné predisponující okolnosti.
Stránka 6 z

Anticholinergní (muskarinové) účinky
Norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu, má střední až silnou afinitu k několika subtypům
muskarinových receptorů. To přispívá k nežádoucím účinkům anticholinergního typu, je-li kvetiapin
užíván v doporučených dávkách, je-li užíván současně s jinými anticholinergními léky a při
předávkování. Kvetiapin má být užíván s opatrností u pacientů užívajících léky s anticholinergními
(muskarinovými) účinky. Kvetiapin má být užíván s opatrností u pacientů se současnou diagnózou nebo
předchozí anamnézou retence moči, klinicky významné hypertrofie prostaty, střevní neprůchodnosti
nebo podobných stavů, zvýšeného nitroočního tlaku nebo glaukomu s uzavřeným úhlem (viz bod 4.5,
4.8, 4.9 a 5.1).
Interakce
Viz též bod 4.5.

Současné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin,
významně snižuje plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem. O
zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních enzymů, lze uvažovat pouze
tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch léčby kvetiapinem převáží nad riziky, která vyplývají z
přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna léčby induktory byla
vždy postupná a pokud je třeba, aby byl induktor nahrazen léčivem bez indukčního potenciálu (např.
natrium-valproát).

Tělesná hmotnost
U pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem, bylo hlášeno zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost
je třeba sledovat a korigovat v souladu s používanými postupy klinické antipsychotické praxe (viz
body 4.8 a 5.1).

Hyperglykémie
V průběhu léčby kvetiapinem byla vzácně hlášena hyperglykémie a/nebo rozvoj nebo exacerbace
diabetu občas doprovázené ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod
4.8).
V některých případech byl hlášen předcházející nárůst tělesné hmotnosti, což může být predisponující
faktor. Doporučuje se vhodné klinické monitorování v souladu s používanými postupy antipsychotické
léčby. U pacientů léčených antipsychotiky, včetně kvetiapinu, je třeba sledovat na projevy a příznaky
hyperglykémie (např. polydipsie, polyurie, polyfagie a slabosti). Pacienty s diabetes mellitus nebo
rizikovými faktory pro diabetes mellitus je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na zhoršení kontroly
glykémie. Je třeba pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost.

Lipidy
V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů, LDL a celkového
cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba léčit podle klinické
potřeby.

Prodloužení QT intervalu
V klinickém hodnocení a při použití v souladu se Souhrnem údajů o přípravku nedocházelo k trvalému
prodloužení absolutní hodnoty intervalu QT. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy
prodloužení intervalu QT při použití terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod
4.9). Podobně jako u jiných antipsychotik je potřebná opatrnost při předepisování kvetiapinu pacientům
s kardiovaskulárním onemocněním nebo rodinnou anamnézou prodloužení intervalu QT. Stejná
opatrnost je potřebná při předepisování kvetiapinu s léčivy, která prodlužují interval QT, nebo
neuroleptiky, zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QT,
městnavým srdečním selháním, hypertrofií myokardu, hypokalémií a hypomagnesémií (viz bod 4.5).

Kardiomyopatie a myokarditida
V klinických studiích a v průběhu poregistračního sledování byly hlášeny případy kardiomyopatie a
myokarditidy (viz bod 4.8). U pacientů s podezřením na kardiomyopatii nebo myokarditidu je třeba zvážit
vysazení kvetiapinu.

Stránka 7 z
Závažné kožní nežádoucí reakce
Velmi vzácně byly při léčbě quetiapinem hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs), včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce
s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. SCARs se
často projevuje jako kombinace následujících příznaků: rozsáhlá kožní vyrážka nebo exfoliativní
dermatitida, horečka, lymfadenopatie a může se vyskytnout i eozinofilie. Pokud se objeví známky a
příznaky naznačující výskyt těchto závažných kožních nežádoucích reakcí, musí být kvetiapin okamžitě
vysazen a je třeba zvážit alternativní léčbu.

Vysazení léčby
Při náhlém ukončení léčby kvetiapinem byla pozorována insomnie, nauzea, bolest hlavy, průjem,
zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování přípravku po dobu nejméně 1 až
týdnů (viz bod 4.8).

Léčba psychózy u starších pacientů s demencí
Kvetiapin není schválen k léčbě pacientů, kteří trpí psychózou s demencí.

V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s demencí bylo pozorováno
3násobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u některých atypických antipsychotik.
Mechanismus zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit u jiných antipsychotik a jiných
populací pacientů. Kvetiapin je třeba používat opatrně u pacientů s rizikovými faktory pro cévní
mozkovou příhodu.

Metaanalýzou u atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou související
s demencí mají zvýšené riziko úmrtí ve srovnání pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve dvou
desetitýdenních placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem a se stejnou populací
pacientů (n=710, průměrný věk: 83 let, rozmezí: 56 až 99 let) byla incidence mortality ve skupině léčené
kvetiapinem 5,5 % proti 3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích umírali z různých
důvodů, obvyklých v této populaci.

Starší pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD)/parkinsonismem
Populační retrospektivní studie s kvetipinem při léčbě pacientů s depresivní poruchou (MDD) prokázala
zvýšené riziko úmrtí během užívání kvetiapinu u pacientů starších 65 let věku. Tato souvislost se
neprokázala, když byli pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD) vyloučeni z analýzy. Při předepisování
kvetiapinu starším pacientům s Parkinsonovou chorobou (PD) je nutná opatrnost.

Dysfagie
Dysfagie (viz bod 4.8) byla hlášena v souvislosti s kvetiapinem. U pacientů s rizikem aspirační
pneumonie je třeba podávat kvetiapin opatrně.

Zácpa a intestinální obstrukce
Zácpa je rizikovým faktorem pro intestinální obstrukci. U kvetiapinu byla hlášena zácpa a intestinální
obstrukce (viz bod 4.8). Hlášení zahrnují i fatální případy u pacientů, kteří mají vyšší riziko
intestinální obstrukce, včetně pacientů, kteří užívají více léčivých přípravků, které snižují motilitu střeva
a/nebo nehlásili příznaky zácpy. Pacienti s intestinální obstrukcí/ileem musí být pečlivě sledováni a
urgentně léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem
k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, je
třeba, aby byly před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně byla
uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida
V klinických studiích a v poregistračním období byly hlášeny případy pankreatitidy. V případě
poregistračních hlášení, ačkoliv ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory, se u mnoha
pacientů projevily příznaky, které jsou spojovány s pankreatitidou, např. zvýšené triacylglyceroly (viz
bod 4.4), žlučníkové kameny nebo konzumovali alkohol.
Stránka 8 z

Nesprávné použití a zneužití
Byly hlášeny případy nesprávného použití a zneužití. Kvetiapin má být předepisován s opatrností
pacientům, kteří mají v anamnéze sklon k alkoholismu nebo zneužívání drog.

Další informace
Existují pouze omezené údaje o současném použití kvetiapinu v kombinaci s valproátem či lithiem v
průběhu akutních středně těžkých a těžkých manických epizod, kombinační terapie však byla dobře
tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje ukazují na aditivní účinek v 3. týdnu léčby.

Laktóza
Hedonin Prolong obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém je třeba věnovat zvýšenou
pozornost podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo alkoholem.

Pozornost má být věnována léčbě pacientů, kteří užívají další léky s anticholinergními (muskarinovými)
účinky (viz bod 4.4).

Cytochrom P450(CYP)3A4 je enzym, který je primárně zodpovědný za metabolizmus kvetiapinu.
V interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) a
ketokonazolu (inhibitor CYP 3A4) k 5- až 8násobnému zvýšení AUC pro kvetiapin. Na podkladě
tohoto zjištění je současné podávání kvetiapinu a inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Rovněž se
nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grapefruitovou šťávou.

V klinické farmakokinetické studii s opakovanými dávkami kvetiapinu před a v průběhu léčby
karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) vedlo současné podávání karbamazepinu k
významnému zvýšení clearance kvetiapinu. Zvýšená clearance snížila systémovou dostupnost kvetiapinu
(měřenou jako plocha pod křivkou – AUC) průměrně až na 13 % ve srovnání s kvetiapinem samotným.
U některých pacientů bylo snížení dostupnosti ještě větší. V důsledku této interakce může dojít ke snížení
plazmatických koncentrací a snížení účinnosti léčby kvetiapinem. Současné podávání kvetiapinu s
fenytoinem (další induktor mikrosomálních jaterních enzymů) vedlo ke zvýšení clearance kvetiapinu
přibližně o 450 %. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních enzymů,
lze uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch z léčby kvetiapinem převáží nad riziky,
která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Vysazování léčby induktory jaterních
enzymů musí být vždy postupné, a pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez indukčního potenciálu
(např. natrium-valproát), (viz bod 4.4).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání antidepresiv
imipraminu (známý inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání s antipsychotiky
risperidonem nebo haloperidolem. Současné podávání kvetiapinu a thioridazinu vedlo ke zvýšení
clearance kvetiapinu o asi 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu se nemění při současném podávání cimetidinu.
Farmakokinetika lithia se nemění při současném podávání kvetiapinu.
V 6týdenní randomizované studii s lithiem s kvetiapinem oproti placebu s kvetiapinem u dospělých
pacientů s akutní mánií byl pozorován vyšší výskyt extrapyramidových příhod (zvláště třes), somnolence
a zvýšení tělesné hmotnosti ve skupině s přidaným lithiem ve srovnání se skupinou s přidaným
placebem (viz bod 5.1).
Stránka 9 z

Při současném podávání natrium-valproátu a kvetiapinu nedochází ke klinicky významné změně
farmakokinetiky obou léčiv. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kterým byl podáván valproát,
kvetiapin nebo obě léčiva, odhalila, že se zvýšil výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinační
léčbou ve srovnání s léčbou v monoterapii.

Interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními přípravky nebyly provedeny.

Opatrnosti je třeba v případech, kdy se kvetiapin podává současně s léčivy, která mění elektrolytovou
rovnováhu nebo prodlužují QT interval.

U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou
imunoesejí pro methadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky imunoeseje
vhodnou chromatografickou metodou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
První trimestr
Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. 300 až těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie neprokázalo zvýšené riziko
malformací způsobených léčbou kvetiapinem. Nicméně na základě všech dostupných údajů nelze
učinit definitivní závěr. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto by měl
být kvetiapin používán v těhotenství pouze v případě, že prospěch převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků
z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání po porodu i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy.
Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Kojení
Na základě velmi omezených publikovaných zpráv se zdá, že vylučování kvetiapinu do
mateřského mléka u člověka při terapeutických dávkách není konzistentní. Vzhledem k nedostatku
robustních údajů, musí být vždy učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu
kvetiapinem s ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch z léčby pro ženu.

Fertilita
Vliv kvetiapinu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen. U laboratorních potkanů byly
zaznamenány vyšší hladiny prolaktinu, ačkoliv tato pozorování nejsou přímo převoditelná na
situaci u lidí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svému k primárnímu účinku na centrální nervový systém může kvetiapin
ovlivňovat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby
neřídili, ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥10 %) při léčbě kvetiapinem jsou somnolence, závrať,
bolest hlavy, sucho v ústech, symptomy z vysazení (přerušení), zvýšení hladin sérových
triacylglycerolů, zvýšení hladin celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení
HDL cholesterolu, zvýšení tělesné hmotnosti, snížená hladina hemoglobinu a extrapyramidové
symptomy.

Stránka 10 z
V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky (SCAR)
zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN),
polékovou vyrážku s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem jsou uvedeny níže (tabulka 1) ve formátu
doporučeném Radou pro mezinárodní organizaci lékařských věd (Council for International
Organizations of Medical Sciences) (CIOMS III Working Group, 1995).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné: (<
1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Snížený
hemoglobinLeukopenie1,28,
snížený počet
neutrofilů, zvýšený
počet eozinofilůNeutropenie1,
trombocytopenie,
anémie, snížení
počtu
trombocytůAgranulocytó
za
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
(včetně kožních
alergických
reakcí)
Anafylaktic
ká reakce
Endokrinní
poruchy
Hyperprolaktinémi
e15, snížení
celkového T424,
snížení volného
T424, snížení
celkového T324,
zvýšení TSHSnížení volného
T324,
hypotyreoidismus Nepřiměřen
á sekrece
antidiuretic
kého
hormonu

Poruchy
metabolismu
a výživy
Vzestup
hladin
sérových
triacylglycerol
ů10,30, vzestup
hladin
celkového
cholesterolu
(především
LDL
cholesterolu),30, snížení
HDL
cholesterolu30, zvýšení
tělesné
hmotnosti8,Zvýšená chuť
k jídlu, zvýšení
glukosy v krvi na
úroveň
hyperglykemie6,Hyponatrémie19,
diabetes
mellitus1,5,
exacerbace již
existujícího
diabetu
Metabolický
syndrom
Psychiatrické
poruchy
Abnormální sny a
noční můry,
sebevražedné
myšlenky a
sebevražedné
chování Somnambulis
mus a jiné
podobné
reakce, jako
je mluvení ze
spaní a noční
jedlictví

Poruchy
nervového
systému
Závratě4,16,
somnolence2,, bolest hlavy,
extrapyramido
Dysartrie Záchvaty1,
syndrom
neklidných nohou,
tardivní

Stránka 11 z
vé
symptomy1,dyskineze1,5,
synkopa4,Poruchy oka Rozmazané vidění
Srdeční
poruchy
Tachykardie4,
palpitaceProdloužení
intervalu QT1,12,18,
bradykardie Kardiomyo
patie,
myokarditid
a
Cévní
poruchy
Ortostatická
hypotenze4, Žilní
tromboemboli
smus
MrtviceRespirační,
hrudní a
mediastináln
í poruchy
Dyspnoe23 Rinitida
Gastrointesti
nální
poruchy
Sucho
v ústech
Zácpa, dyspepsie,
zvraceníDysfagie7 Pankreatitida, intestinální
obstrukce/ileu
s

Poruchy
jater a
žlučových
cest
Zvýšení sérové
alaninaminotransfe
rázy (ALT)3,
zvýšení
gamaglutamyltrans
ferázyZvýšení sérové
aspartátaminotran
sférázy (AST)Žloutenka5,
hepatitida

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Angioedém
5, Stevens-
Johnsonův
syndromToxická
epidermální
nekrolýza,
erythema
multiforme,
poléková
vyrážka
s eosinofilií
a
systémový
mi příznaky
(DRESS),
kožní
vaskulitida
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Rhabdomyo
lýza

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Retence moči
Stavy
spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím
a
perinatálním
obdobím
Syndrom
z vysazení u
novorozenc
ůPoruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
Sexuální
dysfunkce
Priapismus,
galaktorea,
zvětšení prsů,
poruchy
menstruace

Stránka 12 z
Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
Symptomy
z vysazení
(přerušení)1, Mírná astenie,
periferní edém,
podrážděnost,
pyrexie
Neuroleptický
maligní
syndrom1,
hypotermie

Vyšetření
Zvýšení
kreatinfosfoki
názy v krvi

(1)Viz bod 4.(2)Může se objevit somnolence, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle
vymizí při dalším užívání přípravku.
(3)U některých pacientů léčených kvetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení sérových
transamináz (ALT, AST) nebo GGT (změna z normálních hodnot na hodnoty >3násobek
horní hranice normy naměřené kdykoliv). Zvýšené hodnoty se obvykle navrací k normě při
pokračování v léčbě.
(4)Kvetiapin může, stejně jako další antipsychotika vyvolávající blokádu alfa-1 adrenergních
receptorů, vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, a u některých pacientů se
synkopou, zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4).
(5)Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze z poregistračního sledování
při použití kvetiapinu s okamžitým uvolňováním.
(6)Hladina glukosy v krvi nalačno ≥126 mg/100 ml (≥7,0 mmol/l) nebo ≥200 mg/100 ml (≥11,1 mmol/l)
po jídle naměřená alespoň jednou.
(7)Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze
v klinických studiích u bipolární deprese.
(8)Zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností. Vyskytuje se zejména
v prvních týdnech léčby u dospělých.
(9)Následující příznaky z vysazení léku byly nejčastěji pozorovány v krátkodobých, placebem
kontrolovaných studiích, v monoterapii, které hodnotily příznaky z vysazení: insomnie,
nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Incidence těchto nežádoucích
účinků významně poklesla po 1 týdnu po vysazení léku.
(10)Triacylglyceroly ≥200 mg/100 ml (≥2,258 mmol/l) (u pacientů ≥18 let) nebo ≥150 mg/100 ml
(≥1,694 mmol/l) (u pacientů <18 let), naměřené alespoň jednou.
(11)Cholesterol ≥240 mg/100 ml (≥6,2064 mmol/l) (u pacientů ≥18 let) nebo ≥200 mg/100 ml
(≥5,172 mmol/l) (u pacientů <18 let), naměřené alespoň jednou. Velmi často bylo pozorováno zvýšení
LDL cholesterolu na ≥30 mg/100 ml (≥0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u kterých nastalo
toto zvýšení, byla 41,7 mg/100 ml (≥1,07 mmol/l).
(12)Viz text níže.
(13)Trombocyty ≤100x109/l naměřené alespoň jednou.
(14)Na základě hlášení nežádoucích příhod z klinických studií nebyl zjištěn vztah mezi zvýšenými
hladinami kreatinfosfokinázy v krvi a neuroleptickým maligním syndromem
(15)Hladiny prolaktinu (pacienti >18 let): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >30 μg/l
(>1304,34 pmol/l) u žen, naměřené kdykoliv.
(16)Může vest k pádům.
(17)HDL cholesterol: <40 mg/100 ml (1,025 mmol/l) u mužů; <50 mg/100 ml (1,282 mmol/l) u žen,
naměřené kdykoliv.
(18)Výskyt pacientů, u kterých nastal posun intervalu QTc z <450 ms na ≥450 ms s prodloužením ≥30 ms.
V placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem je průměrná změna a výskyt pacientů s
posunem na klinicky významnou úroveň podobná u kvetiapinu a placeba.
(19)Posun z > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l naměřený alespoň jednou.
(20)Případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu léčby kvetiapinem nebo
krátce po přerušení léčby (viz body 4.4 a 5.1).
(21)Viz bod 5.1.
(22)Snížená hladina hemoglobinu ≤ 13 g/100 ml (8,07 mmol/l) u mužů, ≤ 12 g/100 ml (7,45 mmol/l) u žen alespoň
při jednom vyšetření bylo nalezeno u 11 % pacientů užívajících kvetiapin ve všech klinických studiích včetně
otevřené fáze. U těchto pacientů byla průměrná maximální hodnota snížení hemoglobinu naměřená kdykoliv -
1,50 g/100 ml.
(23)Tato hlášení se často vyskytovala v souvislosti s hlášením tachykardie, závratě, ortostatické hypotenze a/nebo
Stránka 13 z
probíhajícího srdečního/respiračního onemocnění.
(24)Na podkladě posunu od normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky závažným hodnotám
kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je definován jako <
0,8krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH > 5 mIU/l naměřené kdykoliv.
(25)Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (≥65 let)
(26)Posun neutrofilů z počáteční hodnoty ≥1,5x109/l na <0,5x109/l naměřené kdykoliv v průběhu léčby u pacientů s
těžkou neutropenií (˂ 0,5x109/l) a infekcí v průběhu všech klinických studií s kvetiapinem (viz bod 4.4).
(27)Na základě posunu z normálních hodnot na hodnoty potenciálně klinicky závažné naměřené kdykoliv po
období stabilizace ve všech klinických studiích. Posun u eozinofilů je definován jako >1x109 buněk/l
naměřených kdykoliv.
(28)Na základě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné hodnoty naměřené kdykoliv
v období po stabilizaci v průběhu všech klinických studií. Posun hodnot leukocytů je definován jako ≤3xbuněk/l naměřený kdykoliv.
(29)Na základě hlášení nežádoucí příhody metabolický syndrom ze všech klinických studií s kvetiapinem.
(30)V klinických studiích bylo u některých pacientů pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického
parametru tělesná hmotnost, glukosa v krvi a lipidy (viz bod 4.4).
(31)Viz bod 4.6.
(32)Může se objevit na počátku léčby a může být doprovázena hypotenzí a/nebo synkopou. Frekvence je
odvozena od hlášení bradykardie a příbuzných příhod ve všech klinických studiích s kvetiapinem.
(33)Založeno na retrospektivní nerandomizované epidemiologické studii.

Při podávání neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, komorových arytmií, náhlého
nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes a jsou považovány za skupinový efekt.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých. Následující
tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících (10 až
17 let) než u dospělých nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících spojené s léčbou kvetiapinem, které se
vyskytují ve vyšší frekvenci než u dospělých, nebo které nejsou u dospělé populace uvedeny.

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné
(<1/10000).

Třídy orgánových systémů Velmi časté Časté
Endokrinní poruchy Zvýšené hladiny prolaktinu1
Poruchy metabolismu a výživy Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Extrapyramidové symptomy3, 4 Synkopa
Cévní poruchy Zvýšený krevní tlak2
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Rinitida
Gastrointestinální poruchy Zvracení
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Podrážděnost
1. Hladiny prolaktinu (pacienti <18 let): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >26 μg/l (>1130,pmol/l) u žen naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu
>100 μg/l.
2. Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kritérií “National
Institutes of Health”) nebo zvýšení >20 mmHg pro systolický tlak nebo >10 mmHg pro diastolický
tlak kdykoliv v průběhu dvou krátkodobých (3 až 6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií u
dětí a dospívajících.
3. Poznámka: Frekvence je konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých, ale může být spojena
s jinými klinickými důsledky u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými.
4. Viz bod 5.
Stránka 14 z
Hlášení nežádoucích účinků
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Hlášené příznaky předávkování odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku léčivé
látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie, hypotenze a anticholinergní účinky.

Předávkování může vyvolat prodloužení intervalu QT, křeče, status epilepticus, rhabdomyolýzu,
respirační depresi, retenci moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost, kóma a úmrtí.

Riziko účinků předávkování může být vyšší u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním
v anamnéze (viz bod 4.4: Ortostatická hypotenze).

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním dochází ke zpoždění
maxima sedace, maxima tachykardie a k prodloužení zotavovací fáze ve srovnání s lékovou formou s
okamžitým uvolňováním kvetiapinu.

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním byla hlášena tvorba
bezoárů v žaludku a doporučuje se provést vhodné diagnostické zobrazení za účelem správné péče o
pacienta. Rutinní laváž žaludku nemusí být účinná při odstranění bezoáru vzhledem k jeho gumovité
konzistenci náchylné k přilnutí.
V některých případech bylo úspěšně provedeno endoskopické odstranění farmakobezoáru.

Léčba předávkování

Neexistuje specifické antidotum pro kvetiapin. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit možnost
současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění
průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále pravidelné
sledování a podpora kardiovaskulárního systému.

Podle zveřejněné literatury mohou být pacienti s deliriem a agitovaností a s jasným anticholinergním
syndromem léčeni fyzostigminem, 1 - 2 mg (za kontinuálního monitorování EKG). Nejde o standardně
doporučovanou léčbu vzhledem k potenciálně negativnímu vlivu fyzostigminu na vedení převodního
systému srdce. Fyzostigmin lze použít, pokud nejsou přítomny odchylky EKG. Nepoužívejte fyzostigmin
v případě arytmie, jakékoliv srdeční blokády nebo rozšíření komplexu QRS.

Vzhledem k tomu, že nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze při značném
předávkování indikovat výplach žaludku, pokud možno by měl být provedený do jedné hodiny po
předávkování. Lze uvažovat o podání aktivního uhlí.

Refrakterní hypotenzi v případech předávkování kvetiapinem je třeba léčit vhodným způsobem, např.
intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetik. Nejsou vhodné adrenalin a dopamin, neboť
stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné blokádě alfa receptorů kvetiapinem.

Přísný lékařský dohled a sledování musí pokračovat až do úplného vyléčení.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Stránka 15 z

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny
ATC kód: N05AH
Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v lidské
plazmě, interagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin vykazují
afinitu k mozkovým serotoninovým (5-HT2) a dopaminovým D1 and D2 receptorům. Zdá se, že tato
kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou k serotoninovým 5-HT2 receptorům oproti
D2 receptorům přispívá ke klinickým antipsychotickým účinkům a nižšímu riziku nežádoucích
extrapyramidových symptomů (EPS) u kvetiapinu oproti typickým antipsychotikům. Kvetiapin a
norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu k
histaminovým a adrenergním α1- receptorům a střední afinitu k adrenergním α2-receptorům. Kvetiapin
nemá žádnou nebo má jen nízkou afinitu k muskarinovým receptorům, zatímco norkvetiapin má střední
až vysokou afinitu k několika muskarinovým receptorům což může vysvětlovat anticholinergní
(muskarinové) účinky. Inhibice NET (“norepinephrine transporter”) norkvetiapinem a částečné působení
agonistů na 5-HT1A receptor může přispět k terapeutické účinnosti kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
je podmíněná vyhýbací odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo
prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje
koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika,
který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká
supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází
jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický
systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních
dopaminových neuronů. Po akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí
senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k
dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:

Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro
schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem, trvající 6 týdnů, a dále v klinické
“switch” studii kontrolované aktivní léčbou kvetiapinem s okamžitým uvolňováním oproti kvetiapinu s
prodlouženým uvolňováním u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií.
Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre
ve škále PANSS mezi výchozí hodnotou a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
v dávkách 400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení
psychotických symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než
po dávce 400 mg.
V 6týdenní “switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým parametrem účinnosti
zjistit podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku
neúčinnosti léčby nebo jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do
kterékoliv další návštěvy. U pacientů stabilizovaných na 400 mg až 800 mg kvetiapinu s okamžitým
uvolňováním denně byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu s
prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.

V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících
léčby bylo 14,3 % ve skupině kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve skupině placebo.
Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu
Stránka 16 z
až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o
nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly rostoucí tendenci s prodloužením léčby
kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.

Bipolární porucha
Kvetiapin v monoterapii vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a
12. týdnu ve dvou klinických studiích (monoterapie) při léčbě středně závažné až závažné manické
epizody. Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s
placebem v další 3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém
rozmezí 400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla asi 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu
v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické epizody v
týdnu 3 a 6 jsou omezené, avšak kombinační léčba je dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní
účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.

V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového
skóre podle MADRS.

Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou
depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a
v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě.
Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým uvolňováním u pacientů, kteří
užívali 600 mg/den oproti 300 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní epizodou,
kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo 600 mg,
byla prokázána dlouhodobá účinnost kvetiapinu na depresivní symptomy, nikoliv však na manické
symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci
se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byla kombinace s
kvetiapinem superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv
příhody nálady (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové
dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání s
placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánii byl rozdíl
střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným placebem 2,bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako 50% zlepšení v porovnání s výchozími
hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem vs 68 % ve skupině s přidaným
placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,
depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení se
jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet
pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Z porovnání pokračující léčby kvetiapinem a přechodu z
léčby kvetiapinem na léčbu lithiem, výsledky naznačují, že u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin není
pravděpodobně převod na lithium spojen s delší dobou do rekurence příhod nálady.

Depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenních) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali
adekvátně alespoň na jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný
v dávkách 150 mg a 300 mg/den jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin,
bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal
vyšší účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení
Stránka 17 z
celkového skóre podle MADRS (průměrná změna LS oproti placebu 2 - 3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání
přídatné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost
v monoterapii (viz níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován pouze jako přídatná léčba:

Ve třech ze čtyř krátkodobých klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (až týdnů) v monoterapii u pacientů s depresivní poruchou prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů měřených
jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní poruchou ve škále podle Montgomery-Åsberg
Depression Rating Scale (MADRS), (průměrná změna LS oproti placebu o 2 až 4 body).

V klinické studii zaměřené na prevenci relapsu v monoterapii byli pacienti s depresivní epizodou
stabilizováni v otevřené fázi studie s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň týdnů a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
jednou denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u
pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo podáváno
placebo.

V krátkodobé (9týdenní) studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v
rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) bez demence vykázal vyšší
účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre ve škále
MADRS (průměrná změna LS oproti placebu -7,54). V této studii dostávali pacienti randomizovaní do
skupiny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena
na 100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na klinické odpovědi a
snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jednou denně, až na výskyt extrapyramidových symptomů (viz
bod 4.8 a “Klinická bezpečnost” níže), u starších pacientů byla srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou
u dospělých (18 až 65 let). Podíl pacientů starších než 75 let byl 19 %.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro kvetiapin
a 8,0 % pro placebo; bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší frekvence
extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s těmi,
kterým bylo podáváno placebo v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní
poruchy (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích u
bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin ve srovnání s 3,% pro placebo. V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích v monoterapii u
depresivní poruchy byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s
prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo. V krátkodobé, placebem kontrolované, klinické
studii v monoterapii u starších pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových
symptomů 9,0 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární
deprese, tak u MDD nepřekročil výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akatizie, extrapyramidová
porucha, třes, dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická
hyperaktivita a svalová ztuhlost) 4 % v kterékoliv léčebné skupině.

V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích s fixovanými dávkami (50 mg/den až
800 mg/den), (délka trvání od 3 do 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených
kvetiapinem v rozmezí od 0,8 kg u denní dávky 50 mg, až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s menším
nárůstem tělesné hmotnosti u 800 mg denně), ve srovnání s 0,2 kg pro placebo. Podíl pacientů
léčených kvetiapinem, u kterých došlo k zvýšení tělesné hmotnosti o ≥7 %, byl v rozmezí od 5,3 % u
denní dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a
800 mg) ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Stránka 18 z

V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním
oproti placebu v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní
mánií se prokázalo, že kombinace kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a lithia vede k častějším
nežádoucím účinkům (63 % oproti 48 % u pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním v kombinaci s placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt
extrapyramidových symptomů hlášený u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 %
pacientů ve skupině s přidaným placebem. Většinou šlo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s
přidaným lithiem a 4,9 % pacientů ve skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve
skupině v kombinaci s lithiem (12,7 %) ve srovnání se skupinou s placebem (5,5 %). Větší podíl
pacientů (8,0 %) léčených ve skupině s přidaným lithiem dále zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti
(≥7 %) na konci léčby ve srovnání se skupinou s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou
fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází,
v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří
byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené
fáze 2,56 kg resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené
fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti
v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou
hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou podmíněnou demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích v monoterapii u pacientů s výchozí
hodnotou počtu neutrofilů ≥1,5x109/l byl výskyt alespoň jednoho měření <1,5x109/l u pacientů léčených
kvetiapinem 1,9 % a 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt měření >0,5 až <1,0x109/l byl stejný u pacientů
léčených kvetiapinem a u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,2 %). Ve všech klinických studiích
(placebem kontrolovaných, otevřených, s aktivním komparátorem) u pacientů s výchozí hodnotou počtu
neutrofilů ≥1,5x109/l byl výskyt alespoň jednoho měření <1,5x109/l u 2,9 % a výskyt měření <0,5x109/l
byl 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané dávce.
Výskyt posunu hladiny TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt reciprokého klinicky
významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl vzácný a pozorované
změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypothyreoidismu.
Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem,
bez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně ve 2/3 všech případů vedlo přerušení
léčby kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky
V klinické studii hodnotící kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200 až 800 mg/den) ve srovnání s
risperidonem (2 až 8 mg/den) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebyl podíl
pacientů se zvýšeným stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s pacienty ve
skupině s risperidonem (10 %), kteří byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována v 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě
mánie (n=284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu
ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n=pacientů, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba
kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka
titrována na cílovou dávku (mánie 400 až 600 mg/den; schizofrenie 400 až 800 mg/den) vzestupně po
100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Stránka 19 z

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální hodnoty
v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro
kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro
kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální
hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) – 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -
9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu
(800 mg/den) nebyl superiorní k placebu s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi
definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANSS. Vyšší dávky měly
za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících (10 až 17 let) s
bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v monoterapii.
Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.
Klinická bezpečnost
V krátkodobých pediatrických klinických studiích s kvetiapinem popsanými výše byla frekvence EPS
12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro
placebo ve studii u bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro placebo ve studii s bipolární
depresí. Frekvence zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla
17 % u aktivní léčby oproti 2,5 % ve skupině s placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a
13,7 % u aktivní léčby oproti 6,8 % u placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných
příhod u aktivní oproti placebové větvi byl 1,4 % oproti 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % oproti
% ve studii s bipolární mánií a 1,1 % oproti 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné
prodloužené sledovací fáze u studie s bipolární depresí se vyskytly dva případy sebevražedných příhod
u dvou pacientů, z toho jeden v té době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
Otevřené, 26týdenní fáze akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem s flexibilním dávkováním
v rozmezí 400 až 800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. Vzestup krevního tlaku, zvýšená
chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu byly u dětí a dospívajících
hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
S ohledem na zvýšení tělesné hmotnosti, po korekci na normální růst v průběhu delší doby byl vzestup
alespoň o 0,5 standardní odchylky od výchozí hodnoty “Body Mass Index“ (BMI) pokládán za klinicky
významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem alespoň po dobu 26 týdnů splnilo toto
kritérium.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace kvetiapinu a
norkvetiapinu po podání kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním je dosaženo po 6 hodinách (Tmax).
Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu dosahují 35 %
koncentrace kvetiapinu.

Farmakokinetika kvetiapinu a norkvetiapinu je lineární a přímo úměrná podané dávce pro dávky až
800 mg jednou denně. Plocha pod křivkou (AUC) pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou
denně je srovnatelná s příslušnými údaji pro kvetiapin-fumarát s okamžitým uvolňováním podávaný
dvakrát denně, avšak maximální plazmatická koncentrace (Cmax) je v ustáleném stavu o 13 % nižší.
Srovnáním koncentrací norkvetiapinu po podání kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a kvetiapinu
s okamžitým uvolňováním bylo zjištěno, že AUC norkvetiapinu je o 18 % nižší.

Ve studii zkoumající vliv složení stravy na biologickou dostupnost kvetiapinu bylo zjištěno, že potrava s
vysokým obsahem tuku statisticky významně zvyšuje Cmax a AUC pro kvetiapin s prodlouženým
Stránka 20 z
uvolňováním, tj. dochází ke zvýšení Cmax o 50 % a AUC o 20 %. Není možné vyloučit, že potrava s
vysokým obsahem tuku může mít na biologickou dostupnost kvetiapinu ještě vyšší vliv. Lehká strava
neměla významný vliv na Cmax a AUC kvetiapinu. Doporučuje se podávat kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním jednou denně mimo jídlo.

Distribuce
Kvetiapin se přibližně z 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace
Kvetiapin je extenzivně metabolizován v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu bylo
v moči nebo stolici nalezeno méně než 5 % látky v nezměněné formě.

Výzkumy in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu kvetiapinu
zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Norkvetiapin je primárně tvořen a eliminován
cestou CYP3A4.

Kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) jsou slabými inhibitory lidského cytochromu
P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 in vitro, ale pouze v koncentracích 5 až 50krát vyšších, než jsou
koncentrace dosahované u člověka při dávkování 300 až 800 mg/den. Na základě těchto výsledků
in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léčiv vedlo ke klinicky
významné lékové inhibici metabolismu druhého léku zprostředkovaného cytochromem P450. Z výsledků
studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450, avšak ve specifické
interakční studii u psychotických pacientů nebylo po podání kvetiapinu zjištěno zvýšení aktivity
cytochromu P450.

Eliminace
Poločas eliminace kvetiapinu je asi 7 hodin a norkvetiapinu asi 12 hodin. Přibližně 73 % radioaktivně
značené látky se vyloučí močí a 21 % stolicí. V moči nebo stolici je možno nalézt méně než 5 % původní
látky v nezměněné formě. Průměrná molární frakce dávky volného kvetiapinu a aktivního metabolitu
norkvetiapinu vyloučeného do moči je méně než 5 %.

Zvláštní populace

Pohlaví
Farmakokinetika kvetiapinu je stejná u mužů i u žen.

Starší pacienti
Průměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30 až 50 % nižší než u pacientů ve věku 18 až
65 let.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m2) je průměrná
clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot
zdravých jedinců.

Porucha funkce jater
Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu byla nižší přibližně o 25 % u pacientů se známou poruchou
funkce jater (stabilizovaná alkoholická cirhóza). Vzhledem k tomu, že kvetiapin je metabolizován
převážně v játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin a u těchto pacientů může být nutné
snížit dávku (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje byly získány u 9 dětí ve věku 10 až 12 let a 12 dospívajících, kteří byli na
udržovací léčbě 400 mg kvetiapinu dvakrát denně. V rovnovážném stavu byly dávkově normalizované
plazmatické koncentrace mateřské látky kvetiapinu u dětí a dospívajících (10 až 17 let) všeobecně
podobné jako u dospělých, ačkoliv Cmax byla u dětí při horní hranici rozmezí pozorovaného u dospělých.
AUC a Cmax aktivního metabolitu, norkvetiapinu, byly vyšší u dětí 10 – 12 let (asi o 62 %, resp. Stránka 21 z
%) a u dospívajících 13 – 17 let (o 28 %, resp. 14 %) ve srovnání s dospělými.

Nejsou dostupné žádné informace pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním u dětí a dospívajících.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V sérii studií na genotoxicitu v podmínkách in vitro a in vivo nebyly zjištěny genotoxické vlastnosti. U
laboratorních zvířat při klinicky relevantních dávkách byly nalezeny následující odchylky, které dosud
nebyly potvrzeny v dlouhodobém klinickém hodnocení:
U laboratorních potkanů byla pozorována pigmentová depozita ve štítné žláze, u opic rodu Cynomolgus
hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení plazmatických hladin T3, snížení koncentrace
hemoglobinu a snížení počtu červených a bílých krvinek, u psů opacita oční čočky a katarakta
(katarakta/opacita oční čočky viz bod 5.1).

Ve studii embryofetální toxicity u králíků byl u plodů zvýšený výskyt karpální/tarzální flexury. Tento
účinek se objevil za přítomnosti zřetelných účinků na matku, jako je snížení tělesné hmotnosti. Tyto
účinky byly zjevné při hodnotách expozice matky podobné nebo mírně vyšší, než je maximální
terapeutická dávka pro člověka. Relevance těchto nálezů pro člověka není známa.

Ve studii fertility u laboratorních potkanů byly pozorovány mírně snížená fertilita u samců a dále falešná
březost, prodloužené období diestru, prodloužený nekoitální interval a snížená četnost březosti. Tyto
účinky jsou dávány do souvislosti se zvýšením hladiny prolaktinu a nejsou přímo relevantní pro člověka,
neboť existují mezidruhové rozdíly v hormonální kontrole reprodukce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
kopolymer MA/EA 1: 1, typ A
laktóza
magnesium-stearát
monohydrát maltózy
mastek

Potahová vrstva:
kopolymer MA/EA 1: 1, typ A
triethyl-citrát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílé neprůhledné PVC/PCTFE-AL blistry s 10, 20, 30, 50, 60 a 100 tabletami s prodlouženým
uvolňováním v krabičce s příbalovou informací.

Stránka 22 z
HDPE lahvička s dětským bezpečnostním PP uzávěrem a přitavenou těsnící folií s 60 tabletami
s prodlouženým uvolňováním v krabičce s příbalovou informací

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, Lannach, Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Hedonin Prolong 200 mg: 68/111/16-C
Hedonin Prolong 300 mg: 68/112/16-C
Hedonin Prolong 400 mg: 68/113/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6.4.Datum prodloužení registrace: 11. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 9.