FROMILID UNO -

sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fromilid uno 500 mg tablety s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje clarithromycinum 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Laktosa sodík
213,75 mg/tableta 12,85 mg/tableta

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním.
Hnědožluté bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyraženým písmenem „U“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Klarithromycin je indikován k léčbě infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými k této léčivé látce.
Mezi hlavní indikace patří:
- infekce horních cest dýchacích (např. faryngitida, sinusitida),
- infekce dolních cest dýchacích (např. bronchitida a pneumonie, viz informace o citlivosti
možných původců v bodech 4.4 a 5.1),
- infekce kůže a měkkých tkání (např. folikulitida, celulitida, erysipel, viz informace o citlivosti
možných původců v bodech 4.4 a 5.1).

Přípravek Fromilid uno je určen pro dospělé a děti starší než 12 let.

Je nutné dbát oficiálně vydaných doporučení ohledně správného užívání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Velikost dávek a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce.

Dospělí a děti starší než 12 let obvykle užívají jednu 500 mg tabletu denně spolu s jídlem. Při
závažnějších infekcích se podávají dvě tablety každých 24 hodin.

Léčba obvykle trvá 5 až 7 dní kromě komunitní pneumonie a sinusitidy, které vyžadují léčbu 7 až dní.

Pediatrická populace

Klinické studie byly u dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let provedeny s použitím klarithromycinu ve formě
perorální suspenze. Děti mladší 12 let mají užívat klarithromycin ve formě granulí pro perorální
suspenzi. Použití tabletové nebo intravenózní formy klarithromycinu nebylo u dětí do 12 let studováno.
Rovněž není k dispozici dostatek dat pro použití intravenózní formy klarithromycinu u pediatrické
populace do 18 let. Pro děti mladší 6 měsíců není k dispozici dostatek klinických zkušeností (viz také
bod 5.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou ledvin s clearance kreatininu menší než 30 ml/minutu se má dávka
klarithromycinu snížit na polovinu, tzn. 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně
u závažnějších infekcí. Léčba u těchto pacientů nemá trvat déle než 14 dní. Vzhledem k tomu, že tablety
nelze rozdělit a není možné zajistit dávku nižší než 500 mg denně, nemají se tablety přípravku Fromilid
uno u této populace pacientů používat.

Způsob podání

Tablety se polykají celé, nerozkousané, v průběhu jídla a zapíjejí se tekutinou. Tablety se nesmějí lámat.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiná makrolidová antibiotika nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.

- Souběžné užívání klarithromycinu a následujících léků: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid
a terfenadin, protože to může vést k prodloužení QT intervalu a srdečním arytmiím, včetně
komorové tachykardie, komorové fibrilace a arytmií typu torsades de pointes (viz bod 4.5).

- Souběžné podávání s tikagrelorem nebo ranolazinem.

- Souběžné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno (viz bod 4.5).

- Souběžné podávání klarithromycinu a ergotaminu nebo dihydroergotaminu, neboť může dojít
k ergotaminové toxicitě.

- Souběžné podávání perorálně podávaného midazolamu spolu s klarithromycinem.

- Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s anamnézou prodloužení QT intervalu (vrozené
nebo zdokumentované získané prodloužení QT intervalu) nebo komorové srdeční arytmie, včetně
torsades de pointes v anamnéze (viz body 4.4 a 4.5).

- Souběžné podávání klarithromycinu s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny, tedy lovastatiten
či simvastatinem), které podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 z důvodu zvýšeného rizika
vzniku myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).

- Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s poruchami elektrolytové rovnováhy
(hypokalemie nebo hypomagnesemie, kvůli riziku prodloužení intervalu QT).

- Těžká porucha funkce jater souběžně s postižením funkce ledvin.

- Souběžné podávání s kolchicinem, stejně jako u jiných silných inhibitorů CYP3A4.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékař nemá klarithromycin předepsat těhotným ženám bez důkladného zvážení přínosu proti rizikům,

zejména během prvních tří měsíců těhotenství (viz bod 4.6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Klarithromycin je metabolizován zejména játry. Proto je třeba opatrnosti při podávání tohoto antibiotika
pacientům s poruchou funkce jater. Je třeba opatrnosti i při podávání klarithromycinu pacientům se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů užívajících klarithromycin byly hlášeny případy jaterní dysfunkce, včetně zvýšení
jaterních enzymů, hepatocelulární a/nebo cholestatické hepatitidy (se žloutenkou nebo bez ní).
Toto postižení jater může být závažné a je obvykle reverzibilní.
Byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání (viz bod 4.8). Je možné, že někteří pacienti trpěli
preexistujícím jaterním onemocněním nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty
je třeba poučit o tom, že mají ukončit léčbu a kontaktovat svého lékaře, pokud se u nich vyskytnou
jakékoliv známky či příznaky rozvoje onemocnění jater, jako jsou anorexie, žloutenka, tmavě zbarvená
moč, pruritus nebo bolest břicha.

Pseudomembranózní kolitida
Pseudomembranózní kolitida byla hlášena při použití téměř všech antibakteriálních léků, včetně
makrolidových antibiotik, a může být různého rozsahu od lehké formy až po formu život ohrožující.
Průjem, jehož původcem je Clostridium difficile vyvolávající průjmová onemocnění (CDAD) byl hlášen
při užívání téměř všech antibakteriálních léčiv včetně klarithromycinu, a může být různé závažnosti od
mírného průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky mění normální střevní flóru,
což může vést k přemnožení bakterií C. difficile. CDAD je třeba zvážit u všech pacientů, u kterých se
vyskytl průjem po použití antibiotik. Důkladná zdravotní anamnéza je potřebná, protože bylo
zaznamenáno, že se CDAD mohou objevit i za dva měsíce po podávání antibiotik. Proto má být zváženo
ukončení léčby klarithromycinem bez ohledu na indikace. Je třeba provést mikrobiální testy a zahájit
adekvátní léčbu. Lékům inhibujícím peristaltiku je třeba se vyhnout.

Dlouhodobé užívání může, stejně jako u ostatních antibiotik, vést ke kolonizaci se zvýšeným množstvím
rezistentních bakterií a mykóz. Pokud se objeví superinfekce, je nutné zajistit vhodnou léčbu.

Kolchicin
Po uvedení klarithromycinu na trh se vyskytla hlášení o kolchicinové toxicitě při souběžném užití
klarithromycinu a kolchicinu, zejména u starších osob, z nichž některé se vyskytly u pacientů s renální
insuficiencí. U několika z těchto pacientů byly hlášeny i případy úmrtí (viz bod 4.5). Souběžné podávání
klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Užití kolchicinu je kontraindikováno
u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a jater, kteří souběžně užívají inhibitory P-glykoproteinů
nebo silné inhibitory CYP3A4.

Zkřížená rezistence a zkřížená hypersenzitivita s jinými antibiotiky
Je nutné dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a ostatními makrolidy, také
linkomycinem a klindamycinem.

Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako je
triazolam a intravenózně nebo perorálně podávaný midazolam. Perorálně podávaný midazolam je
kontraindikován (viz bod 4.5).

Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu s dalšími ototoxickými léky,
zejména aminoglykosidy. Monitorování vestibulární a sluchové funkce má být prováděno během léčby
a po ní.

Kardiovaskulární příhody
Při léčbě makrolidy, včetně klarithromycinu, byly pozorovány prodloužená srdeční repolarizace

a prodloužený QT interval, které zvyšují riziko vzniku srdeční arytmie a torsades de pointes (viz bod
4.8). Jelikož následující situace mohou vést ke zvýšenému riziku komorových arytmií (včetně torsades
de pointes), je použití klaritromycinu kontraindikováno: u pacientů užívajících astemizol, cisaprid,
domperidon, pimozid a terfenadin, u pacientů s hypokalemií a u pacientů s anamnézou prodlouženého
QT nebo s anamnézou komorové arytmie (viz bod 4.3).

Kromě toho má být klarithromycin používán s opatrností;
- U pacientů s ischemickou chorobou srdeční, těžkou srdeční insuficiencí, poruchami vedení
srdečního vzruchu nebo s klinicky relevantní bradykardií.
- U pacientů, kteří souběžně užívají další léčivé přípravky působící prodloužení QT intervalu jiných
než kontraindikovaných.

Epidemiologické studie zkoumající riziko nežádoucích kardiovaskulárních dopadů při užívání
makrolidů poskytují variabilní výsledky. Z některých observačních studií však vyplývá vzácné
krátkodobé riziko arytmie, infarktu myokardu a kardiovaskulární mortality spojené s makrolidy, včetně
klarithromycinu. Tato zjištění je třeba vzít při předepisování klarithromycinu v úvahu stejně jako jeho
léčebné přínosy.

Pneumonie
Z hlediska výskytu rezistence bakterie Streptococcus pneumoniae na makrolidy je důležité, aby
testování citlivosti bylo provedeno při předepsání klarithromycinu k léčbě komunitní pneumonie.
V případě nozokomiální pneumonie se má klarithromycin užívat pouze v kombinaci s dalšími vhodnými
antibiotiky.

Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti
Tyto infekce jsou nejčastěji způsobovány bakteriemi Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes,
z nichž oba původci mohou být rezistentní k makrolidům. Z tohoto důvodu je důležité vždy provést test
citlivosti. V případech, kdy není možné použít beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mají být léky
první volby jiná antibiotika, jako např. klindamycin. V současnosti se předpokládá, že makrolidy hrají
roli pouze u některých infekcí měkkých tkání, jako jsou infekce způsobené bakterií Corynebacterium
minutissimum, acne vulgaris a u erysipelu v situacích, kdy není možná léčba penicilinem.

V případě závažných akutních hypersenzitivních reakcí, jako jsou anafylaxe, závažné kožní nežádoucí
účinky (např. akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky), je třeba léčbu
klarithromycinem okamžitě přerušit a bezodkladně zahájit odpovídající léčbu.

Klarithromycin se má užívat s opatrností při souběžném podávání léků způsobujících indukci enzymu
cytochromu CYP3A4 (viz bod 4.5).

Inhibitory HMG‐CoA reduktázy (statiny)
Souběžné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod
4.3). Při podávání klarithromycinu s ostatními statiny je třeba opatrnosti. U pacientů užívajících
klarithromycin a statiny byla hlášena rhabdomyolýza. Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na
známky a příznaky myopatie.
V situacích, kdy se nelze vyhnout souběžnému užívání klarithromycinu se statiny, doporučuje se
předepsat statin k podávání v nejnižších možných dostupných dávkách. Může být zváženo použití
statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin) (viz bod 4.5).

Perorální antidiabetika nebo inzulin
Souběžné užití klarithromycinu a perorálních hypoglykemik (jako jsou deriváty sulfonylurey) a/nebo
insulinu může způsobit významnou hypoglykemii. Je doporučeno důsledné monitorování glykemie (viz
bod 4.5).

Perorální antikoagulancia
Spontánní hlášení z postmarketingového období naznačují, že souběžné užívání klarithromycinu a

perorálních antikoagulancií může účinky perorálních antikoagulancií zvyšovat. Existuje riziko závažné
hemoragie a významného prodloužení INR a protrombinového času v případě, že je klarithromycin
podáván souběžně s warfarinem (viz bod 4.5). INR a protrombinový čas je třeba často monitorovat po
dobu, kdy pacienti dostávají souběžně klarithromycin a perorální antikoagulancia.
Při souběžném podávání klarithromycinu a přímo působících perorálních antikoagulancií, jako jsou
dabigatran, rivaroxaban a apixaban, je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení (viz bod 4.5)
zapotřebí zvýšená opatrnost.

Použití jakékoliv antimikrobiální terapie, jako např. klarithromycin, pro léčbu infekce H. pylori, může
selektovat organismy rezistentní na léky.

Fromilid uno obsahuje laktosu a sodík.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje 25,7 mg sodíku ve 2 tabletách, což odpovídá 1,28 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Použití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno z důvodu možných
závažných lékových interakcí:

Astemizol, cisaprid, pimozid, domperidon a terfenadin
Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně.
To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmii včetně komorové tachykardie, komorové
fibrilace a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří užívali klarithromycin
a pimozid souběžně (viz bod 4.3).

U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám terfenadinu,
které byly někdy spojovány se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu, komorová
tachykardie, komorová fibrilace a torsades de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými
dobrovolníky vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3násobnému vzestupu sérové
hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, které nezpůsobovalo klinicky
detekovatelný účinek. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání astemizolu a ostatních
makrolidů.

Chinidin, disopyramid
Po zavedení klarithromycinu na trh se při souběžném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu vyskytly torsades de pointes. Během léčby klarithromycinem mají být monitorovány
sérové hladiny těchto léků.

Ergotamin/dihydroergotamin
Postmarketingové zprávy ukazují, že souběžné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní ergotaminovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem,
ischemií končetin nebo tkání, včetně centrálního nervového systému. Souběžné podávání
klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perorálně podávaný midazolam
Při souběžném podávání midazolamu s klarithromycinem ve formě tablet (500 mg dvakrát denně), AUC
midazolamu se zvýšil 7krát po jeho perorálním podání. Souběžné perorální podání midazolamu a
klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)

Souběžné užívání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3),
protože tyto statiny jsou rozsáhle metabolizovány pomocí CYP3A4 a souběžná léčba klarithromycinem
zvyšuje jejich plasmatickou koncentraci, což zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Hlášení
o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů užívajících klarithromycin souběžně s těmito statiny.
Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, léčba lovastatinem nebo simvastatinem musí být po
dobu užívání klarithromycinu přerušena.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba opatrnosti. V situacích, kdy se nelze vyhnout
souběžnému užívání klarithromycinu se statiny, doporučuje se předepsat nejnižší možnou dávku statinu.
Může být zváženo použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin).
Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na známky a příznaky myopatie.

Lomitapid
Souběžné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému výraznému
zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka
tečkovaná), mohou indukovat také metabolismus klarithromycinu. To může způsobit subterapeutické
hladiny klarithromycinu vedoucí k jeho snížené účinnosti. Kromě toho může být nezbytné monitorovat
plazmatické hladiny induktoru CYP3A, které mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A
působením klarithromycinu (viz také odpovídající souhrn údajů o přípravku daného podávaného
induktoru CYP3A). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke vzestupu a následnému
poklesu sérových hladin klarithromycinu a dále ke zvýšení rizika uveitidy.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace
cirkulujícího klarithromycinu. Může být proto nezbytné upravit dávky klarithromycinu nebo zvážit
alternativní léčbu.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako jsou efavirenz, nevirapin, rifampicin,
rifabutin a rifapentin mohou akcelerovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plazmatické
hladiny klarithromycinu, zatímco zvyšují hladiny 14-OH-klarithromycinu, metabolitu, který je také
mikrobiologický aktivní. Vzhledem k tomu, že mikrobiologická účinnost klarithromycinu a 14-OH-
klarithromycinu u různých bakterií se liší, může být potřebný terapeutický efekt oslaben během
souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů.

Etravirin
Etravirin může snižovat expozici klarithromycinu, avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-
klarithromycinu, jsou zvýšeny. Jelikož 14-OH-klarithromycin vykazuje sníženou účinnost proti
komplexu Mycobacterium avium (MAC), celková účinnost proti tomuto patogenu může být změněna;
z tohoto důvodu je při léčbě MAC vhodné zvážit nasazení jiného antibiotika.

Flukonazol
Souběžné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně
21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace v ustáleném stavu
klarithromycinu (Cmin) o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace 14-OH-
klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly významně ovlivněny souběžným podáváním flukonazolu.
Není nutná úprava dávek klarithromycinu.

Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a 500 mg
klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu klarithromycinu. Cmax
klarithromycinu se zvýšila o 31 %, Cmin se zvýšila o 182 % a AUC se zvýšila o 77 % při souběžném
podávání ritonaviru. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu.

Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu není nutné snižování dávky u pacientů
s normální funkcí ledvin. Avšak u pacientů s postižením ledvin má být zvážena následující úprava
dávky: U pacientů s CLCR 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR < 30 ml/min) má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %.
Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin má být podáván klarithromycin ve formě tablet s okamžitým
uvolňováním. Dávky klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu s ritonavirem.

Podobné úpravy dávkování se mají zvážit u pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívají
ritonavir k posílení farmakokinetického účinku jiných HIV proteázových inhibitorů, včetně atazanaviru
a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinky klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce zprostředkované CYP3A
Souběžné podávání klarithromycinu, který je známým inhibitorem CYP3A a léku, který je primárně
metabolizován pomocí CYP3A, může být spojeno se zvýšením jejich sérových koncentrací, které
mohou zvýšit nebo prodloužit terapeutické a nežádoucí účinky souběžně podávaného léku.
Užití klaritromycinu je kontraindikováno u pacientů, kteří dostávají substráty CYP3A jako jsou
astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin kvůli riziku prodloužení QT a srdečních arytmií,
včetně komorové tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes (viz body 4.3 a 4.4).

Použití klaritromycinu spolu s ergotovými alkaloidy, perorálním midazolamem, inhibitory HMG CoA
reduktázy metabolizovanými hlavně CYP3A4 (např. lovastatin a simvastatin), kolchicinem,
ticagrelorem a ranolazinem je také kontraindikováno (viz bod 4.3).

Opatrnost je nutná, pokud je klaritromycin podáván souběžně s jinými léky, o nichž je známo, že jsou
substráty enzymu CYP3A, zejména pokud má tento substrát úzké bezpečnostní hranice (např.
karbamazepin) a/nebo je tímto enzymem extenzivně metabolizován. U pacientů, užívajících souběžně
klaritromycin lze zvážit úpravu dávek a pokud je to možné i pečlivě sledovat sérové koncentrace léčiv
primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A.

U následujících léků nebo třídy léků je známo nebo existuje podezření, že jsou metabolizované stejným
isoenzymem CYP3A: alfentanil, alprazolam, astemizol, bromokriptin, karbamazepin, cilostazol,
cisaprid, cyklosporin, disopyramid, domperidon, námelové alkaloidy, ibrutinib, lovastatin,
methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (například warfarin, rivaroxaban,
apixaban), atypická antipsychotika (např. kvetiapin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil,
simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin. Lékové interakce podobnými
mechanismy prostřednictvím jiných isoenzymů v rámci systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin,
theofylin a valproát.

Antiarytmika
Po uvedení klarithromycinu na trh se vyskytla hlášení o výskytu arytmie typu torsades de pointes, které
se objevují při souběžném použití klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Během souběžného
podávání klarithromycinu u těchto léků je třeba sledovat elektrokardiogram s ohledem na prodloužení
QTc intervalu. Sérové hladiny chinidinu nebo disopyramidu se mají během léčby klarithromycinem
monitorovat.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy hypoglykemie při souběžném podávání klarithromycinu
a disopyramidu. Proto mají být při souběžném podávání klarithromycinu a disopyramidu monitorovány
hladiny glukosy v krvi.

Perorální antidiabetika/insulin
Při souběžném užívání s některými hypoglykemiky, jako jsou nateglinid a repaglinid, může být zapojena
inhibice enzymu CYP3A klarithromycinem a může způsobit hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé
monitorování hladiny glukosy.


Omeprazol
Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně)
zdravým dospělým jedincům. Plazmatická koncentrace v ustáleném stavu omeprazolu byla zvýšená
(Cmax o 30 %, AUC0-24 o 89 % a t1/2 o 34 %) při souběžném podávání klarithromycinu. Průměrná hodnota
žaludečního pH v průběhu 24 hodin byla 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud
byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován, alespoň částečně, prostřednictvím CYP3A
a CYP3A může být inhibován souběžným podáváním klarithromycinu. Souběžné podávání
klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může vést pravděpodobně ke zvýšené
expozici inhibitoru fosfodiesterázy. Redukce dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu má být zvážena,
pokud jsou tyto léky podávány společně s klarithromycinem.

Theofylin, karbamazepin
Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, ale statisticky významnému (p≤0,05) zvýšení
hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl kterýkoliv z těchto léků podáván
souběžně s klarithromycinem. Lze zvážit snížení dávky.

Tolterodin
Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P(CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta
prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší
sérové koncentrace tolterodinu. Snížení dávek tolterodinu může být nezbytné v přítomnosti inhibitorů
CYP3A, jako je klarithromycin, v populaci slabých metabolizátorů CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (například alprazolam, midazolam, triazolam)
Pokud je midazolam podáván souběžně s klarithromycinem (500 mg dvakrát denně), byly AUC
midazolamu zvýšeny 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po jeho perorálním podání.
Souběžnému perorálnímu podání midazolamu a klarithromycinu je třeba se vyhýbat. Pokud je
intravenózní midazolam podáván souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován,
aby bylo možné provést úpravu dávky. Při podání midazolamu cestou vstřebání přes ústní sliznici
(bukálně), kdy látka obchází presystémovou eliminaci, bude interakce spíše podobná interakci při
intravenózním podání midazolamu než při orálním podání. Stejná opatření se vztahují také na jiné
benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, zahrnujících triazolam a
alprazolam. Pro benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam,
nitrazepam, lorazepam) je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Po uvedení na trh se vyskytla hlášení, která udávala lékové interakce a účinky na centrální nervový
systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžném podání klarithromycinu a triazolamu.
Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS.

Jiné lékové interakce

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru Pgp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty Pgp. Při
souběžném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení
(viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Aminoglykosidy
Opatrnost je třeba, pokud jde o souběžné podávání klarithromycinu s jinými ototoxickými léky, zvláště
s aminoglykosidy (viz bod 4.4).

Kolchicin
Kolchicin je substrát pro CYP3A a membránový efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). Je známo, že

klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají
společně, inhibice Pgp a/nebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení expozice
kolchicinu. Souběžné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno kolchicinu (viz body
4.3 a 4.4).

Digoxin
Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu je
známo, že Pgp inhibuje. Pokud se klarithromycin a digoxin podávají společně, inhibice Pgp působením
klarithromycinu může způsobit zvýšení expozice digoxinu. Při sledování po uvedení na trh byly hlášeny
zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, kteří dostávají klarithromycin a digoxin souběžně.
Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, zahrnující potenciálně fatální
arytmie. Koncentrace digoxinu v séru mají být důkladně monitorovány v době, kdy pacienti dostávají
souběžně digoxin a klarithromycin.

Zidovudin
Interakční klinické studie klarithromycinu s řízeným uvolňováním a zidovudinu nebyly zatím
provedeny. Pokud je nutné souběžné užívání klarithromycinu a zidovudinu, je vhodné podávat
klarithromycin s okamžitým uvolňováním. Souběžné perorální podávání tablet klarithromycinu a
zidovudinu v ustáleném stavu u dospělých pacientů s HIV může vést k poklesu koncentrací
zidovudinu. Vzhledem k tomu, že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí souběžně perorálně
podávaného zidovudinu, může být této interakci předcházeno rozložením dávek klarithromycinu a
zidovudinu tak, aby vznikl 4hodinový interval mezi jednotlivými dávkami. Nezdá se, že by se tato
interakce vyskytovala u pediatrických pacientů infikovaných HIV, kteří užívají klarithromycin
ve formě perorální suspenze spolu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Tato interakce je
nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván intravenózní infuzí.

Fenytoin a valproát
Vyskytly se spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A zahrnujících
klarithromycin s léky, které jsou metabolizovány pravděpodobně CYP3A (například fenytoin
a valproát). U těchto léků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně
s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir
Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové
interakce. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou
denně) způsobilo 2násobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% pokles expozice 14-OH-
klarithromycinu s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu širokého terapeutického okna
klarithromycinu není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty se střední
renální funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %.
U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 % pomocí
vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky klarithromycinu větší než 1 000 mg/den nemají být
podávány spolu s inhibitory proteázy.

Blokátory vápníkových kanálů
Opatrnost je třeba, pokud jde o souběžné podávání klarithromycinu a blokátorů vápníkových kanálů
metabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) kvůli riziku hypotenze.
Plazmatické koncentrace klarithromycinu i blokátorů vápníkových kanálů mohou být v důsledku této
interakce zvýšené. U pacientů užívajících souběžně klarithromycin a verapamil byly pozorovány
hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza.

Itrakonazol
Klarithromycin a itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k obousměrné lékové interakci.
Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat
plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající itrakonazol a klarithromycin souběžně mají být

důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického
účinku.

Sachinavir
Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové
interakce. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké tobolky,
200 mg třikrát denně) 12 zdravým dobrovolníkům vedlo k ustálenému stavu AUC a hodnotám Cmax
sachinaviru, které byly o 177 % a 187 % vyšší než hodnoty, které byly zaznamenány u samotného
sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly asi o 40 % vyšší než hodnoty samotného
klarithromycinu. Při souběžném podávání dvou léků po omezenou dobu v hodnocených dávkách nebo
lékových formách není nutná žádná úprava dávky. Pozorování z lékových interakčních studií
využívajících lékovou formu měkké tobolky nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při užití
sachinaviru ve formě tvrdých tobolek. Pozorování v lékových interakčních studiích provedených
pomocí samotného sachinaviru nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované v kombinované
terapii sachinaviru a ritonaviru, proto v případě souběžného podávání této kombinované terapie
s klarithromycinem je třeba zvážit potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost užívání klarithromycinu během těhotenství nebyla dosud stanovena.
Na základě rozdílných výsledků získaných ze studií na zvířatech a zkušeností u člověka nelze vyloučit
možnost nežádoucích účinků na embryofetální vývoj. Některé observační studie hodnotící expozici
klarithromycinu během prvního a druhého trimestru uvádějí zvýšené riziko spontánního potratu
ve srovnání se situací, kdy ve stejném období nebyla podávána žádná antibiotika nebo byla podávána
jiná antibiotika. Dostupné epidemiologické údaje o riziku závažných vrozených vad po podávání
makrolidů včetně klarithromycinu během těhotenství poskytují protichůdné výsledky.
Proto se nedoporučuje užívání během těhotenství bez pečlivého zvážení přínosů oproti riziku.

Kojení
Bezpečnost klarithromycinu užívaného během kojení nebyla u kojených dětí stanovena.
Klarithromycin se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Odhaduje se, že dítě,
které je výhradně kojeno, dostane přibližně 1,7 % mateřské dávky klarithromycinu (v přepočtu na kg
tělesné hmotnosti).

Fertilita
Studie fertility u potkanů neprokázaly žádný škodlivý vliv (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici údaje o vlivu klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Možnost
vzniku závratí, vertiga, zmatenosti a dezorientace, které se mohou u léku objevovat, je třeba vzít v úvahu
předtím, než bude pacient řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u dospělých a dětí užívajících klarithromycin jsou bolest břicha,
dyspepsie, průjem, nauzea a zvracení. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle nezávažné a jsou v souladu
se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz odstavec b v bodě 4.8). Mezi jiné
nežádoucí účinky patřily bolest hlavy, pachuť v ústech a přechodné zvýšení hladin jaterních enzymů.

Nedošlo k žádnému významnému rozdílu v incidenci těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků
během klinických studií mezi populací pacientů s nebo bez preexistující mykobakteriální infekce.

b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Následující tabulka zobrazuje nežádoucí účinky hlášené z provedených klinických studií a
z postmarketingového sledování při užívání klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním,
granulí pro perorální suspenzi, prášku pro infuzní roztok, tablet s prodlouženým uvolňováním a tablet s
řízeným uvolňováním.

Nežádoucí účinky, jejichž výskyt je v souvislosti s klarithromycinem přinejmenším možný, jsou
rozděleny dle následující frekvence výskytu:
- velmi časté (≥ 1/10)
- časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000)
- velmi vzácné (< 1/10 000)
- není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině frekvence jsou prezentovány nežádoucí reakce v pořadí snižující se závažnosti, kde
bylo možné závažnost hodnotit.

Velmi
časté
Časté Méně časté Není známo*
Infekce a
infestace
Kandidóza, gastroenteritida1,
infekce2, vaginální infekce
Pseudomembranózní
kolitida, erysipel
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukopenie, neutropenie3,
trombocytemie2, eozinofilieAgranulocytóza,
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktická reakce,
angioedém
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie, snížená chuť k jídlu HypoglykemiePsychiatrické
poruchy
Insomnie Úzkost, nervozita2 Psychotické poruchy,
zmatenost,
depersonalizace,
deprese, dezorientace,
halucinace,
abnormální sny
Poruchy
nervového
systému
Dysgeuzie
, bolest
hlavy
Závrať, somnolence5, tremor Konvulze, ageuzie,
parosmie, anosmie,
parestezie
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo, porucha sluchu, tinitus Hluchota
Srdeční poruchy Prodloužení QT6 na EKG,
palpitace
Torsades de pointes6,
komorová
tachykardie6,
komorová fibrilace
Cévní poruchy KrváceníRespirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe1
Gastrointestináln
í poruchy
Průjem8,
zvracení,
dyspepsie,
nauzea,
bolest
břicha
Gastroezofageální reflux1,
gastritida, proktalgie1,
stomatitida, glositida, distenze
břicha3, zácpa, sucho v ústech,
říhání, flatulence
Akutní pankreatitida,
změna zbarvení
jazyka, změna
zbarvení zubů
Poruchy jater a AbnormálCholestáza3, hepatitida3, zvýšení Jaterní selhnání9,

žlučových cest ní jaterní
testy
ALT, zvýšení AST hepatocelulární
žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
hyperhidr
óza
Pruritus, urtikarie,
makulopapulární exantémZávažné kožní
nežádoucí účinky
(SCAR) (např. akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza (AGEP)),
Stevensův-Johnsonův
syndrom4, toxická
epidermální
nekrolýza4, poléková
vyrážka s eosinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS),
akné
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalové spasmy2, myalgie1 Rhabdomyolýza1,10,
myopatie
Poruchy ledvin a
močových cest
Renální selhání,
intersticiální nefritida
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Malátnost3, pyrexie2, astenie,
bolest na hrudi3, zimnice3, únava
Vyšetření Zvýšení krevní alkalické
fosfatázy3, zvýšení krevní
laktátdehydrogenázy
Zvýšení INR7,
prodloužení
protrombinového
času7, abnormální
barva moči
*Jelikož jsou tyto účinky hlášeny spontánně z populace o neznámé velikosti, není vždy možné
spolehlivě určit jejich frekvenci nebo zjistit příčinný vztah k užitému léku. Odhadovaná pacientská
expozice klarithromycinu je vyšší než 1 bilion dní užívání.
Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety s prodlouženým uvolňováním
Nežádoucí účinky hlášené pouze pro granule pro perorální suspenzi
Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety s okamžitým uvolňováním
4, 6, 8, 9 Viz bod a)
5, 7, 10 Viz bod c)

c. Popis vybraných nežádoucích účinků
V některých hlášeních o rhabdomyolýze byl klarithromycin užíván souběžně s dalšími léčivými
přípravky spojovanými s rhabdomyolýzou (statiny, fibráty, kolchicinem nebo alopurinolem) (viz body
4.3 a 4.4).

Po uvedení na trh se vyskytla hlášení, která udávala lékové interakce a účinky na centrální nervový
systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžném použití klarithromycinu a triazolamu.
Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS (viz bod 4.5).

Vyskytly se vzácné zprávy o výskytu klarithromycinu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním
ve stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými (např. ileostomie nebo kolostomie)
nebo funkčními gastrointestinálními poruchami se zkráceným časem průchodu GIT. V mnoha zprávách
se zbytky tablet objevily v obsahu průjmovité stolice. Doporučuje se, aby pacienti, kteří zpozorují
zbytky tablet ve stolici a žádné zlepšení jejich stavu, byli převedeni na jinou formu klarithromycinu
(např. suspenzi) nebo jiné antibiotikum.

Psychotické reakce a afektivní poruchy byly hlášeny u pacientů užívající makrolidová antibiotika,

včetně klarithromycinu. V případě, že se u pacienta vyskytnou tyto reakce, léčba klarithromycinem musí
být ukončena a je potřeba pacienta řádně monitorovat. Opatrnosti při užívání klarithromycinu je
zapotřebí v případě, kdy pacient má psychotické poruchy již v anamnéze.

Zvláštní skupiny pacientů: Nežádoucí účinky u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e.).

d. Pediatričtí pacienti
Klinické studie u dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly provedeny pro užívání klarithromycinu
ve formě perorální suspenze. Proto mají děti mladší než 12 let užívat klarithromycin ve formě perorální
suspenze.
Předpokládá se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků jsou u dětí stejné jako u dospělých.

e. Další zvláštní populace
Imunokompromitovaní pacienti
U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených vyššími dávkami
klarithromycinu po delší časové období z důvodu mykobakteriálních infekcí je často obtížné odlišit
nežádoucí účinky, které jsou možná spojené s podáváním klarithromycinu kvůli základním příznakům
onemocnění HIV nebo interkurentního onemocnění.

U dospělých pacientů byly nejčastěji hlášené následující nežádoucí účinky pacienty léčenými celkovými
denními dávkami 1 000 mg a 2 000 mg klarithromycinu: nauzea, zvracení, porucha chuti, bolest břicha,
průjem, vyrážka, flatulence, bolest hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení aspartátaminotransferázy
(AST) a alaninaminotransferázy (ALT) v séru. Další události s nízkou frekvencí zahrnovaly dyspnoi,
insomnii a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné u pacientů léčených dávkou 1 000 mg a 2 000 mg,
ale byly obecně asi 4krát častější u pacientů, kteří dostávali celkové denní dávky 4 000 mg
klarithromycinu.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo provedeno hodnocení laboratorních hodnot analýzou
výsledků, které byly mimo rozsah abnormálních hodnot (tzn. extrémně vysoké nebo nízké limity) pro
specifický test. Na základě těchto kritérií mělo asi 2 -3 % těchto pacientů, kteří dostávali 1 000 mg nebo
000 mg klarithromycinu denně závažné abnormální zvýšení hladin ALT a AST a abnormálně nízké
počty leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů u těchto dvou skupin dávek mělo také zvýšené
hladiny močoviny v krvi. Mírně zvýšené incidence abnormálních hodnot byly zaznamenány u pacientů,
kteří dostávali 4 000 mg denně ve všech parametrech kromě leukocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Zprávy naznačují, že po užití velkého množství klarithromycinu je možné očekávat gastrointestinální
symptomy. Jeden pacient s anamnézou bipolární afektivní poruchy požil 8 gramů klarithromycinu a
výsledkem byly psychická alterace, rozvoj paranoidního chování, hypokalemie a hypoxemie.

Léčba
Nežádoucí účinky doprovázející předávkování je nutno řešit rychlou eliminací nevstřebaného léku
a zavedením podpůrných opatření. Podobně jako u ostatních makrolidů, ani zde se neočekává, že budou
sérové hladiny klarithromycinu významně ovlivněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy, ATC kód:
J01FA09.

Mechanismus účinku
Klarithromycin je makrolidový polosyntetický derivát erytromycinu. Makrolidy se vážou na místo
P ribozomální podjednotky 50S a potlačují syntézu proteinů. To způsobuje přerušení normální funkce
bakteriální buňky. Vzhledem k vysoce proměnné struktuře ribozomů v lidských buňkách se makrolidy
na tyto ribosomy nevážou, což je pravděpodobně základem nízké toxicity makrolidů u člověka.
Chloramfenikol a linkosamidy konkurují makrolidovým antibiotikům při vazbě na místa P u určitých
bakterií, což vede k antagonistickému působení.
Kromě klarithromycinu je rovněž účinný jeho metabolit 14-hydroxyklarithromycin.
Tento metabolit je stejně účinný nebo 1-2krát méně účinný, než mateřská látka proti většině
mikroorganismů - kromě bakterií H. influenzae, proti němuž je dvakrát účinnější. In vitro a in vivo se
účinek mateřské látky a 14-OH-metabolitu proti bakteriím H. influenzae buď sčítá, nebo je synergický,
v závislosti na bakteriálním kmeni.

U několika modelových experimentálních infekcí u zvířat bylo zjištěno, že klarithromycin je 2-10krát
účinnější než erythromycin. Ukázalo se například, že je účinnější než erythromycin při léčbě
systémových infekcí u myší, subkutánního abscesu u myší a infekcí dýchacích cest u myší vyvolaných
bakteriemi S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes a H. influenzae. U morčat s legionelovou infekcí byl
tento účinek výraznější; intraperitoneálně aplikovaná dávka 1,6 mg/kg/den klarithromycinu byla
účinnější než erythromycin v dávce 50 mg/kg/den.

In vitro je klarithromycin vysoce účinný jak proti standardním kmenům bakterií, tak proti klinickým
izolátům. Je vysoce účinný proti širokému spektru aerobních a anaerobních grampozitivních
i gramnegativních mikroorganismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou
obecně o jedno log2 ředění účinnější než MIC erythromycinu.
Z výsledků vyšetření in vitro je vidět, že klarithromycin má vynikající účinek proti Legionella
pneumophila a Mycoplasma pneumoniae. In vitro rezistentní ke klarithromycinu jsou enterobakterie,
Pseudomonas sp. a ostatní gramnegativní laktózu nefermentující tyčinky.
Bylo prokázáno, že klarithromycin je účinný vůči většině kmenů níže uvedených mikroorganismů jak in
vitro, tak při léčbě klinických infekcí popsaných v bodě 4.1:

Tabulka 1: Bakterie citlivé na klarithromycin

Aerobní grampozitivní
bakterie
Aerobní gramnegativní
bakterie
Anaerobní bakterie
Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae Grampozitivní bakterie
Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Streptococcus agalactieae
Staphylococcus aureus
citlivý na meticilin
Legionella pneumophila Clostridium perfringens
Listeria monocytogenes Neisseria gonorrhoeae Peptococcus nige
Streptococcus viridans
Haemophilius parainfluenzae Propionibacterium acnes
Gramnegativní bakterie
Bordetella pertussis
Pasteurella multocida
Bacteroides
melaninogenicus
Ostatní mikroorganismy

Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma pneumoniae
Ureaplasma urealyticum
Borelia burgdorferi
Campylobacter jejuni
Mycobacterium avium complex
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium kansasii
Treponema pallidum
Mycobacterium leprae

Citlivost bakterií na klarithromycin se určuje standardizovaným postupem (NCCLS) založeným na
diluční metodě. Bakterie se považuje za citlivou na klarithromycin, pokud je MIC  2 g/ml, a za
rezistentní na klarithromycin, pokud je MIC  8 g/ml. Mez citlivosti pro streptokoky včetně
Streptococcus pneumoniae je MIC  0,25 g/ml a mez rezistence MIC  1,0 g/ml. Haemophilus
influenzae je citlivý, pokud je MIC  8 g/ml, a rezistentní, pokud je MIC  32 g/ml.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kinetika perorálně podaného klarithromycinu s řízeným uvolňováním byla studována u dospělých lidí
a výsledky byly porovnány s účinkem 250 mg a 500 mg tablet klarithromycinu s okamžitým
uvolňováním. Při podání stejných denních dávek bylo absorbované množství klarithromycinu shodné
a absolutní biologická dostupnost činila přibližně 50 %. Nebyla nalezena žádná, nebo jen minimální
nepředvídaná akumulace a metabolismus léku se nezměnil ani po podání více dávek. Vzhledem ke
stejnému absorbovanému množství lze aplikovat následující in vivo a in vitro získané údaje i na tablety
s řízeným uvolňováním.

In vitro: In vitro studie ukázaly, že při koncentracích 0,45-4,5 μg/ml se průměrně 70 % klarithromycinu
váže na proteiny v lidské plazmě. Snížení vazby na 41 % při koncentraci 45,0 μg/ml by mohlo
svědčit o saturaci vazebných míst, k tomu však docházelo při koncentracích vysoce překračujících
terapeutické hladiny přípravku.

In vivo: Výsledky studií na zvířatech ukázaly, že hladiny klarithromycinu ve všech tkáních, kromě
centrálního nervového systému, jsou několikanásobně vyšší než hladiny cirkulující látky. Nejvyšší
koncentrace byly obvykle zjištěny v játrech a v plicích, kde byl poměr koncentrací v tkáních a
plazmě (T/P) 10:20.

Zdraví jedinci: U pacientů po jídle, kterým byl podáván klarithromycin s řízeným uvolňováním
v dávce 500 mg 1x denně, byl vrchol ustálené plazmatické koncentrace klarithromycinu 1,3 μg/ml a
14-hydroxy-klarithromycinu 0,48 μg/ml. Eliminační poločas výchozí látky byl přibližně 5,3 hodin
a metabolitu 7,7 hodin. Při podávání klarithromycinu s řízeným uvolňováním 1 000 mg 1x denně
(2x500 mg) byla průměrná hodnota Cmax klarithromycinu v ustáleném stavu 2,4 μg/ml a jeho
hydroxylovaného metabolitu 0,67 μg/ml.
Eliminační poločas výchozí látky při dávce 1 000 mg byl přibližně 5,8 hodin, zatímco u 14-hydroxy-
klarithromycinu byl přibližně 8,9 hodin. Hodnota Tmax při dávce 500 mg i 1 000 mgbyla přibližně
hodin. V závislosti na dávce klarithromycinu v ustáleném stavu se hladiny 14-OH- metabolitu
klarithromycinu proporcionálně nezvyšovaly a při vyšších dávkách vykazoval poločas zřejmou
tendenci prodlužovat se jak u klarithromycinu, tak i u jeho hydroxylovaného metabolitu. Tato
nelineární farmakokinetika klarithromycinu spolu s celkovým snížením tvorby produktů 14-hydroxylace
a N-demetylace při vyšších dávkách ukazuje, že nelineární metabolismus klarithromycinu je
zřetelnější při vysokých dávkách.

Na eliminaci podané dávky klarithromycinu se přibližně 40 % podílí exkrece močí a přibližně 30 %

exkrece stolicí.

Pacienti: Klarithromycin a jeho metabolit 14-OH se snadno distribuují do tělesných tkání a tekutin.
Omezené množství dat získaných od malého počtu pacientů naznačuje, že klarithromycin nedosahuje
významných hladin v mozkomíšním moku po perorálních dávkách (tzn. 1-2 % sérových hladin
v mozkomíšní tekutině u pacientů s normální hematoencefalickou bariérou). Koncentrace v tkáních
jsou obvykle několikanásobkem sérových koncentrací. Příklady tkáňových a sérových koncentrací jsou
uvedeny v následující tabulce:

Koncentrace (při podávání dávky 250 mg/12 hodin)
tkáň (μg/g) sérum (μg/ml)
Tonzily 1,6 0,Plíce 8,8 1,
Porucha funkce jater
Ve studii srovnávající skupinu zdravých osob se skupinou osob s poruchou funkce jater, jimž byl
podáván klarithromycin s okamžitým uvolňováním v dávce 250 mg 2x denně po dobu 2 dnů a 250 mg
1x denně třetí den, nebyly pozorovány významné rozdíly mezi plazmatickými hladinami
v ustáleném stavu a systémovým vylučováním klarithromycinu u obou skupin. Naproti tomu
koncentrace 14-OH metabolitu v ustáleném stavu byly výrazně nižší ve skupině osob s poruchou
jaterní funkce. Snížené vylučování klarithromycinu ve formě 14-OH metabolitu bylo částečně
vynahrazeno zvýšením renální clearance mateřské látky; výsledkem byly srovnatelné hladiny mateřské
látky v ustáleném stavu osob s poruchou funkce jater i zdravých osob. Tyto výsledky ukazují, že
u osob se středně závažnou i těžkou poruchou funkce jater, avšak s normální funkcí ledvin, není
třeba provádět žádné úpravy dávek.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena studie s cílem zhodnotit a srovnat farmakokinetický profil opakované perorální
aplikace dávky 500 mg klarithromycinu s okamžitým uvolňováním u osob s normální a sníženou
funkcí ledvin. Plazmatické hladiny, poločas, hodnoty Cmax, Cmin a AUC klarithromycinu a jeho 14-
OH metabolitu byly vyšší u osob s poruchou funkce ledvin. Hodnota Kelim a vylučování močí bylo
nižší. Rozsah rozdílů v těchto parametrech závisel na stupni poruchy renální funkce; čím těžší byla
porucha, tím významnější byl rozdíl (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Farmakokinetický profil perorálních opakovaných dávek 500 mg klarithromycinu s okamžitým
uvolňováním byl studován u starších zdravých mužů a žen a srovnán se skupinou mladých zdravých
dospělých mužů. Ve skupině starších osob byly cirkulující plazmatické hladiny klarithromycinu
i 14-OH metabolitu vyšší a vylučování bylo pomalejší než ve skupině mladých mužů. Nebyl však
zjištěn žádný rozdíl mezi oběma skupinami při korelaci renální clearance s clearance kreatininu.
Na základě těchto výsledků lze vyvodit závěr, že metabolismus klarithromycinu závisí na renální
funkci, a ne na věku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní, subchronická a chronická toxicita
Byly provedeny studie u myší, potkanů, psů a opic, při nichž se klarithromycin aplikoval perorálně.
Délka podávání se pohybovala v rozmezí od jednorázové perorální dávky až po opakovanou denní
perorální aplikaci po dobu 6 měsíců.
V akutních studiích prováděných u myší a potkanů uhynul jeden potkan, ale žádná myš, po jedné
dávce 5 g/kg tělesné hmotnosti podané žaludeční sondou. Střední letální dávka tedy byla vyšší než
g/kg, což je nejvyšší použitelná dávka.
Při aplikaci klarithromycinu primátům v dávce 100 mg/kg/den po dobu 14 dní nebo 35 mg/kg/den po
dobu 1 měsíce se nevyskytly žádné nežádoucí účinky přisuzované klarithromycinu. Podobně nebyly
pozorovány nežádoucí účinky ani u potkanů, kteří dostávali dávky 75 mg/kg/den po dobu 1 měsíce,
35 mg/kg/den po dobu 3 měsíců nebo 8 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Psi byly vůči

klarithromycinu citlivější; bez nežádoucích účinků snášeli dávky 50 mg/kg/den po dobu 14 dní,
10 mg/kg/den po dobu 1 a 3 měsíců a dávku 4 mg/kg/den po dobu 6 měsíců.

Mezi hlavní klinické projevy při toxických dávkách v těchto výše uvedených studiích patřily
zvracení, slabost, snížený příjem potravy a menší přibývání na váze, salivace, dehydratace a
hyperaktivita. Dvě z 10 opic, jimž byla podávána dávka 400 mg/kg/den, uhynuly 8. den léčby;
v několika ojedinělých případech u některých přeživších opic dostávajících dávku 400 mg/kg/den po
dobu 28 dní byla zaznamenána žlutě zbarvená stolice.

Primárním cílovým orgánem při všech toxických dávkách u všech živočišných druhů byla játra.
Rozvoj hepatotoxicity u všech živočišných druhů bylo možno zjistit podle časných zvýšení sérových
koncentrací alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy,
gamaglutamyltransferázy a laktátdehydrogenázy. Po vysazení léku se tyto nálezy obvykle upravily na
běžné hodnoty nebo se jim přiblížily.
K dalším tkáním, které bývají postiženy méně často, patří žaludek, thymus a další lymfatické tkáně a
ledviny. Konjunktivální injekce a slzení po dávkách blízkým terapeutickým se vyskytlo pouze u psů.
Při masivní dávce 400 mg/kg/den došlo u některých psů a opic k rozvoji opacit a/nebo edému rohovky.

Fertilita, reprodukce a teratogenita
Studie fertility a reprodukce ukázaly, že denní dávky 150 – 160 mg/kg/den podávané samcům a
samicím potkanů neměly negativní vliv na cyklus říje, fertilitu, porody, ani počet a životaschopnost
mláďat. Ve dvou studiích teratogenity u potkanů kmenů Wistar (aplikace p.o.) a Sprague-Dawley
(aplikace p.o. a i.v.), jedné studii u novozélandských bílých králíků a jedné studii u opic makaka
jávského nebyla po podávání klarithromycinu teratogenita prokázána. Pouze v jedné další studii,
provedené s potkany kmene Sprague-Dawley a podobnými dávkami za zhruba stejných podmínek,
byla pozorována velice nízká, statisticky nevýznamná incidence (přibližně 6%) kardiovaskulárních
anomálií. Podle všeho byly tyto anomálie důsledkem spontánní exprese genetických změn v kolonii.
Dvě studie provedené u myší prokázaly i proměnlivou incidenci rozštěpu patra (3-30%) po
dávkách 70krát vyšších, než je horní hranice obvyklé denní klinické dávky u člověka (500 mg
dvakrát denně), ne však po 35násobku maximální denní klinické dávky u člověka, což svědčí o toxicitě
pro matku a plod, ne však o teratogenitě.

Bylo zjištěno, že podávání klarithromycinu opicím v dávkách přibližně 10násobku horní hranice
obvyklé denní dávky u člověka (500 mg dvakrát denně), počínaje 20. dnem gravidity, vede
ke ztrátě embrya. Tento jev byl připisován toxickému účinku velmi vysokých dávek na matku. Další
studie provedená u březích opic, jimž byly podávány dávky přibližně 2,5-5krát vyšší než maximální
předpokládané denní dávky, nepředstavovaly pro zárodek žádné zvláštní nebezpečí.

Dominantní test letality u myší, jimž byla podávána dávka 1 000 mg/kg/den (což je přibližně
70násobek maximální denní klinické dávky u člověka), byl jednoznačně negativní, pokud jde
o jakoukoli mutagenní aktivitu. Ve studii Segment I u potkanů, kteří dostávali po dobu 80 dní
dávku až 500 mg/kg/den (přibližně 35násobek maximální denní klinické dávky u člověka), se
neprokázalo při dlouhodobé expozici vysokými dávkami klarithromycinu funkční poškození
plodnosti samců.

Mutagenita
S cílem zhodnotit mutagenní potenciál klarithromycinu byly provedeny studie používající
neaktivovaný i aktivovaný testovací systém jaterních mikrozomů potkanů (Amesův test). Výsledky
těchto studií neposkytly žádný důkaz mutagenního potenciálu při koncentracích léku 25 μg na
Petriho misku nebo nižších. Při koncentracích 50 μg byl přípravek toxický pro všechny testované
kmeny potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


Jádro tablety
Natrium-alginát
Natrium-kalcium-alginát
Monohydrát laktosy
Povidon
Polysorbát Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mastek (E 553b)
Magnesium-stearát (E 572)

Potahová vrstva
Hypromelosa
Žlutý oxid železitý (E 172)
Mastek (E 553b)
Oxid titaničitý (E 171)
Propylenglykol (E 1520)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (PVC/PVDC/Al):
nebo 14 tablet s řízeným uvolňováním v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15/007/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE


Datum první registrace: 26. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 5.