ESCEPRAN -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Escepran 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé až téměř bílé, kulaté (7,2 mm v průměru), bikonvexní potahované tablety, na jedné straně
označené „E25“, druhá strana hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Exemestan je indikován pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního invazivního časného
karcinomu prsu (EBC) u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2 - 3 letech adjuvantní léčby
tamoxifenem.

Exemestan je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle
navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem. Účinnost nebyla
zjišťována u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé a starší pacientky
Doporučená dávka přípravku Escepran je jedna 25mg tableta jedenkrát denně, nejlépe po jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu má léčba přípravkem Escepran pokračovat až do dosažení
celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem, poté
přípravkem Escepran), příp. kratší dobu, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění.

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu má léčba přípravkem Escepran pokračovat do doby zjevné
progrese tumoru.

U pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Není doporučeno pro použití u dětí.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Escepran je kontraindikován u nemocných se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo
na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, u žen v premenopauzálním období a u žen
těhotných a kojících.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Escepran nesmí být podáván ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto má být,
kdykoli je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH
a estradiolu.

Přípravek Escepran je třeba užívat s opatrností u pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Exemestan značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek kostní hmoty
(BMD) a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). Na začátku adjuvantní léčby exemestanem mají ženy
s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy podstoupit výchozí léčebné posouzení zdravotního stavu
kostní minerální denzity podle současných klinických pokynů a praxe. U pacientek s pokročilým
onemocněním má být denzita kostního minerálu posuzována případ od případu. Přestože zatím nejsou
k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobené exemestanem, pacientky
léčené exemestanem mají být pečlivě sledovány a u rizikových pacientek má být zahájena příslušná
léčba nebo profylaxe osteoporózy.

Před zahájením léčby inhibitorem aromatázy je třeba zvážit rutinní vyšetření hladin hydroxyvitaminu D, vzhledem k vysoké prevalenci závažných deficitů u žen s časným karcinomem
prsu. Ženy s nedostatkem vitaminu D mají dostávat doplňky s vitaminem D.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3Aa aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje významné CYP izoenzymy. V klinických studiích
zaměřených na farmakokinetiku neměla specifická inhibice CYP3A4 ketokonazolem významný vliv
na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a jednorázové
dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a Cmax o 41 %. Vzhledem k tomu, že
klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může souběžné podávání látek jako rifampicin,
antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a rostlinné přípravky obsahující Hypericum
perforatum (třezalka tečkovaná), které indukují CYP3A4, snížit účinek přípravku Escepran.

Přípravek Escepran je nutné používat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány cestou
CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. Se souběžným použitím přípravku Escepran s jinými
protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Přípravek Escepran nesmí být podáván souběžně s přípravky obsahujícími estrogen, protože mohou
potlačit jeho farmakologický účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o užití přípravku Escepran v těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Escepran je proto kontraindikován u těhotných
žen.


Kojení
Není známo, zda je exemestan vylučován do lidského mléka. Přípravek Escepran nemají užívat kojící
ženy.

Ženy v perimenopauzálním období a fertilní ženy
Lékař musí s pacientkami, které mohou otěhotnět, včetně pacientek v perimenopauzálním období
a pacientek nedávno vstoupivších do období postmenopauzy, prodiskutovat nutnost používat
adekvátní antikoncepci, a to do potvrzení plně postmenopauzálního stavu (viz bod 4.3 a 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při užívání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost a závratě. Proto mají být pacientky
poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, mohou ovlivnit jejich fyzické a/nebo psychické
schopnosti potřebné pro řízení vozidla nebo obsluhu strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Obecně byl exemestan v klinických studiích prováděných při standardní dávce exemestanu 25 mg/den
dobře snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné.

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu
podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě
tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly (22 %), bolesti kloubů (18 %)
a únava (16 %).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým
karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a nauzea
(12 %).

Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům estrogenové
deprivace (např. návaly).

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a postmarketingového sledování jsou níže uvedeny
podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu.

Pro četnost výskytu je použita následující škála: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně
časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté Leukopenie (**)
Časté Trombocytopenie (**)
Není známo Snížený počet lymfocytů (**)
Poruchy imunitního systému:
Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy:
Časté Anorexie
Psychiatrické poruchy:
Velmi časté Insomnie, deprese
Poruchy nervového systému:
Velmi časté Bolest hlavy, závratě
Časté Syndrom karpálního tunelu, parestézie
Vzácné Somnolence
Cévní poruchy:
Velmi časté Návaly horka
Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté Bolest břicha, nauzea
Časté Zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem
Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení
alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné Hepatitida (†), cholestatická hepatitida (†)
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté Zvýšené pocení
Časté Kožní vyrážka, alopecie, kopřivka, pruritus
Vzácné Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (†)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté Bolest kloubů a pohybového aparátu (*)
Časté Osteoporóza, fraktura
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté Únava, bolest
Časté Periferní edém, astenie

(*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie
a ztuhlosti kloubů.

(**) U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukopenie.
U 20 % pacientek užívajících exemestan se zjistilo občasné snížení počtu lymfocytů, zejména
u pacientek s již preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu
terapie u těchto pacientek signifikantně nezměnily, ani nebyl zaznamenán odpovídající vyšší výskyt
virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.

(†) Četnost vypočtena podle pravidla 3/X.

V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění,
bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii IES (Intergroup Exemestane Study) sledující
pacientky s časným karcinomem prsu. Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení
terapie.

Nežádoucí účinky a choroby Exemestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Návaly horka 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Únava 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Bolest hlavy 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Zvýšené pocení 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Gynekologické 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Závrať 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Nauzea 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporóza 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Vaginální krvácení 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Jiný primární nádor 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Zvracení 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Oční poruchy 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolismus 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Osteoporotické zlomeniny 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarkt myokardu 13 (0,6%) 4 (0,2%)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupinách léčených exemestanem
a tamoxifenem byla 4,5 %, resp. 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro jakoukoli

individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu myokardu
(0,6 % versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %).

V IES studii byl exemestan spojován s vyšším výskytem hypercholesterolemie ve srovnání
s tamoxifenem (3,7 % versus 2,1 %).

V separátní, dvojitě zaslepené, randomizované studii u postmenopauzálních žen s časným karcinomem
prsu s nízkým rizikem, léčených exemestanem (N=73) nebo placebem (N=73) po dobu 24 měsíců, byl
exemestan spojován s průměrně 7 – 9% snížením plazmatického HDL cholesterolu, na rozdíl od 1%
zvýšení u placeba. Ve skupině užívající exemestan došlo také k 5 – 6% snížení apolipoproteinu A1 na
rozdíl od 0 – 2% u placeba. Účinek na další analyzované parametry lipidů (celkový cholesterol, LDL
cholesterol, triacylglyceroly, apolipoprotein B a lipoprotein A) byl v obou léčebných skupinách
podobný. Klinický význam těchto zjištění je nejasný.

Ve studii IES byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině s exemestanem
v porovnání se skupinou na tamoxifenu (0,7 % versus < 0,1 %). Většina pacientek léčených
exemestanem, která měla žaludeční vřed, užívala souběžně léčbu nesteroidními protizánětlivými
přípravky a/nebo již měla žaludeční vřed v anamnéze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek
exemestanu až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním
jednorázových dávek až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka
exemestanu, která může vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a psech byla
letalita pozorována při dávkách, které odpovídaly 2000násobku a 4000násobku doporučené
jednorázové dávky pro člověka přepočtené na mg/m2. Neexistuje specifické antidotum pro
předávkování a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující
časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, enzymové inhibitory, ATC
kód: L02BG06.

Mechanismus účinku
Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát
androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na
estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu
pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu
prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan významně snižuje sérovou
koncentraci estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (> 90 %) je dosaženo dávkou
10 – 25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková
tělesná aromatizace snížena o 98 %.


Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita,
způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách.
Ve studii opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální
biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal
svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH
a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci
farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem
ke snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také
u postmenopauzálních žen.

Klinická účinnost a bezpečnost

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie (IES) se zúčastnilo 4 postmenopauzálních pacientek s primárním karcinomem prsu estrogen receptor-pozitivním nebo
primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po
tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě skupiny. Jedna z nich
užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby
celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců

Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca
52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 až 3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN, v angličtině DFS) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že
ve sledovaném období klinické studie exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu
o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p = 0,00015). Prospěšný účinek exemestanu
ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí
chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika
0,57; p = 0,04158).

V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu
(222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test:
p = 0,07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné
23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) bylo
pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované
prognostické faktory (tj. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání
bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s karcinomem
prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru po 52 měsících

Cílová skupina Exemestan
Událostí /N (%)
Tamoxifen
Událostí /N (%)
Poměr rizika
(95% CI)
Hodnoty p*
Přežití bez příznaku nemoci a
Všechny
pacientky
354 /2352 (15,1%) 453 /(19,1%)
0,76 (0,67-0,88) 0,ER+ pacientky 289 /2023 (14,3%) 370 /(18,3%)
0,75 (0,65-0,88) 0,
Kontralaterální karcinom prsu
Všechny
pacientky
20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,ER+ pacientky 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsu b
Všechny
pacientky
289 /2352 (12,3%) 373 /(15,7%)
0,76 (0,65-0,89) 0,ER+ pacientky 232 /2023 (11,5%) 305 /(15,1%)
0,73 (0,62-0,87) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c
Všechny
pacientky
248 /2352 (10,5%) 297 /(12,5%)
0,83 (0,70-0,98) 0,ER+ pacientky 194 /2023 (9,6%) 242 /(12,0%)
0,78 (0,65-0,95) 0,Celkové přežití d
Všechny
pacientky
222 /2352 (9,4%) 262 /(11,0%)
0,85 (0,71-1,02) 0,ER+ pacientky 178 /2023 (8,8%) 211 /(10,4%)
0,84 (0,68-1,02) 0,* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;
a Přežití bez příznaků nemoci je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené
recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez nádoru prsu je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do
úmrtí na karcinom prsu;
d Celkové přežití je definováno jako doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl
neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje
klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky IES hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, které po 2 až 3 letech léčby tamoxifenem
užívaly exemestan, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost zlomenin u pacientek
léčených exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla v celé klinické studii vyšší
u pacientek užívajících exemestan v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp.
3,3 %, p = 0,038).

Výsledky IES hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek
užívajících exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33 % ve srovnání s žádnou
významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na
počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících exemestan upravila a její hodnota se
vrátila k normálu (< 5 mm).

Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců

Výsledky zjištěné po průměrné době léčby přibližně 30 měsíců a následném sledování průměrně asi
87 měsíců ukázaly, že následná léčba exemestanem, které předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Výsledky ukázaly, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan významně snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 16 %
v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,84; p = 0,002).

Celkově prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez
ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii nebo hormonální terapii. Statistický význam nebyl
zachován v několika podskupinách s malou velikostí vzorku. Ty naznačovaly trend favorizující

exemestan u pacientek s více než 9 pozitivními uzlinami nebo s předchozí chemoterapií CMF.
U pacientek s neznámým stavem uzlin, jinou předchozí chemoterapií, stejně tak s neznámým nebo
chybějícím stavem po předchozí hormonální léčbě byl pozorován statisticky nevýznamný trend
favorizující tamoxifen.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika
0,82, p = 0,00263) a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,85, p = 0,02425).

Exemestan rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky
významný ve sledovaném období klinického hodnocení (poměr rizika 0,74, p = 0,12983). V celkové
populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí)
v porovnání s tamoxifenem (420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log rank test: p = 0,08972), což
představuje 11% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Po úpravě podle předem
specifikovaných prognostických faktorů (tj. ER stav, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT
a užívání bisfosfonátů), statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové
přežití 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání
s tamoxifenem u celé studované populace.

V další analýze podskupiny pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru
nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test:
p = 0,04262), což představuje klinicky a statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti naznačují, že léčba exemestanem po 2 až 3 roky, po předcházející
léčbě tamoxifenem po dobu 3 až 2 let zvýšila ztrátu kostní hmoty během léčby (průměrná změna
od výchozí hodnoty hustoty kosti za 36 měsíců vyjádřená v %: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel]
u exemestanu a -1,29 [páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Nicméně ke konci 24měsíčního období
po léčbě byly ve změně kostní density proti výchozím hodnotám minimální rozdíly mezi oběma
skupinami, v rameni s tamoxifenem bylo finální snížení kostní hustoty ve všech lokalitách mírně vyšší
(průměrná změna od výchozí hodnoty hustoty kosti za 24 měsíců po léčbě vyjádřená v %: -
2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u exemestanu a -3,44 [páteř], -4,15 [kyčel] u tamoxifenu).

Počet všech fraktur hlášených při léčbě a během následného sledování byl významně vyšší ve skupině
s exemestanem oproti skupině s tamoxifenem (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %]; p = 0,004), ovšem
v počtu fraktur hlášených jako osteoporotických nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Studie IES s finální dobou následného sledování 119 měsíců

Výsledky zjištěné po době léčby s mediánem přibližně 30 měsíců a následném sledování s mediánem
asi 119 měsíců ukázaly, že následná léčbaexemestanem , které předcházely 2–3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 14 %
v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,86; p = 0,00393). Prospěšný účinek exemestanu
ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí
chemoterapii.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika
0,83,p < 0,00152), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,86, p = 0,02213). Exemestan
rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky významný
(poměr rizika 0,75, p = 0,10707).

V celkové populaci studie se celkové přežití mezi oběma skupinami statisticky nelišilo. Ve skupině
s exemestanem došlo k 467 úmrtím (19,9 %) a ve skupině s tamoxifenem k 510 úmrtím (21,5 %)
(poměr rizika 0,91, p = 0,15737, bez korekce na vícenásobné testování). U podskupiny pacientek
s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika

pro celkové přežití 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) ve skupině s exemestanem v porovnání se
skupinou s tamoxifenem.

V celkové populaci studie bylo u exemestanu v porovnání s tamoxifenem pozorováno statisticky
významné 14% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,86; Wald chi square test:
p = 0,0257) po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j. ER status, stav uzlin,
předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

U pacientek léčených exemestanem byl pozorován nižší výskyt dalšího primárního nádoru (jiného než
karcinomu prsu) v porovnání s pacientkami léčenými pouze tamoxifenem (9,9 % versus 12,4 %).

V hlavní studii, ve které byl medián doby následného sledování všech pacientek 119 měsíců (163,94) a medián léčby exemestanem 30 měsíců (0–40,41), byla incidence zlomenin kostí hlášena
u 169 (7,3 %) pacientek ve skupině s exemestanem a u 122 (5,2 %) pacientek ve skupině
s tamoxifenem (p = 0,004).

Výsledky účinnosti ve studii IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT)
Počet příhod Poměr rizika
Exemestan Tamoxifen Poměr rizika Hodnota p
Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 34,5 měsíců
Přežití bez příznaku nemocia 213 306 0.69 (95% CI: 0.58-0.82) 0.Přežití bez karcinomu prsub 171 262 0.65 (95% CI: 0.54-0.79) <0.Kontralaterální karcinom prsu 8 25 0.32 (95% CI: 0.15-0.72) 0.Přežití bez vzdáleného relapsuc 142 204 0.70 (95% CI: 0.56-0.86) 0.Celkové přežitíd 116 137 0.86 (95% CI: 0.67-1.10) 0.Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 52 měsíců
Přežití bez příznaku nemocia 354 453 0.77 (95% CI: 0.67-0.88) 0.Přežití bez karcinomu prsub 289 373 0.76 (95% CI: 0.65-0.89) 0.Kontralaterální karcinom prsu 20 35 0.57 (95% CI: 0.33-0.99) 0.Přežití bez vzdáleného relapsuc 248 297 0.83 (95% CI: 0.70-0.98) 0.Celkové přežitíd 222 262 0.85 (95% CI: 0.71-1.02) 0.Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 87 měsíců
Přežití bez příznaku nemocia 552 641 0.84 (95% CI: 0.75-0.94) 0.Přežití bez karcinomu prsub 434 513 0.82 (95% CI: 0.72-0.94) 0.Kontralaterální karcinom prsu 43 58 0.74 (95% CI: 0.50-1.10) 0.Přežití bez vzdáleného relapsuc 353 409 0.85 ((95% CI: 0.74-0.98) 0.Celkové přežitíd 373 420 0.89 (95% CI: 0.77-1.02) 0.Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 119 měsíců
Přežití bez příznaku nemocia 672 761 0.86 (95% CI: 0.77-0.95) 0.Přežití bez karcinomu prsub 517 608 0.83 (95% CI: 0.74-0.93) 0.Kontralaterální karcinom prsu 57 75 0.75 (95% CI: 0.53-1.06) 0.Přežití bez vzdáleného relapsuc 411 472 0.86 (95% CI: 0.75-0.98) 0.Celkové přežitíd 467 510 0.91 (95% CI: 0.81-1.04) 0.CI = interval spolehlivosti; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = „intention-to-treat“.
a. Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí z jakékoli příčiny.
b. Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu.

c. Přežití bez vzdáleného relapsu: doba do prvního výskytu vzdáleného relapsu nebo do úmrtí na
karcinom prsu.
d. Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den
statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění (TTP, Time to
Progession) i doby do selhání léčby (TTF, Time to Treatment Failure) ve srovnání se standardní
hormonální léčbou megestrol-acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem
prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní
nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání tablet přípravku Escepran je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky
absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není známa, ačkoli
se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Absolutní biologická dostupnost
u potkanů a psů je 5%. Při jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny
18 ng/ml po 2 hodinách. Souběžné požití potravy zvyšuje biologickou dostupnost o 40 %.

Distribuce
Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů.
Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny
je přibližně 90 % a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené
krvinky.

Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Eliminace
Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu
CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktázy následované konjugací.
Clearance exemestanu je cca 500 l/hod., bez korekce pro perorální biologickou dostupnost.

Metabolity jsou inaktivní nebo je inhibice aromatázy nižší než u původní látky.

Množství nezměněného léku vyloučeného močí je menší než 1 % dávky. Ekvivalentní množství
(40 %) radioaktivně značeného (14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných
Věk
U exemestanu nebyla pozorována signifikantní korelace mezi systémovou expozicí a věkem.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) byla systémová expozice exemestanu
dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

Porucha funkce jater
Systémová expozice exemestanu byla u jedinců se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
- 3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba
dávku upravovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity
Nálezy v toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů a psů obecně odpovídaly
farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány
(adnexa). Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici
dávkám, které významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam
pro klinické použití.

Mutagenita
Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní
hepatocyty nebo v myší mikrojadérkové eseji. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in
vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicita
Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobné
expozici získané u člověka při dávce 25 mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky teratogenity.

Karcinogenita
Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory související
s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii.
Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních
novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu
s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak ne v klinických
studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence renálních tubulárních adenomů u myších samců při
vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou
a byla pozorována při dávce, která je 63násobkem terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto
pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním k léčbě pacientek exemestanem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mannitol
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon (typ A)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Hypromelosa EPolysorbát Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa 6cp (E464)
Makrogol Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání


Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Escepran 25 mg potahované tablety jsou baleny v bílých neprůhledných PVC/PVdC-Al blistrech.

Velikost balení:
15, 20, 30, 90, 100 a 120 potahovaných tablet v blistrech, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/558/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.7.Datum posledního prodloužení registrace: 15.7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 1.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).