DOLYXAN -

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DOLYXAN 30 mg enterosolventní tvrdé tobolky
DOLYXAN 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje 30 mg duloxetinu (ve formě duloxetin-hydrochloridu).
Jedna tobolka obsahuje 60 mg duloxetinu (ve formě duloxetin-hydrochloridu).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 30mg tobolka obsahuje 96,25 mg sacharózy.
Jedna 60mg tobolka obsahuje 192,49 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka.
30 mg: tvrdé želatinové tobolky s bílým neprůhledným tělem a modrým neprůhledným víčkem velikosti (15,80 ± 0,40 mm) potištěné „H“ na víčku a „191“ na těle, obsahující bílé až téměř bílé pelety.
60 mg: tvrdé želatinové tobolky se zeleným neprůhledným tělem a modrým neprůhledným víčkem velikosti
(19,30 ± 0,40 mm) potištěné „H“ na víčku a „192“ na těle, obsahující bílé až téměř bílé pelety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba depresivní poruchy.
Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti.
Léčba generalizované úzkostné poruchy.

Přípravek Dolyxan je indikován k léčbě dospělých.
Další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Depresivní porucha
Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla. V klinických
studiích byly z hlediska bezpečnosti hodnoceny dávky vyšší než 60 mg jednou denně, až do maximální
dávky 120 mg/den. Neexistuje však žádný klinický důkaz, který by naznačoval, že pacientům nereagujícím
na počáteční doporučenou dávku prospěje její zvyšování.

Odpověď na léčbu lze obvykle pozorovat po 2-4 týdnech léčby.

Po stabilizaci antidepresivní odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika měsíců, aby se
zabránilo relapsu. U pacientů odpovídajících na léčbu duloxetinem a s anamnézou opakovaných
depresivních epizod může být zvážena další dlouhodobá léčba v dávce od 60 do 120 mg/den.

Generalizované úzkostné poruchy
Doporučená zahajovací dávka u pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou je 30 mg jednou denně s
jídlem nebo bez jídla. U pacientů bez dostatečné odpovědi má být dávka zvýšena na 60 mg, což je obvyklá
udržovací dávka u většiny pacientů.

U pacientů s průvodní depresivní poruchou je zahajovací a udržovací dávka 60 mg jednou denně (viz také
výše uvedené doporučené dávkování).

Dávky do 120 mg denně byly prokázány jako účinné a byly hodnoceny z hlediska bezpečnosti v klinických
studiích. U pacientů může být v případě nedostatečné odpovědi na dávku 60 mg zváženo zvýšení dávky až
na 90 nebo 120 mg. Zvyšování dávky má být založeno na klinické odpovědi a snášenlivosti.

Po stabilizaci terapeutické odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika měsíců, aby se
zabránilo relapsu.

Diabetická periferní neuropatická bolest
Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla. V klinických
studiích byly z hlediska bezpečnosti hodnoceny dávky vyšší než 60 mg jednou denně, až do maximální
dávky 120 mg denně v rovnoměrně rozdělených dávkách. Plazmatické koncentrace duloxetinu vykazují
velkou interindividuální variabilitu (viz bod 5.2). U pacientů, kteří dostatečně nereagují na léčbu dávkou
60 mg, může být prospěšné zvýšení dávky.

Odpověď na léčbu má být vyhodnocena po dvou měsících. U pacientů s nedostatečnou počáteční odpovědí
je po této době již další odpověď nepravděpodobná.

Přínos léčby má být pravidelně vyhodnocován (nejméně každé tři měsíce) (viz bod 5.1).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Pouze vyšší věk není u starších pacientů důvodem k úpravě dávkování. Nicméně stejně jako u jiných
přípravků je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů, zejména při podání přípravku Dolyxan v
dávce 120 mg denně při léčbě depresivní poruchy nebo generalizované úzkostné poruchy, kde jsou k
dispozici pouze omezené údaje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Dolyxan nesmí užívat pacienti s onemocněním jater, které způsobuje poruchu funkce jater (viz
body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu je 30 až 80 ml/min) není třeba
dávkování upravovat. Přípravek Dolyxan nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatinu < 30 ml/min, viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Z důvodu obav ohledně bezpečnosti a účinnosti se duloxetin se nemá používat u dětí a dospívajících do
let k léčbě depresivní poruchy (viz body 4.4, 4.8 and 5.1).

Bezpečnost a účinnost duloxetinu při léčbě generalizované úzkostné poruchy u pediatrických pacientů ve
věku 7-17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.

Bezpečnost a účinnost duloxetinu při léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti nebyla hodnocena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Ukončení léčby
Léčba nemá být ukončena náhle. Při ukončování léčby přípravkem Dolyxan má být dávka snižována
postupně v průběhu nejméně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko možných příznaků z vysazení
(viz body 4.4 a 4.8). Jestliže se po snížení dávky nebo po ukončení léčby objeví netolerované symptomy,
může být zvážen návrat k předchozí předepsané dávce. Následně může lékař ve snižování dávky dále
pokračovat, ale pomalejším tempem.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání přípravku Dolyxan a neselektivních, ireverzibilních inhibitorů monoaminooxidázy
(IMAO) je kontraindikováno (viz bod 4.5).

Onemocnění jater způsobující poruchu funkce jater (viz bod 5.2).

Přípravek Dolyxan se nesmí užívat v kombinaci s fluvoxaminem, ciprofloxacinem nebo enoxacinem (tj. se
silnými inhibitory CYP1A2), protože tato kombinace způsobuje zvýšení plazmatických koncentrací
duloxetinu (viz bod 4.5).

Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4).

Zahájení léčby přípravkem Dolyxan je kontraindikováno u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí, protože
může vystavit tyto pacienty potenciálnímu riziku hypertenzní krize (viz body 4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Mánie a epileptické záchvaty
Přípravek Dolyxan je třeba s opatrností podávat pacientům s anamnézou mánie nebo diagnózou bipolární
poruchy a/nebo epileptických záchvatů.

Mydriáza
V souvislosti s duloxetinem byla zaznamenána mydriáza. Proto je nutno dbát opatrnosti, má-li být duloxetin
předepisován pacientům se zvýšeným nitroočním tlakem nebo s rizikem akutního glaukomu s úzkým
úhlem.

Krevní tlak a srdeční frekvence
U některých pacientů bylo podávání duloxetinu spojeno se zvýšením krevního tlaku a klinicky významnou
hypertenzí. Může to být způsobeno noradrenergním účinkem duloxetinu. Při podávání duloxetinu byly
hlášeny případy hypertenzní krize, zvláště u pacientů s preexistující hypertenzí. U pacientů s hypertenzí
a/nebo jiným kardiálním onemocněním se proto doporučuje monitorovat krevní tlak, obzvláště v průběhu

prvního měsíce léčby. U pacientů, u kterých by jejich zdravotní stav byl ohrožen zrychlenou srdeční
frekvencí nebo zvýšeným krevním tlakem, má být duloxetin používán se zvýšenou opatrností. Zvýšená
opatrnost je také zapotřebí, pokud je duloxetin užíván společně s léčivými přípravky, které mohou ovlivnit
jeho metabolismus (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých se při užívání duloxetinu projevilo setrvalé zvýšení
krevního tlaku, má být zvážena redukce dávky nebo postupné vysazení duloxetinu (viz bod 4.8). U pacientů
s nekontrolovanou hypertenzí léčba duloxetinem nesmí být zahájena (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin na hemodialýze (clearance kreatininu <30 ml/min) dochází ke
zvýšení plazmatické koncentrace duloxetinu. V případě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, viz bod
4.3. Informace o pacientech s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, viz bod 4.2.

Serotoninový syndrom
Stejně jako u ostatních serotonergních látek se může při léčbě duloxetinem vyskytnout serotoninový
syndrom, potenciálně život ohrožující stav, zvláště při současném užívání dalších serotonergních látek
(včetně SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv, triptanů nebo buprenorfinu), látek, které narušují
serotoninový metabolizmus, jako jsou IMAO, nebo antipsychotik a dalších antagonistů dopaminu, které
mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterové systémy (viz body 4.3 a 4.5).

Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost,
halucinace, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, nestabilní krevní tlak, hypertermii),
neuromuskulární poruchy (např. hyperreflexii, poruchy koordinace) a/nebo gastrointestinální příznaky
(např. nauzeu, zvracení, průjem).

Je-li současné užívání duloxetinu a dalších serotonergních látek, které mohou ovlivňovat serotonergní
a/nebo dopaminergní neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatněné, doporučuje se pečlivé sledování
pacienta, zejména na začátku léčby a při zvyšování dávek.

Třezalka tečkovaná
K nežádoucím účinkům může častěji docházet při současném užití přípravku Dolyxan a rostlinných
přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Sebevražda
Léčba depresivní poruchy a generalizované úzkostné poruchy: Deprese je spojena se zvýšeným rizikem
sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod souvisejících se sebevraždou). Riziko
přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož se zlepšení nemusí projevit během
několika prvních nebo i dalších týdnů léčby, měli by být pacienti pečlivě sledováni až do té doby, dokud k
tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných
stadiích uzdravování zvýšit.

Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je přípravek Dolyxan předepisován, mohou být doprovázena
zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní s
depresivní poruchou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí dodržovat
stejná opatření, jako při léčbě pacientů s depresivní poruchou.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří
vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících
psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u
mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.


Během léčby duloxetinem nebo brzy po jejím ukončení byly zaznamenány případy sebevražedných
myšlenek a sebevražedného chování (viz bod 4.8).

Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledování, a to především
na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je
nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a nezvyklých
změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Diabetická periferní neuropatická bolest: Stejně jako u jiných přípravků s podobným farmakologickým
účinkem (antidepresiva) byly i při léčbě duloxetinem a krátce po jeho vysazení popsány ojedinělé případy
výskytu sebevražedných myšlenek a chování. Rizikové faktory týkající se sebevraždy při depresi viz výše.
Lékaři mají pacienty vybízet, aby kdykoliv hlásili, mají-li jakékoliv rušivé myšlenky nebo pocity.

Použití u dětí a dospívajících do 18 let
Přípravek Dolyxan se nemá používat při léčbě dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné chování (pokusy
o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a nepřátelství (především agrese, opoziční chování a hněv) byly
častěji pozorovány v klinických studiích u dětí a dospívajících léčených antidepresivy, v porovnání s dětmi
léčenými placebem. Jestliže je přece jen na základě klinické potřeby rozhodnuto o léčbě, musí být pacient
pečlivě monitorován s ohledem na výskyt příznaků sebevražedného chování (viz bod 5.1). Mimo to chybí
údaje o bezpečnosti dlouhodobého podávání u dětí a dospívajících s ohledem na růst, dospívání a kognitivní
a behaviorální vývoj (viz bod 4.8).

Krvácení
Při podávání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a selektivních inhibitorů
zpětného vychytávání serotoninu/noradrenalinu (SNRI) včetně duloxetinu, byly zaznamenány krvácivé
projevy, jako je ekchymóza, purpura a gastrointestinální krvácení. Duloxetin může zvyšovat riziko
poporodního krvácení (viz bod 4.6). Je třeba dbát opatrnosti u pacientů, kteří používají antikoagulancia
a/nebo léky, o nichž je známo, že ovlivňují funkci trombocytů (např. NSAID nebo kyselinu
acetylsalicylovou (ASA)), a také u pacientů náchylných ke krvácení.

Hyponatremie
Při podávání přípravku Dolyxan byla hlášena hyponatremie, včetně případů s nižší hladinou sodíku než mmol/l. Hyponatremie může být způsobena syndromem nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu
(SIADH). Většina případů hyponatremie byla hlášena u starších pacientů, obzvláště při současném výskytu
porušené rovnováhy tekutin anebo při predispozici k ní. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů se zvýšeným
rizikem vzniku hyponatremie, jako jsou starší pacienti, pacienti s cirhózou, dehydratovaní pacienti nebo
pacienti léčení diuretiky.

Ukončení léčby
Při ukončení léčby jsou příznaky z vysazení časté, zvláště je-li léčba ukončena náhle (viz bod 4.8). V
klinických studiích se při náhlém ukončení léčby objevily nežádoucí účinky přibližně u 45 % pacientů
léčených přípravkem Dolyxan a 23 % pacientů užívajících placebo. Riziko příznaků z vysazení, pozorované
u SSRI a SNRI, může být závislé na různých faktorech zahrnujících délku léčby, dávku a rychlost redukce
dávky. Nejčastěji hlášené účinky jsou vyjmenovány v bodu 4.8. Obecně jsou tyto příznaky mírné až střední
intenzity, u některých pacientů však mohou být závažnější. Obvykle se objevují v průběhu prvních několika
dnů po ukončení léčby, velmi vzácně ovšem byly tyto účinky popsány i u pacientů, kteří neúmyslně
zapomněli užít dávku. Obecně tyto účinky samy mizí v průběhu 2 týdnů, ačkoliv u některých jednotlivců
může být jejich trvání prodlouženo (2-3 měsíce nebo více). Při ukončování léčby se proto doporučuje
snižovat dávku duloxetinu postupně v průběhu nejméně dvou týdnů podle potřeb pacienta (viz bod 4.2).

Starší pacienti
O použití duloxetinu v dávce 120 mg u starších pacientů s depresivní poruchou a generalizovanou

úzkostnou poruchou jsou omezené údaje. Proto je třeba při léčbě starších pacientů maximální denní dávkou
dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2).
Akatizie/psychomotorický neklid
Použití duloxetinu bylo spojeno s vývojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo
stresujícím neklidem a potřebou se často pohybovat spojenou s neschopností zůstat klidně sedět či stát.
Nejpravděpodobnější výskyt těchto účinků je v průběhu prvních několika týdnů léčby. U pacientů s těmito
příznaky může být další zvyšování dávky škodlivé.

Léčivé přípravky obsahující duloxetin
Duloxetin se používá pod různými obchodními názvy ve více indikacích (léčba diabetické neuropatické
bolesti, depresivní porucha, generalizovaná úzkostná porucha a stresová močová inkontinence). Je nutné se
vyvarovat užívání více než jednoho z těchto přípravku současně.

Hepatitida/zvýšení hladiny jaterních enzymů
Při podávání duloxetinu byly hlášeny případy poškození jater, včetně závažného zvýšení hladiny jaterních
enzymů (>10násobek horní hranice normy), hepatitidy a žloutenky (viz bod 4.8). Většina z nich se objevila
v průběhu prvních měsíců léčby. Charakter poškození jater byl převážně hepatocelulární. Duloxetin má být
podáván s opatrností u pacientů léčených dalšími léčivými přípravky spojovanými s poškozením jater.

Sexuální dysfunkce
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
a noradrenalinu (norepinefrinu) (SNRI) mohou způsobit příznaky sexuální dysfunkce (viz bod 4.8). Byly
hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy příznaky přetrvávaly i po přerušení léčby SSRI/SNRI.

Sacharóza
Enterosolventní tvrdé tobolky přípravku Dolyxan obsahují sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy, nebo sacharázo-izomaltázové deficienci
nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tobolce, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO): Vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu se duloxetin
nesmí užívat v kombinaci s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) nebo po
dobu nejméně 14 dní po ukončení léčby IMAO. S ohledem na biologický poločas duloxetinu lze léčbu
IMAO zahájit nejdříve 5 dní po vysazení přípravku Dolyxan (viz bod 4.3).

Současné podání duloxetinu se selektivními reverzibilními IMAO, jako je moklobemid, se nedoporučuje
(viz bod 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilní neselektivní IMAO a pacientům léčeným přípravkem
Dolyxan se nemá podávat (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP1A2: Vzhledem k tomu, že CYP1A2 je zapojen do metabolismu duloxetinu, současné
podávání duloxetinu se silnými inhibitory CYP1A2 pravděpodobně povede ke zvýšení koncentrací
duloxetinu. Fluvoxamin (100 mg jedenkrát denně), silný inhibitor CYP1A2, snížil zdánlivou plazmatickou
clearance duloxetinu asi o 77 % a hodnotu AUC0-t zvýšil 6násobně. Proto přípravek Dolyxan nesmí být
podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP1A2, jako je fluvoxamin (viz bod 4.3).

Léčivé přípravky ovlivňující CNS: Riziko při podávání duloxetinu v kombinaci s ostatními léky působícími
na CNS nebylo systematicky hodnoceno s výjimkou případů popsaných v tomto bodě. Opatrnost se

doporučuje při podávání přípravku Dolyxan v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo látkami,
včetně alkoholu a sedativních přípravků (např. benzodiazepiny, morfinomimetika, antipsychotika,
fenobarbital, sedativní antihistaminika).

Serotonergní látky: Ve vzácných případech byl serotoninový syndrom zaznamenán u pacientů, kteří užívali
SSRI/SNRI současně se serotonergními látkami. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek Dolyxan podáván
současně se serotonergními látkami, jako jsou SSRI, SNRI, tricyklickými antidepresivy jako klomipramin
nebo amitriptylin, IMAO jako moklobemid nebo linezolid, třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum),
triptany, buprenorfinem, tramadolem nebo pethidinem a tryptofanem, protože se zvyšuje riziko potenciálně
život ohrožujícího stavu, tzv. serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

Účinek duloxetinu na jiné léčivé přípravky
Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP1A2: Současné podávání duloxetinu (60 mg dvakrát
denně) neovlivnilo významně farmakokinetiku teofylinu, substrátu CYP1A2.

Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP2D6: Duloxetin je středně silný inhibitor CYP2D6. Jestliže
byl duloxetin podáván v dávce 60 mg dvakrát denně s jednorázovou dávkou desipraminu, který je
substrátem CYP2D6, hodnota AUC desipraminu vzrostla trojnásobně. Současné podávání duloxetinu (mg dvakrát denně) zvyšuje hodnotu rovnovážné (steady-state) AUC tolterodinu (2 mg dvakrát denně) o
71 %, ale neovlivňuje farmakokinetiku jeho aktivního 5-hydroxylovaného metabolitu; úprava dávky není
nutná. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek Dolyxan podáván současně s léčivy, která jsou převážně
metabolizována prostřednictvím CYP2D6 (risperidon, tricyklická antidepresiva jako jsou nortriptylin,
amitryptylin a imipramin), zejména pokud mají úzký terapeutický index (např. flekainid, propafenon a
metoprolol).

Perorální antikoncepční přípravky a ostatní steroidní látky: Výsledky studií in vitro ukazují, že duloxetin
neindukuje katalytickou aktivitu CYP3A. Specifické studie lékových interakcí in vivo nebyly provedeny.

Antikoagulancia a inhibitory agregace trombocytů: Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení, které je
přisuzováno farmakodynamické interakci, má být duloxetin podáván společně s perorálními antikoagulanci
nebo inhibitory agregace trombocytů se zvýšenou opatrností. Mimo to, při současném podávání duloxetinu
pacientům léčeným warfarinem byly hlášeny zvýšené hodnoty INR. Současné podávání duloxetinu
společně s warfarinem (za ustálených podmínek) zdravým dobrovolníkům v rámci farmakologické klinické
studie však nemělo za následek klinicky významné změny INR oproti počátečním hodnotám nebo změny
farmakokinetiky R- nebo S-warfarinu.

Účinky jiných léčivých přípravků na duloxetin
Antacida a antagonisté H2 receptorů: Současné podání duloxetinu s antacidy s obsahem hliníku a hořčíku
nebo duloxetin v kombinaci s famotidinem nemělo žádný výrazný vliv na rychlost či rozsah absorpce
duloxetinu po podání perorální dávky 40 mg.

Induktory CYP1A2: Analýzy populačních farmakokinetických studií prokázaly, že u kuřáků jsou
plazmatické koncentrace duloxetinu ve srovnání s nekuřáky téměř o 50 % nižší.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Duloxetin neměl ve studiích na zvířatech žádný vliv na fertilitu samců a účinky u samic byly pozorovatelné
až u dávek, které byly pro matku toxické.

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při systémových expozičních hladinách (AUC)

duloxetinu nižších než maximální klinická expozice (viz bod 5.3).


Dvě velké observační studie (jedna z USA zahrnující 2 500 pacientek vystavených duloxetinu během
prvního trimestru a jedna z EU zahrnující 1 500 pacientek vystavených duloxetinu během prvního
trimestru) nenaznačují celkové zvýšené riziko závažných vrozených vad. Analýza specifických
malformací, jako jsou srdeční malformace, poskytla neprůkazné výsledky.

Ve studii v EU byla expozice matek duloxetinu v pozdních stadiích těhotenství (kdykoliv od 20. týdne
gestačního věku do porodu) spojena se zvýšeným rizikem předčasného porodu (méně než 2násobně, což
odpovídá přibližně 6 předčasným porodům navíc na 100 žen léčených duloxetinem v pozdním těhotenství).
Většina se vyskytla mezi 35. a 36. týdnem těhotenství. Toto spojení nebylo pozorováno ve studii v USA.

Observační údaje ze studie v USA prokázaly zvýšené riziko (méně než 2násobně) poporodního krvácení
po expozici duloxetinu během posledního měsíce před porodem.

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stadiu, může
zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze u novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly provedeny studie
zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k podobnému
mechanizmu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu) riziko PPHN vyloučit.

Podobně jako u ostatních serotonergních léčivých přípravků se symptomy z vysazení mohou objevit u
novorozence v případě, že jeho matka před porodem užívala duloxetin. Symptomy z vysazení pozorované
u duloxetinu mohou zahrnovat hypotonii, třes, neklid, potíže s příjmem potravy, dechovou tíseň a
epileptické křeče. Většina případů se vyskytla při narození nebo během několika dní po porodu.

Přípravek Dolyxan se má během těhotenství podávat pouze v případě, že možný přínos převyšuje možné
riziko pro plod. Pacientky mají být informovány, aby v případě, že během léčby otěhotní nebo plánují
otěhotnět, tuto skutečnost oznámily svému lékaři.

Kojení
Na základě studie 6 pacientek v laktaci, které nekojily své děti, bylo zjištěno, že duloxetin je velmi slabě
vylučován do mateřského mléka. Odhadovaná denní dávka pro dítě je v přepočtu na mg/kg přibližně 0,% matčiny dávky (viz bod 5.2). Jelikož bezpečnost podávání duloxetinu u kojenců není známa, podávání
přípravku Dolyxan během kojení se nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Užití přípravku Dolyxan
může být spojeno se sedací a závratí. Pacienti mají být poučeni, aby se v případě, pokud se u nich vyskytnou
sedace nebo závratě, vyvarovali potenciálně nebezpečných činností, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Dolyxan byly nauzea, bolest hlavy,
sucho v ústech, somnolence a závratě. Většina častých nežádoucích účinků však byla charakterizována jako
lehké až středně těžké nežádoucí účinky; objevovaly se obvykle na začátku léčby a
většinou měly tendenci ustoupit i během pokračující léčby.

b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Tabulka 1 znázorňuje nežádoucí účinky získané ze spontánních hlášení a pozorované v placebem

kontrolovaných klinických studiích.


Tabulka 1. Nežádoucí účinky
Odhad četnosti výskytu: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 a < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Infekce a infestace
Laryngitida
Poruchy imunitního systému
Anafylaktická
reakce
Hypersenzitivita

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k
jídlu
Hyperglykemie
(hlášená zvláště u
pacientů s
diabetem)
Dehydratace
Hyponatremie
SIADH
Psychiatrické poruchy
Insomnie
Agitovanost
Snížení libida
Úzkost
Abnormální
orgasmus
Abnormální sny
Sebevražedné
myšlenky5,7
Porucha spánku
Bruxismus
Dezorientace
Apatie
Sebevražedné
chování5,7
Mánie
Halucinace
Agrese a hněv
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy
Somnolence
Závratě
Letargie
Tremor
Parestezie
Myoklonus
Akatizie7
Nervozita
Poruchy
pozornosti
Dysgeuzie
Dyskineze
Syndrom
neklidných nohou
Špatná kvalita
spánku
Serotoninový
syndrom6
Konvulze1
Psychomotorický
neklid6
Extrapyramidové
symptomy
Poruchy oka
Rozmazané vidění Mydriáza
Zhoršení zraku
Glaukom
Poruchy ucha a labyrintu
Tinitus1 Vertigo
Bolest ucha

Srdeční poruchy
Palpitace Tachykardie

Supraventikulární
arytmie, převážně
fibrilace síní
Cévní poruchy
Zvýšení krevního
tlaku3
Návaly horka
Synkopa2
Hypertenze3,7
Ortostatická
hypotenze2
Pocit chladu na
periferii
Hypertenzní krize3,6
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Zívání Stažení hrdla
Epistaxe
Intersticiální plicní
onemocněníEozinofilní
pneumonie6

Gastrointestinální poruchy
Nauzea
Sucho v ústech
Zácpa
Průjem
Bolest břicha
Zvracení
Dyspepsie
Flatulence
Gastrointestinální
krvácení7
Gastroenteritida
Říhání
Gastritida
Dysfagie
Stomatitida
Krev ve stolici
Zápach z úst
Mikroskopická
kolitida9

Poruchy jater a žlučových cest
Hepatitida3
Zvýšené hladiny
jaterních enzymů
(ALT, AST,
alkalická
fosfatáza)
Akutní poškození
jater
Jaterní selhání6
Žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Zvýšené pocení
Vyrážka
Noční pocení
Urtikarie
Kontaktní
dermatitida
Studený pot
Fotosenzitivní
reakce
Zvýšený sklon k
tvorbě modřin
Stevensův-
Johnsonův
syndrom6
Angioneurotický
edém6
Kožní vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolest
Svalová křeč
Napětí svalů
Záškuby svalů
Trismus
Poruchy ledvin a močových cest
Dysurie
Časté močení
Retence moči
Opožděný začátek
močení
Nykturie
Polyurie
Snížení průtoku
Abnormální zápach
moči


moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
Poruchy ejakulace
Zpožděná
ejakulace
Gynekologické
krvácení
Poruchy
menstruace
Sexuální
dysfunkce
Testikulární bolest
Menopauzální
symptomy
Galaktorea
Hyperprolaktinemie
Poporodní krvácení

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pády8
Únava
Bolest na hrudi7
Abnormální pocit
Pocit chladu
Žízeň
Zimnice
Malátnost
Pocit horka
Porucha chůze

Vyšetření
Pokles tělesné
hmotnosti
Nárůst tělesné
hmotnosti
Zvýšení hladiny
kreatinfosfokinázy
v krvi
Zvýšení hladiny
draslíku v krvi
Zvýšení hladiny
cholesterolu v krvi


1Případy konvulzí a tinitu byly hlášeny také po ukončení léčby.
2Případy ortostatické hypotenze a synkopy byly hlášeny hlavně na začátku léčby.
3Viz bod 4.4.
4Byly hlášeny případy výskytu agrese a hněvu zejména krátce po zahájení nebo po ukončení této léčby.
5Během užívání duloxetinu nebo záhy po přerušení léčby byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek
a sebevražedného chování (viz bod 4.4).
6Odhadovaná četnost je založena na nežádoucích účincích nahlášených po uvedení přípravku na trh, nikoli
na pozorování v rámci klinických studií kontrolovaných placebem.
7Není statisticky významný rozdíl oproti placebu.
8Pády byly častější u starších osob (≥65 let)
Odhadovaná četnost je založená na údajích ze všech klinických studií.
10 Odhadovaná četnost je založena na klinických studiích kontrolovaných placebem.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Ukončení podávání duloxetinu (zvláště je-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji hlášené
příznaky jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestezie nebo pocitů podobných elektrickému výboji,
zvláště v hlavě), poruchy spánku (včetně insomnie a intenzivních snů), únava, somnolence, agitovanost
nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, bolest hlavy, myalgie, podrážděnost, průjem, hyperhidróza a
vertigo.

Obecně u SSRI a SNRI platí, že tyto účinky bývají mírné až středně závažné a samy mizí, nicméně u
některých pacientů mohou být závažné a/nebo déletrvající. Při ukončování léčby duloxetinem se proto
doporučuje snižovat dávku postupně (viz body 4.2 a 4.4).

V období 12 týdnů akutní fáze tří klinických hodnocení duloxetinu u pacientů s diabetickou neuropatickou

bolestí bylo pozorováno malé, ale statisticky významné zvýšení hladiny glukózy v krvi nalačno u pacientů
léčených duloxetinem. Hodnoty HbA1c byly stabilní v obou skupinách pacientů léčených duloxetinem i
placebem. V pokračovací fázi těchto hodnocení, trvající až 52 týdnů, došlo ve skupině duloxetinu i skupině
běžné péče ke zvýšení hodnot HbA1c, ale průměrné zvýšení ve skupině pacientů léčených duloxetinem
bylo o 0,3 % větší. Ve skupině pacientů léčených duloxetinem došlo také k malému zvýšení hladiny
glukózy v krvi nalačno a hladiny celkového cholesterolu, zatímco u skupiny s běžnou péčí laboratorní testy
vykázaly mírný pokles těchto hodnot.

Interval QT s korekcí na srdeční frekvenci se u pacientů léčených duloxetinem nelišil od intervalu, který
byl pozorován u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Žádné klinicky signifikantní rozdíly nebyly
pozorovány u intervalů QT, PR, QRS nebo QTcB mezi skupinami pacientů léčených duloxetinem a
placebem.
d.

Pediatrická populace

V klinických studiích bylo duloxetinem léčeno celkem 509 pediatrických pacientů s depresivní poruchou
ve věku od 7 do 17 let a 241 pediatrických pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou ve věku od do 17 let. Obecně byl profil nežádoucích účinků duloxetinu u dětí a dospívajících podobný profilu
pozorovanému u dospělých.
Celkem u 467 pediatrických pacientů zpočátku randomizovaných k léčbě duloxetinem v klinických studiích
došlo po 10 týdnech ke snížení tělesné hmotnosti v průměru o 0,1 kg ve srovnání se zvýšením v průměru o
0,9 kg u 353 pacientů léčených placebem. Následně během čtyř až šestiměsíčního prodloužení studie měli
pacienti v průměru tendenci ke znovunabytí původního percentilu tělesné hmotnosti očekávaného na
základě populačních dat od vrstevníků stejného věku a pohlaví.

Ve studiích trvajících až 9 měsíců bylo u pediatrických pacientů léčených duloxetinem pozorováno
průměrné snížení o 1 % v percentilovém růstovém grafu tělesné výšky (snížení o 2 % u dětí (7-11 let) a
zvýšení o 0,3 % u dospívajících (12-17 let)) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování samotným duloxetinem nebo v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky, s dávkami duloxetinu až 5400 mg. Došlo k několika fatálním případům, převážně při
kombinovaném předávkování, ale také při předávkování samotným duloxetinem v dávce přibližně mg. Známky a příznaky předávkování (při podávání duloxetinu samotného nebo v kombinaci s jinými
léčivými přípravky) zahrnovaly somnolenci, kóma, serotoninový syndrom, epileptické záchvaty, zvracení
a tachykardii.

Specifické antidotum duloxetinu není známo, ale jestliže dojde k serotoninovému syndromu, má být
zvážena specifická léčba (podání cyproheptadinu a/nebo kontrola tělesné teploty). Je třeba zajistit
průchodnost dýchacích cest. Doporučuje se monitorovat srdeční parametry a životní funkce a učinit
odpovídající symptomatická a podpůrná opatření. Krátce po požití nebo u symptomatických pacientů může
být indikován výplach žaludku. Aktivní uhlí může být prospěšné pro omezení absorpce. Duloxetin má velký
distribuční objem a je velmi málo pravděpodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfuze a výměnná

perfuze mohly být přínosné.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva. Kód ATC: N06AX21.

Mechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA). Slabě
inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární hladiny
serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech mozku zvířat.

Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v několika preklinických modelech neuropatické a zánětlivé bolesti a
oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek duloxetinu na
bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Depresivní porucha: Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo 3 158 pacientů
(1 285 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro depresi. Účinnost duloxetinu při
doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech randomizovaných dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých
ambulantních pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu prokázána při denních
dávkách mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných
akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou.

Duloxetin prokázal statistickou převahu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre 17položkové
Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale HAM-D) (včetně
emočních a somatických symptomů deprese). Výskyt odpovědi na léčbu a remise byl také statisticky
významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů zahrnutých do
pivotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre HAM-D>25).

Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
duloxetinem v dávce 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající duloxetin mg jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin 60 mg jednou denně
prokázal statisticky významnou převahu ve srovnání s placebem (p=0,004) v hodnocení hlavního cíle studie
- v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během následujícího
6měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v případě placeba.

V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní depresivní
poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší (p<0,001) období
bez příznaků. Všichni pacienti odpověděli na duloxetin v průběhu předchozí otevřené (open-label) terapie
duloxetinem (28 až 34 týdnů) v dávce od 60 do 120 mg/den. V průběhu 52 týdenní dvojitě zaslepené
placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese u 14,4 % pacientů léčených duloxetinem a
u 33,1 % pacientů léčených placebem (p<0,001).

Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu v dávce 60 mg jednou denně u starších

pacientů s depresí (≥ 65 let), ukázala statisticky významný rozdíl v redukci skóre škály HAM-D17 u
pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg jednou denně byla
u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých. Nicméně data týkající se
podání maximální dávky (120 mg denně) starším pacientům jsou omezená, a proto je při léčbě této populace
nutná zvýšená opatrnost.

Generalizovaná úzkostná porucha: Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem ve
všech pěti klinických studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené placebem
kontrolované akutní studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou úzkostnou
poruchou.

Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem měřenou zlepšením celkového skóre na
škále HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a zlepšením skóre celkového funkčního narušení škály SDS
(Sheehan Disability Scale). Výskyty odpovědi na léčbu a remise byly také vyšší u duloxetinu ve srovnání
s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na škále HAM-A, duloxetin prokázal srovnatelné
výsledky účinnosti s venlafaxinem.

Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu duloxetinem
randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin
v dávce 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky významnou převahu nad placebem
(p<0,001) v prevenci relapsu, měřenou dobou do relapsu. Incidence relapsu v následujícím 6měsíčním
dvojitě zaslepeném období byla 14 % u duloxetinu a 42 % při placebu.

Účinnost 30-120 mg (flexibilní dávkování) duloxetinu jednou denně u starších pacientů (>65 let) s
generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky významné
zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty léčenými
placebem. Účinnost a bezpečnost duloxetinu v dávce 30-120 mg jednou denně u starších pacientů s
generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími dospělými
pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální dávku (120 mg denně) jsou omezené
a z tohoto důvodu je u starší populace při užívání této dávky doporučována opatrnost.

Diabetická periferní neuropatická bolest: Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické bolesti byl
stanoven ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 12týdenních
klinických studiích s fixní dávkou u dospělých (22 až 88 let) s diabetickou neuropatickou bolestí trvající
minimálně 6 měsíců. Pacienti splňující diagnostická kritéria depresivní poruchy byli ze studie vyloučeni.
Primárním parametrem byla týdenní střední hodnota 24hodinové průměrné bolesti, která byla hodnocena a
zapisována pacientem v denním diáři na 11 bodové Likertově stupnici.

Ve srovnání s placebem v obou studiích duloxetin v dávce 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát denně
signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu léčby. Rozdíl ve
střední hodnotě v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti o aspoň 30 % bylo
zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů s placebem.
Odpovídající počty pro snížení bolesti minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty klinické odpovědi
(zmírnění bolesti o 50 % a více) byly analyzovány s ohledem na to, zda se u pacienta v průběhu léčby
vyskytla ospalost. U pacientů, u kterých se ospalost nevyskytla, byla klinická odpověď pozorována u 47 %
pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů dostávajících placebo. Výskyt klinické odpovědi u pacientů
s ospalostí byl 60 % u pacientů léčených duloxetinem a 30 % u pacientů léčených placebem. U pacientů, u
kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 % v průběhu 60 dnů, bylo nepravděpodobné dosažení této úrovně
v průběhu další léčby.

V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na 8týdenní
akutní léčbu duloxetinem v dávce 60 mg jednou denně, udrženo po následujících 6 měsíců, měřeno změnou

průměrné 24hodinové bolesti na škále Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populace

Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších než 7 let.

Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými pacienty s
depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let (viz bod 4.2). Tyto dvě studie zahrnovaly akutní fázi v délce
10 týdnů s placebem a s aktivní látkou (fluoxetin) následovanou šestiměsíční pokračující léčbou s aktivní
kontrolou. Ani u duloxetinu (30-120 mg) a ani u kontrolní větve s aktivní látkou (fluoxetin 20-40 mg)
nedošlo od počátku léčby do závěrečného vyhodnocení k statisticky významnému odlišení od placeba ve
změně celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R). Přerušení
léčby pro nežádoucí příhody bylo vyšší u pacientů užívajících duloxetin ve srovnání s těmi užívajícími
fluoxetin, většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování
(duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). Během celého 36týdenního trvání
studie se u 6 z 333 pacientů randomizovaných na začátku k léčbě duloxetinem a 3 z 225 pacientů
randomizovaných k léčbě fluoxetinem objevilo suicidální chování (incidence upravená na expozici 0,případu na pacienta a rok pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin). Navíc jeden pacient, který byl převeden z
placeba na duloxetin, projevil suicidální chování při užívání duloxetinu.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u 272 pacientů
ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala 10týdenní akutní placebem
kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným obdobím. Ve studii bylo použito
flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou denně na vyšší dávky
(maximum 120 mg jednou denně). Při léčbě duloxetinem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení
příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre závažnosti pro generalizovanou
úzkostnou poruchu škály PARS (průměrný rozdíl mezi duloxetinem a placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo hodnoceno. V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly
mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány statisticky významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby
z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou pacientů, kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby
placebem na duloxetin, došlo při užívání duloxetinu během pokračovací léčby k výskytu suicidálního
chování. Závěry vzhledem k celkovému poměru přínosů a rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny
(viz též body 4.2 a 4.8).

Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) ve které nedošlo k odlišení primární účinnosti
skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této populaci
pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní studie s
duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let (průměrný věk 15,53 roku) s JPFS.
Studie zahrnovala 13týdenní dvojitě zaslepené období, při kterém byli pacienti randomizováni do skupiny
s duloxetinem v dávce 30 mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem. Nebyla prokázána účinnost
duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření cílového parametru průměrného
skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední změna z výchozí hodnoty průměrného
skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po 13 týdnech byla -0,97 ve skupině s placebem, v
porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce 30 mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní výsledky z
této studie jsou konzistentní se známým bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
duloxetinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě depresivní poruchy, léčbě generalizované
úzkostné poruchy a léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetin se podává jako samostatný enantiomer. Duloxetin je ve velké míře metabolizován oxidačními
enzymy (CYP1A2 a polymorfním CYP2D6) s následnou konjugací. Farmakokinetika duloxetinu vykazuje
velkou interindividuální variabilitu (obecně 50 – 60 %), částečně kvůli pohlaví, věku, kuřáckým návykům
a typu metabolizátora CYP2D6.

Absorpce: Duloxetin se po perorálním podání dobře absorbuje s Cmax za 6 hodin po podání dávky. Absolutní
perorální biologická dostupnost duloxetinu je v rozmezí od 32 % do 80 % (v průměru 50 %). Jídlo
prodlužuje dobu nutnou pro dosažení maximální koncentrace z 6 na 10 hodin a nepatrně snižuje rozsah
absorpce (asi 11 %). Tyto změny nemají žádný klinický význam.

Distribuce: Duloxetin se přibližně z 96 % váže na proteiny lidské plazmy. Duloxetin se váže jak na albumin,
tak i na α-l-kyselý glykoprotein. Vazba na proteiny není ovlivněna zhoršenou funkcí ledvin nebo jater.

Biotransformace: Duloxetin je ve velké míře metabolizován a metabolity se vylučují především močí. Oba
cytochromy P450-2D6 a 1A2 katalyzují tvorbu dvou hlavních metabolitů glukuronidového konjugátu hydroxy duloxetinu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy, 6-methoxyduloxetinu. Na základě studií in vitro
jsou cirkulující metabolity duloxetinu považovány za farmakologicky neaktivní. Farmakokinetika
duloxetinu u pacientů, kteří jsou slabými metabolizátory CYP2D6, nebyla speciálně zkoumána. Omezené
údaje naznačují, že plazmatické hladiny duloxetinu jsou u těchto pacientů vyšší.

Eliminace: Poločas eliminace duloxetinu se pohybuje v rozmezí od 8 do 17 hodin (v průměru 12 hodin).
Po intravenózním podání se plazmatická clearance duloxetinu pohybuje v rozmezí od 22 l/hod do 46 l/hod
(v průměru 36 l/hod). Po perorálním podání se zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu pohybuje v
rozmezí od 33 do 261 l/hod (v průměru 101 l/hod).

Zvláštní skupiny pacientů
Pohlaví: Mezi muži a ženami byly zjištěny farmakokinetické rozdíly (zdánlivá clearance v plazmě je
u žen přibližně o 50 % nižší). Z důvodu překrývání rozsahu clearance nejsou farmakokinetické rozdíly mezi
pohlavími dostatečným důvodem k tomu, aby bylo ženám doporučeno užívat nižší dávky.

Věk: Mezi mladšími a staršími pacientkami (≥ 65 let) byly identifikovány farmakokinetické rozdíly (AUC
se zvyšuje asi o 25 % a poločas je asi o 25 % delší u starších pacientek), i když magnituda těchto změn není
dostatečná na to, aby opravňovala úpravu dávkování. Všeobecně se při léčbě starší populace doporučuje
zvýšená opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin: Pacienti s ledvinovým onemocněním v konečné fázi (ESRD), kteří jsou na dialýze,
měli 2krát vyšší hodnoty Cmax a AUC duloxetinu ve srovnání se zdravými jedinci. Farmakokinetické údaje
o duloxetinu jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin omezené.

Porucha funkce jater: Farmakokinetické parametry duloxetinu ovlivnilo středně těžké jaterní onemocnění
(třída B Child Pughovy klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci byla zdánlivá plazmatická clearance
duloxetinu o 79 % nižší, zdánlivý terminální poločas byl 2,3krát delší a hodnota AUC byla 3,7krát vyšší u
pacientů se středně těžkým jaterním onemocněním. Farmakokinetika duloxetinu a jeho metabolitů nebyla
u pacientů s lehkou nebo těžkou jaterní nedostatečností studována.

Kojící matky: Dispozice duloxetinu byla studována u 6 žen v laktaci, v období nejdříve 12 týdnů po porodu.
Duloxetin je detekovatelný v mateřském mléce a ustálené koncentrace v mateřském mléce dosahují
přibližně jedné čtvrtiny plazmatických koncentrací. Při dávce 40 mg dvakrát denně je množství duloxetinu
v mateřském mléce přibližně 7 μg/den. Laktace neovlivňuje farmakokinetiku duloxetinu.

Pediatrická populace: Farmakokinetika duloxetinu u pediatrických pacientů ve věku od 7 do 17 let s

depresivní poruchou po perorálním podání 20 až 120 mg v dávkování jednou denně byla charakterizována

pomocí populačních modelových analýz na základě údajů z 3 studií. Modelové předpovědi ustálených
koncentrací duloxetinu v plazmě u pediatrických pacientů byly většinou v rozmezí koncentrací
pozorovaných u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve standardní sérii testů duloxetin nevykazoval genotoxicitu a u potkanů nebyl kancerogenní. Ve studii
kancerogenity u potkanů byly v játrech pozorovány mnohojaderné buňky za nepřítomnosti jiných
histopatologických změn. Mechanismus, který to způsobuje, ani klinický význam nejsou známy. Samice
myší, které dostávaly duloxetin po dobu 2 let, měly zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a
karcinomů pouze při vyšších dávkách (144 mg/kg/den), tyto nálezy byly ale považovány za sekundární
následek indukce jaterních mikrozomálních enzymů. Relevance těchto nálezů u myší pro člověka není
známa. Samice potkanů, kterým byl podáván duloxetin (45 mg/kg/den) před a během páření a na začátku
březosti, měly nižší spotřebu mateřské potravy a nižší tělesnou hmotnost, poruchy estrálního cyklu, snížení
indexů živě narozených mláďat a jejich přežití a zpomalení růstu mláďat při hladinách systémové expozice,
které dle odhadu dosahovaly většinou maximální klinické expozice (AUC). Ve studii zabývající se
embryotoxicitou u králíka byl pozorován vyšší výskyt kardiovaskulárních a skeletálních malformací při
hladinách systémové expozice nižších, než maximální klinická expozice (AUC). V další studii, ve které se
testovala vyšší dávka jiné soli duloxetinu, žádné malformace pozorovány nebyly. Ve studiích
prenatální/postnatální toxicity u potkanů měl duloxetin nežádoucí účinky na chování mláďat při expozici
nižší než maximální klinická expozice (AUC).

Studie s juvenilními potkany zjistily přechodný neurobehaviorální účinek a významné snížení tělesné
hmotnosti a spotřeby jídla, indukci jaterních enzymů a hepatocelulární vakuolizaci při dávce 45 mg/kg/den.
Celkový toxikologický profil duloxetinu byl u nedospělých potkanů podobný profilu u dospělých potkanů.
Dávka, při které nebyl pozorován žádný nežádoucí účinek, byla stanovena na 20 mg/kg/den.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Zrněný cukr (obsahuje kukuřičný škrob a sacharózu)
hypromelóza 2910 (E 464)
krospovidon (typ B)
mastek
sacharóza
karboxymethylethylcelulóza
povidon
oxid titaničitý (E 171)
makrogol (E 1521)
polysorbát 80 (E 433)

Tobolka 30 mg:
želatina
oxid titaničitý (E 171)
natrium-lauryl-sulfát
indigokarmín (E 132)

Tobolka 60 mg:
želatina

oxid titaničitý (E 171)
natrium-lauryl-sulfát
indigokarmín (E 132)
žlutý oxid železitý (E 172)

30 mg jedlý inkoust:
šelak (E 904)
propylenglykol
žlutý oxid železitý (E 172)

60 mg jedlý inkoust:
šelak (E 904)
propylenglykol
hydroxid draselný
oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr.

DOLYXAN 30 mg enterosolventní tvrdé tobolky je dostupný v balení po 28 tobolkách.
DOLYXAN 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky je dostupný v balení po 28 tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Belupo lijekovi i kozmetika d.d.
Ulica Danica Koprivnica Chorvatsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA


DOLYXAN 30 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 30/318/19-C
DOLYXAN 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 30/319/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 21. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 1.