SUMETROLIM -

Strana 1 (celkem 16)
sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sumetrolim 40 mg/ml + 8 mg/ml sirup

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml sirupu obsahuje 40 mg sulfamethoxazolu a 8 mg trimethoprimu .
100 ml sirupu obsahuje 4000 mg sulfamethoxazolu a 800 mg trimethoprimu.

Pomocné látky se známým účinkem:
100 ml sirupu obsahuje:
61 g sacharosy
0,001 g Ponceau 4R
0,250 g anýzového lihu (obsahuje 0,1175 g ethanolu)
0,100 g methylparabenu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Sirup.
Popis přípravku: fialově růžová suspenze sladké chuti a vůně po anýzu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sumetrolim je indikován u dětí a dospívajících ve věku 6 týdnů až 18 let a dospělých k léčbě
následujících infekcí vyvolaných patogeny, které jsou na tuto kombinaci citlivé (viz bod 5.1).
• Infekce horních a dolních dýchacích cest: akutní exacerbace chronické bronchitidy, sinusitida,
otitis media. Přípravek lze použít u cystické fibrózy, k léčbě a prevenci infekcí dolních cest
dýchacích způsobených bakterií Burkholderia cepacia (dříve Pseudomonas cepacia), u AIDS,
k prevenci a léčbě pneumonie způsobené patogenem Pneumocystis jiroveci (carinii) u
imunokompromitovaných pacientů.
Při tonzilofaryngitidě způsobené beta-hemolytickými streptokoky A mají být zvoleny přípravky
obsahující penicilin, protože kombinace sulfamethoxazol/trimethoprim bakterie neeradikuje, a
proto nemůže zabránit komplikacím, např. revmatické horečce (viz bod 4.4).
• Gastrointestinální infekce: abdominální tyfus, enteritida, průjem cestovatelů, izosporóza
provázející AIDS.
• Infekce ledvin a močových cest: bakteriální, nekomplikované infekce močových cest, jako jsou
akutní cystitida, prevence recidivující cystitidy při prokázané citlivosti.
• Infekce pohlavních orgánů: prostatitida, granuloma inguinale.
• Infekce kůže a podkoží: pyodermie, furunkl, absces a infekce ran.
• Ostatní bakteriální infekce: akutní brucelóza (v kombinaci), nokardióza, melioidóza,
toxoplazmóza. Přípravek lze použít k antimikrobiální profylaxi u neutropenických pacientů.

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Strana 2 (celkem 16)

Dávkování

Standardní dávkování při akutní infekci

Dospělí a dospívající ve věku nad 12 let: obvyklá zahajovací dávka je 320 mg trimethoprimu a
1600 mg sulfamethoxazolu za den (polovina denní dávky se podává ráno a druhá polovina večer, tj.
2x20 ml). Pacienti trpící závažnými infekcemi mohou být léčeni větší dávkou, maximálně však lze podat
480 mg trimethoprimu a 2400 mg sulfamethoxazolu za den (2x30 ml). Pokud je nutná udržovací léčba
na dobu 14 nebo více dnů, doporučuje se denní dávka 160 mg trimethoprimu a 800 mg
sulfamethoxazolu (podaná jako dávka 2x10 ml).
Alternativně lze dospělé a dospívající ve věku nad 12 let léčit přípravkem Sumetrolim, tablety.

Pediatrická populace (6 týdnů až 12 let)

Dávky na kg tělesné hmotnosti: doporučená denní dávka pro děti je ekvivalentní přibližně 6 mg
trimethoprimu a 30 mg sulfamethoxazolu/kg tělesné hmotnosti/den, podávaná rozděleně ve dvou dílčích
dávkách.
Denní dávkování v závislosti na věku: dávky pro děti jsou stanoveny podle věku dítěte a uvedeny
v následující tabulce:

Věk Dávka podávaná každých 12 hodin: ml sirupu
týdnů – 6 měsíců 1-6 měsíců – 2 roky 2-2 roky – 6 let 4-6 let – 12 let 8-
Délka léčby
U akutních infekcí (kromě kapavky) se doporučuje minimálně pětidenní léčba. Další alternativou může
být pokračování v léčbě po dobu alespoň 2 dnů po vymizení symptomů. Pokud se klinické zlepšení
neprojeví po 7 dnech léčby, je třeba stav pacienta znovu posoudit.
Léčba po dobu 3 dnů může být dostačující u žen trpících nekomplikovanou akutní cystitidou, zatímco
děti se stejným onemocněním je lépe léčit 5−7 dnů.
Případy, jako je prostatitida a akutní brucelóza, vyžadují nejméně 4 týdny léčby, zatímco u nokardiózy
je nutná léčba delší.

Dávkování přípravku Sumetrolim ve zvláštních případech

Nokardióza: ohledně nejvhodnějšího dávkování neexistuje konsenzus. Dávkování závisí na lékařových
zkušenostech a klinickém stavu pacienta. V ideálním případě je léčba založena na výsledcích testování
citlivosti v laboratoři, která má s testováním citlivosti nokardií zkušenosti. U dospělých byly použity
dávky 6-8 tablet denně po dobu až 3 měsíců (1 tableta obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg
trimethoprimu).

Toxoplazmóza: Nejvhodnější dávka pro léčbu a prevenci tohoto onemocnění nebyla stanovena.
Rozhodnutí má být založeno na klinické zkušenosti. Pro prevenci však mohou být vhodné dávky
navrhované pro prevenci pneumonie vyvolané patogenem Pneumocystis jirovecii (carinii).

Případy pneumonie způsobené patogenem Pneumocystis jirovecii (carinii) vyžadují 20 mg
trimethoprimu a 100 mg sulfamethoxazolu na kg tělesné hmotnosti za den. Tuto dávku je nutno rozdělit
do 2 nebo více dílčích dávek a léčbu provádět po dobu 14-21 dnů. Cílem je dosáhnout maximální
plazmatické nebo sérové hladiny trimethoprimu vyšší než nebo rovné 5 mikrogramům/ml.

Léčba některých speciálních případů (jako je pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jirovecii
(carinii)) vyžaduje vyšší dávky, než je nejvyšší denní dávka.

K prevenci infekce patogenem Pneumocystis jirovecii (carinii)
Dospělí: je nutno ohroženým dospělým podávat denní dávku 160 mg trimethoprimu a 800 mg
Strana 3 (celkem 16)
sulfamethoxazolu (20 ml) 7 dnů v týdnu nebo 160 mg trimethoprimu a 800 mg sulfamethoxazolu
(20 ml) třikrát týdně obden. Jiným schématem by bylo podávání 320 mg trimethoprimu a 1600 mg
sulfamethoxazolu za den ve dvou dílčích dávkách (tj. 2x denně 20 ml) třikrát týdně obden.

Při preventivní léčbě u dětí: mohou být použity následující dávky po dobu trvání ohrožení+ (viz
Standardní doporučené dávkování při akutní infekci výše):
- Standardní dávka užívaná v jedné dávce sedm dnů v týdnu
- Standardní dávka užívaná ve dvou dílčích dávkách třikrát týdně obden
- Standardní dávka užívaná ve dvou dílčích dávkách třikrát týdně tři za sebou následující dny
- Standardní dávka užívaná v jedné dávce, třikrát týdně, tři za sebou následující dny

Denní dávka uvedená na jeden den léčby je přibližně 150 mg trimethoprimu/m2 a 750 mg
sulfamethoxazolu/m2 za den. Maximální denní dávky v této indikaci jsou 320 mg trimethoprimu a
1600 mg sulfamethoxazolu.

Zvláštní skupiny pacientů
Při poruše funkce ledvin je nutno dávkování upravit, jak je uvedeno níže (dospělí a dospívající od
12 let)(pro děti do 12 let nejsou informace k dispozici)):

Clearance kreatininu ml/min
Denní dávky jako
procento normální
dávky
Dávkovací interval
> 100 12 hodin
15-30 50 12-24 hodin
<
podání je třeba se vyvarovat, není-li k dispozici
hemodialýza

Pacienti podstupující pravidelně hemodialýzu musí dostávat 50 % obvyklé dávky před dialýzou a
polovinu podávané dávky po dialýze, protože čtyřhodinovou dialýzou se odstraní asi 44 %
trimethoprimu a asi 57 % sulfamethoxazolu. Přípravek se nesmí podávat ve dnech, kdy dialýza není
prováděna.

U starších pacientů vyžaduje používání přípravku Sumetrolim zvláštní opatrnost, protože nežádoucí
účinky jsou u starších pacientů častější, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebo
se současnou další medikací (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater:
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se dávkování u pacientů s poruchou funkce jater.

Způsob podání
Sirup je nutno užívat spolu s dostatečným množstvím tekutiny, dvakrát denně (ráno a večer), nejlépe po
jídle (minimalizování gastrointestinálních obtíží). K dávkování sirupu je na uzávěr lahvičky nasazena
dávkovací odměrka s ryskami po 1 ml. Jeden mililitr sirupu obsahuje 8 mg trimethoprimu a 40 mg
sulfamethoxazolu.

4.3 Kontraindikace

Používání přípravku je kontraindikováno v následujících případech:
• Hypersenzitivita na trimethoprim a sulfonamidy (včetně derivátů sulfonamidů, antidiabetik ze
skupiny derivátů sulfonylmočoviny a diuretik thiazidové skupiny) nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.• Akutní hepatitida, těžké postižení jater, akutní jaterní porfyrie.
• Hematologické choroby, hemopoetické poruchy, anémie související s nedostatkem kyseliny
listové, nedostatek glukosa-6-fosfátdehydrogenázy.
• Předchozí poléková imunitní trombocytopenie při užívání sulfonamidů a/nebo trimethoprimu.
• Porucha funkce ledvin s clearance kreatininu <15 ml/min (pokud není k dispozici hemodialýza).
Strana 4 (celkem 16)
• Kotrimoxazol nesmí být podáván novorozencům a kojencům během prvních 6 týdnů. Ve věku
týdnů až 3 měsíce se nesmí podávat, pokud přínos léčby nepřeváží nad možnými riziky. U
předčasně narozených dětí nesmí být podáván do věku 1 roku,
• Pacienti podstupující chemoterapii.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Život ohrožující nežádoucí reakce
Závažné kožní reakce
Při užívání sulfamethoxazolu/trimethoprimu byly hlášeny život ohrožující nebo fatální kožní reakce,
jako jsou Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
(AGEP).
Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být pečlivě
sledováni pro možný výskyt kožních reakcí.
Nejvyšší riziko výskytu SJS nebo TEN je v prvních týdnech léčby, pro DRESS je riziko výskytu
v prvních dvou až osmi týdnech po podání léku a AGEP se obvykle objeví během několika dnů po
zahájení léčby.

Pokud se objeví známky nebo příznaky SJS, TEN (např. progresivní kožní vyrážka, často s puchýři nebo
slizničními lézemi), DRESS (např. horečka, eozinofilie, vyrážka, lymfadenopatie, abnormální
krevní/jaterní testy a/nebo postižení viscerálních orgánů) nebo AGEP (např. výskyt generalizovaného
febrilního erytému s pustulami), je třeba Sumetrolim vysadit a zvážit alternativní léčbu.

Nejlepších výsledků při zvládání SJS, TEN, DRESS a AGEP lze dosáhnout při včasné diagnóze a
okamžitém vysazení jakéhokoliv podezřelého léku. Včasné vysazení je spojeno s lepší prognózou.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Sumetrolim vyvine SJS, TEN, DRESS nebo AGEP, nesmí
pacient už nikdy přípravek Sumetrolim začít znovu užívat.

I když jsou velmi vzácné, mohou se během léčby vyskytnout těžké, potenciálně fatální nežádoucí
účinky, jako fulminantní nekróza jater, agranulocytóza, aplastická anémie, krevní dyskrazie a těžké
hypersenzitivní reakce.

Podávání přípravku Sumetrolim je nutno ihned ukončit, pokud se vyskytne kožní vyrážka nebo časné
symptomy výše uvedených těžkých reakcí (bolest v krku, horečka, bolest kloubů, bledost, purpura nebo
ikterus, které nelze vysvětlit jinými příčinami).

Pacienti s těžkou alergií nebo bronchiálním astmatem
Podávání přípravku vyžaduje zvláštní opatrnost rovněž při těžké alergii nebo bronchiálním astmatu
v anamnéze pacienta.

Respirační toxicita
Během léčby kotrimoxazolem byly hlášeny velmi vzácně závažné případy respirační toxicity,
které se někdy rozvinuly do syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Známkou předcházející
syndromu akutní respirační tísně může být nástup plicních příznaků, jako jsou kašel, horečka a
dyspnoe, ve spojení s radiologickými známkami plicních infiltrátů a zhoršením funkce plic.
V takovém případě je třeba léčbu kotrimoxazolem přerušit a podat odpovídající léčbu.

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů léčených kotrimoxazolem byly velmi vzácně hlášeny případy hemofagocytární
lymfohistiocytózy. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život ohrožující syndrom patologické
imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami a příznaky rozsáhlého systémového
zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie, hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie,
vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy
patologické imunitní aktivace, je třeba okamžitě vyšetřit. Je-li diagnostikována hemofagocytární
lymfohistiocytóza, je třeba léčbu kotrimoxazolem ukončit.
Strana 5 (celkem 16)

Starší pacienti
Zvláštní opatrnosti je třeba, pokud se Sumetrolim používá u pacientů v pokročilém věku, protože u
starších pacientů jsou nežádoucí účinky častější, zejména u pacientů s postižením ledvin nebo jater nebo
se současnou další medikací. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou těžké kožní reakce, útlum kostní
dřeně a trombocytopenie. Starší pacienti léčení diuretiky, zvláště thiazidy, jsou ke vzniku
trombocytopenické purpury náchylnější (viz bod 4.5).
Dávkování je potřeba upravit při poruše funkce ledvin (viz bod 4.2).

U starších pacientů a u pacientů se stávajícím nedostatkem kyseliny listové se mohou vyskytnout
hemopoetické nežádoucí účinky, které jsou charakteristické pro nedostatek kyseliny listové. U starších
pacientů a také u jiných pacientů, u kterých je pravděpodobnost nedostatku kyseliny listové (chronický
alkoholismus, pacienti léčení antikonvulzivy, stavy podvýživy a/nebo malabsorpce, renální
insuficience), je proto během léčby potřeba zvážit suplementaci kyseliny listové.

Při dlouhodobém podávání je nutno pravidelně kontrolovat krevní obraz, počet trombocytů, renální a
jaterní funkce a močový sediment. Ke zmírnění hematologických účinků lze během léčby podávat
kyselinu listovou (v dávkách dostatečných pro daný věk), ale podávání má být zahájeno s opatrností
kvůli možnému ovlivnění antimikrobiální účinnosti.

Tyto nežádoucí účinky mají vyšší incidenci rovněž u pacientů s AIDS, stejně jako při jiných
chronických chorobách, jako je porucha funkce jater.

Pacienti s infekcí HIV a Pneumocystis jirovecii:
Kyselina folinová se u těchto pacientů nedoporučuje k prevenci hematologické toxicity
sulfamethoxazolu/trimethoprimu z důvodu možného snížení účinnosti léčby (viz bod 4.5). Výjimkou
jsou těhotné ženy s touto infekcí, u kterých je potřeba snížit riziko vrozených vad.

Porucha funkce ledvin
Při poruše funkce ledvin je nutno snížit dávku a doporučuje se v těchto případech monitorovat
plazmatické hladiny (viz bod 4.2).

Hyperkalemie a hyponatremie
Trimethoprimová složka přípravku Sumetrolim může způsobit hyperkalemii nebo hyponatremii u
pacientů užívajících vysoké dávky. Hyperkalemie se může také objevit u pacientů s poruchou
metabolismu draslíku (např. chronická renální insuficience) nebo u pacientů, kteří současně užívají léky
zvyšující hladinu draslíku (viz bod 4.5).
V takových případech může být nezbytné kontrolovat pravidelně elektrolyty nebo léčbu ukončit, pokud
dojde k hyperkalemii nebo hyponatremii.

Metabolická acidóza
Sulfamethoxazol/trimethoprim byl spojován s výskytem metabolické acidózy, v případech, kdy byly
vyloučeny jiné možné základní příčiny. Při zvýšeném riziku metabolické acidózy, zejména při vysokých
dávkách nebo při dlouhodobé léčbě, se vždy doporučuje pečlivé sledování příslušných hladin v séru.

Hypoglykemie
Zejména během prvních několika dnů léčby může přípravek vyvolat hypoglykemii, dokonce u pacientů
bez dg. diabetes mellitus. Ke vzniku hypoglykemie jsou zvláště náchylní pacienti s poruchou funkce
jater nebo ledvin nebo podvyživení pacienti a rovněž pacienti užívající vysoké dávky.

Krystalurie
Během léčby musí být zajištěn odpovídající příjem alespoň 1,5 litru tekutin z důvodu vyvarování se
krystalurii. Riziko krystalurie se zvyšuje s malnutricí.

Další upozorněníPři nedostatku glukoso-6-fosfátdehydrogenázy může přípravek Sumetrolim
vyvolat hemolýzu (viz bod 4.3).

Strana 6 (celkem 16)
Při tonzilofaryngitidě způsobené beta-hemolytickými streptokoky musí být zvoleny přípravky
obsahující penicilin, protože tato kombinace bakterie neeradikuje, a proto nemůže zabránit vzniku
komplikací, např. revmatické horečky (viz bod 4.2).

Bylo zjištěno, že trimethoprim může zhoršit metabolismus fenylalaninu, ale při vhodném dietním
omezení nemá žádný vliv u pacientů s fenylketonurií.

Pokud se objeví silný, dlouhotrvající průjem, je nutno vzít v úvahu možnost pseudomembranózní
kolitidy. Je-li tato diagnóza prokázána, je nutno podávání přípravku Sumetrolim ukončit. V těchto
případech se podává perorálně metronidazol nebo, pokud není účinný, vankomycin, je-li třeba.

Léčba přípravkem Sumetrolim u pacientů s porfyrií nebo chorobami štítné žlázy vyžaduje zvláštní
opatrnost, protože jak trimethoprim, tak sulfamethoxazol mohou navodit relaps nebo exacerbaci těchto
chorob.

Vzhledem k tomu, že Sumetrolim může způsobit fotosenzitivitu, je nutno pacienty poučit, aby se během
léčby vyvarovali přímému slunci nebo aby používali ochranné oděvy a/nebo fotoprotektivní přípravky.

Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Sumetrolim pacientům trpícím mentální retardací
související s chromozomem X, protože nedostatek kyseliny listové může psychomotorickou
vývojovou poruchu související s touto chorobou zhoršit.

Pomocné látky
Sumetrolim obsahuje 7,32 g sacharosy ve 12 ml sirupu. Toto je nutno vzít v úvahu u pacientů
s cukrovkou. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a
galaktosy nebo sacharázo-isomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat. V případě léčby delší
než dva týdny může být sirup škodlivý pro zuby.

Tento léčivý přípravek obsahuje Ponceau 4R (E 124) jako azobarvivo, které může způsobit alergické
reakce.

Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben (E 218), který může způsobit alergické reakce
(pravděpodobně zpožděné).

Tento léčivý přípravek obsahuje 1,175 mg alkoholu (ethanolu) v jednom ml. Množství alkoholu ve
12 ml tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 1 ml piva nebo 1 ml vína. Takto malé množství
alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud jde o chemickou strukturu, jsou sulfonamidové deriváty blízce příbuzné strumigenním látkám,
diuretikům (např. acetazolamidu, thiazidům) a perorálním antidiabetikům. Mezi těmito sloučeninami
existuje možnost zkřížených hypersenzitirvních reakcí. Vzácně se u pacientů léčených sulfonamidy
může vyskytnout zvýšená diuréza a/nebo hypoglykemie (viz bod 4.4).
Diuretika (thiazidy)
Starší pacienti léčení diuretiky, zejména pacienti užívající thiazidy, jsou více predisponováni
k trombocytopenické purpuře (viz bod 4.4).

Antikoagulancia
Sumetrolim zesiluje účinky perorálních antikoagulancií (kumarinů). Proto je nutné při podávání
přípravku Sumetrolim pacientům léčeným perorálními antikoagulancii pečlivěji sledovat
protrombinový čas a, je-li třeba, dávku antikoagulancia upravit.

Fenytoin
Pokud se podává spolu s fenytoinem, prodlužuje Sumetrolim eliminační poločas fenytoinu o 39 % a
snižuje jeho metabolickou clearance o 27 %, což by mohlo vést k toxicitě fenytoinu. Jsou-li tyto dva
Strana 7 (celkem 16)
přípravky podávány současně, doporučuje se pečlivé monitorování klinických symptomů a hladin
fenytoinu v krvi.

Methotrexát
Prostřednictvím snížení vazby na proteiny a ovlivněním renálního transportu mohou sulfonamidy zvýšit
plazmatickou koncentraci volného methotrexátu a závažně zvýšit riziko toxicity. Ke snížení rizika
hemopoetických nežádoucích účinků lze zvážit suplementaci kyseliny listové.

Cyklosporin
Pacienti s transplantovanou ledvinou léčení cyklosporinem mohou mít během léčby přípravkem
Sumetrolim přechodně zhoršené renální funkce.

Digoxin
Zejména u starších pacientů může současné podávání přípravku Sumetrolim a digoxinu zvyšovat sérové
koncentrace dioxinu, a proto může být nutné monitorovat sérové hladiny digoxinu.

Nesteroidní antirevmatika
Indometacin a další nesteroidní antirevmatika mohou zvyšovat koncentrace sulfonamidové složky.

Pyrimethamin
Sporadicky lze u pacientů léčených přípravkem Sumetrolim, kteří rovněž užívají více než 25 mg
pyrimethaminu týdně k profylaxi malárie, pozorovat megaloblastickou anémii.

Tricyklická antidepresiva
Sumetrolim může snižovat účinnost tricyklických antidepresiv.

Perorální antidiabetika
Stejně jako v případě jiných sulfonamidů Sumetrolim rovněž zvyšuje účinnost perorálních antidiabetik,
a proto je nutno během podávání přípravku Sumetrolim pečlivěji sledovat metabolismus sacharidů.

Repaglinid
Trimethoprim v dávce 160 mg dvakrát denně způsobuje 61% zvýšení expozice repaglinidu u zdravých
dobrovolníků inhibicí jeho metabolismu, což může vést k hypoglykemii. Pacienti s touto kombinací
mají být pečlivě sledováni.

Zidovudin
V některých případech může současná léčba zidovudinem zvýšit riziko nepříznivých hematologických
účinků přípravku Sumetrolim. Je-li současná léčba nezbytná, je třeba zvážit sledování hematologických
parametrů.

Lamivudin
Podávání 160 mg trimethoprimu a 800 mg sulfamethoxazolu způsobuje trimethoprimová složka 40%
zvýšení expozice lamivudinu. Lamivudin nemá žádný účinek na farmakokinetiku trimethoprimu nebo
sulfamethoxazolu.

Rifampicin
Podání 600 mg rifampicinu za den vedlo po 12 dnech ke snížení AUC0-24 pro trimethoprim a
sulfamethoxazol o 47 %, resp. 23 %. Důvodem je zkrácení plazmatického poločasu obou látek. Toto
zkrácení plazmatického poločasu nemusí mít vždy klinický význam, záleží na potřebných hladinách
sulfamethoxazolu/trimethoprimu.

Současné podávání trimethoprimu a různých látek (např. amantadinu a prokainamidu), které jsou při
fyziologickém pH kationaktivní a jsou částečně eliminovány tubulární sekrecí, může zvyšovat
koncentraci každé ze společně podávaných sloučenin, z důvodu kompetitivní inhibice tubulární sekrece.

Hyperkalemie
Strana 8 (celkem 16)
Současné podávání trimethoprimu se spironolaktonem (kalium šetřící diuretikum), ACE inhibitory,
blokátory receptorů pro angiotensin může vést k významné hyperkalemii.

Kyselina folinová
Ukázalo se, že suplementace kyselinou folinovou ovlivňuje antimikrobiální účinnost
sulfamethoxazolu/trimethoprimu. To bylo pozorováno při profylaxi a léčbě pneumonie způsobené
patogenem Pneumocystis jirovecii (viz bod 4.4).

Azathioprin
Existují protichůdné klinické údaje o interakcích mezi azathioprinem a
sulfamethoxazolem/trimethoprimem, které vedly k závažným hematologickým abnormalitám.

Laboratorní testy
Trimethoprimová složka kombinace může interferovat se stanovením methotrexátu, pokud se při
stanovení kompetitivní vazby na proteiny používá dihydrofolátreduktáza.
Sumetrolim může interferovat se stanovením kreatininu prováděným Jaffeho alkalickou pikrátovou
reakcí. Tato interference zvyšuje hodnoty testu o asi 10 %.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Sulfamethoxazol a trimethoprim procházejí placentou a nebyla stanovena jejich bezpečnost u těhotných
žen. Případové studie prokázaly, že může existovat spojitost mezi expozicí antagonistům folátů a
vrozenými vadami u člověka. Trimethoprim je antagonista folátů a při studiích na zvířatech obě
sloučeniny prokazatelně vyvolávaly abnormality plodu (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že obě složky
přípravku působí na metabolismus kyseliny listové, je třeba se podávání přípravku Sumetrolim
vyvarovat během celého těhotenství, ledaže by se mělo za to, že očekávané přínosy léčby převáží riziko
poškození plodu. Je-li podávání přípravku Sumetrolim nezbytné, je třeba zvážit doplnění folátů.

Sulfamethoxazol soupeří s bilirubinem o vazebná místa na albuminech plazmy. Pokud je Sumetrolim
podáván matce před porodem, významná koncentrace léku z matčina organizmu se udržuje po několik
dnů u novorozence a existuje riziko vyvolání nebo zhoršení hyperbilirubinemie, teoreticky s možností
vzniku jádrového ikteru. Teoretické riziko vzniku jádrového ikteru je obzvláště závažné u dětí se
zvýšeným rizikem výskytu hyperbilirubinemie, zvláště u předčasně narozených a u narozených
s deficitem glukoso-6-fosfát dehydrogenázy.

Kojení
Obě složky přípravku Sumetrolim se vylučují do mateřského mléka.
Matkám v pozdní fázi těhotenství a při kojení nemá být Sumetrolim podáván, zvláště pokud je u matky
nebo novorozence vyšší riziko vzniku hyperbilirubinemie. Podávání přípravku Sumetrolim je dále třeba
se vyhnout u novorozenců a kojenců mladších osmi týdnů kvůli predispozici malých dětí
k hyperbilirubinemii.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje naznačující, že by tato kombinace mohla ovlivnit schopnost
pacienta řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.
Navíc z farmakologie léku nelze předvídat škodlivý účinek na tyto činnosti. Nicméně při zvažování
schopnosti pacienta obsluhovat stroje je třeba mít na paměti klinický stav pacienta a profil nežádoucích
účinků přípravku Sumetrolim.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Tato kombinace je obvykle dobře snášena, pokud se používá v doporučených dávkách. Nejčastějšími
nežádoucími účinky jsou gastrointestinální problémy, alergické kožní reakce, bolest hlavy, kandidové
Strana 9 (celkem 16)
infekce a hyperkalemie. Velmi vzácně se mohou objevit závažné, potenciálně život ohrožující nežádoucí
účinky, jako je Stevensův-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom (toxická epidermální nekrolýza),
fulminantní nekróza jater, selhání ledvin, agranulocytóza, aplastická anémie, závažné hypersenzitivní
reakce a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), s neznámou frekvencí výskytu
během léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Třída
orgánových
systémů
(MedDRA)
Velmi časté
nežádoucí
účinky
(≥1/10)
Časté
nežádoucí
účinky
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
nežádoucí
účinky
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
nežádoucí
účinky
(≥až <1/1000)
Velmi vzácné
nežádoucí
účinky
(<1/10000)
Není
známo
(z dostupný
ch údajů
nelze určit)
Infekce a
infestace
přerůstání
kvasinek

Poruchy
krve a
lymfatickéh
o systému Leukopenie,
neutropenie,
trombocytope
nie,
agranulocytóz
a,
megaloblastic
ká anémie,
aplastická
anémie,
hemolytická
anémie,
methemoglob
inemie,
eozinofilie,
purpura,
hemolýza
Poruchy
imunitního
systému
sérová
nemoc,
anafylaxe,
alergická
myokarditida,
Henoch-
Schönleinova
purpura,
angioedém,
polyarteritis
nodosa, lupus
erythematode
s

Poruchy
metabolismu
a výživy
Hyperkalemi
e hyponatremie
3,
hypoglykemie
, anorexie
(snížená chuť
k jídlu),
metabolická
acidóza

Strana 10 (celkem 16)
Psychiatrick
é poruchy
halucinace,
deprese
apatie,
insomnie,
psychotická
porucha
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy aseptická
meningitida,
křeče,
periferní
neuritida,
ataxie, závrať

Poruchy oka uveitida
Poruchy
ucha a
labyrintu
vertigo,
tinitus

Respirační,
hrudní a
mediastináln
í poruchy
alergická
eozinofilní
alveolitida,
kašel,
dušnost,
plicní
infiltrace
Gastrointesti
nální
poruchy
nauzea,
průjem
zvracení glositida,
stomatitida
pankreatitida,
pseudomembr
anózní
kolitida

Poruchy
jater a
žlučových
cest
přechodné
zvýšení
bilirubinu a
aminotransfer
áz, hepatitida,
cholestáza,
cholestatická
žloutenka,
nekróza jater

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
kožní
vyrážka
fotosenzitivita
. exfoliativní
dermatitida,
fixní lékový
exantém,
erythema
multiforme,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
Lyellův
syndrom
(toxická
epidermální
nekrolýza),
akutní
generalizovan
akutní
febrilní
neutrofilní
dermatóza
(Sweetův
syndrom),
léková
reakce
s eozinofilií
a
systémový
mi příznaky
(DRESS)
Strana 11 (celkem 16)
á
exantematózn
í pustulóza
(AGEP)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
artralgie,
myalgie,
rhabdomyolý
za

Poruchy
ledvin a
močových
cest
poruchy
funkce ledvin
(někdy
hlášené jako
renální
selhání)6,
intersticiální
nefritida6,
renální
tubulární
acidóza
krystalurieCelkové
poruchy
horečka únava
Vyšetření zvýšení
močoviny
v krvi,
zvýšení
kreatininu
v krvi

V případě deficitu glukoso-6-fosfát dehydrogenázy může léčba vyvolat hemolytickou anémii.

Většina hematologických změn má obvykle mírný průběh a pomíjí po ukončení léčby. Většina změn
probíhá bez klinických projevů, ačkoli v ojedinělých případech se může změnit v těžký stav, zvláště
u pacientů vyššího věku s poruchami funkcí jater nebo ledvin a nedostatkem kyseliny listové. Vyskytla
se úmrtí u rizikových pacientů, a proto je nutné jejich důkladné monitorování. Stávající nedostatek
kyseliny listové a vitaminu B12 jsou predisponujícími faktory anémie, megaloblastické hemopoézy a
neutropenie.
Trombocytopenie se může vyvinout prostřednictvím několika mechanismů, včetně reakce
zprostředkované imunitními buňkami proti trombocytům (léky indukovaná imunitní trombocytopenie -
DITP) nebo prostřednictvím nedostatku folátu způsobeného inhibicí enzymu dihydrofolátreduktázy.

Může se vyskytnout hyperkalemie a hyponatremie, převážně u pacientů léčených vysokými dávkami
přípravku Sumetrolim a u pacientů s AIDS.

Kašel, dušnost a plicní infiltrace mohou být časnými indikátory respirační hypersenzitivity, která, i
když velmi vzácně, byla fatální.

5.Cholestatická žloutenka a nekróza jater mohou být fatální.

6.Mírnou nefrotoxicitu této kombinace lze přisoudit sulfamethoxazolové složce. Toxicita se může objevit
na základě stávající poruchy funkce ledvin a projevuje se jako zvýšení močoviny a kreatininu a jako
intersticiální nefritida. Aby se zabránilo krystalurii, doporučuje se hojný příjem tekutin.

U HIV pozitivních pacientů, kteří dostávali sulfamethoxazol/trimethoprim k profylaxi nebo léčbě PJP
Strana 12 (celkem 16)
se nežádoucí účinky vyskytují častěji. Nejčastěji byly zaznamenány kožní vyrážky, horečka, nauzea,
zvracení, trombocytopenie, neutropenie, anémie, zvýšení hladin aminotransferáz, a častěji než v běžné
populaci se vyskytovala také rhabdomyolýza.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Možné symptomy předávkování: bolest hlavy, nauzea, vomitus, anorexie, kolika, poruchy vidění,
mentální poruchy, konfuze, horečka, petechie, purpura, ikterus, útlum kostní dřeně. Hemopoetické
poruchy se obvykle objeví později. Může se rovněž vyskytnout hematurie, krystalurie a anurie.

Léčba
Kromě symptomatické léčby se doporučuje indukované zvracení, výplach žaludku a forsírovaná
diuréza. Alkalizace moči může usnadnit eliminaci sulfamethoxazolu, ale může snížit eliminaci
trimethoprimu. Tuto kombinaci nelze odstranit peritoneální dialýzou, lze ji však částečně odstranit
hemodialýzou. Hypersenzitivní reakce je nutno léčit steroidy.
V případě útlumu kostní dřeně způsobeného dlouhodobým podáváním vysokých dávek přípravku
Sumetrolim lze podávat 5-15 mg leukovorinu denně, dokud nedojde k normalizaci hemopoézy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kombinace sulfonamidů a trimethoprimu včetně derivátů.
ATC kód: J01EE01.

Mechanismus účinku
Sumetrolim je kombinací antibakteriálního přípravku s bakteriostatickými nebo, v závislosti na
okolnostech, baktericidními účinky v důsledku synergie obou jeho složek, sulfamethoxazolu a
trimethoprimu. Obě tyto účinné složky blokují dva po sobě jdoucí kroky biosyntézy kyseliny listové
v bakteriích a inhibují biosyntézu nukleových kyselin a proteinů. Prostřednictvím kompetitivní inhibice
sulfamethoxazol inhibuje inkorporaci kyseliny paraaminobenzoové, životně důležité sloučeniny pro
mikroorganismy, a inhibuje dihydrofolátsyntetázu. Trimethoprim selektivně inhibuje
dihydrofolátreduktázu, což je enzym konvertující kyselinu dihydrofolovou na kyselinu
tetrahydrofolovou. Jde o selektivní účinek, protože afinita trimethoprimu k bakteriální
dihydrofolátreduktáze je několikanásobně (105) vyšší než k lidskému enzymu, a protože lidský
organismus je schopen přijímat kyselinu listovou a kyselinu folinovou z prostředí, kdežto
mikroorganismy si tyto sloučeniny musí syntetizovat samy. In vitro se tudíž bakteriostatické
koncentrace samostatně aplikovaných složek stávají při použití v kombinaci baktericidními. Tato
kombinace snižuje riziko rozvoje rezistence, i když vznik plazmidové rezistence je možný.
Antibakteriální účinky se projevují u širokého spektra grampozitivních a gramnegativních bakterií a
také u protozoí.

Mechanismus resistence
Rezistence k trimethoprimu/sulfamethoxazolu může být založena na jednom z následujících
mechanismů:

Strana 13 (celkem 16)
- Hlavním mechanismem rezistence je vytvoření změněných cílových enzymů (dihydropteroát
syntetázy a dihydrofolátreduktázy), se sníženou afinitou k léčivým látkám (sulfamethoxazolu a
trimethoprimu). Změna cílových enzymů vzniká jako výsledek různých mutací nebo může být
zprostředkována plasmidy.
- Nadprodukce nemodifikovaných cílových enzymů může taktéž vést k rezistenci.
- Může docházet ke snížení schopnosti penetrace do bakteriální buňky (snížení permeability
cílových bakteriálních buněk).

Hraniční hodnoty podle EUCAST
Enterobacteriaceae: S≤ 2 R>S. maltophilia: S≤ 4 R>Acinetobacter: S≤ 2 R> Staphylococcus: S≤ 2 R>Enterococcus: S≤ 0,032 R>Streptococcus A, B, C a G: S≤ 1 R>Streptococcus pneumoniae: S≤ 1 R>Hemophilus influenzae: S≤ 0,5 R>Moraxella catarrhalis: S≤0,5 R >Listeria monocytogenes: S≤0,06 R >0,Pasteurella multocida: S≤0,25 R >0,
S = citlivý, R = rezistentní.

Trimethoprim : sulfamethoxazol v poměru 1:19. Hraniční hodnoty jsou vyjádřeny jako koncentrace
trimethoprimu.

Antibakteriální spektrum:
Běžně citlivé druhy:
Grampozitivní mikroorganismy:
Listeria monocytogenes,
Nocardia asteroides,
Staphylococcus aureus (v 90 %), koaguláza negativní stafylokoky.

Gramnegativní mikroorganismy:
Aeromonas spp.,
Bordetella pertussis,
Escherichia coli (v 70 %),
Klebsiella spp.,
Morganella morganii,
Proteus spp.,
Burkholderia (dříve Pseudomonas) cepacia, Burkholderia (dříve Pseudomonas) pseudomallei,
Vibrio cholerae,
Yersinia enterocolitica (v 90 %),
Stenotrophomonas (dříve Xanthomonas) maltophilia.

Jiné mikroorganismy:
Isospora belli,
Plasmodium spp.,
Pneumocystis jirovecii (carinii),
Toxoplasma gondii.

Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence:
Grampozitivní mikroorganismy:
Streptokoky včetně Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Gramnegativní mikroorganismy:
Brucella spp.,
Strana 14 (celkem 16)
Enterobacter spp.,
Haemophilus ducrey
Haemophilus influeanzae
Moraxella catarrhalis,
Serratia marcescens,
Shigella spp.

Rezistentní mikroorganismy:
Grampozitivní mikroorganismy:
Mycobacterium tuberculosis
Enterococcus faecalis
Gramnegativní mikroorganismy:
Bartonella henselae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma spp.,
Pseudomonas aeruginosa,
Treponema pallidum.

Tato kombinace je jen málo účinná proti anaerobním bakteriím a není účinná proti anaerobním druhům
normální střevní flóry.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Obě složky přípravku Sumetrolim mají podobnou farmakokinetiku. Tato podobnost umožňuje
kombinovanou aplikaci těchto dvou léčivých látek. Obě léčivé látky mají dobrou perorální absorpci,
z gastrointestinálního traktu se absorbuje asi 90 % trimethoprimu a asi 80 % sulfamethoxazolu.

Distribuce
Maximální plazmatické koncentrace každé složky se dosáhne za 1−4 hodiny po perorálním podání.
Vazba na plazmatické proteiny je 42−46 % u trimethoprimu a 66 % v případě sulfamethoxazolu.
Terapeutický účinek lze připisovat volné frakci. Současné požití jídla snižuje AUC trimethoprimu o asi
20 %. Kombinace vykazuje dobrou distribuci do tkání, zdánlivý distribuční objem dosahuje 69 až
133 litrů u trimethoprimu a 10 až 16 litrů u sulfamethoxazolu. Tkáňové hladiny a koncentrace v různých
tělesných tekutinách jsou podobné koncentracím v séru. Obě složky prostupují hematoencefalickou
bariérou, placentou a obě lze detekovat v mozkomíšním moku, středním uchu, vaginální tekutině, sputu,
žluči a trimethoprim rovněž v bronchiálním sekretu. Obě složky přípravku Sumetrolim se vylučují do
mateřského mléka.

Biotransformace
Obě složky kombinace jsou primárně metabolizovány v játrech.

Eliminace
Léčivé látky a jejich metabolity se vylučují ledvinami (glomerulární filtrací a tubulární sekrecí);
koncentrace v moči jak trimethoprimu, tak sulfamethoxazolu jsou vyšší než koncentrace v krvi.
Eliminační poločas trimethoprimu je 10−12 hodin, zatímco eliminační poločas sulfamethoxazolu je
9−12 hodin. Asi 80 % podané dávky trimethoprimu a asi 30 % podané dávky sulfamethoxazolu se
vyloučí nezměněno močí. Měřitelné hladiny v krvi lze pro obě sloučeniny nalézt 24 hodin po dávce.
Malá frakce molekul se vylučuje žlučí. Ani jednu ze složek nelze odstranit peritoneální dialýzou, obě
však lze částečně odstranit hemodialýzou.

Pediatrická populace

Farmakokinetika obou léčivých látek přípravku Sumetrolim, trimethoprimu a sulfamethoxazolu, je u
pediatrické populace s normální funkcí ledvin závislá na věku. Eliminace trimethoprimu a
sulfamethoxazolu je snížena u novorozenců a během prvních dvou měsíců života, poté obě látky,
trimethoprim a sulfamethoxazol, vykazují vyšší eliminaci s vyšší tělesnou clearance a kratším
eliminačním poločasem. Rozdíly jsou nejvýraznější u malých dětí (>1,7 měsíce až 24 měsíců) a klesají
Strana 15 (celkem 16)
s přibývajícím věkem v porovnání s malými dětmi (1 rok až 3,6 roku), většími dětmi (7,5 roku až
<10 let) a dospělými (viz bod 4.2)

Starší pacienti
Sulfamethoxazol má nižší renální clearance.

Chronické porucha funkce ledvin
Při chronické poruše funkce ledvin (clearance kreatininu pod 25 ml/min) se eliminační poločas obou
sloučenin prodlužuje (20−30 hodin).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Trimethoprim a sulfamethoxazol podávané ve vyšších než terapeutických dávkách potkanům způsobily
rozštěp patra a jiné malformace plodu charakteristické pro antagonisty kyseliny listové. Těmto účinkům
trimethoprimu lze zabránit suplementací kyseliny listové potravou. U králíků způsobily vysoké dávky
trimethoprimu zvýšené ztráty plodu.

Dlouhodobé testy kancerogenity nebyly s kombinací trimethoprimu a sulfamethoxazolu prováděny.
V Amesově testu bylo prokázáno, že trimethoprim nemá mutagenní účinky. V periferních leukocytech
pacientů užívajících 320 mg trimethoprimu a 1600 mg sulfamethoxazolu denně po dobu 112 dní nebyly
detekovány žádné chromozomální aberace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ponceau 4R (E124),
methylparaben (E218),
anýzový líh,
xanthanová klovatina,
sacharosa,
čištěná voda.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Po prvním otevření: 3 měsíce.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Po prvním otevření může být sirup používán až 3 měsíce.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvička z hnědého skla třídy III s bílým hliníkovým šroubovacím uzávěrem s těsnící vložkou,
polypropylenová kalibrovaná 5ml odměrka, krabička.
Velikost balení: 100 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Strana 16 (celkem 16)
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/756/92-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.12.Datum posledního prodloužení registrace: 6.9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 6.