Spiolto respimat 2,5 mikrogramů/2,5 mikrogramů

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest;
Sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky
ATC kód: R03AL
Mechanismus účinku
Spiolto Respimat
Spiolto Respimat je kombinovaný inhalační roztok obsahující fixní dávku tiotropia, antagonisty
muskarinových receptorů s dlouhodobým účinkem (LAMA), a olodaterolu, beta2-adrenergního
agonisty s dlouhodobým účinkem (LABA). Tato fixní kombinace LAMA/LABA se podává pomocí
inhalátoru Spiolto Respimat, který při aplikaci vytváří jemnou mlhu.

Dvě léčivé látky přípravku poskytují aditivní bronchodilatační účinek díky svým různým
mechanismům působení. Protože se zdá, že muskarinové receptory převažují v centrálních dýchacích
cestách, zatímco ß2-adrenergní receptory jsou více exprimovány v periferních dýchacích cestách,
kombinace tiotropia a olodaterolu má poskytovat optimální bronchodilataci ve všech oblastech plic.

Tiotropium
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinových receptorů. Má
podobnou afinitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách se
tiotropium-bromid kompetitivně a reverzibilně váže na M3 receptory hladké svaloviny průdušek,
antagonizuje cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, což vede k uvolnění hladkého
svalstva průdušek. Účinek byl závislý na dávce a trval déle než 24 hodin. Tiotropium-bromid je jako
dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje
přijatelné terapeutické rozmezí předtím, než se mohou objevit systémové anticholinergní účinky.

Olodaterol
Olodaterol vykazuje u člověka vysokou afinitu a vysokou selektivitu k beta2-adrenergním receptorům.
In vitro studie ukázaly, že olodaterol má 241x vyšší agonistickou aktivitu na beta2-adrenergních
receptorech ve srovnání s beta1-adrenergními receptory a 2299x vyšší agonistickou aktivitu ve
srovnání s beta3-adrenergními receptory.
Po lokálním podání inhalací uplatňuje tato sloučenina své farmakologické účinky po vazbě na
beta2-adrenergní receptory a jejich aktivaci.

Aktivace těchto receptorů v dýchacích cestách vede ke stimulaci enzymu intracelulární
adenylátcyklázy, který zprostředkovává syntézu cyklického 3',5'-adenosin-monofosfátu (cAMP).
Zvýšené hladiny cAMP navozují bronchodilataci relaxací hladkých svalových buněk v dýchacích
cestách.
Olodaterol má preklinický profil dlouhodobě působícího selektivního agonisty beta2-adrenergních
receptorů (LABA) s rychlým nástupem účinku, který přetrvává nejméně 24 hodin.

Beta-adrenergní receptory se dělí na tři podtypy. Beta1-adrenergní receptory jsou exprimovány
převážně v srdeční hladké svalovině, beta2-adrenergní receptory převážně v hladké svalovině
dýchacích cest a beta3-adrenergní receptory převážně v tukové tkáni. Beta2-agonisté vyvolávají
bronchodilataci. Ačkoliv beta2-adrenergní receptor představuje převládající typ adrenergních receptorů
v hladké svalovině dýchacích cest, jsou tyto receptory přítomny též na povrchu různých druhů jiných
buněk, včetně plicních epiteliálních a endoteliálních buněk a také v srdci. Přesná funkce betareceptorů v srdci není známa, ale jejich přítomnost zvyšuje možnost, že dokonce i vysoce selektivně
působící beta2-adrenergní agonisté mohou mít kardiální účinky.

Účinky na srdeční elektrofyziologii

Tiotropium
Ve studii zaměřené na hodnocení QT intervalu, která zahrnovala 53 zdravých dobrovolníků, nevedlo
podávání tiotropia ve formě prášku k inhalaci v dávce 18 mikrogramů a 54 mikrogramů (tj.
trojnásobek terapeutické dávky) po dobu 12 dní k významnému prodloužení intervalu QT na křivce
EKG.

Olodaterol
Účinek olodaterolu na hodnotu QT/QTc intervalu křivky EKG byl zkoumán u 24 zdravých
dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a aktivní
látkou (moxifloxacinem) kontrolované studii. Bylo prokázáno, že ve srovnání s placebem, podání
olodaterolu v jednotlivých dávkách 10, 20, 30 a 50 mikrogramů během 20 minut až 2 hodin vedlo
k průměrné změně QT intervalu od výchozího stavu závislé na dávce, kdy bylo pozorováno
prodloužení o 1,6 (po 10 mikrogramech olodaterolu) až 6,5 ms (po 50 mikrogramech olodaterolu),
s horní hranicí oboustranných 90 % intervalů spolehlivosti nižší, než 10 ms. Tato změna byla platná
pro všechny velikosti dávek pro individuálně korigovanou hodnotu QT (QTcI).

Účinek 5 mikrogramů a 10 mikrogramů olodaterolu na srdeční frekvenci a rytmus byl hodnocen za
použití kontinuálního 24hodinového EKG záznamu (monitorace Holterem) u podskupiny 772 pacientů
v placebem kontrolované studii fáze 3 s délkou trvání 48 týdnů. Ve vztahu k dávce nebo času nebyly
pozorovány žádné trendy nebo zákonitosti, pokud jde o průměr velikosti změny srdeční frekvence
nebo předčasných srdečních stahů. Pokud jde o předčasné srdeční stahy, změny mezi výchozím
stavem a koncem léčby nesvědčily o významných rozdílech mezi olodaterolem v dávce 5 mikrogramů,
10 mikrogramů a placebem.

Spiolto Respimat
Dvě 52 týdnů trvající randomizované dvojitě zaslepené studie s přípravkem Spiolto Respimat
zahrnovaly 5162 pacientů s CHOPN. Ve složené analýze se počet subjektů se změnou korigovaného
QT intervalu podle srdeční frekvence (QTcF; Fridericiova korekce) od výchozího stavu > 30 ms za
40 minut po podání dávky v den 85, 169 a 365 pohyboval v rozsahu 3,1 %, 4,7 % a 3,6 % ve skupině
s přípravkem Spiolto Respimat, ve srovnání s 4,1 %, 4,4 % a 3,6 % u olodaterolu 5 mikrogramů, a ve
srovnání s 3,4 %, 2,3 %, a 4,6 % ve skupině s tiotropiem 5 mikrogramů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Fáze III klinického programu u Spiolto Respimat zahrnovala tři randomizované dvojitě zaslepené
studie:
(i) dvě replikované 52 týdnů trvající studie s paralelním uspořádáním skupin srovnávající Spiolto
Respimat s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů (1029 pacientů používalo
Spiolto Respimat) (Studie 1 a 2)
(ii) jedna 6 týdnů trvající studie s cross-over (překříženým) designem, srovnávající Spiolto
Respimat s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů a placebem (139 pacientů
používalo Spiolto Respimat) (Studie 3)

V těchto studiích byly srovnávané léčivé látky, tj. tiotropium 5 mikrogramů, olodaterol 5 mikrogramů
a placebo, podávány pomocí inhalátoru Respimat.

Charakteristiky pacientů
Většina z 5162 pacientů zařazených do mezinárodních 52 týdnů trvajících studií (Studie 1 a 2) byli
muži (73 %), běloši (71 %) nebo Asiaté (25 %), s průměrným věkem 64 let. Průměrná hodnota
parametru post-bronchodilatačního FEV1 činila 1,37 l (stadium GOLD 2 (50 %), GOLD 3 (39 %),
GOLD 4 (11 %)). Průměrná hodnota odpovědi na podání ß2-agonisty představovala 16,6 % hodnoty
výchozího stavu (0,171 l). Jako souběžná plicní medikace byly povoleny inhalační steroidy (47 %) a
xanthiny (10 %).

Šest týdnů trvající studie (Studie 3) byla provedena v Evropě a Severní Americe. Většina z zařazených pacientů byli muži (59 %), běloši (99 %), s průměrným věkem 61,1 roku. Průměrná
hodnota parametru post-bronchodilatačního FEV1 byla 1,55 l (stadium GOLD 2 (64 %), GOLD (34 %), GOLD 4 (2 %)). Průměrná odpověď na podání ß2-agonisty činila 15,9 % hodnoty výchozího
stavu (0,193 l). Jako souběžná plicní medikace byly povoleny inhalační steroidy (41 %) a xanthiny
(4 %).

Vliv na plicní funkce
V 52 týdnů trvající studii vedlo používání přípravku Spiolto Respimat jednou denně ráno k jasnému
zlepšení plicních funkcí během 5 minut po podání první dávky ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů
(průměrný nárůst hodnoty FEV1 činil 0,137 l u přípravku Spiolto Respimat oproti 0,058 l u tiotropia
mikrogramů (p<0,0001) a 0,125 l u olodaterolu 5 mikrogramů (p=0,16)).
V obou studiích bylo pozorováno významné zlepšení hodnoty parametru FEV1 AUC0-3h a hodnoty
parametru trough FEV1 po 24 týdnech léčby (primární sledované cílové parametry plicních funkcí)
u přípravku Spiolto Respimat, ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů
(Tabulka 1).

Tabulka 1 Rozdíl v hodnotě parametru FEV1 AUC0-3h a trough FEV1 u přípravku Spiolto
Respimat ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů
po 24 týdnech (Studie 1 a 2)

FEV1 AUC0-3h odpověď Trough FEV1 odpověď
Studie 1 Studie 2 Studie 1 Studie n Průměr n Průměr n Průměr n Průměr
Spiolto Respimat
oproti
522 -- 502 -- 521 -- 497 --
Tiotropium
mikrogramů
526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l
Olodaterol
mikrogramů
525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l
výchozí hodnota FEV1 před léčbou: Studie 1 = 1,16 l; Studie 2 = 1,15 l
p<0,0001 pro všechna srovnání
n = počet pacientů

Pacienti s vyšší mírou bronchiální reverzibility ve výchozím stavu vykázali obecně po podání
přípravku Spiolto Respimat větší bronchodilatační odpověď než pacienti s nižší mírou bronchiální
reverzibility ve výchozím stavu.

Zvýšený bronchodilatační účinek přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a
olodaterolem 5 mikrogramů se udržoval po celou dobu 52 týdnů léčebné periody. Podávání přípravku
Spiolto Respimat také vedlo ke zlepšení ranní a večerní hodnoty vrcholové výdechové rychlosti
(PEFR) ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů při hodnocení podle
denních záznamů pacientů.

V 6 týdnů trvající studii dokázal přípravek Spiolto Respimat významně zvýšit hodnotu parametru
FEV1 při srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů a placebem (p<0,0001) a to
po dobu celého dávkového intervalu v délce 24 hodin (Tabulka 2).

Tabulka 2 Průměrné rozdíly v hodnotě FEV1 (l) během 3 hodin, 12 hodin a 24 hodin a
rozdíly v hodnotě trough FEV1 (l) u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání
s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů a placebem po
týdnech (Studie 3)

n 3 hodiny
průměr
n 12 hodin
průměr
24 hodin
průměr1 Trough
Spiolto Respimat
oproti
138 138
Tiotropium
mikrogramů
137 0,109 135 0,119 0,110 0,079
Olodaterol
mikrogramů
138 0,109 136 0,126 0,115 0,092
Placebo

135 0,325 132 0,319 0,280 0,207
výchozí FEV1 před léčbou = 1,30 l
1primární cílový parametr
p<0,0001 pro všechna srovnání
n = počet pacientů

Dušnost
Po 24 týdnech léčby (Studie 1 a 2) dosáhlo průměrné fokální skóre TDI hodnoty 1,98 jednotky u
přípravku Spiolto Respimat, s významným zlepšením ve srovnání s léčbou tiotropiem 5 mikrogramů
(průměrný rozdíl 0,36, p=0,008) a s olodaterolem 5 mikrogramů (průměrný rozdíl 0,42 (p=0,002).

Více pacientů léčených pomocí přípravku Spiolto Respimat mělo klinicky významné zlepšení
fokálního skóre TDI (MCID, definováno jako hodnota nejméně 1 jednotky) ve srovnání s tiotropiem
mikrogramů (54,9 % oproti 50,6 %, p=0,0546) a s olodaterolem 5 mikrogramů (54,9 % oproti
48,2 %, p=0,0026).

Používání úlevové medikace
Pacienti léčení pomocí přípravku Spiolto Respimat používali v menší míře úlevovou léčbu
salbutamolem v ranních a večerních hodinách ve srovnání s pacienty léčenými tiotropiem
mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů (průměrná hodnota používání úlevové medikace během
dne činila u přípravku Spiolto Respimat 0,76 použití za den ve srovnání s 0,97 použitími za den
u tiotropia 5 mikrogramů a 0,87 použitími za den u olodaterolu 5 mikrogramů, p<0,0001; průměrná
hodnota používání úlevové medikace během noci činila u přípravku Spiolto Respimat 1,24 použití za
den ve srovnání s 1,69 použitími za den u tiotropia 5 mikrogramů a 1,52 použitími za den
u olodaterolu 5 mikrogramů, p<0,0001, Studie 1 a 2).

Stupnice globálního hodnocení pacientem (PGR)
Pacienti léčení pomocí přípravku Spiolto Respimat pociťovali výraznější zlepšení svých dýchacích
obtíží ve srovnání s pacienty používajícími tiotropium 5 mikrogramů a olodaterol 5 mikrogramů při
měření na stupnici PGR (Patient ́s Global Rating scale) (Studie 1 a 2).
Exacerbace
U tiotropia 5 mikrogramů bylo již dříve prokázáno statisticky významné snížení rizika exacerbací
CHOPN ve srovnání s placebem. Exacerbace CHOPN byly zahrnuty jako dodatečný cílový parametr
v 52 týdnů trvajících pivotních studiích (Studie 1 a 2). V souhrnné analýze údajů byl poměr pacientů
s nejméně jednou středně těžkou či těžkou exacerbací CHOPN 27,7 % u přípravku Spiolto Respimat a
28,8 % u tiotropia 5 mikrogramů (p=0,39). Tyto studie nebyly navrženy specificky k hodnocení
účinku různých druhů léčby na exacerbace CHOPN.

V jednoleté randomizované dvojitě zaslepené aktivní látkou kontrolované klinické studii s paralelním
uspořádáním skupin (Studie 9) byl porovnáván přípravek Spiolto Respimat ve výskytu exacerbací
CHOPN s 5 mikrogramy tiotropia. S výjimkou anticholinergik, beta-agonistů s dlouhodobým účinkem
a jejich kombinací, byly jako souběžná léčba povoleny veškeré léky pro terapii respiračních
onemocnění, tj. rychle působící beta-agonisté, inhalační kortikosteroidy a xanthiny. Primárním
cílovým ukazatelem byla roční míra výskytu středně těžkých až těžkých exacerbací CHOPN (pacientů bylo léčeno přípravkem Spiolto Respimat a 3941 pacientů dostávalo tiotropium
mikrogramů).

Většinu pacientů tvořili muži (71,4 %) a běloši (79,3 %). Průměrný věk byl 66,4 let, průměrná
hodnota FEV1 po bronchodilataci byla 1,187 l (SD 0,381), a 29,4 % pacientů mělo v anamnéze
klinicky významné kardiovaskulární onemocnění.

Středně těžké až těžké exacerbace CHOPN byly definovány jako „soubor respiračních příhod dolních
dýchacích cest/příznaků (zhoršených nebo nově vzniklých) v souvislosti se základní diagnózou
CHOPN, s dobou trvání tři nebo více dní, které vyžadovaly předepsání antibiotik a/nebo systémových
kortikosteroidů a/nebo hospitalizaci”.

Léčba přípravkem Spiolto Respimat vedla k 7% snížení roční míry výskytu středně těžkých až těžkých
exacerbací CHOPN v porovnání s tiotropiem 5 mikrogramů (rate ratio (RR) 0,93, 99 % interval
spolehlivosti (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Nebylo dosaženo pro studii předem specifikované úrovně
významnosti p<0,01.

Kvalita života ve vztahu ke zdraví
Podávání přípravku Spiolto Respimat vedlo ke zlepšení kvality života související se zdravím, o čemž
svědčí snížení celkového skóre dotazníku SGRQ (St. George Respiratory Questionnaire).
Po 24 týdnech léčby (Studie 1 a 2) došlo ke statisticky významnému zlepšení průměrné hodnoty
celkového skóre SGRQ u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a
olodaterolem 5 mikrogramů (Tabulka 3); zlepšení byla patrná ve všech doménách dotazníku SGRQ.
Více pacientů léčených pomocí přípravku Spiolto Respimat prokázalo klinicky významné zlepšení
celkového skóre dotazníku SGRQ (MCID, definováno jako snížení nejméně o 4 jednotky od
výchozího stavu) ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů (57,5 % oproti 48,7 %, p=0,0001),
a olodaterolem 5 mikrogramů (57,5 % oproti 44,8 %, p<0,0001).
Tabulka 3: Celkové skóre dotazníku SGRQ po 24 týdnech léčby (Studie 1 a 2)

n
Léčebný průměr
(změna od
výchozího stavu)
Rozdíl proti
přípravku Spiolto
Respimat
Průměr (hodnota p)
Celkové
skóre
Výchozí stav 43,5
Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8)
Tiotropium
mikrogramů
954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025)
Olodaterol
mikrogramů
954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002)
n = počet pacientů

Ve dvou dalších placebem kontrolovaných klinických studiích (Studie 7 a 8) o délce trvání 12 týdnů
bylo za primární sledovaný cíl zvoleno celkové skóre SGRQ coby měřítko kvality života vztažené ke
zdravotnímu stavu.

Ve 12 týdnů trvajících studiích prokázal přípravek Spiolto Respimat ve 12. týdnu zlepšení v
průměrném celkovém skóre SGRQ (primární sledovaný cíl) o -4,9 jednotky (95 % CI: −6,9; −2,9;
p < 0,0001) a o -4,6 jednotky (95% CI: −6,5; −2,6; p < 0,0001) v porovnání s placebovou větví. V
souhrnné podpůrné analýze 12 týdnů trvajících studií byl podíl pacientů s klinicky významným
snížením celkového skóre SGRQ (definovaným jako pokles o nejméně 4 jednotky od výchozího
stavu) po 12 týdnech větší při užívání přípravku Spiolto Respimat (52 % [206/393]) v porovnání
s léčbou tiotropiem 5 mikrogramů (41 % [159/384]; poměr šancí: 1,56 (95 % CI: 1,17; 2,07), p =
0,0022) a placebem (32 % [118/370]; poměr šancí: 2,35 (95% CI: 1,75; 3,16), p < 0,0001).

Kapacita plic, dechový diskomfort a tolerance zátěže
Účinek přípravku Spiolto Respimat na kapacitu plic, dechový diskomfort a toleranci zátěže s ohledem
na vzniklé příznaky byl hodnocen ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených studiích u pacientů
s CHOPN:
(i) dvě replikované 6 týdnů trvající studie s cross-over designem srovnávající přípravek Spiolto
Respimat s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů a placebem v průběhu
konstantní cyklistické zátěže (450 pacientů používalo přípravek Spiolto Respimat) (Studie 4 a 5)
(ii) jedna 12 týdnů trvající studie s paralelním uspořádáním skupin srovnávající přípravek Spiolto
Respimat s placebem v průběhu konstantní cyklistické zátěže (139 pacientů používalo přípravek
Spiolto Respimat) a konstantní zátěže rychlou chůzí (podskupina pacientů) (Studie 6).

Přípravek Spiolto Respimat významně zlepšil kapacitu plic v klidu dvě hodiny po podání dávky ve
srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů (0,114 l, p<0,0001; Studie 4, 0,088 l, p=0,0005; Studie 5),
olodaterolem 5 mikrogramů (0,119 l, p<0,0001; Studie 4, 0,080, p=0,0015; Studie 5) a placebem
(0,244 l, p<0,0001; Studie 4, 0,265 l, p<0,0001; Studie 5) po 6 týdnech léčby.

Ve studii 4 a 5 přípravek Spiolto Respimat významně zlepšil toleranci zátěže v průběhu konstantní
cyklistické zátěže ve srovnání s placebem po 6 týdnech léčby (Studie 4: geometrický průměr času
výdrže činil 454 sekund u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s 375 sekundami u placeba
(zlepšení o 20,9 %, p<0,0001); Studie 5: geometrický průměr času výdrže představoval 466 sekund
u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s 411 sekundami u placeba (zlepšení o 13,4 %, p<0,0001)).

Ve studii 6 přípravek Spiolto Respimat po 12 týdnech léčby významně prodloužil toleranci zátěže
v průběhu konstantní cyklistické zátěže ve srovnání s placebem (geometrický čas výdrže činil
528 sekund u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s 464 sekundami u placeba (zlepšení o 13,8 %,
p=0,021)).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Spiolto Respimat u všech podskupin pediatrické populace v indikaci chronická
obstrukční plicní nemoc (CHOPN) v souladu se zproštěním povinnosti u přípravků stejné skupiny
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).