CAPECITABINE GLENMARK -

1/28
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabine Glenmark 150 mg potahované tablety
Capecitabine Glenmark 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta přípravku Capecitabine Glenmark 150 mg potahované tablety
obsahuje capecitabinum 150 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 7,640 mg laktózy.


Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Capecitabine Glenmark 150 mg potahované tablety
Potahované podlouhlé bikonvexní tablety světle broskvové barvy s vyznačeným nápisem ‘150’ na
jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Capecitabine Glenmark je indikován:
- k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadia C podle
Dukese) (viz bod 5.1).
k léčbě:
- metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

- první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz
bod 5.1).
Jedna potahovaná tableta přípravku Capecitabine Glenmark 500 mg potahované tablety obsahuje
capecitabinum 500 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 25,470 mg laktózy
Capecitabine Glenmark 500 mg potahované tablety
Potahované podlouhlé bikonvexní tablety broskvové barvy s vyznačeným nápisem ‘500’ na jedné
straně a hladké na druhé straně.
2/28
- v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie má
zahrnovat antracyklin.

- pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu v monoterapii po selhání
chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není
další léčba antracykliny indikována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Capecitabine Glenmark má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné
zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech
pacientů během prvního cyklu léčby.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V
tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu
těla při úvodních dávkách přípravku Capecitabine Glenmark 1250 mg/m2 a 1000 mg/m2.

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie
Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu
Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického
kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je doporučena
úvodní dávka 1250 mg/m2 užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce mg/m2) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě
pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby 6 měsíců.

Kombinovaná léčba
Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku
Při kombinované léčbě má být doporučená úvodní dávka kapecitabinu snížena na 800 – 1000 mg/m2 při
podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m2 dvakrát denně při
kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je doporučená úvodní dávka mg/m2 podávaná 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v dávce
200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu
neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být u pacientů užívajících kapecitabin
v kombinaci s cisplatinou před zahájením léčby cisplatinou podána premedikace k udržení odpovídající
hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je
doporučena premedikace antiemetiky dle souhrnu údajů o přípravku pro oxaliplatinu.
Adjuvantní léčba nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu
V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastatického karcinomu
prsu 1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou, docetaxel se podává v
dávce 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny. U pacientů užívajících
kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před zahájením léčby docetaxelem podána premedikace
perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o
přípravku pro docetaxel.
3/28
Výpočet dávky přípravku Capecitabine Glenmark

Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1250 mg/m2.
Dávka 1250 mg/m2 (dvakrát denně)
Plná dávka
1250 mg/mPočet 150 mg tablet a/nebo
500 mg tablet na jedno
podání (každá dávka je
podávána ráno a večer)
Snížená dávka
(75 %)
950 mg/mSnížená dávka
(50 %)
625 mg/mPlocha
tělesného
povrchu
(m2)
Podávaná
dávka (mg)
150 mg 500 mg Podávaná
dávka (mg)
Podávaná
dávka (mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 1,27 – 1,38 1650 1 3 1300 1,39 – 1,52 1800 2 3 1450 1,53 – 1,66 2000 - 4 1500 1,67 – 1,78 2150 1 4 1650 1,79 – 1,92 2300 2 4 1800 1,93 – 2,06 2500 - 5 1950 2,07 – 2,18 2650 1 5 2000 ≥2,19 2800 2 5 2150
Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1000 mg/m Dávka 1000 mg/m2 (dvakrát denně)
Plná dávka
1000 mg/mPočet 150 mg tablet a/nebo
500 mg tablet na jedno podání
(každá dávka je podávána
ráno a večer)
Snížená dávka
(75 %)
750 mg/mSnížená dávka
(50 %)
500 mg/mPlocha
tělesného
povrchu
(m2)
Podávaná
dávka (mg)
150 mg 500 mg Podávaná
dávka (mg)
Podávaná
dávka (mg)
≤1,26 1150 1 2 800 1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 1,93 – 2,06 2000 - 4 1500 2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 ≥2,19 2300 2 4 1750
Úprava dávkování během léčby

Obecně
Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo
úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, nemá být
dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život
4/28
ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou
dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v případě
výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu. Dávky
kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava
dávkování při projevech toxicity přípravku.

Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)
Stupeň toxicity* Změny dávky v průběhu léčebného
cyklu
Úprava dávek pro příští
léčebný cyklus/dávku
(% úvodní dávky)
• Stupeň 1 Udržovací dávka Udržovací dávka
• Stupeň -1. výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení
na stupeň 0-100%
-2. výskyt 75%
-3. výskyt 50%
-4. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní
• Stupeň -1. výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení
na stupeň 0-75%
-2. výskyt 50%
-3. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní
• Stupeň -1. výskyt Trvale ukončit léčbu
nebo
Pokud lékař usoudí, že pokračování léčby
je v nejlepším zájmu pacienta, přerušit
léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na
stupeň 0-50%
-2. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní
*Dle Obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory
(National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria) (verze 1) nebo
dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby Amerického
národního institutu pro zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the
Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestezie
("hand-foot" syndrom) a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie
Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají být
kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu
ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být léčba
kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky v třítýdenním cyklu
5/28
Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být
úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného
souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se odložení
léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), má být odloženo podávání všech
léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi léčivými
přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena
kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku upravit
v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je
možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s
dalšími léčivými přípravky
Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava dávky
z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu
údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek (přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a účinnosti
tak, aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití
přípravku u pacientů s poruchou funkce jater v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Renální poškození
Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně
než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně závažným renálním
poškozením (clearance kreatininu 30 – 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích
účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením
středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky
1250 mg/m2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně závažným renálním poškozením
před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením (clearance
kreatininu 51 – 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud
dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutné pečlivé
monitorování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3.
Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba
kapecitabinem ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při renálním poškození platí jak pro
monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže odstavec „Starší pacienti“).

Starší pacienti
Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími pacienty
však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. Stupně vznikající v
souvislosti s léčbou.
6/28
Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných (≥ let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4, včetně
těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.
- V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená
incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných
nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let
a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m2 2x denně).
Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci s
docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně
zvyšována na 1250 mg/m2 dvakrát denně.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici relevantní údaje o použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikaci karcinom
tlustého střeva, konečníku, žaludku a prsu.

Způsob podání
Tablety přípravku Capecitabine Glenmark se mají spolknout celé a zapít vodou do 30 minut po jídle.
Tablety přípravku Capecitabine Glenmark se nemají drtit ani krájet.

4.3 Kontraindikace

• Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluorpyrimidiny v anamnéze.
• Hypersenzitivita na kapecitabinnebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.tohoto přípravku nebo na fluoruracil.
• Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).
• V průběhu těhotenství a kojení.
• U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.
• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
• U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).
• Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem (viz body 4.4 a 4.5 pro lékové interakce).
• Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu
nelze příslušný léčivý přípravek použít.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita
Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha
(kožní reakce ruka – noha, palmoplantární erytrodysestezie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní
a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem. Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba
doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid).
Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční
průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a
malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky
krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby má být dávka redukována (viz
bod 4.2).

Dehydratace. Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s
anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace
může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném
7/28
podávání kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po
dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být léčba
kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud
nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou. V
případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmoplantární erytrodysestezie nebo
chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit
necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou
a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/ nebo
pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou
puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi
vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný syndrom ruka-noha (stupně 2 a
výše) může nakonec vést ke ztrátě otisků prstů, což může mít dopad na identifikaci pacienta. Pokud se
objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky
nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3.
stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou,
nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat
vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je
prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených přípravkem Capecitabine Glenmark
je účinný dexpanthenol.

Kardiotoxicita. S léčbou fluorpyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt
myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny
(včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější
u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly
zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes abradykardie), angina pectoris,
akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou
významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie. V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo
hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém. Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo
periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy. Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem
mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít
ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty. V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky
warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky
naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2Ccytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační
léčbou kumarinovými deriváty má být antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě
monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Brivudin nesmí být podáván současně s kapecitabinem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy
končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň
4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu (viz
body 4.3 a 4.5).

V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni kapecitabinem, mají být provedena
8/28
účinná opatření ke snížení toxicity kapecitabinu. Doporučuje se okamžitý nástup do nemocnice.
Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí a dehydratace.
Porucha funkce jater. Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u
pacientů s poruchou funkce jater mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater
pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde
v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních
aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno.
Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na ≤ 3,0 x horní hranice
normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice normy.

Renální poškození. U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30- ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena
(viz bod 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD): Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu
fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity
související s fluorpyrimidiny, včetně např. stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a
neurotoxicity.

K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 – 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni
vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Capecitabine Glenmark
léčeni (viz bod 4.3).

Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.

Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Capecitabine Glenmark se doporučuje provést vyšetření fenotypu
a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba
zohlednit příslušná klinická doporučení.

Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.

Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T a
c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i další
vzácné varianty.

Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace uvedených
čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně způsobují úplnou
nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.

Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

9/28
Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.

Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického) nebo
asijského původu.

Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.

Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Oftalmologické komplikace: Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací,
jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních
onemocnění má být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce: Přípravek Capecitabine Glenmark může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou
Stevens-Jonhnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání přípravku Capecitabine
Glenmark má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu jako pomocnou látku, neměli by
pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo
malabsorpce glukózy a galaktózy, tento lék užívat.

Tablety přípravku Capecitabine Glenmark se nemají drtit ani krájet. V případě expozice buď pacienta nebo
pečovatele rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám přípravku Capecitabine Glenmark se mohou objevit
nežádoucí účinky (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Interakce s dalšími léčivými přípravky
Brivudin: Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluorpyrimidiny (např.
kapecitabin, fluoruracil, tegafur) vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy
brivudinem. Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto
důvodu nesmí být brivudin podán současně s kapecitabinem (viz body 4.3 a 4.4). Mezi ukončením léčby
brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být nejméně 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může
být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu.

Substráty cytochromu P450 2C9: Kromě warfarinu nebyly provedeny studie lékových interakcí mezi
kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např.
fenytoinu) je nutno postupovat opatrně. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů
kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty: u pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová
antikoagulancia jako jsou warfarin nebo fenprokumon byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů
10/28
a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení
léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V
klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem k
tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down
regulaci“ izoenzymů 2C9, ale nemá žádný vliv na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová
antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn
koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem
upravena.

Fenytoin: při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické
koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace.
Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na
možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová: studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že
kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina
folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou
zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu
podávání je 3000 mg/m2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2x
denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m2 za den. Zvýšená toxicita může
být relevantní při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může
také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s
kyselinou listovou.


Antacida: byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na
farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a
jednoho metabolitu (5 ́- DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 hlavní metabolity (5 ́- DFUR, FU a FBAL).

Alopurinol: u 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti FU. Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s
interferonem alfa-2a (3 MIU/m2/den) 2000 mg/m2 ve srovnání s 3000 mg/m2 při užívání samotného
kapecitabinu.

Radioterapie: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m2 denně při podávání
samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD
kapecitabinu 2000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku
v průběhu šestitýdenní léčebné kúry s radioterapií.

Oxaliplatina: pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou
a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů,
volné ani celkové platiny.
Bevacizumab: bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na
farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami
V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po
jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání
kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru
absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

11/28

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem.
V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro
plod. Během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu má být používána účinná metoda
antikoncepce.
Na základě nálezů genetické toxicity mají pacienti mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním věku
během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce kapecitabinu používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by v
případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční
toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou
očekávanými účinky fluorpyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován v průběhu těhotenství.

Kojení
Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u lidí. Nebyly provedeny žádné studie k
posouzení vlivu kapecitabinu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnosti v lidském mateřském mléce. U
kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Vzhledem k tomu,
že potenciální riziko poškození kojeného dítěte není známo, kojení musí být během léčby kapecitabinem
a po dobu 2 týdnů po poslední dávce přerušeno.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži byli
zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných
antikoncepčních metod, aby se zabránilo otěhotnění po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím
ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může
vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených
kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie
v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického karcinomu prsu,
metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je
srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se
účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální
obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha
(palmárněplantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce
u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s
podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro
kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Nežádoucí
účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
12/28
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů
(studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do
příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

13/28
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Tělesný systém Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny
stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující (stupeň 3-4)
nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi
vzácné
Zkušenosti po
uvedení na trh
Infekce a infestace - Herpetické
infekce,
nasofaryngiti
da, infekce
dolních
dýchacích
cest
Sepse, infekce
Močového traktu,
celulitida, tonsilitida,
faryngitida, orální
kandidóza, chřipka,
gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, absces v zubu

Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené
- - Lipom
Poruchy krve a
lymfatického
systému
- Neutropenie,
anemie
Febrilní neutropenie,
pancytopenie,
granulocytopenie,
trombocytopenie,
leukopenie,
hemolytická anemie,
Mezinárodní
normalizovaný poměr
(INR) zvýšen/
protrombinový čas
prodloužen

Poruchy imunitního
systému
- - Hypersenzitivita Angioedém (vzácné)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Dehydratace,
pokles tělesné
hmotnosti
Diabetes mellitus,
hypokalemie, poruchy
chuti k jídlu,
malnutrice,
hypertriglyceridemie,

Psychiatrické
poruchy
- Insomnie,
deprese
Stav zmatenosti,
panická ataka,
depresivní nálada,
pokles libida

Poruchy nervového
systému
- Bolest hlavy,
letargie,
závratě,
parestézie,
dysgeuzie
Afázie, porucha paměti,
ataxie, synkopa,
porucha rovnováhy,
porucha smyslového
vnímání, periferní
neuropatie
Toxická
leukoencefalopatie
(velmi vzácné)
14/28
Poruchy oka - Zvýšené
slzení,
konjunktivitid
a, podráždění
očí
Snížená zraková
ostrost, diplopie
Stenóza slzovodů
(vzácné)
onemocnění
rohovky (vzácné),
Keratitida (vzácné),
keratitis punctata
(vzácné)
Poruchy ucha a
labyrintu
- - Vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy - - Nestabilní angina
pectoris, angina pectoris,
ischémie/infarkt
myokardu, atriální
fibrilace, arytmie,
tachykardie, sinusová
tachykardie, palpitace
Fibrilace komor
(vzácné),
prodloužení QT
intervalu (vzácné),
torsade de pointes
(vzácné),
bradykardie
(vzácné),
vazospasmus
(vzácné)
Cévní poruchy - Tromboflebiti
da
Trombóza hlubokých
žil, hypertenze,
petechie, hypotenze,
návaly, chlad v
periferních částech těla

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
- Dyspnoe,
epistaxe,
kašel, rýma
Plicní embolie,
pneumotorax,
hemoptýza, astma,
dušnost námahová

Gastrointestinální
poruchy
Průjem, zvracení,
nauzea,
stomatitida,
bolest břicha
Gastrointestin
ální krvácení,
zácpa, bolest
horní
poloviny
břicha,
dyspepsie,
flatulence,
sucho v
ústech
Obstrukce střeva,
ascites, enteritida,
gastritida, dysfagie,
bolest dolní poloviny
břicha, ezofagitida,
břišní diskomfort,
gastroezofageální
reflux, kolitida, krev ve
stolici

Poruchy jater a
žlučových cest
- Hyperbilirubi
nemie,
abnormality
jaterních testů
Žloutenka Selhání jater
(vzácné),
cholestatická
hepatitida (vzácné)

15/28
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
**
Vyrážka,
alopecie,
erytém, suchá
kůže, pruritus,
hyperpigment
ace kůže,
makulární
exantém,
deskvamace
kůže,
dermatitida,
poruchy
pigmentace,
poruchy nehtů
Puchýř, vřed na kůži,
vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní reakce,
palmární erytém, otok
obličeje, purpura, kožní
reakce na aktinoterapii
v místě předešlého
ozáření (radiation recall
syndrom)
Kožní lupus
erythematosus
(vzácné), závažné
kožní reakce jako
jsou Stevens-
Johnsonův syndrom
a toxická
epidermální
nekrolýza
(viz bod 4.4)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
- Bolest
končetin,
bolest zad,
artralgie
Otok kloubu, bolest
kostí, bolest
v obličeji, svalová a
kosterní ztuhlost,
svalová slabost
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Poruchy ledvin a
močových cest
- - Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie, nykturie,
zvýšení kreatininu v
krvi

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
- - Vaginální krvácení
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, astenie Pyrexie,
periferní
edém,
malátnost,
bolest na
hrudi
Edém, zimnice,
onemocnění podobné
chřipce, třesavka,
zvýšení tělesné teploty

**Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmo-plantární erytrodysestezie
vést nakonec ke ztrátě otisků prstů (viz bod 4.4).
Kapecitabin v kombinované léčbě
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své
nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se
vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly
s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky
zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými
u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných léčivých přípravků
(v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např.
periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u
bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.


16/28

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem
v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě
kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem
vyskytovaly častěji

Tělesný systém Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi
vzácné
Zkušenosti po
uvedení na trh
Infekce a infestace - Herpes zoster, infekce
močového traktu, orální
kandidóza, infekce horních
cest dýchacích, rhinitis,
chřipka, +infekce, opar

Poruchy krve a
lymfatického
systému
+Neutropenie,
+leukopenie,
+anemie,
+neutropenická
horečka,
trombocytopenie
Útlum kostní dřeně, +febrilní
neutropenie

Poruchy imunitního
systému
- Hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
Pokles chuti k jídlu Hypokalemie, hyponatremie,
hypomagnesemie,
hypokalcemie, hyperglykemie

Psychiatrické
poruchy
- Poruchy spánku, anxieta
Poruchy nervového
systému
Parestezie,
dysestezie, periferní
neuropatie, periferní
senzorická
neuropatie,
dysgeuzie, bolest
hlavy
Neurotoxicita, tremor,
neuralgie, hypersenzitivní
reakce, hypestézie

Poruchy oka Zvýšené slzení Poruchy zraku, suché oči,
bolest očí, poruchy vidění,
rozmazané vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
- Tinnitus, hypakuze
Srdeční poruchy - Fibrilace síní, srdeční
ischemie/infarkt myokardu

Cévní poruchy Otoky dolních
končetin, hypertenze,
+ embolismus a
trombóza
Návaly, hypotenze,
hypertenzní krize, návaly
horka, zánět žil

Respirační, hrudní a
mediastinální
Bolest v krku,
poruchy citlivosti
Škytavka, faryngolaryngeální
bolesti, dysfonie

17/28
poruchy faryngu
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa, dyspepsie Krvácení do horní části
zažívacího traktu, vřed v
ústech, gastritida, abdominální
distenze, gastroezofageální
reflexní onemocnění, bolest
úst, dysfagie, rektální
hemoragie, bolest dolní části
břicha, ústní dysestezie, ústní
parestezie, ústní hypestezie,
břišní diskomfort

Poruchy jater a
žlučových cest
- Abnormální jaterní funkce
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, poruchy
nehtů
Hyperhidróza, erytematózní
vyrážka, urtikarie, noční
pocení

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie, artralgie,
bolest končetin
Bolest čelisti, svalové křeče,
trismus, svalová slabost
Akutní selhání ledvin
následně po
dehydrataci (vzácné)
Poruchy ledvin a
močových cest
- Hematurie, proteinurie, pokles
renální clearance kreatininu,
dysurie

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie, slabost,
+letargie, intolerance
teploty
Zánět sliznic, bolest končetin,
bolest, zimnice, bolesti na
hrudi, příznaky podobné
chřipce, +horečka, reakce
související s infuzí, reakce v
místě vpichu, bolest v místě
infuze, bolest v místě vpichu

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
- Pohmožděniny
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy označené
“+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší
incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)
Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického
kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-
noha s frekvencí 53% až 60% a s frekvencí 63% v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastatického
karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí 22% až 30%.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v
monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha
18/28
(všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po mediánu času 239 [95% CI 201, 288] dní po
začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky
kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intensity dávky
v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské
pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus ≥1).

Průjem (viz bod 4.4)
Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram),
prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující
proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní
dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)
U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických
studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického
kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v
tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1%: kardiomyopatie, srdeční
selhání, náhlá smrt a komorové extrasystoly.

Encefalopatie
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z
klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také
encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1%.

Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu:
V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea,
podráždění žaludku a zvracení.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2)
Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem v monoterapii
a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení
incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných
nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení
kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v
porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let)
statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně
spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku
neutropenie.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)
19/28
Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom)
s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního
poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257, resp. 54 % se středně závažným
poškozením, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením renálních funkcí vykazují
zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u
pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 %
přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů
mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. Nahlášením nežádoucích účinků
můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální iritací
a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat obvyklé
terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných
komplikací.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika (antimetabolity), ATC kód: L01BC
Kapecitabin je necytotoxický fluorpyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor
cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků
(viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, thymidin fosforyláza (ThyPase), se
nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních
rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický
účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” thymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolismus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-
FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné
pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí
buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které
rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s
karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v
adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo
1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou
týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do
skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 leukovorinu i.v. s následným i.v.
bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin
20/28
byl přinejmenším rovnocenný i.v. 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u
populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% CI 0,80-1,06). V populaci všech
randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku
přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p =
0,068), respektive 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době
analýzy 6,9 roku. V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita
kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány
následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina
CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin superiorní
ve srovnání s 5-16 FU/LV při hodnocení přežití bez známek onemocnění (poměr rizik 0,849; 95% CI
0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% CI 0,- 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého
střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k
adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/mdvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo
randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez známek
onemocnění v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-
FU/leukovorin (Poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého
přežití bez známek onemocnění byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-
FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu, tyto
výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro
XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového
přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13%
redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-
FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při mediánu doby sledování 59 měsíců pro celkové přežití
a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků
byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v
monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s
identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě
metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě
kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve
3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim
Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby,
každých 28 dní). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení
zkoušejícího) byl 25,7% (kapecitabin) oproti 16,7% (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese
onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní
(kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici komparativní data
srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první
linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického kolorektálního karcinomu
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují
použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v
první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma
rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících
léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál bylo
randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo,
FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy
21/28
jsou uvedeny v tabulce 6.




Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)
Lék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-4 Oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. 2 hodiny Oxaliplatina den 1,každé 2 týdny
nebo Leukovorin 200 mg/m2 i.v. 2 hodiny Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny
400 mg/m2 i.v. bolus,
následně 600 mg/ mi.v. 22 hod

FOLFOX-bevacizumab

+
5-fluoruracil
5-fluoruracil i.v. bolus/infuze, vždy v den 1 a
2, každé 2 týdny
Placebo nebo
bevacizumab
mg/kg i.v. 30-90 min Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
XELOX Oxaliplatina 130 mg/m2 i.v. 2 hodiny Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny
nebo

XELOX+
bevacizumab
Kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně
dvakrát denně
Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu týdnů (následně 1 týden bez léčby)
Placebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg i.v. 30-min
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
5-fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání ramen s kombinací XELOX proti ramenům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kriteria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou
režimy XELOX i FOLFOX-4 rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab
versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou. Při tomto
porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem
FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval
spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných
(populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce
sledování. Analýza přežití bez progrese při léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití
do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5 % intervalem
spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování
hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto
výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMARNÍ ANALÝZA
XELOX/ XELOX+P/
XELOX+BV (EPP*:
N=967; ITT**: N=1017)
FOLFOX-4/ FOLFOX-4+P
/FOLFOX-4+BV (EPP*: N =
937; ITT**: N= 1017)

Populace Medián doby do příhody (dny) Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
22/28
EPP

ITT


1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Celkové přežití
EPP

ITT


0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)
DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace Medián doby do příhody (dny) Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14)
ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Celkové přežití
EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13)
ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=nemocní splňující vstupní kriteria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní
(intent-to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v
úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby
nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo randomizováno
buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první
linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem
(350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie léčby
kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m2 v
den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s
oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V první
linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii kapecitabinem
5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 7,0 -
8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální
toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 % v první linii s
kapecitabinem).

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI
s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly
kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem
250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě
FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále
randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce
u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015).
Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u XELIRI (p=0,27).
U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s
FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI
23/28
(n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián
PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 měsíce
a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s
XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci
léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu
neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického
karcinomu tlustého střeva a konečníku. S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese
onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62- 0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké
toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab
s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby.
Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI
plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1000 mg/mdvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS (progression-free survival)
byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,7 měsíce u
FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,% u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší
výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI +
bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití
kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem
a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a
konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem (200 mg/m2 v
30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v
den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1000 mg/m2dvakrát
denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dvouhodinové
infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu
jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

XELOX + bevacizumab


(ITT: N=127)
Modifikovaná léčba
XELIRI+ bevacizumab
(ITT: N= 120)
Poměr rizik
95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT
95% interval
spolehlivosti
76 %
69 – 84 %
84 %
77 – 90 %

-
Medián přežití bez progrese
ITT 1,4 měsíců 12,1 měsíců 0,24/28
95% interval
spolehlivosti
9,0 – 12,0 10,8 – 13,2 0,82 – 1,P=0,Medián celkového přežití
ITT 24,4 měsíců 25,5 měsíců 0,95% interval
spolehlivosti 19,3 – 30,7 21,0 – 31,0 0,68 – 1, P=0,
Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického kolorektálního karcinomu
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití
kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu.
V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii
léčeni irinotekanem v kombinaci s fluorpyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem
XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo
bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per
protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz
tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu
FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy
činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMARNÍ ANALÝZA
XELOX (PPP*:
ITT**: N=313)
N=251; FOLFOX-4 (PPP*: N = 252;
ITT**: N= 314)

Populace Medián doby do příhody (dny) Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24)
ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP 388 401 1,07 (0,88; 1,31)
ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23)
DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace Medián doby do příhody (dny) Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP 154 166 1,04 (0,87; 1,24)
ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14)
25/28
Parametr: Celkové přežití
PPP

ITT


1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat
population)

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s
pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a
cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo
randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z
hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby
kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81;
95% CI 0,63 - 1,04). Medián doby přežití bez progrese činil 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus
5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný
výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% CI 0,64 – 1,13).
Medián doby přežití činil 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem
žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku
(REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1002 pacientů
do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:
- ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě
kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
- ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).
- EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve
formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
- EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v
léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95%
CI: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92;
95% CI: 0,80 - 1,1). Medián doby celkového přežití činil 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,měsíce pro režimy s 5-FU. Medián doby celkového přežití činil 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a
10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.
26/28
Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a pokročilý karcinom žaludku: metaanalýza

Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,
M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě
gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s
kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Medián doby celkového přežití činil 703 dní
(95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní (95%
interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití
měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s
kapecitabinem jsou nadřazené k režimům s 5-FU.

Karcinom prsu

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v lokální léčbě pokročilého nebo metastatického
karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k léčbě
kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů s následující
týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny).
Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 ve formě
intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou
léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin +
docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé
randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,% (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou
léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní
(kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k
léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem 236 pacientů
léčených kapecitabinem (1250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou).
Celkový výskyt objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byl 20 % (první studie) a 25 % (druhá
studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v
monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty,
u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% CI 1007;
1200) vs 691 dnů (95% CI 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pediatrická populace

27/28
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku,
adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry
kapecitabinu, 5 ́-deoxy-5-fluorcytidinu (5 ́-DFCR) a 5 ́-deoxy-5-fluoruridinu (5 ́-DFUR) měřené 1. a
14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice
účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než
proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́- DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax v μg/ml) pro
kapecitabin, 5 ́- DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení vrcholové
plazmatické koncentrace (Tmax v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC 0-∞ v
μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distrubuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́- DFUR a 5 -FU
váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K
další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející
se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních
nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším
koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce
lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s
kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-
FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v
plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke
koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 – 25,8, n=8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo
zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových
tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části
lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně
toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-
fluor-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na α-fluor-ß-
alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je
omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace
Eliminační poločas (t 1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11;
0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním
metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky. Asi 3 % podané
dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.
28/28

Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a
taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́- DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně byla
provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz
před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly
statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poruchou funkce jater v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií u
pacientů s karcinomem a s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater v důsledku jaterních
metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty bez
poruchy funkce jater. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater.

Pacienti s renálním poškozením: ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným
až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní
látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5 ́- DFUR (35%
zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení clearance
kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší pacienti: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 – 86 let)
včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na
farmakokinetiku 5 ́-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta
dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn
renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18) ve
srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty Cmax
a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý.
K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5 ́- DFCR, 5 ́-DFUR
a 5-FU).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu opicím rodu
cynomolgus a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což
je pro fluorpyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu
pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami.
Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu
PR a QT) byla zaznamenána u opic rodu cynomolgus po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však
po opakovaných perorálních dávkách (1379 mg/m2/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících
kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále
byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u
myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).
29/28

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a
teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a
embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích
buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně
jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl
zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
laktóza,
mikrokrystalická celulóza (E460),
hypromelóza
sodná sůl kroskarmelózy,
magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza,
mastek,
oxid titaničitý (E171),
červený oxid železitý (E172),
žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Al/Al blistr
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

PVC/PVDC/Al blistry
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al nebo PVC/PVDC/Al blistry balené po 30, 60 nebo 120 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Mají být dodrženy postupy pro bezpečné zacházení s cytotoxickými léčivy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Capecitabine Glenmark 150 mg potahované tablety: 44/166/13-C
Capecitabine Glenmark 500 mg potahované tablety: 44/167/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 4. Datum prodloužení registrace: 7.12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 3.