ADVAGRAF -
Tabulka obsahu pro lék Advagraf
ジェネリック: tacrolimus
活性物質:
ATCグループ: L04AD02 - tacrolimus
活性物質含有量: 0,5MG, 1MG, 3MG, 5MG
パッケージング: Unit-dose blister
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 0,5 mg monohydrátu
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 51,09 mg laktosy.
Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu z celkového složení inkoustu
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 1 mg monohydrátu
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 102,17 mg laktosy.
Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu z celkového složení inkoustu
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 3 mg monohydrátu
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 306,52 mg laktosy.
Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu z celkového složení inkoustu
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 5 mg monohydrátu
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 510,9 mg laktosy.
Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu z celkového složení inkoustu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky s červeným potiskem „0.5 mg“ na světle žlutém víčku tobolky a „647“ na
oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek.
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky s červeným potiskem „1 mg“ na bílém víčku tobolky a „677“ na oranžovém těle
tobolky, obsahující bílý prášek.
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky s červeným potiskem „3 mg“ na oranžovém víčku tobolky a „637“ na oranžovém
těle tobolky, obsahující bílý prášek.
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky s červeným potiskem „5 mg“ na šedočerveném víčku tobolky a „687“ na
oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek.
Léčba v případě rejekce alogenního štěpu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními léčivými
přípravky u dospělých pacientů.
vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento
léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti
s imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci.
Různé perorální formy takrolimu nemají být zaměňovány bez klinického dohledu. Náhodná,
nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých perorálních forem takrolimu s odlišnými
distribučními charakteristikami je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu
nežádoucích účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese, v důsledku klinicky
významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou
takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze
provádět pouze pod přímým dohledem odborníka na transplantologii na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.
Dávkování
Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním
pooperačním období je přípravek Advagraf běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého
přípravku Advagraf musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a
tolerability každého pacienta, doplněném sledováním hladiny takrolimu v krvi „Sledování terapeutických hladin“změnu imunosupresivního režimu.
U pacientů po transplantaci ledvin nebo jater de novo byla 1. den AUC0-24 takrolimu při shodných
dávkách u přípravku Advagraf o 30 % resp. 50 % nižší než u tobolek s okamžitým uvolňováním
u pacientů po transplantaci ledvin i jater u obou forem podobná. Během prvních dvou týdnů po
transplantaci se u přípravku Advagraf doporučuje pečlivé a pravidelné monitorování minimálních
hladin takrolimu, aby se zajistila adekvátní expozice léku v časném potransplantačním období.
Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může u přípravku Advagraf trvat několik
dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne ustáleného stavu.
Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze
tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.
Profylaxe rejekce transplantátu ledviny
Léčba přípravkem Advagraf by měla začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno.
Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.
V potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je
možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf.
Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a mohou vyžadovat
další přizpůsobení dávky.
Profylaxe rejekce transplantátu jater
Léčbu přípravkem Advagraf je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno.
Podávání by mělo začít přibližně 12-18 hodin po skončení operace.
V potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je
možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat
další přizpůsobení dávky.
Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf na Advagraf
U pacientů příjemců alotransplantátu, kteří jsou na udržovací terapii přípravkem Prograf tobolky
podávaným dvakrát denně a vyžadují převod na Advagraf jednou denně, by měl být tento převod
proveden v poměru 1:1
U stabilizovaných pacientů převáděných z přípravku Prograf tobolky Advagraf Advagraf systémová expozice takrolimu Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu Advagraf podobné jako u přípravku Prograf. Při konverzi z přípravku Prograf tobolky na Advagraf by
měly být minimální hladiny takrolimu měřeny před konverzí a během 2 týdnů po konverzi. Po
konverzi je třeba monitorovat minimální hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby provést úpravu
dávky tak, aby se udržela podobná systémová expozice. Dávky je třeba upravovat tak, aby se zajistila
podobná úroveň systémové expozice.
Konverze z cyklosporinu na takrolimus
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné
věnovat pozornost nedoporučuje. Terapie přípravkem Advagraf má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu
v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je
vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po
ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny
cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.
Léčba rejekce alogenního štěpu
Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba
kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se
objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků dávku přípravku Advagraf snížit.
Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater
Konverze z jiných imunosupresiv na Advagraf podávaný jednou denně by měla být zahájena počáteční
perorální dávkou doporučovanou u transplantace ledvin, resp. jater pro profylaxi rejekce transplantátu.
Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce
Dospělým pacientům převáděným na Advagraf by měla být podávána počáteční perorální dávka
0,15 mg/kg/den jednou denně, a to ráno.
Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací
Ačkoliv nejsou s přípravkem Advagraf žádné klinické zkušenosti u pacientů po transplantaci plic,
pankreatu a střeva, Prograf byl u pacientů po transplantaci plic používán v počáteční perorální dávce
0,10 - 0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce
0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0,3 mg/kg/den.
Sledování terapeutických hladin
Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerance u každého
jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin takrolimu
v krvi.
Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu
v krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické
případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi
sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu systémovou expozicí
V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení
minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Advagraf, tedy těsně
před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během
prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby. Minimální
hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z přípravku Prograf na Advagraf,
při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou
ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat
několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne cíleného ustáleného stavu.
Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální
hladina takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin
v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly minimální hladiny
takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce.
Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u pacientů po transplantaci jater, ledvin i srdce
obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální
krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin není třeba dávku upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se
doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí clearance kreatininu a sledování vylučování moči
Rasa
Ve srovnání s bělochy mohou černošští pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních
hladin vyšší dávky takrolimu.
Pohlaví
Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v dávkách potřebných k dosažení
podobných minimálních koncentrací v rovnovážném stavu.
Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů mělo
upravovat.
V současnosti jsou dostupné pouze omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení
ohledně dávkování.
Způsob podání
Advagraf je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat perorální denní
dávku přípravku Advagraf v jedné ranní dávce. Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku
Advagraf je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali
vysoušedlo. Tobolky by měly být spolknuty celé s tekutinou Obecně by se měl Advagraf užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před nebo 2 – 3 hodiny po jídle, aby
se tak dosáhlo maximální absorpce měl by dávku užít co nejdříve během téhož dne. Neměl by užít dvojnásobnou dávku příští ráno.
U pacientů, kteří nemohou v období těsně po transplantaci užívat perorální formu, lze terapii
takrolimem zahájit intravenózně infuzní roztokperorální formu.
Hypersenzitivita na jiné makrolidy.
různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly
k závažným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou
být důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy
jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu
dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka na transplantologii 4.8
Advagraf se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti
a/nebo účinnosti.
Pro Advagraf - formu s prodlouženým uvolňováním – nejsou klinická data pro léčbu rejekce
alotransplantátu rezistentní na jiná imunosupresiva u dospělých pacientů dosud k dispozici.
Pro Advagraf nejsou klinická data pro profylaxi rejekce transplantátu u dospělých příjemců srdečního
alotransplantátu dosud k dispozici.
V iniciální potransplantační fázi by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů:
krevní tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glykemie nalačno, ionty ledvinové funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud dojde
ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim příslušně
upravit.
Látky s potenciálem k interakcím
Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci
s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným k lékovým interakcím vedoucím
k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity
Inhibitory CYP3ASoučasné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu.
Doporučuje se vyhnout se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin nebo
josamycinsledovat, počínaje od prvních dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, a
v případě nutnosti jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu.
Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT intervalu a klinický stav pacienta.
Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době
zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky
Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.
Induktory CYP3ASoučasné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k vyššímu riziku rejekce transplantátu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání takrolimu se
silnými induktory CYP3A4 být od prvních dnů současného podávání pravidelně sledovány hladiny takrolimu v krvi pod dohledem
odborníka na transplantologii a v případě nutnosti jeho dávka přizpůsobena tak, aby se udržela
podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci štěpu
Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.
P-glykoprotein
Při současném podávání takrolimu a přípravků inhibujících p-glykoprotein je nutná opatrnost
vzhledem k možnému nárůstu hladin takrolimu. Je třeba důsledně kontrolovat hladiny takrolimu v plné
krvi a klinický stav pacienta. Je možné, že bude třeba upravit dávku takrolimu
Rostlinné přípravky
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích buď k poklesu krevních hladin takrolimu a snížení klinického
účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku toxicity takrolimu, je třeba se
vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou perforatum
Jiné interakce
Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu. Pacientům, kterým je podáván
takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost
Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík
Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají neurotoxický účinek, mohou
riziko tohoto účinku zvyšovat
Vakcinace
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny.
Nefrotoxicita
Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození
ledvin může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienty s poruchou
funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat, protože může být nutné snížení dávky takrolimu. Riziko
nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání s jinými nefrotoxickými léky 4.5Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je nutno pečlivě sledovat minimální hladinu
takrolimu v krvi a při výskytu nefrotoxicity zvážit snížení dávky.
Gastrointestinální poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože
gastrointestinální perforace je z léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému
zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, měla by být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile
se objeví podezřelé symptomy nebo příznaky.
Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je
třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.
Srdeční poruchy
Vzácně byly při léčbě přípravkem Prograf pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa
hlášené jako kardiomyopatie; mohou se vyskytnout i u přípravku Advagraf. Většina takových případů
byla reverzibilní a vyskytovala se v případech, kdy byly minimální koncentrace takrolimu
v rovnovážném stavu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory,
u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující
srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin nebo jater, infekce, retenci tekutin
a edém. U vysoce rizikových pacientů s výraznou imunosupresí je proto nutné provádět před
transplantací i po transplantaci pomocí takových vyšetření, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je
třeba uvážit snížení dávky přípravku Advagraf, nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek.
Takrolimus může prodloužit QT interval a může způsobit Torsades de pointes. S opatrností je třeba
přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, včetně pacientů s osobní
nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi
a iontovými dysbalancemi. S opatrností je také třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným
nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo získaným prodloužením QT
intervalu nebo k pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT
interval, vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu
Lymfoproliferativní poruchy a malignity
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch spojených s virem
Epsteina-Barrové současné podávání imunosupresiv, jako jsou antilymfotické protilátky U EBV-VCA lymfoproliferativních poruch. V této skupině pacientů je tedy třeba před podáním přípravku Advagraf
ověřit EBV-VCA sérologický stav. Během léčby se doporučuje pečlivé monitorování pomocí EBV-
PCR. Pozitivní EBV-PCR může přetrvávat měsíce a sama o sobě nemusí být známkou
lymforproliferativní choroby nebo lymfomu.
Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru
známa
Tak jako u jiných imunosupresiv by, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže,
mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné
oblečení a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.
Infekce včetně oportunních infekcí
Pacienti léčení imunosupresivy včetně takrolimu mají zvýšené riziko infekcí včetně oportunních
infekcí s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou hepatitidou hepatitidy B a C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která může přejít do chronické formyinfekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo
dokonce fatálním stavům včetně rejekce štěpu. Je třeba, aby lékaři vzali tyto skutečnosti v úvahu při
diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin
nebo s neurologickými příznaky. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými klinickými
pokyny.
Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického
syndromu hlavy, změny duševního stavu, epileptické záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést radiologické
vyšetření tlaku a výskytu záchvatů a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou
příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.
Oční poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které někdy vyústily až ve ztrátu zraku.
V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba
poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy
zorného pole. V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání
k oftalmologovi.
Trombotická mikroangiopatie trombotické trombocytopenické purpury Diagnóza TMA včetně hemolytico-uremického syndromu purpury pacientů s hemolytickou anémií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy,
poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu a
ošetřující lékař by měl zvážit přerušení podávání takrolimu.
Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR everolimussyndromu a trombotické trombocytopenické purpury
Čistá aplazie červené řady
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA, jako je infekce parvovirem B19, prodělávané
onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA.
Zvláštní populace
Zkušenosti u pacientů jiné než bílé populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým rizikem retransplantace, průkaz panelu reaktivních protilátek
U pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky
Pomocné látky
Protože tobolky přípravku Advagraf obsahují laktosu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.
Inkoust potisku používaný k označení tobolek přípravku Advagraf obsahuje sójový lecithin.
U pacientů hypersenzitivních na sóju nebo arašídy mají být riziko a závažnost hypersenzitivity
zváženy s ohledem na prospěch z užívání přípravku Advagraf.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána
gastrointestinální metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých přípravků
nebo léků rostlinného původu, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit
metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Stejně tak může přerušení
podávání takových léčivých přípravků nebo léků rostlinného původu ovlivnit rychlost metabolismu
takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi.
Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání
s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem
inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance není výrazný.
Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka
na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou
ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 a v případě nutnosti upravit nebo přerušit podávání
takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné sledovat, pokud je jim podáván takrolimus současně s jinými látkami, které mají vliv na CYP3A4,
protože účinky na expozici takrolimu tak mohou být zesíleny nebo potlačeny.
Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady
lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající a v případě jakéhokoli léku, který
je podáván současně s takrolimem, je nutné následovat informace o daném přípravku týkající se cesty
metabolismu, interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít v potaz při
současném podávání.
Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluVyvarujte se grapefruitu nebo
grapefruitové šťávy.
Cyklosporin Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi.
Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické
účinky.
Simultánního používání
cyklosporinu a takrolimu je
třeba se vyvarovat [viz bod 4.4].
Přípravky, o nichž je známo,
že mají nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky:
aminoglykosidy, inhibitory
gyrázy, vankomycin,
sulfamethoxazol +
trimethoprim, NSA,
ganciklovir, aciklovir,
amfotericin B, ibuprofen,
cidofovir, foskarnet
Může zesílit nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky takrolimu.
Je nutno vyhnout se
současnému podávání s léky,
které mají známé nefrotoxické
účinky. Pokud je současné
podávání nevyhnutelné, sledujte
funkci ledvin a jiné nežádoucí
účinky a v případě nutnosti
upravte dávku takrolimu.
Silné inhibitory CYP3A4:
antimykotika
itrakonazol, posakonazol,
vorikonazolantibiotika
troleandomycin,
klarithromycin, josamycininhibitory HIV proteáz ritonavir, nelfinavir,
sachinavirMůže zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
prodloužení QT intervaluvyžadují pečlivé sledování [viz
bod 4.4].
Může dojít k rychlému
a prudkému zvýšení hladiny
takrolimu již během 1–3 dnů po
současném podávání, a to
navzdory okamžitému snížení
Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
současné podávání silného
inhibitoru CYP3Anevyhnutelné, zvažte vynechání
dávky takrolimu v den zahájení
podávání silného inhibitoru
CYP3A4. Podávání takrolimu
obnovte následující den ve
snížené dávce podle
koncentrace takrolimu v krvi.
Změny v dávce takrolimu
a/nebo ve frekvenci dávkování
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
proteáz boceprevir a kombinace
ombitasviru a paritapreviru
s ritonavirem při užívání
s dasabuvirem i bez nějnefazodon, látka
k optimalizaci
farmakokinetiky kobicistat
a inhibitory kinázy idelalisib
a ceritinib.
Silné interakce byly také
pozorovány u makrolidového
antibiotika erythromycinu.
dávky takrolimu. Celková
expozice takrolimu se může zvýšit
> 5krát. Při podávání v kombinaci
s ritonavirem se expozice
takrolimu může zvýšit > 50krát.
Téměř u všech pacientů může být
vyžadováno snížení dávky
takrolimu a může být nezbytné
i dočasné vysazení takrolimu.
Účinek na koncentrace takrolimu
v krvi může přetrvávat po dobu
několika dnů od ukončení
současného podávání.
je třeba provádět individuálně,
tedy v případě potřeby upravit
na základě minimálních
koncentrací takrolimu, které je
třeba zhodnotit na začátku
léčby, často sledovat v jejím
průběhu dnůukončení podávání inhibitoru
CYP3A4. Po jeho ukončení se
vhodná dávka a dávkování řídí
koncentracemi takrolimu v krvi.
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
Středně silné nebo slabé
inhibitory CYP3A4:
antimykotika
isavukonazol, klotrimazol,
mikonazolantibiotika
blokátory kalciového kanálu
diltiazem, verapamilamiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, HCV antivirotika
elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir,
antivirotikum proti CMV
letermovir a inhibitory
tyrosinkinázy nilotinib,
krizotinib a imatinib
a obsahující extrakt z rostliny
Schisandra sphenanthera
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaludojít k rychlému zvýšení hladiny
takrolimu.
Pravidelně sledujte minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi, počínaje od prvních pár
dnů současného podávání.
V případě nutnosti snižte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
In vitro bylo prokázáno, že
následující látky jsou
potenciálními inhibitory
metabolismu takrolimu:
bromokriptin, kortizon,
dapson, ergotamin, gestoden,
lidokain, mefenytoin,
midazolam, nilvadipin,
norethisteron, chinidin,
tamoxifen.
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervalu
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
Silné induktory CYP3A4:
rifampicin, fenytoin
karbamazepin, apalutamid,
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
nevyhnutelné, u pacientů může
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
enzalutamid, mitotan nebo
třezalka tečkovaná
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Maximálního účinku na
koncentrace takrolimu v krvi lze
dosáhnout za 1-2 týdny po
současném podávání. Tento
účinek může přetrvávat po dobu 2 týdnů od ukončení léčby.
být vyžadováno zvýšení dávky
takrolimu. Změny v dávce
takrolimu je třeba provádět
individuálně, tedy v případě
potřeby upravit na základě
minimálních koncentrací
takrolimu, které je třeba
zhodnotit na začátku léčby,
sledovat je často po celou dobu
léčby a znovu je zhodnotit po
ukončení podávání induktoru
CYP3A4. Po ukončení podávání
induktoru CYP3A4 může být
nutné dávku takrolimu postupně
upravit. Pečlivě sledujte funkci
štěpu.
Středně silné induktory
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
isoniazid, rifabutin, efavirenz,
etravirin, nevirapin; slabé
induktory CYP3A4:
flukloxacilin
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kaspofungin Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce.
Mechanismus interakce nebyl
zatím potvrzen.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kanabidiol kanabidiolu byly hlášeny zvýšené
hladiny takrolimu v krvi. To může
být způsobeno inhibicí střevního
P-glykoproteinu, což vede ke
zvýšené biologické dostupnosti
takrolimu.
Při současném podávání
takrolimu a kanabidiolu je třeba
pečlivě sledovat výskyt
nežádoucích účinků. Sledujte
minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a
v případě potřeby upravte dávku
takrolimu [viz body 4.2 a 4.4].
Přípravky, o nichž je známo,
že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám,
např.: NSAID, perorální
antikoagulancia nebo
perorální antidiabetika
Takrolimus je velkou měrou vázán
na plazmatické bílkoviny. Je třeba
uvážit možné interakce s jinými
léčivými látkami, o nichž je
známo, že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Prokinetika: metoklopramid,
cimetidin a magnesium-
aluminium-hydroxid
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
prodloužení QT intervalu na
EKG a jiné nežádoucí účinky.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Udržovací dávky
kortikosteroidů
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Vysoká dávka prednizolonu
nebo methylprednizolonu
Při podávání k léčbě akutní
rejekce může mít vliv na hladiny
takrolimu v krvi sníženíSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu.
Léčba přímo působícími
antivirotiky Může mít vliv na farmakokinetiku
takrolimu způsobenou změnami ve
funkci jater během léčby DAA
v souvislosti s clearance viru
hepatitidy. Může dojít ke snížení
hladin takrolimu v krvi. Potenciál
některých DAA k inhibici
CYP3A4 však může tento účinek
potlačit nebo vést ke zvýšení
hladin takrolimu v krvi.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu, aby byla
nadále zajištěna jeho účinnost
a bezpečnost.
Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR výskytu trombotické mikroangiopatie trombocytopenické purpury
Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující
hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík
podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim a
kotrimoxazol diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.
Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků
Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může současné užívání takrolimu s léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto
léčivých přípravků.
Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu
a takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin,
je třeba dbát zvýšené opatrnosti Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.
Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za
následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi, je třeba opatrnosti při rozhodování o kontracepčních
opatřeních.
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z klinických údajů lze soudit, že
farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.
Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat poločas
fenobarbitalu a fenazonu.
Kyselina mykofenolová.
U pacientů léčených současně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je nutno dbát zvýšené
opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny
mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke
změnám expozice kyselině mykofenolové. Léky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají
schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu
z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny
mykofenolové.
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny
Údaje u člověka potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců
transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými
přípravky bylo riziko nežádoucích účinků a vlivu na průběh a výsledek těhotenství během léčby
takrolimem zvýšeno. Nicméně byly hlášeny případy samovolných potratů. Doposud nejsou k dispozici
žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud je
tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální
riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na
potenciální nežádoucí příhody takrolimu novorozenců měla vzhledem ke svému gestačnímu věku normální porodní váhuu novorozence U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu a to v dávkách, které vykazují
toxicitu pro matku Kojení
Údaje u člověka dále potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka. Protože se nedá
vyloučit škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání přípravku Advagraf kojit.
Fertilita
U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců spermií
takrolimus podáván současně s alkoholem.
Studie hodnotící účinky takrolimu provedeny.
účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky funkce ledvin, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze a
insomnie.
Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté <1/10není známo podle klesající závažnosti.
Infekce a infestace
Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často
vystaveni zvýšenému riziku infekcí vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované infekce.
U pacientů léčených imunosupresivy včetně přípravku Advagraf byly hlášeny případy infekce CMV,
nefropatie spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie JC.
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou
takrolimem byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch
spojených s EBV a malignit kůže.
Poruchy krve a lymfatického systému
časté: anemie, trombocytopenie, leukopenie, abnormální výsledky analýzy erytrocytů,
leukocytóza
méně časté: koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýz koagulace
a krvácení, trombotická mikroangiopatie
vzácné: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie
není známo: čistá aplazie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anemie, febrilní
neutropenie.
Poruchy imunitního systému
U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce
Endokrinní poruchy
vzácné: hirsutismus.
Poruchy metabolismu a výživy
velmi časté: diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkalemie
časté: metabolické acidózy, abnormality jiných iontů, hyponatremie, retence tekutin,
hypeurikemie, hypomagnesemie, hypokalemie, hypokalcemie, snížená chuť k jídlu,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie
méně časté: dehydratace, hypoglykemie, hypoproteinemie, hyperfosfatemie.
Psychiatrické poruchy
velmi časté: insomnie
časté: zmatenost a dezorientace, deprese, příznaky úzkosti, halucinace, duševní poruchy,
depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry
méně časté: psychotické poruchy.
Poruchy nervového systému
velmi časté: bolest hlavy, tremor
časté: poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vědomí, periferní neuropatie,
závratě, parestezie a dysestezie, zhoršené psaní
méně časté: encefalopatie, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové
příhody, kóma, poruchy řeči a používání jazyka, plegie a paréza, amnézie
vzácné: hypertonie
velmi vzácné: myastenie
není známo: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Poruchy oka
časté: oční poruchy, rozmazané vidění, fotofobie
méně časté: katarakta
vzácné: slepota
není známo: neuropatie zrakového nervu.
Poruchy ucha a labyrintu
časté: tinitus
méně časté: hypoakusie
vzácné: percepční hluchota
velmi vzácné: porucha sluchu.
Srdeční poruchy
časté: ischemická choroba srdeční, tachykardie
méně časté: srdeční selhání, ventrikulární arytmie a zástava srdce, supraventrikulární arytmie,
kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, palpitace
vzácné: perikardiální výpotek
velmi vzácné: Torsades de pointes.
Cévní poruchy
velmi časté: hypertenze
časté: tromboembolické a ischemické příhody, cévní hypotenzivní poruchy, krvácení,
periferní vaskulární poruchy
méně časté: hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
časté: poruchy parenchymu plic, dušnost, pleurální výpotek, kašel, faryngitis, nazální
kongesce a záněty
méně časté: respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma
vzácné: syndrom akutní respirační tísně.
Gastrointestinální poruchy
velmi časté: průjem, nauzea
časté: gastrointestinální příznaky, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest,
gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální
ulcerace a perforace, ascites, stomatitida a ulcerace, zácpa, dyspeptické příznaky,
flatulence, plynatost a distenze střev, řídká stolice
méně časté: akutní a chronická pankreatitida, paralytický ileus, refluxní choroba jícnu, porucha
vyprazdňování žaludku
vzácné: pankreatická pseudocysta, subileus.
Poruchy jater a žlučových cest
časté: poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholestáza a
ikterus
vzácné: venookluzivní choroba jater, trombóza arteria hepatica
velmi vzácné: selhání jater.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté: vyrážka, pruritus, alopecie, akné, zvýšené pocení
méně časté: dermatitis, fotosenzitivita
vzácné: toxická epidermální nekrolýza velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
časté: artralgie, bolest zad, svalové křeče, bolest v končetině
méně časté: kloubní onemocnění
vzácné: snížená pohyblivost.
Poruchy ledvin a močových cest
velmi časté: porucha funkce ledvin
časté: renální selhání, akutní renální selhání, toxická nefropatie, renální tubulární nekróza,
močové abnormality, oligurie, příznaky postižení močového měchýře a uretry
méně časté. hemolyticko-uremický syndrom, anurie
velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida.
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté: dysmenorea a děložní krvácení.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté: febrilní stavy, bolest a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha percepce tělesné
teploty
méně časté: onemocnění podobající se chřipce, nervozita, abnormální pocit, multiorgánové
selhání, pocit tlaku na hrudi, teplotní intolerance
vzácné: pády, vředy, tíseň na hrudi, žízeň
velmi vzácné: zmnožení tukové tkáně.
Vyšetření
velmi časté: abnormální funkční jaterní testy
časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená tělesná hmotnost
méně časté: zvýšená sérová amyláza, abnormální EKG nálezy, abnormality při vyšetření
srdeční frekvence a pulzu, snížená tělesná hmotnost, zvýšená hladina laktát-
dehydrogenázy v krvi
velmi vzácné: abnormální echokardiogram, prodloužení intervalu QT na EKG.
Poranění, otravy a procedurální komplikace
časté: primární dysfunkce štěpu.
Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn
různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla
hlášena řada případů rejekce transplantátu
Popis vybraných nežádoucích účinků
Bolest v končetinách byla popsána v řadě publikovaných kazuistik jako součást syndromu bolesti
vyvolané inhibitory kalcineurinu vzestupnou bolest v dolních končetinách a může být spojena se supraterapetickými hladinami
takrolimu. Tento syndrom může reagovat na snížení dávky takrolimu. V některých případech bylo
nutné přejít na alternativní imunosupresi.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V.
takrolimem s následujícími příznaky: tremor, bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka,
letargie, zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi, sérového kreatininu a hladiny
alaninaminotransferázy.
Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba
zahájit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.
Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické
bílkoviny jsou důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých
pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu
efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach
žaludku a/nebo použití adsorbentů 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový
protein takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke
kalcium dependentní inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů
cytokinů.
Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.
Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných
buňkách, a také tvorbu lymfokinů receptorů interleukinu 2.
Výsledky z klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně – přípravek Advagraf
Transplantace jater
Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s kortikosteroidy, byla
porovnávána u 471 de novo příjemců jaterního transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce
v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 32,6 % ve skupině užívající Advagraf a 29,3 % ve skupině užívající Prograf 3,3 % 89,2 % ve skupině užívající Advagraf a 90,8 % ve skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající
Advagraf zemřelo 25 pacientů 19 mužůpacientů.
Transplantace ledvin
Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s mofetil mykofenolátem
Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 18,6 % ve
skupině užívající Advagraf v účinnosti léčby pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byl 96,9 % ve skupině užívající Advagraf a 97,5 % ve
skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající Advagraf zemřelo 10 pacientů skupině užívající Prograf 8 pacientů u 91,5 %
Účinnost a bezpečnost přípravku Prograf, cyklosporinu a přípravku Advagraf, u všech v kombinaci
s protilátkovou indukcí basiliximabem, MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo
příjemců ledvinového transplantátu. Incidence selhání léčby po 12 měsících ztráta štěpu, biopsií potvrzená akutní rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacientaskupině užívající Advagraf skupině cyklosporinu interval spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 %]s cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byly následující: 98,6 % 95,7 % byli mužipacientů 92,9 %
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Prograf tobolky podávaného dvakrát denně u primárních
transplantací orgánů
V prospektivních studiích byl účinek takrolimu jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně
175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po
transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích
byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako primární léčba u transplantací
jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.
Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s perorálním přípravkem Prograf se zabývala
110 pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba
takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální
takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen
nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni
cyklosporinem bronchiolitidy 83 % u cyklosporinové skupiny.
Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům
léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným
přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až
20 ng/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni
cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody
na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem užívající cyklosporin takrolimem a u 38,0 % pacientů cyklosporinové skupiny potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem takrolimem léčených pacientů na cyklosporin 1995; 60:580V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až
15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených
cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem
po 6 měsících Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.
Transplantace pankreatu
Multicentrická studie s perorálním přípravkem Prograf zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili
současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno
k užívání takrolimu a 102 užívalo cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu
byla 0,2 mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních
hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až 15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci.
Přežívání transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu 91,3 %,
než u cyklosporinu 74,5 % podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze
pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii.
Transplantace střeva
Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití perorálního přípravku Prograf k primární léčbě
po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantacibyla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech byla počáteční
perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale
zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například
technika pro časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové současné užívání daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými
minimálními hladinami v rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml a nejnověji také ozařování
alotransplantátu.
Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově
je takrolimus rychle absorbován. Advagraf je forma takrolimu s prodlouženým uvolňováním;
vyznačuje se tedy prodlouženým perorálním absorpčním profilem s průměrným časem k dosažení
maximální plazmatické koncentrace Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu PrografPerorální biologická dostupnost přípravku Advagraf se snižuje, pokud je podán po jídle. Jak rychlost,
tak rozsah absorpce přípravku Advagraf se snižuje, je-li přípravek podáván s jídlem.
Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Advagraf lze tedy zahájit perorálně.
U přípravku Advagraf existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném
stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto
vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.
Distribuce
Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu
se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací mezi plnou
krví a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený
od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l v plné krvi je průměrně 47,6 l.
Metabolismus
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 cytochromem P450-3A5 stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána
imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou
imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních metabolitů
v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.
Eliminace
Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance
stanovená z plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a srdce
byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. Předpokládá se, že
takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení podílu
nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované kortikosteroidy mohou být
odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů.
Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné
krvi přibližně 43 hodin.
Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala
stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno
v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má
zásadní roli v procesu eliminace.
U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním
podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.
U některých živočišných druhů se objevilo prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání dávky
od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze /bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi, dosažené
těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6násobek průměrné maximální
koncentrace naměřené při použití přípravku Advagraf při transplantaci v klinické praxi.
U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily
významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy
samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost,
životaschopnost a zhoršení růstu.
U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým
množstvím a pohyblivostí spermií.
Obsah tobolky:
Hypromelosa
Ethylcelulosa
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát.
Obal tobolky:
Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý Natrium-lauryl-sulfát
Želatina.
Potiskový inkoust Šelak
Sójový lecithin
Simetikon
Červený oxid železitý Hyprolosa
6.2 Inkompatibility
Takrolimus není kompatibilní s PVC používají k přípravě suspenze z obsahu tobolky přípravku Advagraf, nesmí obsahovat PVC.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Po otevření hliníkového sáčku: 1 rok.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Transparentní PVC/PVDC/Al blistr nebo perforovaný blistr jednodávkový, Al sáček obsahující
vysoušedlo, 10 tobolek v blistru.
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1,
50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru.
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Velikost balení: 30, 50, 60 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo
30x1, 50x1, 60x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném
jednodávkovém blistru.
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1,
50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru.
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1,
50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Vzhledem k imunosupresivním účinkům takrolimu je třeba se v případě lékových forem určených
k injekčnímu podání, prášku nebo granulí obsažených v přípravcích obsahujících takrolimus během
přípravy vyvarovat inhalace nebo přímého kontaktu s kůží či sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu
dojde, kůži omyjte a postižené oko či oči vypláchněte.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLOAdvagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/ EU/1/07/
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/387/026.
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. dubna Datum posledního prodloužení registrace: 13. dubna 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/ VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Astellas Ireland Co. Ltd
Killorglin
Co. Kerry, V93FCIrsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento
léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu
pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2. registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti je možné je předložit současně.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tobolka obsahuje: tacrolimusum 0,5 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Užívejte jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/387/001 30 tobolek
EU/1/07/387/002 50 tobolek
EU/1/07/387/009 100 tobolek
EU/1/07/387/014 30×1 tobolka
EU/1/07/387/015 50×1 tobolka
EU/1/07/387/016 100×1 tobolka
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Advagraf 0,5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Užívejte jednou denně.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÝCH SÁČCÍCH
HLINÍKOVÝ SÁČEK Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním sáček 30, 50, 100 tobolek
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
6. JINÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Užívejte jednou denně.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
60 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
60x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Užívejte jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/387/003 30 tobolek
EU/1/07/387/004 50 tobolek
EU/1/07/387/005 60 tobolek
EU/1/07/387/006 100 tobolek
EU/1/07/387/017 30×1 tobolka
EU/1/07/387/018 50×1 tobolka
EU/1/07/387/019 60×1 tobolka
EU/1/07/387/020 100×1 tobolka
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Advagraf 1 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Užívejte jednou denně.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÝCH SÁČCÍCH
HLINÍKOVÝ SÁČEK Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním sáček 30, 50, 60, 100 tobolek
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
60 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
60x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
6. JINÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Užívejte jednou denně.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 3 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Užívejte jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/387/011 30 tobolek
EU/1/07/387/012 50 tobolek
EU/1/07/387/013 100 tobolek
EU/1/07/387/021 30×1 tobolka
EU/1/07/387/022 50×1 tobolka
EU/1/07/387/023 100×1 tobolka
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Advagraf 3 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Užívejte jednou denně.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÝCH SÁČCÍCH
HLINÍKOVÝ SÁČEK Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním sáček 30, 50, 100 tobolek
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
6. JINÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Užívejte jednou denně.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 5 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Užívejte jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/387/007 30 tobolek
EU/1/07/387/008 50 tobolek
EU/1/07/387/010 100 tobolek
EU/1/07/387/024 30×1 tobolka
EU/1/07/387/025 50×1 tobolka
EU/1/07/387/026 100×1 tobolka
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Advagraf 5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Užívejte jednou denně.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÉM SÁČKU
HLINÍKOVÝ SÁČEK Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním sáček 30, 50, 100 tobolek
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
6. JINÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Užívejte jednou denně.
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Advagraf a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Advagraf užívat
3. Jak se Advagraf užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Advagraf uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je Advagraf a k čemu se používá
Advagraf obsahuje léčivou látku takrolimus. Je to imunosupresivum. Imunitní systém Vašeho těla se
poté, co Vám byl transplantován nějaký orgán Advagraf se používá k řízení Vaší imunitní odpovědi tak, aby Vaše tělo transplantovaný orgán přijalo.
Advagraf Vám také může být předepsán, pokud již dochází k odlučování jater, ledviny, srdce nebo
jiného orgánu, který Vám byl transplantován, nebo pokud jakákoli léčba, kterou jste užívalke kontrole Vaší imunitní odpovědi po transplantaci dostačující.
Advagraf se používá u dospělých.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Advagraf užívat
Neužívejte Advagraf
- jestliže jste alergický- jestliže jste alergickýerythromycin, klarithromycin, josamycinUpozornění a opatření
Prograf a Advagraf obsahují stejnou léčivou látku, takrolimus. Advagraf se ale užívá jednou denně,
zatímco Prograf dvakrát denně. Je to proto, že Advagraf tobolky umožňují prodloužené uvolňování
takrolimu
Dříve než užijete Advagraf, sdělte svému lékaři nebo lékárníkovi:
- pokud užíváte některý z léků uvedených v odstavci „Další léčivé přípravky a Advagraf“
- pokud máte nebo jste měl- pokud máte průjem déle než jeden den
- pokud pociťujete silnou bolest břicha spojenou nebo nespojenou s dalšími příznaky, jako je
třesavka, horečka, pocit na zvracení nebo zvracení
- pokud máte změnu elektrické aktivity srdce nazývanou „prodloužení QT intervalu“
- pokud máte nebo jste měl poškození malých krevních cév známé jako trombotická
mikroangiopatie/trombotická trombocytopenická purpura/hemolyticko-uremický syndrom, Pak
sdělte svému lékaři, pokud budete mít horečku, podkožní podlitiny červené tečkymoči, ztrátu zraku a křeče everolimus, je riziko vzniku těchto příznaků vyšší.
Vyhněte se užívání rostlinných léčivých přípravků, např. třezalky tečkované i jiných rostlinných přípravků, protože mohou ovlivnit účinek a potřebnou dávku přípravku Advagraf.
Pokud jste na pochybách, poraďte se se svým lékařem dříve, než užijete jakýkoli rostlinný přípravek
nebo léčivo.
Lékař možná bude potřebovat upravit Vaši dávku přípravku Advagraf.
Máte být v pravidelném kontaktu se svým lékařem. Lékař Vám bude možná čas od času potřebovat
provést vyšetření krve, moči, srdce a zraku, aby mohl nastavit správnou dávku přípravku Advagraf.
Pokud užíváte Advagraf, nemáte se příliš vystavovat slunečnímu nebo UV záření. Imunosupresiva
totiž mohou zvýšit riziko vzniku rakoviny kůže. Noste proto vhodné ochranné oblečení a používejte
opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.
Opatření pro zacházení:
Během přípravy je třeba se vyvarovat přímého kontaktu s jakoukoli částí těla, jako například kůží či
očima, nebo vdechnutí injekčních roztoků, prášku či granulí obsažených v přípravcích obsahujících
takrolimus. Pokud takový kontakt nastane, kůži omyjte a oči vypláchněte.
Děti a dospívající
Advagraf se nedoporučuje užívat dětem a dospívajícím do 18 let.
Další léčivé přípravky a Advagraf
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívalv nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, a o rostlinných
přípravcích.
Nedoporučuje se užívat Advagraf současně s cyklosporinem pro prevenci odmítnutí orgánu při transplantaci
Pokud potřebujete navštívit jiného lékaře než svého odborného transplantologa, sdělte mu, že
užíváte takrolimus. Pokud byste mělhladinu takrolimu v krvi, může být nutné, aby se Váš lékař poradil s Vaším transplantologem.
Hladiny přípravku Advagraf v krvi mohou být ovlivněny jinými léky, které užíváte, a naopak hladiny
jiných léků mohou být ovlivněny užíváním přípravku Advagraf. To může vyžadovat přerušení,
zvýšení nebo snížení dávky přípravku Advagraf.
U některých pacientů došlo během užívání jiných léků ke zvýšení hladin takrolimu v krvi. To by
mohlo vést k závažným nežádoucím účinkům, jako jsou problémy s ledvinami, problémy s nervovým
systémem a poruchy srdečního rytmu Účinek na hladinu přípravku Advagraf v krvi se může objevit velmi brzy po zahájení užívání jiného
léku, proto může být nutné časté průběžné sledování hladiny přípravku Advagraf v krvi během
několika prvních dnů po zahájení léčby jiným lékem a často i během léčby jiným přípravkem. Některé
další léky mohou způsobit snížení hladiny takrolimu v krvi, což by mohlo zvýšit riziko odmítnutí
transplantovaného orgánu. Zvláště byste mělv nedávné době užíval - antimykotika a antibiotika, zvláště tzv. makrolidová antibiotika, používaná k léčbě infekcí např.
ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klotrimazol, isavukonazol,
mikonazol, kaspofungin, telithromycin, erythromycin, klarithromycin, josamycin, azithromycin,
rifampicin, rifabutin, isoniazid a flukloxacilin
- letermovir používaný k prevenci onemocnění způsobeném CMV - inhibitory HIV proteázy účinnost některých lékůtranskriptázy HIV - inhibitory HCV proteázy ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s dasabuvirem i bez něj, elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir- nilotinib a imatinib, idelalisib, ceritinib, krizotinib, apalutamid, enzalutamid nebo mitotan
- kyselinu mykofenolovou, používanou k potlačení imunitního systému, aby se zabránilo
odmítnutí transplantátu
- léčivé přípravky na žaludeční vředy a pálení žáhy - antiemetika, používaná k léčbě nevolnosti a zvracení - cisaprid nebo antacidum magnesium-aluminium-hydroxid používané k léčbě pálení žáhy
- antikoncepční tablety nebo jiné hormonální přípravky s ethinylestradiolem nebo danazolem
- léčivé přípravky na vysoký krevní tlak nebo problémy se srdcem jako nikardipin, diltiazem a verapamil- antiarytmika - léčivé přípravky známé jako „statiny“, které se používají k léčbě zvýšeného cholesterolu a
triacylglycerolů
- antiepileptické léčivé přípravky karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital
- metamizol, používaný k léčbě bolesti a horečky
- kortikosteroidy prednisolon a methylprednisolon, patřící do skupiny kortikosteroidů užívaných
k léčbě zánětů nebo k potlačení imunitního systému - nefazodon, používaný k léčbě deprese
- rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou Schisandra sphenanthera - kanabidiol
Sdělte svému lékaři, pokud podstupujete léčbu žloutenky typu C typu C může změnit funkci jater a ovlivnit hladinu takrolimu v krvi. Hladiny takrolimu v krvi mohou
klesat nebo se mohou zvyšovat v závislosti na lécích předepsaných k léčbě žloutenky typu C. Po
zahájení léčby žloutenky typu C bude možná nutné, aby Váš lékař pečlivě sledoval hladiny takrolimu
v krvi a provedl nezbytné úpravy dávky přípravku Advagraf.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte nebo potřebujete užívat ibuprofen bolestigentamicinnapř. aciklovir, ganciklovir, cidofovir, foskarnetmůže zhoršit problémy s ledvinami nebo nervovým systémem.
Sdělte svému lékaři, pokud užíváte sirolimus nebo everolimus. Pokud se tarolimus užívá se sirolimem
nebo everolimem, může se zvyšit riziko vzniku trombotické mikroangiopatie, trombotické
trombocytopenické purpury a hemolyticko- uremického syndromu
Váš lékař také potřebuje vědět, zda užíváte přípravky doplňující draslík nebo některá diuretika užívaná
při selhání srdce, vysokém krevním tlaku a chorobách ledvin spironolaktonkrvi, nesteroidní antirevmatika, protisrážlivé léky užíváte Advagraf.
Pokud potřebujete projít nějakým očkováním, řekněte to, prosím, svému lékaři předem.
Advagraf s jídlem a pitím
Pokud užíváte Advagraf, nejezte grapefruity ovlivnit hladiny léku v krvi.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než začnete Advagraf užívat.
Advagraf přechází do mateřského mléka. Pokud užíváte Advagraf, nemáte kojit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se při užívání
přípravku Advagraf cítíte ospalýčastější, pokud zároveň pijete alkohol.
Advagraf obsahuje laktosu, sodík a sójový lecithin
Advagraf obsahuje laktosu se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
Potiskový inkoust používaný na tobolkách přípravku Advagraf obsahuje sójový lecithin. Jestliže jste
alergický3. Jak se Advagraf užívá
Vždy užívejte Advagraf přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem. Tento léčivý přípravek by Vám měl být předepsán pouze lékařem,
který má zkušenosti s léčbou pacientů po transplantaci.
Když dostáváte v lékárně předepsaný lék, vždy se ujistěte, že dostáváte stále stejný přípravek
obsahující takrolimus, kromě případů, kdy se Váš transplantolog rozhodl provést změnu na jiný
přípravek s takrolimem. Tento přípravek byste měldostanete, vypadá jinak než obvykle nebo pokud se změnily pokyny ohledně dávkování, poraďte se co
nejdříve se svým lékařem nebo lékárníkem a ověřte si, že máte správný lék.
Počáteční dávku k prevenci odloučení Vašeho transplantovaného orgánu určí Váš lékař výpočtem na
základě Vaší tělesné hmotnosti. Tato dávka podávaná ihned po transplantaci leží obvykle v rozmezí
0,10 – 0,30 mg/kg hmotnosti/den
v závislosti na transplantovaném orgánu. Pro léčbu odloučení může být použito stejné dávkování.
Vaše dávka závisí na Vašem celkovém zdravotním stavu a na tom, které další imunitu potlačující léky
užíváte.
Po zahájení léčby přípravkem Advagraf Vám bude Váš lékař provádět častá vyšetření krve, aby mohl
stanovit správnou dávku. Pravidelné krevní testy k určení správné dávky a její případné úpravě budou
nutné i nadále. Jakmile se Váš stav stabilizuje, lékař pravděpodobně dávku přípravku Advagraf sníží.
Lékař Vám přesně řekne, kolik tobolek máte užívat.
Advagraf budete užívat každý den tak dlouho, dokud budete potřebovat potlačení imunity, aby se
zabránilo odloučení orgánu, který Vám byl transplantován. Mělsvým lékařem.
Advagraf se užívá perorálně vyjmutí z blistru. Tobolky se polykají celé, zapíjejí se sklenicí vody. Nepolykejte vysoušedlo obsažené
v balení.
Jestliže jste užilPokud náhodou užijete příliš mnoho přípravku Advagraf, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo
pohotovost nejbližší nemocnice.
Jestliže jste zapomnělPokud jste zapomnělnásledující dávku druhý den ráno.
Jestliže jste přestalPokud přestanete užívat Advagraf, zvyšuje se nebezpečí odloučení transplantovaného orgánu.
Nevysazujte léčbu, pokud Vám to neřekne Váš lékař.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i Advagraf nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout
u každého.
Advagraf snižuje obranyschopnost organismu s infekcí. Pokud užíváte Advagraf, můžete být proto náchylnější k infekcím. Některé mohou být
závažné až fatální, patří k nim infekce způsobené bakteriemi, viry, plísněmi, parazity a další infekce.
Sdělte okamžitě svému lékaři, pokud zaznamenáte známky infekce jako:
- horečka, kašel, sucho v krku, pocit únavy nebo obecně se necítíte dobře
PML
Mohou se vyskytnout závažné nežádoucí účinky včetně alergických a anafylaktických reakcí. Po léčbě
přípravkem Advagraf byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory.
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud máte nebo se domníváte, že byste mohlz následujících nežádoucích účinků:
Závažné časté nežádoucí účinky - perforace v trávícím traktu: silné bolesti břicha doprovázené nebo nedoprovázené zimnicí,
horečkou, pocitem na zvracení nebo zvracením.
- nedostatečná funkce transplantovaného orgánu.
- rozmazané vidění.
Závažné méně časté nežádoucí účinky uremického syndromu, stav s následujícími příznaky: slabé nebo žádné vylučování moči
podlitiny nebo krvácení a příznaky infekce.
Závažné vzácné nežádoucí účinky - trombotická trombocytopenická purpura je stav projevujcí se poškozením malých krevních
cév a charakterizovaný horečkou a tvorbou podlitin pod kůží, které mohou vypadat jako malé
červené tečky, doprovázený nebo nedoprovázený nevysvětlitelnou extrémní únavou,
zmateností, zežloutnutím kůže nebo očí nebo žádné vylučování moči- toxická epidermální nekrolýza: narušená a puchýřkovitá kůže nebo sliznice, červená otékající
kůže, která může pokrýt velkou část těla.
- slepota.
Závažné velmi vzácné nežádoucí účinky - Stevens-Johnsonův syndrom: nevysvětlitelná rozsáhlá bolest kůže, otok obličeje, závažné
onemocnění projevující se výskytem puchýřů na kůži, ústech, očích a na pohlavním ústrojí,
kopřivka, otok jazyka, rudá nebo nachová vyrážka kůže, která se rozšiřuje, olupování kůže.
- Torsades de pointes: změny v srdeční frekvenci, která může nebo nemusí být spojená
s příznaky jako bolest na hrudi zrychleného bušení srdce a těžkosti s dýcháním.
Závažné nežádoucí účinky – četnost není známa - infekce při oslabení bolest v krku.
- po léčbě přípravkem Advagraf byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory jako důsledek
imunosuprese.
- byly hlášeny případy tzv. čisté aplazie červené krevní řady červených krvinekzvýšeného rozpadu doprovázené únavousnížení počtu bílých krvinek, které jsou zodpovědné za boj s infekcídochází k těmto nežádoucím účinkům. Nemusíte mít žádné příznaky nebo v závislosti na
závažnosti stavu můžete pociťovat vyčerpání, apatii, abnormální bledost kůže, zkrácený dech,
závrať, bolest hlavy, bolest na hrudi, pocit chladu na rukou a nohou.
- případy agranulocytózy horečkou a infekcí horečky, třesavky nebo bolesti v krku.
- alergické a anafylaktické reakce s následujícími příznaky: náhlá svědivá vyrážka otoky rukou, nohou, kotníku, tváře, rtů, úst a hrdla nebo dýcháním- syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie: bolest hlavy, zmatenost, změny nálady,
záchvaty a poruchy vidění. Tyto známky mohou být známkou poruchy označované jako
syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, který byl zaznamenán u některých pacientů
léčených takrolimem.
- optická neuropatie změny v barevném vidění, potíže s viděním podrobností nebo omezení zorného pole.
Při užívání přípravku Advagraf se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky, které mohou být
závažné:
Velmi časté nežádoucí účinky - zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíku v krvi
- nespavost
- třes, bolest hlavy
- zvýšený krevní tlak
- abnormální funkční jaterní testy
- průjem, pocit na zvracení
- ledvinové obtíže.
Časté nežádoucí účinky − pokles počtu krevních buněk bílých krvinek, změny v počtu červených krvinek − snížené hladiny hořčíku, fosfátů, draslíku, vápníku nebo sodíku v krvi, nadbytek vody v těle,
zvýšené hladiny kyseliny močové nebo tuků v krvi, snížená chuť k jídlu, zvýšená kyselost krve,
jiné změny hladin iontů v krvi − příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, změny nálady, noční můry, halucinace,
duševní poruchy
− záchvaty, poruchy vědomí, pocity necitlivosti a brnění závratě, zhoršené psaní, poruchy nervového systému
− zvýšená citlivost na světlo, poruchy oka
− ušní šelest
− snížení krevního průtoku v srdečních cévách, zvýšená srdeční frekvence
− krvácení, částečné nebo úplné ucpání krevních cév, snížený krevní tlak
− dýchavičnost, změny v plicní tkáni, hromadění tekutiny kolem plic, zánět hltanu, kašel, příznaky
podobné chřipce
− záněty nebo vředy způsobující bolesti břicha nebo průjem, žaludeční krvácení, záněty nebo
vředy v ústech, hromadění tekutiny v břiše, zvracení, bolest břicha, porucha trávení, zácpa,
plynatost, nadýmání, řídká stolice, žaludeční problémy
− poruchy žlučových cest, žloutenka jaterního původu, poškození jaterní tkáně a zánět jater
− svědění, vyrážka, vypadávání vlasů, akné, zvýšené pocení
− bolesti kloubů, bolesti končetin, zad a nohou, svalové křeče
− nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, ztížené nebo bolestivé močení
− celková slabost, horečka, hromadění vody v těle, bolest a diskomfort, zvýšená hladina enzymu
alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená tělesná hmotnost, porucha vnímání tělesné teploty.
Méně časté nežádoucí účinky − změny krevní srážlivosti, pokles počtu všech druhů krevních buněk − odvodnění organismu
− snížené hladiny bílkovin nebo cukrů v krvi, zvýšená hladina fosfátů v krvi
− kóma, krvácení do mozku a cévní mozková příhoda, ochrnutí, mozkové poruchy, poruchy řeči a
používání jazyka, poruchy paměti
− zákal čočky
− zhoršení sluchu
− nepravidelný tep srdce, zástava srdce, snížený srdeční výkon, choroby srdečního svalu, zvětšení
srdeční svaloviny, bušení srdce, abnormální EKG nálezy, abnormality srdeční frekvence a pulsu
− krevní sraženiny v cévách končetin, šok
− dechové obtíže, poruchy dýchacího systému, astma
− neprůchodné střevo, zvýšená hladina enzymu amylázy v krvi, zpětný tok žaludečního obsahu do
krku, opožděné vyprazdňování žaludku
− záněty kůže, pocit pálení při oslunění
− poruchy kloubů
− neschopnost se vymočit, bolestivá menstruace a abnormální menstruační krvácení
− víceorgánové selhání, onemocnění podobné chřipce, zvýšená citlivost na teplo a chlad, pocit
tlaku v hrudníku, pocit roztřesenosti, abnormální pocit, zvýšená hladina enzymu
laktát‑dehydrogenázy v krvi, pokles tělesné hmotnosti.
Vzácné nežádoucí účinky − drobná krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin
− zvýšená svalová ztuhlost
− hluchota
− hromadění tekutiny kolem srdce
− náhlá dušnost
− tvorba cyst ve slinivce břišní
− poruchy cévního zásobení jater
− zvýšené ochlupení
− žízeň, pády, pocit tísně na hrudi, snížená pohyblivost, vředy.
Velmi vzácné nežádoucí účinky − svalová slabost
− abnormální nález na rentgenovém snímku srdce
− selhání jater
− bolestivé močení s výskytem krve v moči
− zmnožení tukové tkáně.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak Advagraf uchovávat
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Advagraf nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Všechny tobolky s prodlouženým
uvolňováním spotřebujte do 1 roku po otevření hliníkového sáčku.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co Advagraf obsahuje
- Léčivou látkou je tacrolimusum.
Jedna tobolka přípravku Advagraf 0,5 mg obsahuje tacrolimusum 0,5 mg monohydrátuJedna tobolka přípravku Advagraf 1 mg obsahuje tacrolimusum 1 mg Jedna tobolka přípravku Advagraf 3 mg obsahuje tacrolimusum 3 mg Jedna tobolka přípravku Advagraf 5 mg obsahuje tacrolimusum 5 mg
- Pomocnými látkami jsou:
Obsah tobolky: Hypromelosa, ethylcelulosa, laktosa, magnesium-stearát.
Obal tobolky: Oxid titaničitý sodium-lauryl-sulfát, želatina.
Inkoust: Šelak, sójový lecithin, simetikon, červený oxid železitý Jak Advagraf vypadá a co obsahuje toto balení
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky
s červeným potiskem „0.5 mg“ na světležlutém víčku tobolky a „647“ na oranžovém těle tobolky,
obsahující bílý prášek.
Advagraf 0,5 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po
10 tobolkách v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50 nebo
100 tvrdých tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1 nebo
100x1 tobolce s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky s červeným
potiskem „1 mg“ na bílém víčku tobolky a „677“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek.
Advagraf 1 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po 10 tobolkách
v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50, 60 nebo 100 tvrdých
tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1, 60x1 nebo 100x1 tobolce
s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky s červeným
potiskem „3 mg“ na oranžovém víčku tobolky a „637“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý
prášek.
Advagraf 3 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po 10 tobolkách
v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50 nebo 100 tvrdých
tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1 nebo 100x1 tobolce
s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky s červeným
potiskem „5 mg“ na šedočerveném víčku tobolky a „687“ na oranžovém těle tobolky, obsahující
bílý prášek.
Advagraf 5 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po 10 tobolkách
v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50 nebo 100 tvrdých
tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1 nebo 100x1 tobolce
s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
Výrobce:
Astellas Ireland Co.Ltd.
Killorglin, County Kerry, V93FCIrsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Astellas Pharma d.o.o.
Tel.: +370 37 408
България
Астелас Фарма ЕООД
Teл.: + 359 2 862 53
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V. Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +420 221 401
Magyarország
Astellas Pharma Kft.
Tel.: +36 1 577
Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf: + 45 43
Malta
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Τel: +30 210
Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel: + 49 Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel: + 31 Eesti
Astellas Pharma d.o.o.
Tel.: +372 6 056
Norge
Astellas Pharma
Tlf: + 47 66 76 46
Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Τηλ: +30 210
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel: + 43 España
Astellas Pharma S.A.
Tel: + 34 91
Polska
Astellas Pharma Sp.z.o.o.
Tel.: + 48 225451
France
Astellas Pharma S.A.S.
Tél: + 33 Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Astellas d.o.o.
Tel: + 385 1 670 01
România
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel: +40 Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel: + 353 Slovenija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +386 Ísland
Vistor hf
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +421 2 4444
Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel: + 39 Suomi/Finland
Astellas Pharma
Puh/Tel: + 358 9
Κύπρος
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Ελλάδα
Τηλ: +30 210
Sverige
Astellas Pharma AB
Tel: + 46 Latvija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: + 371 67 619365
United Kingdom Astellas Pharma Co., Limited
Bezplatná linka ze Severního Irska:
0800 783 Mezinárodní telefon: +353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové
agentury: http://www.ema.europa.eu/.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňovánímAdvagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňovánímJedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 0,5 mg monohydrátu
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 51,09 mg laktosy.
Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu z celkového složení inkoustu
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 1 mg monohydrátu
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 102,17 mg laktosy.
Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu z celkového složení inkoustu
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 3 mg monohydrátu
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 306,52 mg laktosy.
Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu z celkového složení inkoustu
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 5 mg monohydrátu
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 510,9 mg laktosy.
Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu z celkového složení inkoustu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním.Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky s červeným potiskem „0.5 mg“ na světle žlutém víčku tobolky a „647“ na
oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek.
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky s červeným potiskem „1 mg“ na bílém víčku tobolky a „677“ na oranžovém těle
tobolky, obsahující bílý prášek.
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky s červeným potiskem „3 mg“ na oranžovém víčku tobolky a „637“ na oranžovém
těle tobolky, obsahující bílý prášek.
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky s červeným potiskem „5 mg“ na šedočerveném víčku tobolky a „687“ na
oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých příjemců ledvinového nebo jaterního alogenního štěpu.Léčba v případě rejekce alogenního štěpu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními léčivými
přípravky u dospělých pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Advagraf je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem Advagrafvyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento
léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti
s imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci.
Různé perorální formy takrolimu nemají být zaměňovány bez klinického dohledu. Náhodná,
nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých perorálních forem takrolimu s odlišnými
distribučními charakteristikami je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu
nežádoucích účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese, v důsledku klinicky
významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou
takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze
provádět pouze pod přímým dohledem odborníka na transplantologii na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.
Dávkování
Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním
pooperačním období je přípravek Advagraf běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého
přípravku Advagraf musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a
tolerability každého pacienta, doplněném sledováním hladiny takrolimu v krvi „Sledování terapeutických hladin“změnu imunosupresivního režimu.
U pacientů po transplantaci ledvin nebo jater de novo byla 1. den AUC0-24 takrolimu při shodných
dávkách u přípravku Advagraf o 30 % resp. 50 % nižší než u tobolek s okamžitým uvolňováním
u pacientů po transplantaci ledvin i jater u obou forem podobná. Během prvních dvou týdnů po
transplantaci se u přípravku Advagraf doporučuje pečlivé a pravidelné monitorování minimálních
hladin takrolimu, aby se zajistila adekvátní expozice léku v časném potransplantačním období.
Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může u přípravku Advagraf trvat několik
dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne ustáleného stavu.
Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze
tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.
Profylaxe rejekce transplantátu ledviny
Léčba přípravkem Advagraf by měla začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno.
Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.
V potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je
možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf.
Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a mohou vyžadovat
další přizpůsobení dávky.
Profylaxe rejekce transplantátu jater
Léčbu přípravkem Advagraf je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno.
Podávání by mělo začít přibližně 12-18 hodin po skončení operace.
V potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je
možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat
další přizpůsobení dávky.
Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf na Advagraf
U pacientů příjemců alotransplantátu, kteří jsou na udržovací terapii přípravkem Prograf tobolky
podávaným dvakrát denně a vyžadují převod na Advagraf jednou denně, by měl být tento převod
proveden v poměru 1:1
U stabilizovaných pacientů převáděných z přípravku Prograf tobolky Advagraf Advagraf systémová expozice takrolimu Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu Advagraf podobné jako u přípravku Prograf. Při konverzi z přípravku Prograf tobolky na Advagraf by
měly být minimální hladiny takrolimu měřeny před konverzí a během 2 týdnů po konverzi. Po
konverzi je třeba monitorovat minimální hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby provést úpravu
dávky tak, aby se udržela podobná systémová expozice. Dávky je třeba upravovat tak, aby se zajistila
podobná úroveň systémové expozice.
Konverze z cyklosporinu na takrolimus
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné
věnovat pozornost nedoporučuje. Terapie přípravkem Advagraf má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu
v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je
vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po
ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny
cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.
Léčba rejekce alogenního štěpu
Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba
kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se
objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků dávku přípravku Advagraf snížit.
Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater
Konverze z jiných imunosupresiv na Advagraf podávaný jednou denně by měla být zahájena počáteční
perorální dávkou doporučovanou u transplantace ledvin, resp. jater pro profylaxi rejekce transplantátu.
Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce
Dospělým pacientům převáděným na Advagraf by měla být podávána počáteční perorální dávka
0,15 mg/kg/den jednou denně, a to ráno.
Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací
Ačkoliv nejsou s přípravkem Advagraf žádné klinické zkušenosti u pacientů po transplantaci plic,
pankreatu a střeva, Prograf byl u pacientů po transplantaci plic používán v počáteční perorální dávce
0,10 - 0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce
0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0,3 mg/kg/den.
Sledování terapeutických hladin
Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerance u každého
jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin takrolimu
v krvi.
Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu
v krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické
případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi
sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu systémovou expozicí
V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení
minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Advagraf, tedy těsně
před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během
prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby. Minimální
hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z přípravku Prograf na Advagraf,
při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou
ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat
několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne cíleného ustáleného stavu.
Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální
hladina takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin
v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly minimální hladiny
takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce.
Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u pacientů po transplantaci jater, ledvin i srdce
obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální
krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin není třeba dávku upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se
doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí clearance kreatininu a sledování vylučování moči
Rasa
Ve srovnání s bělochy mohou černošští pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních
hladin vyšší dávky takrolimu.
Pohlaví
Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v dávkách potřebných k dosažení
podobných minimálních koncentrací v rovnovážném stavu.
Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů mělo
upravovat.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Advagraf u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.V současnosti jsou dostupné pouze omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení
ohledně dávkování.
Způsob podání
Advagraf je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat perorální denní
dávku přípravku Advagraf v jedné ranní dávce. Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku
Advagraf je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali
vysoušedlo. Tobolky by měly být spolknuty celé s tekutinou Obecně by se měl Advagraf užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před nebo 2 – 3 hodiny po jídle, aby
se tak dosáhlo maximální absorpce měl by dávku užít co nejdříve během téhož dne. Neměl by užít dvojnásobnou dávku příští ráno.
U pacientů, kteří nemohou v období těsně po transplantaci užívat perorální formu, lze terapii
takrolimem zahájit intravenózně infuzní roztokperorální formu.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na takrolimus nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.Hypersenzitivita na jiné makrolidy.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměnrůzných forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly
k závažným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou
být důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy
jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu
dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka na transplantologii 4.8
Advagraf se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti
a/nebo účinnosti.
Pro Advagraf - formu s prodlouženým uvolňováním – nejsou klinická data pro léčbu rejekce
alotransplantátu rezistentní na jiná imunosupresiva u dospělých pacientů dosud k dispozici.
Pro Advagraf nejsou klinická data pro profylaxi rejekce transplantátu u dospělých příjemců srdečního
alotransplantátu dosud k dispozici.
V iniciální potransplantační fázi by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů:
krevní tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glykemie nalačno, ionty ledvinové funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud dojde
ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim příslušně
upravit.
Látky s potenciálem k interakcím
Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci
s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným k lékovým interakcím vedoucím
k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity
Inhibitory CYP3ASoučasné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu.
Doporučuje se vyhnout se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin nebo
josamycinsledovat, počínaje od prvních dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, a
v případě nutnosti jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu.
Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT intervalu a klinický stav pacienta.
Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době
zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky
Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.
Induktory CYP3ASoučasné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k vyššímu riziku rejekce transplantátu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání takrolimu se
silnými induktory CYP3A4 být od prvních dnů současného podávání pravidelně sledovány hladiny takrolimu v krvi pod dohledem
odborníka na transplantologii a v případě nutnosti jeho dávka přizpůsobena tak, aby se udržela
podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci štěpu
Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.
P-glykoprotein
Při současném podávání takrolimu a přípravků inhibujících p-glykoprotein je nutná opatrnost
vzhledem k možnému nárůstu hladin takrolimu. Je třeba důsledně kontrolovat hladiny takrolimu v plné
krvi a klinický stav pacienta. Je možné, že bude třeba upravit dávku takrolimu
Rostlinné přípravky
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích buď k poklesu krevních hladin takrolimu a snížení klinického
účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku toxicity takrolimu, je třeba se
vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou perforatum
Jiné interakce
Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu. Pacientům, kterým je podáván
takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost
Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík
Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají neurotoxický účinek, mohou
riziko tohoto účinku zvyšovat
Vakcinace
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny.
Nefrotoxicita
Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození
ledvin může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienty s poruchou
funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat, protože může být nutné snížení dávky takrolimu. Riziko
nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání s jinými nefrotoxickými léky 4.5Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je nutno pečlivě sledovat minimální hladinu
takrolimu v krvi a při výskytu nefrotoxicity zvážit snížení dávky.
Gastrointestinální poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože
gastrointestinální perforace je z léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému
zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, měla by být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile
se objeví podezřelé symptomy nebo příznaky.
Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je
třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.
Srdeční poruchy
Vzácně byly při léčbě přípravkem Prograf pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa
hlášené jako kardiomyopatie; mohou se vyskytnout i u přípravku Advagraf. Většina takových případů
byla reverzibilní a vyskytovala se v případech, kdy byly minimální koncentrace takrolimu
v rovnovážném stavu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory,
u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující
srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin nebo jater, infekce, retenci tekutin
a edém. U vysoce rizikových pacientů s výraznou imunosupresí je proto nutné provádět před
transplantací i po transplantaci pomocí takových vyšetření, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je
třeba uvážit snížení dávky přípravku Advagraf, nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek.
Takrolimus může prodloužit QT interval a může způsobit Torsades de pointes. S opatrností je třeba
přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, včetně pacientů s osobní
nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi
a iontovými dysbalancemi. S opatrností je také třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným
nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo získaným prodloužením QT
intervalu nebo k pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT
interval, vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu
Lymfoproliferativní poruchy a malignity
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch spojených s virem
Epsteina-Barrové současné podávání imunosupresiv, jako jsou antilymfotické protilátky U EBV-VCA lymfoproliferativních poruch. V této skupině pacientů je tedy třeba před podáním přípravku Advagraf
ověřit EBV-VCA sérologický stav. Během léčby se doporučuje pečlivé monitorování pomocí EBV-
PCR. Pozitivní EBV-PCR může přetrvávat měsíce a sama o sobě nemusí být známkou
lymforproliferativní choroby nebo lymfomu.
Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru
známa
Tak jako u jiných imunosupresiv by, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže,
mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné
oblečení a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.
Infekce včetně oportunních infekcí
Pacienti léčení imunosupresivy včetně takrolimu mají zvýšené riziko infekcí včetně oportunních
infekcí s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou hepatitidou hepatitidy B a C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která může přejít do chronické formyinfekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo
dokonce fatálním stavům včetně rejekce štěpu. Je třeba, aby lékaři vzali tyto skutečnosti v úvahu při
diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin
nebo s neurologickými příznaky. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými klinickými
pokyny.
Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického
syndromu hlavy, změny duševního stavu, epileptické záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést radiologické
vyšetření tlaku a výskytu záchvatů a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou
příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.
Oční poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které někdy vyústily až ve ztrátu zraku.
V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba
poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy
zorného pole. V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání
k oftalmologovi.
Trombotická mikroangiopatie trombotické trombocytopenické purpury Diagnóza TMA včetně hemolytico-uremického syndromu purpury pacientů s hemolytickou anémií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy,
poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu a
ošetřující lékař by měl zvážit přerušení podávání takrolimu.
Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR everolimussyndromu a trombotické trombocytopenické purpury
Čistá aplazie červené řady
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA, jako je infekce parvovirem B19, prodělávané
onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA.
Zvláštní populace
Zkušenosti u pacientů jiné než bílé populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým rizikem retransplantace, průkaz panelu reaktivních protilátek
U pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky
Pomocné látky
Protože tobolky přípravku Advagraf obsahují laktosu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.
Inkoust potisku používaný k označení tobolek přípravku Advagraf obsahuje sójový lecithin.
U pacientů hypersenzitivních na sóju nebo arašídy mají být riziko a závažnost hypersenzitivity
zváženy s ohledem na prospěch z užívání přípravku Advagraf.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Metabolické interakceSystémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána
gastrointestinální metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých přípravků
nebo léků rostlinného původu, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit
metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Stejně tak může přerušení
podávání takových léčivých přípravků nebo léků rostlinného původu ovlivnit rychlost metabolismu
takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi.
Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání
s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem
inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance není výrazný.
Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka
na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou
ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 a v případě nutnosti upravit nebo přerušit podávání
takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné sledovat, pokud je jim podáván takrolimus současně s jinými látkami, které mají vliv na CYP3A4,
protože účinky na expozici takrolimu tak mohou být zesíleny nebo potlačeny.
Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady
lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající a v případě jakéhokoli léku, který
je podáván současně s takrolimem, je nutné následovat informace o daném přípravku týkající se cesty
metabolismu, interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít v potaz při
současném podávání.
Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluVyvarujte se grapefruitu nebo
grapefruitové šťávy.
Cyklosporin Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi.
Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické
účinky.
Simultánního používání
cyklosporinu a takrolimu je
třeba se vyvarovat [viz bod 4.4].
Přípravky, o nichž je známo,
že mají nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky:
aminoglykosidy, inhibitory
gyrázy, vankomycin,
sulfamethoxazol +
trimethoprim, NSA,
ganciklovir, aciklovir,
amfotericin B, ibuprofen,
cidofovir, foskarnet
Může zesílit nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky takrolimu.
Je nutno vyhnout se
současnému podávání s léky,
které mají známé nefrotoxické
účinky. Pokud je současné
podávání nevyhnutelné, sledujte
funkci ledvin a jiné nežádoucí
účinky a v případě nutnosti
upravte dávku takrolimu.
Silné inhibitory CYP3A4:
antimykotika
itrakonazol, posakonazol,
vorikonazolantibiotika
troleandomycin,
klarithromycin, josamycininhibitory HIV proteáz ritonavir, nelfinavir,
sachinavirMůže zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
prodloužení QT intervaluvyžadují pečlivé sledování [viz
bod 4.4].
Může dojít k rychlému
a prudkému zvýšení hladiny
takrolimu již během 1–3 dnů po
současném podávání, a to
navzdory okamžitému snížení
Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
současné podávání silného
inhibitoru CYP3Anevyhnutelné, zvažte vynechání
dávky takrolimu v den zahájení
podávání silného inhibitoru
CYP3A4. Podávání takrolimu
obnovte následující den ve
snížené dávce podle
koncentrace takrolimu v krvi.
Změny v dávce takrolimu
a/nebo ve frekvenci dávkování
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
proteáz boceprevir a kombinace
ombitasviru a paritapreviru
s ritonavirem při užívání
s dasabuvirem i bez nějnefazodon, látka
k optimalizaci
farmakokinetiky kobicistat
a inhibitory kinázy idelalisib
a ceritinib.
Silné interakce byly také
pozorovány u makrolidového
antibiotika erythromycinu.
dávky takrolimu. Celková
expozice takrolimu se může zvýšit
> 5krát. Při podávání v kombinaci
s ritonavirem se expozice
takrolimu může zvýšit > 50krát.
Téměř u všech pacientů může být
vyžadováno snížení dávky
takrolimu a může být nezbytné
i dočasné vysazení takrolimu.
Účinek na koncentrace takrolimu
v krvi může přetrvávat po dobu
několika dnů od ukončení
současného podávání.
je třeba provádět individuálně,
tedy v případě potřeby upravit
na základě minimálních
koncentrací takrolimu, které je
třeba zhodnotit na začátku
léčby, často sledovat v jejím
průběhu dnůukončení podávání inhibitoru
CYP3A4. Po jeho ukončení se
vhodná dávka a dávkování řídí
koncentracemi takrolimu v krvi.
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
Středně silné nebo slabé
inhibitory CYP3A4:
antimykotika
isavukonazol, klotrimazol,
mikonazolantibiotika
blokátory kalciového kanálu
diltiazem, verapamilamiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, HCV antivirotika
elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir,
antivirotikum proti CMV
letermovir a inhibitory
tyrosinkinázy nilotinib,
krizotinib a imatinib
a obsahující extrakt z rostliny
Schisandra sphenanthera
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaludojít k rychlému zvýšení hladiny
takrolimu.
Pravidelně sledujte minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi, počínaje od prvních pár
dnů současného podávání.
V případě nutnosti snižte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
In vitro bylo prokázáno, že
následující látky jsou
potenciálními inhibitory
metabolismu takrolimu:
bromokriptin, kortizon,
dapson, ergotamin, gestoden,
lidokain, mefenytoin,
midazolam, nilvadipin,
norethisteron, chinidin,
tamoxifen.
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervalu
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
Silné induktory CYP3A4:
rifampicin, fenytoin
karbamazepin, apalutamid,
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
nevyhnutelné, u pacientů může
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
enzalutamid, mitotan nebo
třezalka tečkovaná
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Maximálního účinku na
koncentrace takrolimu v krvi lze
dosáhnout za 1-2 týdny po
současném podávání. Tento
účinek může přetrvávat po dobu 2 týdnů od ukončení léčby.
být vyžadováno zvýšení dávky
takrolimu. Změny v dávce
takrolimu je třeba provádět
individuálně, tedy v případě
potřeby upravit na základě
minimálních koncentrací
takrolimu, které je třeba
zhodnotit na začátku léčby,
sledovat je často po celou dobu
léčby a znovu je zhodnotit po
ukončení podávání induktoru
CYP3A4. Po ukončení podávání
induktoru CYP3A4 může být
nutné dávku takrolimu postupně
upravit. Pečlivě sledujte funkci
štěpu.
Středně silné induktory
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
isoniazid, rifabutin, efavirenz,
etravirin, nevirapin; slabé
induktory CYP3A4:
flukloxacilin
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kaspofungin Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce.
Mechanismus interakce nebyl
zatím potvrzen.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kanabidiol kanabidiolu byly hlášeny zvýšené
hladiny takrolimu v krvi. To může
být způsobeno inhibicí střevního
P-glykoproteinu, což vede ke
zvýšené biologické dostupnosti
takrolimu.
Při současném podávání
takrolimu a kanabidiolu je třeba
pečlivě sledovat výskyt
nežádoucích účinků. Sledujte
minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a
v případě potřeby upravte dávku
takrolimu [viz body 4.2 a 4.4].
Přípravky, o nichž je známo,
že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám,
např.: NSAID, perorální
antikoagulancia nebo
perorální antidiabetika
Takrolimus je velkou měrou vázán
na plazmatické bílkoviny. Je třeba
uvážit možné interakce s jinými
léčivými látkami, o nichž je
známo, že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Prokinetika: metoklopramid,
cimetidin a magnesium-
aluminium-hydroxid
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
prodloužení QT intervalu na
EKG a jiné nežádoucí účinky.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Udržovací dávky
kortikosteroidů
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Vysoká dávka prednizolonu
nebo methylprednizolonu
Při podávání k léčbě akutní
rejekce může mít vliv na hladiny
takrolimu v krvi sníženíSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu.
Léčba přímo působícími
antivirotiky Může mít vliv na farmakokinetiku
takrolimu způsobenou změnami ve
funkci jater během léčby DAA
v souvislosti s clearance viru
hepatitidy. Může dojít ke snížení
hladin takrolimu v krvi. Potenciál
některých DAA k inhibici
CYP3A4 však může tento účinek
potlačit nebo vést ke zvýšení
hladin takrolimu v krvi.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu, aby byla
nadále zajištěna jeho účinnost
a bezpečnost.
Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR výskytu trombotické mikroangiopatie trombocytopenické purpury
Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující
hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík
podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim a
kotrimoxazol diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.
Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků
Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může současné užívání takrolimu s léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto
léčivých přípravků.
Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu
a takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin,
je třeba dbát zvýšené opatrnosti Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.
Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za
následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi, je třeba opatrnosti při rozhodování o kontracepčních
opatřeních.
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z klinických údajů lze soudit, že
farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.
Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat poločas
fenobarbitalu a fenazonu.
Kyselina mykofenolová.
U pacientů léčených současně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je nutno dbát zvýšené
opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny
mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke
změnám expozice kyselině mykofenolové. Léky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají
schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu
z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny
mykofenolové.
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
TěhotenstvíÚdaje u člověka potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců
transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými
přípravky bylo riziko nežádoucích účinků a vlivu na průběh a výsledek těhotenství během léčby
takrolimem zvýšeno. Nicméně byly hlášeny případy samovolných potratů. Doposud nejsou k dispozici
žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud je
tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální
riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na
potenciální nežádoucí příhody takrolimu novorozenců měla vzhledem ke svému gestačnímu věku normální porodní váhuu novorozence U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu a to v dávkách, které vykazují
toxicitu pro matku Kojení
Údaje u člověka dále potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka. Protože se nedá
vyloučit škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání přípravku Advagraf kojit.
Fertilita
U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců spermií
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže jetakrolimus podáván současně s alkoholem.
Studie hodnotící účinky takrolimu provedeny.
4.8 Nežádoucí účinky
Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucíchúčinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky funkce ledvin, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze a
insomnie.
Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté <1/10není známo podle klesající závažnosti.
Infekce a infestace
Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často
vystaveni zvýšenému riziku infekcí vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované infekce.
U pacientů léčených imunosupresivy včetně přípravku Advagraf byly hlášeny případy infekce CMV,
nefropatie spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie JC.
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou
takrolimem byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch
spojených s EBV a malignit kůže.
Poruchy krve a lymfatického systému
časté: anemie, trombocytopenie, leukopenie, abnormální výsledky analýzy erytrocytů,
leukocytóza
méně časté: koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýz koagulace
a krvácení, trombotická mikroangiopatie
vzácné: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie
není známo: čistá aplazie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anemie, febrilní
neutropenie.
Poruchy imunitního systému
U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce
Endokrinní poruchy
vzácné: hirsutismus.
Poruchy metabolismu a výživy
velmi časté: diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkalemie
časté: metabolické acidózy, abnormality jiných iontů, hyponatremie, retence tekutin,
hypeurikemie, hypomagnesemie, hypokalemie, hypokalcemie, snížená chuť k jídlu,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie
méně časté: dehydratace, hypoglykemie, hypoproteinemie, hyperfosfatemie.
Psychiatrické poruchy
velmi časté: insomnie
časté: zmatenost a dezorientace, deprese, příznaky úzkosti, halucinace, duševní poruchy,
depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry
méně časté: psychotické poruchy.
Poruchy nervového systému
velmi časté: bolest hlavy, tremor
časté: poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vědomí, periferní neuropatie,
závratě, parestezie a dysestezie, zhoršené psaní
méně časté: encefalopatie, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové
příhody, kóma, poruchy řeči a používání jazyka, plegie a paréza, amnézie
vzácné: hypertonie
velmi vzácné: myastenie
není známo: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Poruchy oka
časté: oční poruchy, rozmazané vidění, fotofobie
méně časté: katarakta
vzácné: slepota
není známo: neuropatie zrakového nervu.
Poruchy ucha a labyrintu
časté: tinitus
méně časté: hypoakusie
vzácné: percepční hluchota
velmi vzácné: porucha sluchu.
Srdeční poruchy
časté: ischemická choroba srdeční, tachykardie
méně časté: srdeční selhání, ventrikulární arytmie a zástava srdce, supraventrikulární arytmie,
kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, palpitace
vzácné: perikardiální výpotek
velmi vzácné: Torsades de pointes.
Cévní poruchy
velmi časté: hypertenze
časté: tromboembolické a ischemické příhody, cévní hypotenzivní poruchy, krvácení,
periferní vaskulární poruchy
méně časté: hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
časté: poruchy parenchymu plic, dušnost, pleurální výpotek, kašel, faryngitis, nazální
kongesce a záněty
méně časté: respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma
vzácné: syndrom akutní respirační tísně.
Gastrointestinální poruchy
velmi časté: průjem, nauzea
časté: gastrointestinální příznaky, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest,
gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální
ulcerace a perforace, ascites, stomatitida a ulcerace, zácpa, dyspeptické příznaky,
flatulence, plynatost a distenze střev, řídká stolice
méně časté: akutní a chronická pankreatitida, paralytický ileus, refluxní choroba jícnu, porucha
vyprazdňování žaludku
vzácné: pankreatická pseudocysta, subileus.
Poruchy jater a žlučových cest
časté: poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholestáza a
ikterus
vzácné: venookluzivní choroba jater, trombóza arteria hepatica
velmi vzácné: selhání jater.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté: vyrážka, pruritus, alopecie, akné, zvýšené pocení
méně časté: dermatitis, fotosenzitivita
vzácné: toxická epidermální nekrolýza velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
časté: artralgie, bolest zad, svalové křeče, bolest v končetině
méně časté: kloubní onemocnění
vzácné: snížená pohyblivost.
Poruchy ledvin a močových cest
velmi časté: porucha funkce ledvin
časté: renální selhání, akutní renální selhání, toxická nefropatie, renální tubulární nekróza,
močové abnormality, oligurie, příznaky postižení močového měchýře a uretry
méně časté. hemolyticko-uremický syndrom, anurie
velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida.
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté: dysmenorea a děložní krvácení.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté: febrilní stavy, bolest a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha percepce tělesné
teploty
méně časté: onemocnění podobající se chřipce, nervozita, abnormální pocit, multiorgánové
selhání, pocit tlaku na hrudi, teplotní intolerance
vzácné: pády, vředy, tíseň na hrudi, žízeň
velmi vzácné: zmnožení tukové tkáně.
Vyšetření
velmi časté: abnormální funkční jaterní testy
časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená tělesná hmotnost
méně časté: zvýšená sérová amyláza, abnormální EKG nálezy, abnormality při vyšetření
srdeční frekvence a pulzu, snížená tělesná hmotnost, zvýšená hladina laktát-
dehydrogenázy v krvi
velmi vzácné: abnormální echokardiogram, prodloužení intervalu QT na EKG.
Poranění, otravy a procedurální komplikace
časté: primární dysfunkce štěpu.
Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn
různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla
hlášena řada případů rejekce transplantátu
Popis vybraných nežádoucích účinků
Bolest v končetinách byla popsána v řadě publikovaných kazuistik jako součást syndromu bolesti
vyvolané inhibitory kalcineurinu vzestupnou bolest v dolních končetinách a může být spojena se supraterapetickými hladinami
takrolimu. Tento syndrom může reagovat na snížení dávky takrolimu. V některých případech bylo
nutné přejít na alternativní imunosupresi.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkovánítakrolimem s následujícími příznaky: tremor, bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka,
letargie, zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi, sérového kreatininu a hladiny
alaninaminotransferázy.
Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba
zahájit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.
Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické
bílkoviny jsou důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých
pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu
efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach
žaludku a/nebo použití adsorbentů 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový
protein takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke
kalcium dependentní inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů
cytokinů.
Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.
Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných
buňkách, a také tvorbu lymfokinů receptorů interleukinu 2.
Výsledky z klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně – přípravek Advagraf
Transplantace jater
Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s kortikosteroidy, byla
porovnávána u 471 de novo příjemců jaterního transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce
v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 32,6 % ve skupině užívající Advagraf a 29,3 % ve skupině užívající Prograf 3,3 % 89,2 % ve skupině užívající Advagraf a 90,8 % ve skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající
Advagraf zemřelo 25 pacientů 19 mužůpacientů.
Transplantace ledvin
Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s mofetil mykofenolátem
Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 18,6 % ve
skupině užívající Advagraf v účinnosti léčby pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byl 96,9 % ve skupině užívající Advagraf a 97,5 % ve
skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající Advagraf zemřelo 10 pacientů skupině užívající Prograf 8 pacientů u 91,5 %
Účinnost a bezpečnost přípravku Prograf, cyklosporinu a přípravku Advagraf, u všech v kombinaci
s protilátkovou indukcí basiliximabem, MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo
příjemců ledvinového transplantátu. Incidence selhání léčby po 12 měsících ztráta štěpu, biopsií potvrzená akutní rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacientaskupině užívající Advagraf skupině cyklosporinu interval spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 %]s cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byly následující: 98,6 % 95,7 % byli mužipacientů 92,9 %
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Prograf tobolky podávaného dvakrát denně u primárních
transplantací orgánů
V prospektivních studiích byl účinek takrolimu jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně
175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po
transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích
byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako primární léčba u transplantací
jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.
Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s perorálním přípravkem Prograf se zabývala
110 pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba
takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální
takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen
nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni
cyklosporinem bronchiolitidy 83 % u cyklosporinové skupiny.
Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům
léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným
přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až
20 ng/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni
cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody
na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem užívající cyklosporin takrolimem a u 38,0 % pacientů cyklosporinové skupiny potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem takrolimem léčených pacientů na cyklosporin 1995; 60:580V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až
15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených
cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem
po 6 měsících Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.
Transplantace pankreatu
Multicentrická studie s perorálním přípravkem Prograf zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili
současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno
k užívání takrolimu a 102 užívalo cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu
byla 0,2 mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních
hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až 15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci.
Přežívání transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu 91,3 %,
než u cyklosporinu 74,5 % podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze
pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii.
Transplantace střeva
Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití perorálního přípravku Prograf k primární léčbě
po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantacibyla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech byla počáteční
perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale
zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například
technika pro časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové současné užívání daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými
minimálními hladinami v rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml a nejnověji také ozařování
alotransplantátu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
AbsorpceBylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově
je takrolimus rychle absorbován. Advagraf je forma takrolimu s prodlouženým uvolňováním;
vyznačuje se tedy prodlouženým perorálním absorpčním profilem s průměrným časem k dosažení
maximální plazmatické koncentrace Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu PrografPerorální biologická dostupnost přípravku Advagraf se snižuje, pokud je podán po jídle. Jak rychlost,
tak rozsah absorpce přípravku Advagraf se snižuje, je-li přípravek podáván s jídlem.
Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Advagraf lze tedy zahájit perorálně.
U přípravku Advagraf existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném
stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto
vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.
Distribuce
Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu
se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací mezi plnou
krví a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený
od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l v plné krvi je průměrně 47,6 l.
Metabolismus
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 cytochromem P450-3A5 stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána
imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou
imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních metabolitů
v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.
Eliminace
Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance
stanovená z plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a srdce
byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. Předpokládá se, že
takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení podílu
nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované kortikosteroidy mohou být
odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů.
Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné
krvi přibližně 43 hodin.
Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala
stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno
v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má
zásadní roli v procesu eliminace.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve zkouškách toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas.U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním
podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.
U některých živočišných druhů se objevilo prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání dávky
od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze /bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi, dosažené
těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6násobek průměrné maximální
koncentrace naměřené při použití přípravku Advagraf při transplantaci v klinické praxi.
U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily
významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy
samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost,
životaschopnost a zhoršení růstu.
U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým
množstvím a pohyblivostí spermií.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látekObsah tobolky:
Hypromelosa
Ethylcelulosa
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát.
Obal tobolky:
Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý Natrium-lauryl-sulfát
Želatina.
Potiskový inkoust Šelak
Sójový lecithin
Simetikon
Červený oxid železitý Hyprolosa
6.2 Inkompatibility
Takrolimus není kompatibilní s PVC používají k přípravě suspenze z obsahu tobolky přípravku Advagraf, nesmí obsahovat PVC.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Po otevření hliníkového sáčku: 1 rok.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Transparentní PVC/PVDC/Al blistr nebo perforovaný blistr jednodávkový, Al sáček obsahující
vysoušedlo, 10 tobolek v blistru.
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1,
50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru.
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Velikost balení: 30, 50, 60 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo
30x1, 50x1, 60x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném
jednodávkovém blistru.
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1,
50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru.
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1,
50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Vzhledem k imunosupresivním účinkům takrolimu je třeba se v případě lékových forem určených
k injekčnímu podání, prášku nebo granulí obsažených v přípravcích obsahujících takrolimus během
přípravy vyvarovat inhalace nebo přímého kontaktu s kůží či sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu
dojde, kůži omyjte a postižené oko či oči vypláchněte.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLOAdvagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/ EU/1/07/
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/387/026.
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. dubna Datum posledního prodloužení registrace: 13. dubna 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/ VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Astellas Ireland Co. Ltd
Killorglin
Co. Kerry, V93FCIrsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento
léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu
pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2. registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti je možné je předložit současně.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tobolka obsahuje: tacrolimusum 0,5 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Užívejte jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/387/001 30 tobolek
EU/1/07/387/002 50 tobolek
EU/1/07/387/009 100 tobolek
EU/1/07/387/014 30×1 tobolka
EU/1/07/387/015 50×1 tobolka
EU/1/07/387/016 100×1 tobolka
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Advagraf 0,5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Užívejte jednou denně.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÝCH SÁČCÍCH
HLINÍKOVÝ SÁČEK Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním sáček 30, 50, 100 tobolek
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
6. JINÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Užívejte jednou denně.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
60 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
60x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Užívejte jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/387/003 30 tobolek
EU/1/07/387/004 50 tobolek
EU/1/07/387/005 60 tobolek
EU/1/07/387/006 100 tobolek
EU/1/07/387/017 30×1 tobolka
EU/1/07/387/018 50×1 tobolka
EU/1/07/387/019 60×1 tobolka
EU/1/07/387/020 100×1 tobolka
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Advagraf 1 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Užívejte jednou denně.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÝCH SÁČCÍCH
HLINÍKOVÝ SÁČEK Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním sáček 30, 50, 60, 100 tobolek
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
60 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
60x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
6. JINÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Užívejte jednou denně.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 3 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Užívejte jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/387/011 30 tobolek
EU/1/07/387/012 50 tobolek
EU/1/07/387/013 100 tobolek
EU/1/07/387/021 30×1 tobolka
EU/1/07/387/022 50×1 tobolka
EU/1/07/387/023 100×1 tobolka
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Advagraf 3 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Užívejte jednou denně.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÝCH SÁČCÍCH
HLINÍKOVÝ SÁČEK Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním sáček 30, 50, 100 tobolek
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
6. JINÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Užívejte jednou denně.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 5 mg
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Užívejte jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/387/007 30 tobolek
EU/1/07/387/008 50 tobolek
EU/1/07/387/010 100 tobolek
EU/1/07/387/024 30×1 tobolka
EU/1/07/387/025 50×1 tobolka
EU/1/07/387/026 100×1 tobolka
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Advagraf 5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Užívejte jednou denně.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÉM SÁČKU
HLINÍKOVÝ SÁČEK Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním sáček 30, 50, 100 tobolek
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby
použitelnosti.
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
6. JINÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Užívejte jednou denně.
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Advagraf a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Advagraf užívat
3. Jak se Advagraf užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Advagraf uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je Advagraf a k čemu se používá
Advagraf obsahuje léčivou látku takrolimus. Je to imunosupresivum. Imunitní systém Vašeho těla se
poté, co Vám byl transplantován nějaký orgán Advagraf se používá k řízení Vaší imunitní odpovědi tak, aby Vaše tělo transplantovaný orgán přijalo.
Advagraf Vám také může být předepsán, pokud již dochází k odlučování jater, ledviny, srdce nebo
jiného orgánu, který Vám byl transplantován, nebo pokud jakákoli léčba, kterou jste užívalke kontrole Vaší imunitní odpovědi po transplantaci dostačující.
Advagraf se používá u dospělých.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Advagraf užívat
Neužívejte Advagraf
- jestliže jste alergický- jestliže jste alergickýerythromycin, klarithromycin, josamycinUpozornění a opatření
Prograf a Advagraf obsahují stejnou léčivou látku, takrolimus. Advagraf se ale užívá jednou denně,
zatímco Prograf dvakrát denně. Je to proto, že Advagraf tobolky umožňují prodloužené uvolňování
takrolimu
Dříve než užijete Advagraf, sdělte svému lékaři nebo lékárníkovi:
- pokud užíváte některý z léků uvedených v odstavci „Další léčivé přípravky a Advagraf“
- pokud máte nebo jste měl- pokud máte průjem déle než jeden den
- pokud pociťujete silnou bolest břicha spojenou nebo nespojenou s dalšími příznaky, jako je
třesavka, horečka, pocit na zvracení nebo zvracení
- pokud máte změnu elektrické aktivity srdce nazývanou „prodloužení QT intervalu“
- pokud máte nebo jste měl poškození malých krevních cév známé jako trombotická
mikroangiopatie/trombotická trombocytopenická purpura/hemolyticko-uremický syndrom, Pak
sdělte svému lékaři, pokud budete mít horečku, podkožní podlitiny červené tečkymoči, ztrátu zraku a křeče everolimus, je riziko vzniku těchto příznaků vyšší.
Vyhněte se užívání rostlinných léčivých přípravků, např. třezalky tečkované i jiných rostlinných přípravků, protože mohou ovlivnit účinek a potřebnou dávku přípravku Advagraf.
Pokud jste na pochybách, poraďte se se svým lékařem dříve, než užijete jakýkoli rostlinný přípravek
nebo léčivo.
Lékař možná bude potřebovat upravit Vaši dávku přípravku Advagraf.
Máte být v pravidelném kontaktu se svým lékařem. Lékař Vám bude možná čas od času potřebovat
provést vyšetření krve, moči, srdce a zraku, aby mohl nastavit správnou dávku přípravku Advagraf.
Pokud užíváte Advagraf, nemáte se příliš vystavovat slunečnímu nebo UV záření. Imunosupresiva
totiž mohou zvýšit riziko vzniku rakoviny kůže. Noste proto vhodné ochranné oblečení a používejte
opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.
Opatření pro zacházení:
Během přípravy je třeba se vyvarovat přímého kontaktu s jakoukoli částí těla, jako například kůží či
očima, nebo vdechnutí injekčních roztoků, prášku či granulí obsažených v přípravcích obsahujících
takrolimus. Pokud takový kontakt nastane, kůži omyjte a oči vypláchněte.
Děti a dospívající
Advagraf se nedoporučuje užívat dětem a dospívajícím do 18 let.
Další léčivé přípravky a Advagraf
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívalv nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, a o rostlinných
přípravcích.
Nedoporučuje se užívat Advagraf současně s cyklosporinem pro prevenci odmítnutí orgánu při transplantaci
Pokud potřebujete navštívit jiného lékaře než svého odborného transplantologa, sdělte mu, že
užíváte takrolimus. Pokud byste mělhladinu takrolimu v krvi, může být nutné, aby se Váš lékař poradil s Vaším transplantologem.
Hladiny přípravku Advagraf v krvi mohou být ovlivněny jinými léky, které užíváte, a naopak hladiny
jiných léků mohou být ovlivněny užíváním přípravku Advagraf. To může vyžadovat přerušení,
zvýšení nebo snížení dávky přípravku Advagraf.
U některých pacientů došlo během užívání jiných léků ke zvýšení hladin takrolimu v krvi. To by
mohlo vést k závažným nežádoucím účinkům, jako jsou problémy s ledvinami, problémy s nervovým
systémem a poruchy srdečního rytmu Účinek na hladinu přípravku Advagraf v krvi se může objevit velmi brzy po zahájení užívání jiného
léku, proto může být nutné časté průběžné sledování hladiny přípravku Advagraf v krvi během
několika prvních dnů po zahájení léčby jiným lékem a často i během léčby jiným přípravkem. Některé
další léky mohou způsobit snížení hladiny takrolimu v krvi, což by mohlo zvýšit riziko odmítnutí
transplantovaného orgánu. Zvláště byste mělv nedávné době užíval - antimykotika a antibiotika, zvláště tzv. makrolidová antibiotika, používaná k léčbě infekcí např.
ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klotrimazol, isavukonazol,
mikonazol, kaspofungin, telithromycin, erythromycin, klarithromycin, josamycin, azithromycin,
rifampicin, rifabutin, isoniazid a flukloxacilin
- letermovir používaný k prevenci onemocnění způsobeném CMV - inhibitory HIV proteázy účinnost některých lékůtranskriptázy HIV - inhibitory HCV proteázy ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s dasabuvirem i bez něj, elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir- nilotinib a imatinib, idelalisib, ceritinib, krizotinib, apalutamid, enzalutamid nebo mitotan
- kyselinu mykofenolovou, používanou k potlačení imunitního systému, aby se zabránilo
odmítnutí transplantátu
- léčivé přípravky na žaludeční vředy a pálení žáhy - antiemetika, používaná k léčbě nevolnosti a zvracení - cisaprid nebo antacidum magnesium-aluminium-hydroxid používané k léčbě pálení žáhy
- antikoncepční tablety nebo jiné hormonální přípravky s ethinylestradiolem nebo danazolem
- léčivé přípravky na vysoký krevní tlak nebo problémy se srdcem jako nikardipin, diltiazem a verapamil- antiarytmika - léčivé přípravky známé jako „statiny“, které se používají k léčbě zvýšeného cholesterolu a
triacylglycerolů
- antiepileptické léčivé přípravky karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital
- metamizol, používaný k léčbě bolesti a horečky
- kortikosteroidy prednisolon a methylprednisolon, patřící do skupiny kortikosteroidů užívaných
k léčbě zánětů nebo k potlačení imunitního systému - nefazodon, používaný k léčbě deprese
- rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou Schisandra sphenanthera - kanabidiol
Sdělte svému lékaři, pokud podstupujete léčbu žloutenky typu C typu C může změnit funkci jater a ovlivnit hladinu takrolimu v krvi. Hladiny takrolimu v krvi mohou
klesat nebo se mohou zvyšovat v závislosti na lécích předepsaných k léčbě žloutenky typu C. Po
zahájení léčby žloutenky typu C bude možná nutné, aby Váš lékař pečlivě sledoval hladiny takrolimu
v krvi a provedl nezbytné úpravy dávky přípravku Advagraf.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte nebo potřebujete užívat ibuprofen bolestigentamicinnapř. aciklovir, ganciklovir, cidofovir, foskarnetmůže zhoršit problémy s ledvinami nebo nervovým systémem.
Sdělte svému lékaři, pokud užíváte sirolimus nebo everolimus. Pokud se tarolimus užívá se sirolimem
nebo everolimem, může se zvyšit riziko vzniku trombotické mikroangiopatie, trombotické
trombocytopenické purpury a hemolyticko- uremického syndromu
Váš lékař také potřebuje vědět, zda užíváte přípravky doplňující draslík nebo některá diuretika užívaná
při selhání srdce, vysokém krevním tlaku a chorobách ledvin spironolaktonkrvi, nesteroidní antirevmatika, protisrážlivé léky užíváte Advagraf.
Pokud potřebujete projít nějakým očkováním, řekněte to, prosím, svému lékaři předem.
Advagraf s jídlem a pitím
Pokud užíváte Advagraf, nejezte grapefruity ovlivnit hladiny léku v krvi.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než začnete Advagraf užívat.
Advagraf přechází do mateřského mléka. Pokud užíváte Advagraf, nemáte kojit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se při užívání
přípravku Advagraf cítíte ospalýčastější, pokud zároveň pijete alkohol.
Advagraf obsahuje laktosu, sodík a sójový lecithin
Advagraf obsahuje laktosu se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
Potiskový inkoust používaný na tobolkách přípravku Advagraf obsahuje sójový lecithin. Jestliže jste
alergický3. Jak se Advagraf užívá
Vždy užívejte Advagraf přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem. Tento léčivý přípravek by Vám měl být předepsán pouze lékařem,
který má zkušenosti s léčbou pacientů po transplantaci.
Když dostáváte v lékárně předepsaný lék, vždy se ujistěte, že dostáváte stále stejný přípravek
obsahující takrolimus, kromě případů, kdy se Váš transplantolog rozhodl provést změnu na jiný
přípravek s takrolimem. Tento přípravek byste měldostanete, vypadá jinak než obvykle nebo pokud se změnily pokyny ohledně dávkování, poraďte se co
nejdříve se svým lékařem nebo lékárníkem a ověřte si, že máte správný lék.
Počáteční dávku k prevenci odloučení Vašeho transplantovaného orgánu určí Váš lékař výpočtem na
základě Vaší tělesné hmotnosti. Tato dávka podávaná ihned po transplantaci leží obvykle v rozmezí
0,10 – 0,30 mg/kg hmotnosti/den
v závislosti na transplantovaném orgánu. Pro léčbu odloučení může být použito stejné dávkování.
Vaše dávka závisí na Vašem celkovém zdravotním stavu a na tom, které další imunitu potlačující léky
užíváte.
Po zahájení léčby přípravkem Advagraf Vám bude Váš lékař provádět častá vyšetření krve, aby mohl
stanovit správnou dávku. Pravidelné krevní testy k určení správné dávky a její případné úpravě budou
nutné i nadále. Jakmile se Váš stav stabilizuje, lékař pravděpodobně dávku přípravku Advagraf sníží.
Lékař Vám přesně řekne, kolik tobolek máte užívat.
Advagraf budete užívat každý den tak dlouho, dokud budete potřebovat potlačení imunity, aby se
zabránilo odloučení orgánu, který Vám byl transplantován. Mělsvým lékařem.
Advagraf se užívá perorálně vyjmutí z blistru. Tobolky se polykají celé, zapíjejí se sklenicí vody. Nepolykejte vysoušedlo obsažené
v balení.
Jestliže jste užilPokud náhodou užijete příliš mnoho přípravku Advagraf, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo
pohotovost nejbližší nemocnice.
Jestliže jste zapomnělPokud jste zapomnělnásledující dávku druhý den ráno.
Jestliže jste přestalPokud přestanete užívat Advagraf, zvyšuje se nebezpečí odloučení transplantovaného orgánu.
Nevysazujte léčbu, pokud Vám to neřekne Váš lékař.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i Advagraf nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout
u každého.
Advagraf snižuje obranyschopnost organismu s infekcí. Pokud užíváte Advagraf, můžete být proto náchylnější k infekcím. Některé mohou být
závažné až fatální, patří k nim infekce způsobené bakteriemi, viry, plísněmi, parazity a další infekce.
Sdělte okamžitě svému lékaři, pokud zaznamenáte známky infekce jako:
- horečka, kašel, sucho v krku, pocit únavy nebo obecně se necítíte dobře
PML
Mohou se vyskytnout závažné nežádoucí účinky včetně alergických a anafylaktických reakcí. Po léčbě
přípravkem Advagraf byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory.
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud máte nebo se domníváte, že byste mohlz následujících nežádoucích účinků:
Závažné časté nežádoucí účinky - perforace v trávícím traktu: silné bolesti břicha doprovázené nebo nedoprovázené zimnicí,
horečkou, pocitem na zvracení nebo zvracením.
- nedostatečná funkce transplantovaného orgánu.
- rozmazané vidění.
Závažné méně časté nežádoucí účinky uremického syndromu, stav s následujícími příznaky: slabé nebo žádné vylučování moči
podlitiny nebo krvácení a příznaky infekce.
Závažné vzácné nežádoucí účinky - trombotická trombocytopenická purpura je stav projevujcí se poškozením malých krevních
cév a charakterizovaný horečkou a tvorbou podlitin pod kůží, které mohou vypadat jako malé
červené tečky, doprovázený nebo nedoprovázený nevysvětlitelnou extrémní únavou,
zmateností, zežloutnutím kůže nebo očí nebo žádné vylučování moči- toxická epidermální nekrolýza: narušená a puchýřkovitá kůže nebo sliznice, červená otékající
kůže, která může pokrýt velkou část těla.
- slepota.
Závažné velmi vzácné nežádoucí účinky - Stevens-Johnsonův syndrom: nevysvětlitelná rozsáhlá bolest kůže, otok obličeje, závažné
onemocnění projevující se výskytem puchýřů na kůži, ústech, očích a na pohlavním ústrojí,
kopřivka, otok jazyka, rudá nebo nachová vyrážka kůže, která se rozšiřuje, olupování kůže.
- Torsades de pointes: změny v srdeční frekvenci, která může nebo nemusí být spojená
s příznaky jako bolest na hrudi zrychleného bušení srdce a těžkosti s dýcháním.
Závažné nežádoucí účinky – četnost není známa - infekce při oslabení bolest v krku.
- po léčbě přípravkem Advagraf byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory jako důsledek
imunosuprese.
- byly hlášeny případy tzv. čisté aplazie červené krevní řady červených krvinekzvýšeného rozpadu doprovázené únavousnížení počtu bílých krvinek, které jsou zodpovědné za boj s infekcídochází k těmto nežádoucím účinkům. Nemusíte mít žádné příznaky nebo v závislosti na
závažnosti stavu můžete pociťovat vyčerpání, apatii, abnormální bledost kůže, zkrácený dech,
závrať, bolest hlavy, bolest na hrudi, pocit chladu na rukou a nohou.
- případy agranulocytózy horečkou a infekcí horečky, třesavky nebo bolesti v krku.
- alergické a anafylaktické reakce s následujícími příznaky: náhlá svědivá vyrážka otoky rukou, nohou, kotníku, tváře, rtů, úst a hrdla nebo dýcháním- syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie: bolest hlavy, zmatenost, změny nálady,
záchvaty a poruchy vidění. Tyto známky mohou být známkou poruchy označované jako
syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, který byl zaznamenán u některých pacientů
léčených takrolimem.
- optická neuropatie změny v barevném vidění, potíže s viděním podrobností nebo omezení zorného pole.
Při užívání přípravku Advagraf se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky, které mohou být
závažné:
Velmi časté nežádoucí účinky - zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíku v krvi
- nespavost
- třes, bolest hlavy
- zvýšený krevní tlak
- abnormální funkční jaterní testy
- průjem, pocit na zvracení
- ledvinové obtíže.
Časté nežádoucí účinky − pokles počtu krevních buněk bílých krvinek, změny v počtu červených krvinek − snížené hladiny hořčíku, fosfátů, draslíku, vápníku nebo sodíku v krvi, nadbytek vody v těle,
zvýšené hladiny kyseliny močové nebo tuků v krvi, snížená chuť k jídlu, zvýšená kyselost krve,
jiné změny hladin iontů v krvi − příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, změny nálady, noční můry, halucinace,
duševní poruchy
− záchvaty, poruchy vědomí, pocity necitlivosti a brnění závratě, zhoršené psaní, poruchy nervového systému
− zvýšená citlivost na světlo, poruchy oka
− ušní šelest
− snížení krevního průtoku v srdečních cévách, zvýšená srdeční frekvence
− krvácení, částečné nebo úplné ucpání krevních cév, snížený krevní tlak
− dýchavičnost, změny v plicní tkáni, hromadění tekutiny kolem plic, zánět hltanu, kašel, příznaky
podobné chřipce
− záněty nebo vředy způsobující bolesti břicha nebo průjem, žaludeční krvácení, záněty nebo
vředy v ústech, hromadění tekutiny v břiše, zvracení, bolest břicha, porucha trávení, zácpa,
plynatost, nadýmání, řídká stolice, žaludeční problémy
− poruchy žlučových cest, žloutenka jaterního původu, poškození jaterní tkáně a zánět jater
− svědění, vyrážka, vypadávání vlasů, akné, zvýšené pocení
− bolesti kloubů, bolesti končetin, zad a nohou, svalové křeče
− nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, ztížené nebo bolestivé močení
− celková slabost, horečka, hromadění vody v těle, bolest a diskomfort, zvýšená hladina enzymu
alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená tělesná hmotnost, porucha vnímání tělesné teploty.
Méně časté nežádoucí účinky − změny krevní srážlivosti, pokles počtu všech druhů krevních buněk − odvodnění organismu
− snížené hladiny bílkovin nebo cukrů v krvi, zvýšená hladina fosfátů v krvi
− kóma, krvácení do mozku a cévní mozková příhoda, ochrnutí, mozkové poruchy, poruchy řeči a
používání jazyka, poruchy paměti
− zákal čočky
− zhoršení sluchu
− nepravidelný tep srdce, zástava srdce, snížený srdeční výkon, choroby srdečního svalu, zvětšení
srdeční svaloviny, bušení srdce, abnormální EKG nálezy, abnormality srdeční frekvence a pulsu
− krevní sraženiny v cévách končetin, šok
− dechové obtíže, poruchy dýchacího systému, astma
− neprůchodné střevo, zvýšená hladina enzymu amylázy v krvi, zpětný tok žaludečního obsahu do
krku, opožděné vyprazdňování žaludku
− záněty kůže, pocit pálení při oslunění
− poruchy kloubů
− neschopnost se vymočit, bolestivá menstruace a abnormální menstruační krvácení
− víceorgánové selhání, onemocnění podobné chřipce, zvýšená citlivost na teplo a chlad, pocit
tlaku v hrudníku, pocit roztřesenosti, abnormální pocit, zvýšená hladina enzymu
laktát‑dehydrogenázy v krvi, pokles tělesné hmotnosti.
Vzácné nežádoucí účinky − drobná krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin
− zvýšená svalová ztuhlost
− hluchota
− hromadění tekutiny kolem srdce
− náhlá dušnost
− tvorba cyst ve slinivce břišní
− poruchy cévního zásobení jater
− zvýšené ochlupení
− žízeň, pády, pocit tísně na hrudi, snížená pohyblivost, vředy.
Velmi vzácné nežádoucí účinky − svalová slabost
− abnormální nález na rentgenovém snímku srdce
− selhání jater
− bolestivé močení s výskytem krve v moči
− zmnožení tukové tkáně.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak Advagraf uchovávat
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Advagraf nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Všechny tobolky s prodlouženým
uvolňováním spotřebujte do 1 roku po otevření hliníkového sáčku.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co Advagraf obsahuje
- Léčivou látkou je tacrolimusum.
Jedna tobolka přípravku Advagraf 0,5 mg obsahuje tacrolimusum 0,5 mg monohydrátuJedna tobolka přípravku Advagraf 1 mg obsahuje tacrolimusum 1 mg Jedna tobolka přípravku Advagraf 3 mg obsahuje tacrolimusum 3 mg Jedna tobolka přípravku Advagraf 5 mg obsahuje tacrolimusum 5 mg
- Pomocnými látkami jsou:
Obsah tobolky: Hypromelosa, ethylcelulosa, laktosa, magnesium-stearát.
Obal tobolky: Oxid titaničitý sodium-lauryl-sulfát, želatina.
Inkoust: Šelak, sójový lecithin, simetikon, červený oxid železitý Jak Advagraf vypadá a co obsahuje toto balení
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky
s červeným potiskem „0.5 mg“ na světležlutém víčku tobolky a „647“ na oranžovém těle tobolky,
obsahující bílý prášek.
Advagraf 0,5 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po
10 tobolkách v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50 nebo
100 tvrdých tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1 nebo
100x1 tobolce s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky s červeným
potiskem „1 mg“ na bílém víčku tobolky a „677“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek.
Advagraf 1 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po 10 tobolkách
v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50, 60 nebo 100 tvrdých
tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1, 60x1 nebo 100x1 tobolce
s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky s červeným
potiskem „3 mg“ na oranžovém víčku tobolky a „637“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý
prášek.
Advagraf 3 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po 10 tobolkách
v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50 nebo 100 tvrdých
tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1 nebo 100x1 tobolce
s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky s červeným
potiskem „5 mg“ na šedočerveném víčku tobolky a „687“ na oranžovém těle tobolky, obsahující
bílý prášek.
Advagraf 5 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po 10 tobolkách
v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50 nebo 100 tvrdých
tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1 nebo 100x1 tobolce
s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
Výrobce:
Astellas Ireland Co.Ltd.
Killorglin, County Kerry, V93FCIrsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Astellas Pharma d.o.o.
Tel.: +370 37 408
България
Астелас Фарма ЕООД
Teл.: + 359 2 862 53
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V. Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +420 221 401
Magyarország
Astellas Pharma Kft.
Tel.: +36 1 577
Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf: + 45 43
Malta
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Τel: +30 210
Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel: + 49 Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel: + 31 Eesti
Astellas Pharma d.o.o.
Tel.: +372 6 056
Norge
Astellas Pharma
Tlf: + 47 66 76 46
Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Τηλ: +30 210
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel: + 43 España
Astellas Pharma S.A.
Tel: + 34 91
Polska
Astellas Pharma Sp.z.o.o.
Tel.: + 48 225451
France
Astellas Pharma S.A.S.
Tél: + 33 Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Astellas d.o.o.
Tel: + 385 1 670 01
România
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel: +40 Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel: + 353 Slovenija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +386 Ísland
Vistor hf
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +421 2 4444
Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel: + 39 Suomi/Finland
Astellas Pharma
Puh/Tel: + 358 9
Κύπρος
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Ελλάδα
Τηλ: +30 210
Sverige
Astellas Pharma AB
Tel: + 46 Latvija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: + 371 67 619365
United Kingdom Astellas Pharma Co., Limited
Bezplatná linka ze Severního Irska:
0800 783 Mezinárodní telefon: +353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové
agentury: http://www.ema.europa.eu/.
Advagraf
Letak nebyl nalezenVíce o léku Advagraf
Advagraf
薬局からのオファーでの商品の選択
