Vumerity

Souhrn bezpečnostního profilu
Diroximel-fumarát a dimethyl-fumarát se po perorálním podání rychle metabolizují na monomethyl-
fumarát před proniknutím do systémového oběhu. Nežádoucí účinky po metabolizaci jsou podobné.
Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly zrudnutí horka





































10 % a bolest v horní části břicha 10 %k ukončení léčby u pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly zrudnutí a gastrointestinální nežádoucí účinky Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které byly častěji hlášeny pacienty léčenými dimethyl-fumarátem oproti placebu ze
dvou pivotních placebem kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3 a ze zkušeností po uvedení
přípravku na trh, jsou uvedeny v tabulce 1.
Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA následujících kategorií: velmi časté < 1/100z dostupných údajů nelze určitTabulka 1: Nežádoucí účinky
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Kategorie frekvence
Infekce a infestace Gastroenteritida Časté
Progresivní multifokální
leukoencefalopatie Herpes zoster1 Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Lymfopenie1, 2 Časté
Leukopenie Časté
Trombocytopenie Méně časté
Poruchy imunitního systému Hypersensitivita Méně časté
Anafylaxe Není známo
Dyspnoe Není známo
Hypoxie Není známo
Hypotenze Není známo
Angioedém Není známo
Poruchy nervového systému Pocit pálení Časté
Cévní poruchy Zrudnutí Návaly horka Časté
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy Rinorea Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Gastritida Časté
Gastrointestinální porucha Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy1 Časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy1 Časté
Poškození jater indukované lékem Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie Časté





























Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Kategorie frekvence
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace Pocit horka Časté
Vyšetření Ketony naměřené v moči Velmi časté
Přítomnost albuminu v moči Časté
Snížení počtu bílých krvinek Časté
Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“, kde naleznete další údaje
Lymfopenie byla v otevřené nekontrolované studii fáze 3 s diroximel-fumarátem hlášena s frekvencí „velmi
časté“
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zrudnutí V placebem kontrolovaných studiích s dimethyl-fumarátem došlo ke zvýšení incidence zrudnutí vs. 5 %240 mg dvakrát denně, oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou
popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může zahrnovat další příhody zarudnutí, svědění a pocit pálenítyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů jsou
tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru. Z celkového počtu sledovaných pacientů
léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí ukončilo. Incidence závažných zrudnutí
vyznačujících se generalizovaným zarudnutím kůže než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem Ve dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení fáze 3 s diroximel-fumarátem zrudnutí u 32,8 % a návaly horka u 1,6 % pacientů léčených diroximel-fumarátem a zrudnutí u 40,6 %
a návaly horka u 0,8 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. Nevyskytly se žádné závažné příhody
zrudnutí ani přerušení léčby v důsledku zrudnutí.
Gastrointestinální nežádoucí účinky
Incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků %], bolest v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %]
a dyspesie [5 % vs. 3 %]skupinou s placebem. Gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou začnou vyskytovat v první fázi
léčby se tyto nežádoucí účinky mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny
pacientů byly gastrointestinální nežádoucí účinky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři
procenta ukončilo. Incidence závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků včetně gastroenteritidy
a gastritidy byla pozorována u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem Gastrointestinální nežádoucí účinky hlášené v klinické studii s diroximel-fumarátem a s dimethyl-
fumarátem jsou uvedeny v bodě 5.1Funkce jater
Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií s dimethyl-fumarátem vykazovala většina
pacientů, u kterých došlo ke zvýšení jaterních aminotransferáz, hodnoty odpovídající méně než
3násobku horní hranice normálních hodnot u pacientů při léčbě dimethyl-fumarátem ve srovnání se skupinou s placebem byl zaznamenán
většinou během prvních 6 měsíců léčby. Zvýšení alanin-aminotransferázy aminotransferázy a u 6 % resp. 2 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšené jaterní
































aminotransferázy došlo v < 1 % případů bez rozdílu v obou skupinách pacientů léčených dimethyl-
fumarátem nebo placebem. Zvýšení hladin aminotransferáz ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením
celkového bilirubinu > 2násobek ULN signalizující poškození jater indukované lékem nebyly
pozorovány během placebem kontrolovaných studií, ale byly hlášeny po uvedení přípravku na trh po
podání dimethyl-fumarátu. Ustoupily však po přerušení léčby.
Lymfopenie
V otevřeném, nekontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 s diroximel-fumarátem byla léčba
u pacientů s potvrzeným počtem lymfocytů < 0,5 × 109/l, který přetrvával po ≥ 4 týdny, ukončena.
V placebem kontrolovaných studiích s dimethyl-fumarátem měla většina pacientů zahájením léčby normální hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty
lymfocytů během prvního roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles
počtu lymfocytů o přibližně 30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se
pohyboval v normálním rozmezí. Počty lymfocytů < 0,5 × 109/l byly prokázány u < 1 % pacientů
s placebem a u 6 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-
fumarátem byl zjištěn počet lymfocytů < 0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato
hodnota neobjevila.
V klinických hodnoceních klinických hodnoceních jako < 0,91 × 109/lMírná lymfopenie středně závažná lymfopenie minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; závažná lymfopenie < 0,5 × 109/lskupině se závažnou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů lymfocytů na
úrovni < 0,5 × 109/l.
Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to u 59 % pacientů s hodnotami
< 0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l.
V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní
hranicí normálních hodnot sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN Infekce včetně PML a oportunních infekcí
U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama PML z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který
vykazoval dlouhotrvající závažnou lymfopenii < 0,5 × 109/lv přítomnosti středně závažné a mírné lymfopenie referenčním rozmezím místní laboratořeU několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů
byl proměnlivý Prolongovaná středně závažná až závažná lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě
dimethyl-fumarátem a podobně i diroximel-fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem s mírnou lymfopenií. Většina případů z období po uvedení přípravku na






























trh se vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.
V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce varicella zoster virem.
V dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1 736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem,
došlo přibližně u 5 % pacientů k jedné nebo více příhodám infekce varicella zoster virem,
přičemž většina těchto případů byla mírná až středně závažná. Většina pacientů, včetně těch, u kterých
se vyskytla závažná infekce varicella zoster virem, měla počty lymfocytů nad dolním limitem
normálních hodnot. U většiny pacientů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla
lymfopenie vyhodnocena jako středně závažná nebo závažná. Po uvedení přípravku na trh byla většina
případů infekce varicella zoster virem nezávažná a infekce odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen
omezené údaje o absolutním počtu lymfocytů uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů měla středně závažnou
lymfopenii bod 4.4Laboratorní abnormality
V placebem kontrolovaných studiích s dimethyl-fumarátem byla naměřena vyšší hodnota ketonů
v moči s placebem pozorovány.
Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání
se skupinou s placebem po 2 letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %relativně zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu zvýšila proti výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %parametrů zůstaly ve fyziologickém rozmezí.
Během prvních 2 měsíců léčby dimethyl-fumarátem bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného
počtu eozinofilů.
Pediatrická populace
Bezpečnost přípravku Vumerity u pediatrických pacientů nebyla dosud stanovena.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.